KOMMENTAARID: Ühe maailma tipptasemel teadlaste poolt. See paber võrdleb ja kontrastib toidu sõltuvust keemilisest sõltuvusest. Nagu ka teiste uuringute puhul, mida nad leiavad, on neil samad mehhanismid ja aju radad.Kui yummy toit võib põhjustada sõltuvust, siis võib ka Internet olla.
Michael Lutter * ja Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 märts; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Psühhiaatria osakond, Texase Ülikool Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390
* Kellele kirjavahetus peaks olema suunatud. E-post: [meiliga kaitstud].
4Prantsuse aadress: Fishberg Neuroteaduste osakond, Sinai mäe meditsiinikool, New York, NY 10029.
ABSTRACT
Toidu tarbimist reguleerivad 2 täiendavad ajamid: homeostaatilised ja hedoonilised radad. Homeostaatiline rada kontrollib energia tasakaalu, suurendades süüa motivatsiooni pärast energiakaupade ammendumist. Vastupidiselt sellele võib hedooniline või tasupõhine regulatsioon ületada homöostaatilise tee suhtelise energiakoguse perioodidel, suurendades soovi tarbida toite, mis on väga maitsvad. Erinevalt toidu tarbimisest on narkootikumide kuritarvitamise motivatsioon vahendatud ainult tasu saamise teel. Käesolevas artiklis vaatame läbi ulatuslikud uuringud, mis on tuvastanud mitmeid mehhanisme, mille abil korduv kokkupuude narkootikumide kuritarvitamisega muudab neuronaalset funktsiooni ja suurendab motivatsiooni stiimulit nende ainete hankimiseks ja kasutamiseks. Seejärel võrdleme oma praegust arusaamist uimastitest tingitud muutustest neuronaalses tasu ahelas sellega, mis on teada väga maitsvate toitude korduva tarbimise tagajärgedest, nagu kõrge rasvasisaldusega ja kõrge suhkrusisaldusega dieedid. Järgmisena arutame toidu tarbimise normaalset homeostaatilist reguleerimist, mis on toidu sõltuvuse ainulaadne aspekt. Lõpuks arutame nende neuronaalsete kohanduste kliinilisi tagajärgi ülekaalulisuse ja neuropsühhiaatriliste sündroomide kontekstis, nagu bulimia nervosa ja Prader-Willi sündroom.
SISSEJUHATUS
Meditsiinivaldkonnas kasutatakse mõistet „sõltuvus” ainult narkootikumide suhtes, nagu alkohol ja kokaiin. Kuigi toidu sõltuvuse mõiste on viimastel aastatel populaarsest meediast märkimisväärset tähelepanu pälvinud, ei ole meditsiiniteaduses tegelikult olemas toiduga seotud sõltuvuse diagnoosi. Erinevalt narkootikumide kuritarvitamisest on teada, et korduvalt kokkupuutel väga maitsvatele toitudele on teada vähem käitumuslikke ja neurobioloogilisi tagajärgi. Arvestades elu nõudmise nõuet, on palju arutelu keskendunud mõiste „toidu sõltuvus” määratlemisele. Selle arutelu jaoks kasutame lihtsustatud, kuid kasulikku toidu sõltuvuse määratlust kui „toidu tarbimise kontrolli kaotust”. [Toidu sõltuvuse määratluse täielikuks arutamiseks suunatakse lugeja Rogers ja Smit (1) suurepärasele ülevaatele.] Kasutades kuritarvitamise narkootikume mudelina, võrdleme toidu tarbimise neuronaalset reguleerimist narkootikumide tarbimisega ja arutleme toidu võimalikkust sõltuvust tekitada.
AINETE JA TOIDUAINETE HEDONIC ASPEKTID
Märkimisväärsed tõendid närilistel ja inimestel toetavad nüüd teooriat, et mõlemad kuritarvitamise ravimid ja väga maitsvate toiduainete tarbimine lähenevad jagatud rajale limbilises süsteemis motiveeritud käitumise vahendamiseks (2,3). Suur osa sellest tööst on keskendunud mesolimbilisele dopamiinirajale, sest kõik tavalised kuritarvitamise ravimid suurendavad dopamiini signaaliülekannet ventraalses tegmentaalsest piirkonnast (VTA) pärinevatest närvipunktidest 5'ist närvirakkudesse (nimetatakse ka ventral striatum) (joonis 1 ). Arvatakse, et suurenenud dopamiinergiline ülekanne toimub kas otsese toimega dopamiinergilistele neuronitele (stimulandid, nikotiin) või kaudselt GABAergiliste interneuronite inhibeerimise kaudu VTA-s (alkohol, opiaatid) (2,3). Samuti on seotud ravimi poolt indutseeritud VTA aktiveerimise vahendamisega dopamiini neuronid on peptiidi neurotransmitter orexin, mida ekspresseerib külgsuunaliste hüpotalamuse neuronite populatsioon, mis innerveerivad suures osas aju, sealhulgas VTA (4-6).
JOONIS 1
Söötmist reguleerivad neuraalskeemide skemaatiline esitus. VTA-projektist pärinevad dopamiinergilised neuronid neuronitesse ventraalse striatumi tuuma accumbensis. Külgmised hüpotalamused saavad sisendit GABAergilistest projektsioonidest tuuma accumbensist ning hüpotalamuse kaarelt pärit melanokortinergilistest neuronitest. Lisaks leidub VTA-s ja tuumakumulbenis neuronites ka melanokortiini retseptoreid
Looduslikud hüved, näiteks toit, stimuleerivad sarnaseid reaktsioone mesolimbilises dopamiinirajal. Väga maitsvate toitude esitamine kutsub esile dopamiini tugeva vabanemise accumbens'i tuuma (3). Arvatakse, et see dopamiini vabanemine kooskõlastab paljusid aspekte looma katsetel saada toidust kasu, sealhulgas suurenenud erutus, psühhomotoorne aktiveerimine ja tingimuslik õppimine (toiduga seotud stiimulite mäletamine). Mehhanism, kuidas toit stimuleerib dopamiini signaaliülekannet, on ebaselge; ilmneb siiski, et maitseretseptoreid pole vaja, kuna hiirtel, kellel puuduvad magusad retseptorid, on endiselt võimalik sahharoosilahuste tugev eelistamine (7). Üks võimalus on see, et oreksiini neuronid võivad toitmise ajal aktiveeruda, mille tagajärjel oreksiini vabanemine stimuleerib otseselt VTA dopamiini neuroneid (8).
Hiljuti on kinnitatud mesolimbilise dopamiini raja tähtsust inimese haigus. Stoeckel et al. teatas, et normaalkaalulistel naistel stimuleerisid energiatihedate toitude pildid dorsaalmeelee, mis on dorsaalse striatumi piirkonda, aktiivsuse olulist suurenemist. Seevastu kõrge rasvasisaldusega toiduainetega pildistatud rasvunud naised näitasid suurenenud aktivatsiooni mitmetes limbilistes piirkondades, kaasa arvatud orbitofrontaalsed ja prefrontaalsed koorikud, amygdala, dorsaalne ja ventral striatum, insula, anterior cingulate cortex ja hipokampus (9). See aktiveerumise erinevus viitab sellele, et rasvunud isikud võivad olla muutnud toidu tasu hindamist, mille tulemuseks on ebatõenäoline motivatsioon tarbida kõrge energiatarbega toiduaineid.
Nagu võib eeldada, viib limbilise süsteemi pikaajaline aktiveerimine kuritarvitatavate ravimite abil raku- ja molekulaarsed kohandused, mis aitavad osaliselt säilitada dopamiini signaaliülekande homeostaasi (2). VTA dopamiinergilistes neuronites on kroonilise uimastitarbimisega seotud vähenenud basaaldopamiini sekretsioon, vähenenud neuronite suurus ja türosiinhüdroksülaasi (dopamiini biosünteesi kiirust piirav ensüüm) ja transkriptsioonifaktori tsüklilise AMP vastuselemendi seondumisvalgu suurenenud aktiivsus. (CREB) (2,10). Striatumi sihtmärgiks olevates neuronites suurendab krooniline uimastitarbimine nii CREB kui ka teise transkriptsioonifaktori deltaFosB taset, mis mõlemad muudavad neuronaalset reageerimist dopamiini signaaliülekandele (2). Arvatakse, et need kohandused on olulised ebanormaalsele motivatsioonile, et saada sõltuvusega patsientidel täheldatud kuritarvitusi. Näiteks suurendab deltaFosB taseme suurenemine striatumis tundlikkust narkootikumide, nagu kokaiin ja morfiin, soodsa mõju pärast ning suurendab nende motivatsiooni motivatsiooniks (2).
Sarnaseid rakulisi ja molekulaarseid muutusi on kirjeldatud närilistel, kes puutuvad kokku väga maitsvatele toitudele. Hiirtel, keda raviti suure rasvasisaldusega dieediga 4 wk-le ja seejärel järsult eemaldati vähem maitsevale pooleldi puhastatud dieedile, ilmnes pärast lülitit (1) aktiivse CREB taseme langus striatumis kuni 11 wk-ni. Need leiud on kooskõlas Barrot et al. (12), kes teatasid, et CREB aktiivsuse vähenemine kõhu striatumis suurendab nii sahharoosilahuse (loomulik tasu) kui ka morfiini, hästi kuritarvitamise ravimi eelistamist. Lisaks ilmnesid 4 wk-le kõrge rasvasisaldusega dieediga eksponeeritud hiirtel deltaFosB taseme tõusu tuuma accumbensis (11), sarnaselt muutustega, mida täheldati pärast kuritarvitamist (2). Lisaks suurendab deltaFosB suurenenud ekspressioon selles aju piirkonnas toidutugevdatud operandi reageerimist, näidates selget rolli deltaFosB-le toidu motivatsiooni suurendamisel (13). Kokkuvõttes näitavad need uuringud, et limbilised piirkonnad kogevad sarnaseid neuroadaptsioone pärast toidu- ja ravimihüvitiste saamist ning et need kohandused muudavad motivatsiooni saada mõlemat liiki hüvesid.
TOIDUAINETE HOMEOSTATILISED ASPEKTID
Erinevalt söötmise hedoonilistest aspektidest, mis keskenduvad toidu tarbimisega seotud tasule, on homöostaatiline söötmise kontroll eelkõige seotud energia tasakaalu reguleerimisega. Enamik sellest tööst on keskendunud ringlevatele hormoonidele, mis edastavad informatsiooni perifeerse energia taseme kohta ajus.
Kaks kõige olulisemat perifeerset hormooni on leptiin ja ghreliin. Leptiin sünteesitakse valge rasvkoe poolt ja selle tase suureneb proportsionaalselt rasva massiga. Paljude toimingute hulgas pärsib kõrge leptiini sisaldus tugevalt toidutarbimist ja stimuleerib metaboolseid protsesse ülemääraste energiakaupade hajutamiseks (14). Seevastu ghrelin on maost pärinev peptiid, mille tase suureneb vastusena negatiivsele energiabilansile ning stimuleerib toidu tarbimist ja energiasalvestust (14).
Kuigi leptiini ja ghreliini retseptoreid ekspresseeritakse laialdaselt kogu kehas ja kesknärvisüsteemis, on hüpotalamuse kaarjas tuum (Arc) erilise tähtsusega koht, arvestades selle hästi tuntud rolli söötmise ja metabolismi reguleerimisel (15). Arcis ekspresseeritakse leptiini retseptoreid 2-i erinevatel neuronite alamhulkadel (joonis 1). Esimeses ekspresseeritakse peptiidi neurotransmitteri pro-opiomelanokortiini (POMC) ja kokaiini-amfetamiini reguleeritud transkripti (CART). Leptiini retseptori signaalimine stimuleerib POMC / CART neuronite aktiivsust ja pärsib söömist, suurendades samas ainevahetuse kiirust. Teiseks inhibeerib leptiini retseptori aktiveerimine teist neuronite komplekti, mis ekspresseerivad neuropeptiidi Y (NPY) ja agouti seotud peptiidi (AgRP); need neuronid suurendavad tavaliselt toidu tarbimist. Seega avaldavad POMC / CART neuronid ja NPY / AgRP neuronid toidu tarbimisele ja energiatarbimisele vastupidist mõju. Sel viisil on leptiin tugeva toitmise supressor, stimuleerides anoreksigeenseid POMC / CART neuroneid, inhibeerides samal ajal proappetite NPY / AgRP neuronite (15) toimet. Seevastu ghreliini retseptoreid ekspresseeritakse peamiselt NPY / AgRP neuronitel Arcis; ghrelin signalisatsiooni aktiveerimine stimuleerib neid neuroneid ja soodustab söötmise käitumist (14).
Arenevad tõendid toetavad nüüd ideed, et söötmist reguleerivad teadaolevad hormoonid, nagu leptiin ja ghrelin, avaldavad mõju ka motivatsioonile toidu saamiseks mesolimbilise dopamiini signalisatsiooni reguleerimise kaudu. Leptiin võib vähendada dopamiini basaalset sekretsiooni ja toiduga stimuleeritud dopamiini vabanemist rottide ventraalses striatumis (16). Peale selle inhibeerib leptiini retseptori aktiveerimine VTA dopamiini neuronite (17) põletamist, samas kui leptiini signaaliülekande pikaajaline blokeerimine VTA-s suurendab liikuvust ja toidu tarbimist (18). Inimpatsientidega tehtud kujutise uuringud kinnitavad mesolimbilise dopamiini signaaliülekande osalust leptiini toimel. Farooqi et al. (19) teatasid 2i inimese patsientide funktsionaalsetest uuringutest, kellel oli leptiini kaasasündinud puudus. Mõlemad isikud näitasid pärast toitu kujutavate piltide nägemist striatali piirkondade paremat aktiveerimist. Oluline on see, et see striatsiini aktiveerimine võib normaliseerida leptiini asendusravi 7 d abil. Hiljuti on näidatud, et ghrelin reguleerib mesolimbilist dopamiini signaaliülekannet. Mitmed uurijad teatavad, et ghreliini retseptorit ekspresseerivad VTA neuronid ja et ghreliini manustamine stimuleerib dopamiini vabanemist striatumisse (20 – 22). Lisaks Malik et al. (23) on kinnitanud ghrelini rolli inimese patsientidel. Ghrelini infusiooni saanud tervislikud kontrollisikud näitasid suurenenud aktiivsust mitmetes limbilistes piirkondades, kaasa arvatud amygdala, orbitofrontaalne ajukoor, eesmine insula ja striatum.
STRESSI MÕJU SÖÖDA
Pildi veelgi keerulisem on psühhosotsiaalse stressi mõju toitumisele ja kehakaalule. Suurem depressiivse häire (1) põhiliste diagnostiliste omaduste isu 24 muutus mitte ainult ei tähenda, kuid meeleoluhäire ja ülekaalulisuse (25) vahel on ∼25%. Seetõttu on väga tõenäoline, et stress võib mõjutada söötmist ja kehakaalu, olenemata toidu või energia seisundi maitsest. Hiljuti oleme näidanud ghrelini ja oreksiini olulist rolli kroonilise stressi (26) põhjustatud isuäralistes muutustes. Kroonilise sotsiaalse rünnaku all kannatavad hiired reageerisid aktiivse ghreliini taseme olulisele tõusule, mis korreleerus nii toidu tarbimise kui ka kehakaalu suurenemisega. See mõju toitumisele ja kehakaalule kaotas, kui hiired, kellel puudusid ghreliiniretseptor, allutati kroonilisele sotsiaalsele stressile.
Oluline on see, et kuigi toidutarbimise ja kehakaalu stressiregulatsioon oli ghreliiniretseptori puudulikkusega hiirtel blokeeritud, olid loomadel suuremad depressiivsed sümptomid. Need leiud näitavad, et stressi poolt põhjustatud ghreliini tõus võib mitte ainult muuta toidu tarbimist, vaid võib aidata kompenseerida stressi kahjulikku mõju meeleolule ja motivatsioonile. Need erinevad ghrelini toimed näivad olevat vahendatud osaliselt orexiini neuronite aktiveerimise teel külghüpotalamuses (27). Teised rühmad on näidanud ka muutusi söötmissüsteemis pärast kroonilist stressi. Lu teatas, et kroonilise kerge stressiga hiirtel on vähenenud tsirkuleeriva leptiini tase (28). Teegarden ja Bale demonstreerisid hiireliinis, mis on geneetiliselt tundlik stressi tagajärgede suhtes, et krooniline muutuv stress suurendab eelistatavalt suure rasvasisaldusega dieeti (29). Need uuringud toovad esile asjaolu, et meeleoluhäired mõjutavad tõenäoliselt nii toiduainete tarbimise hedoonilisi kui ka homeostaatilisi aspekte, mis teeb toidu sõltuvuse selge määratluse keeruliseks (kokku võetud tabelis 1).
TABEL 1
Toidutarbimist reguleerivad neuronaalsed tegurid
Reguleeritud tegurid Tegevuskoht Toitmine Toitmine Stressi mõju
Leptiin mõlemad kaarjad, VTA pärsib vähenemist
Ghrelin Mõlemad kaarjad, VTA stimuleerib tõusu
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA pärsib suurenemist
deltaFosB Hedonic N. Accumbens stimuleerib tõusu
α-MSH1
Homöostaatiline PVN1
Takistab ?
AgRP homöostaatiline PVN stimuleerib?
NPY Homeostatic Mitu saiti stimuleerib?
Orexin Hedonic VTA stimuleerib langust
1α-MSH, a-melanotsüütide stimuleeriv hormoon; PVN, paraventrikulaarne tuum.
KLIINILISED MÕJUD
Mõistet „toidu sõltuvus” rakendatakse üldiselt ülekaalulisusele populaarse meedia poolt. Lisaks hõlmavad 3i käitumishäired, bulimia nervosa, liigsöömishäire ja Praderi-Willi sündroom kliinilise sündroomi osana kompulsiivset toidutarbimist. Hiljutine töö on tekitanud võimaluse, et nende häirete korral on seotud ebaregulaarse mesolimbilise dopamiini signaalimine.
Kuigi ülekaalulisus aitab selgelt kaasa paljude haiguste, sealhulgas diabeedi ja metaboolse sündroomi tekkele, ei peeta seda iseenesest haiguseks. Siiski on oluline kaaluda kroonilise kokkupuute mõju väga maitsvatele toitudele rasvumise kujunemise tasusüsteemile. Esialgsed tõendid funktsionaalsete neuropiltimise uuringute põhjal viitavad sellele, et limbiline süsteem võib olla ülitundlik rasvunud naiste toiduhüvitistele, nagu varem öeldud (9). Tulevased uuringud on vajalikud normaalse kaalu ja rasvunud isikute vaheliste funktsionaalsete erinevuste kindlaksmääramiseks, sealhulgas limbilise aktiivsuse osalemine kehakaalu suurenemise tagasilöögil, mida täheldatakse paljudel inimestel pärast edukat kaalulangust. Kaalulanguse saavutamiseks, sealhulgas dieedi ja füüsilise koormuse, bariaatrilise kirurgia ning ravimite nagu rimonabant, kannabinoidiretseptori antagonist, saavutamiseks on olemas mitmeid kliinilisi meetodeid. Need ravipopulatsioonid pakuvad ideaalseid subjekte funktsionaalsete neuroväljastustehnikate jaoks, et tuvastada kehakaalu languse mehhanismid ja kaalutõusu tundlikkus.
Prekliinilised mudelid viitavad ka neuronaalsete kohanduste potentsiaalsele tähtsusele rasvumise tekkimisel. Ülalkirjeldatud transkriptsioonifaktorid CREB ja deltaFosB on eriti huvipakkuvad, kuna neil on narkootikumide sõltuvuses hästi välja kujunenud roll. Siiski on selge, et rasvunud patsientidel ei ole inimjärgseid postmortemiuuringuid. Inimese postmortem koe tuleb analüüsida mitmete neuronaalsete kohanduste suhtes, mis võivad potentsiaalselt vahendada või olla põhjustatud rasvumisest, kaasa arvatud dopamiinergiliste neuronite suurus VTA-s ja CREB ja deltaFosB ekspressioonitasemed vatsakehas. Lisaks on näidatud näriliste mudelite täiendav katsetamine. Praegused andmed toetavad CREB ja deltaFosB rolli toidu tasu vahendamisel, kuid ei ole veel näidanud vajadust nende transkriptsioonifaktorite järele toitumise põhjustatud või teiste rasvumise näriliste mudelite väljatöötamisel. Eksperimentaalsed vahendid, sealhulgas transgeensed hiireliinid ja viiruse vahendatud geeniülekanne, on juba selle uurimissuuna teostamiseks kättesaadavad.
Veel vähem on teada bulimia nervosa, binge söömishäire ja Praderi-Willi sündroomi puhul esineva kompulsiivse toidu tarbimise patofüsioloogiast. Kuigi kliinilised kogemused näitavad, et motivatsioon saada toiduaineid nende häiretega inimestel on oluliselt suurem, mis viitab mesolimbilise dopamiini süsteemi võimalikule rollile, on selle hüpoteesi toetuseks vähe tõendeid. Kaks neuroimaginguuringut on näidanud ebanormaalse curesulate cortexi ebanormaalset aktivatsiooni bulimia nervosa (30,31) patsientidel, samas kui teine uuring näitas hüpotalamuse ja orbitofrontaalse koore düsfunktsiooni Prader-Willi sündroomiga (32) patsientidel. Ebanormaalse limbilise aktivatsiooni mehhanism ei ole teada, kuid see võib hõlmata perifeersete toitumishormoonide muutunud tasemeid. Näiteks on Praderi-Willi sündroomi (33) puhul ghreliini tase oluliselt suurenenud ja see võib põhjustada nende patsientide toidutarbimise motivatsiooni suurenemist. Siiski on perifeersete hormoonide nagu ghrelin rolli uurimine söömishäirete etioloogias, nagu bulimia nervosa ja liigsöömishäire, parimal juhul andnud erinevaid tulemusi (34), rõhutades, et nende häirete patofüsioloogia on tõenäoliselt seotud keeruliste interaktsioonidega. paljud geneetilised, keskkonna- ja psühholoogilised tegurid.
Uue diagnoosi loomine toiduainesõltuvuse jaoks nõuab hoolikat analüüsi mitte ainult asjakohase teadusliku teabe, vaid ka sotsiaalsete, õiguslike, epidemioloogiliste ja majanduslike kaalutluste kohta, mis ei kuulu käesoleva läbivaatamise ulatusse. Siiski on selge, et väga maitsvate toiduainete krooniline tarbimine võib muuta aju funktsioone sarnaselt kuritarvitamise ravimitega, eriti mesolimbilise dopamiini tasustamise teel. Suhkru- ja rasvasisaldusega dieedi pikaajaliste tagajärgede kindlaksmääramine limbilisele funktsioonile ja motiveeritud käitumisele võib anda olulisi uusi teadmisi kompulsiivse söömise põhjusest ja ravist.
Selle lisa teised artiklid sisaldavad viiteid (35 – 37).
märkused
1Publikeeritud toitumise ajakirja The Journal of Nutrition lisana. Esitatakse osana sümpoosionist „Toidu sõltuvus: fakt või ilukirjandus?”, Mis on esitatud 2008i eksperimentaalse bioloogia kohtumisel, aprillis 8, 2008 San Diegos, CA. Sümpoosioni sponsoriks oli Ameerika Toitumise Selts ning seda toetas riiklik narkootikumide kuritarvitamise instituut, Riiklik alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi instituut ning Riiklik piimatööstuse nõukogu. Sümpoosioni juhatas Rebecca L. Corwin ja Patricia S. Grigson.
2Toetavad järgmised toetused: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD noorte uurija auhind, Astra-Zeneca, arsti teadlase koolitusprogramm.
3Author avalikustab: M. Lutter ja E. Nestler, huvide konfliktid puuduvad.
Kasutatud 5-i lühendid: AgRP, agouti-seotud peptiid; Kaar, kaarjas tuum; CART, kokaiini-amfetamiini reguleeritud transkript; CREB, tsükliline AMP vastuselemendi siduv valk; NPY, neuropeptiid Y; POMC, pro-opiomelanokortiin; VTA, ventral tegmental area.
VIITED
1. Rogers PJ, Smit HJ. Toidu iha ja toidu „sõltuvus”: biopsühhosotsiaalsest vaatenurgast saadud tõendite kriitiline läbivaatamine. Pharmacol Biochem Behav. 2000: 66: 3 – 14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Kas on olemas üldine molekulaarne tee sõltuvuse jaoks? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Sõltuvust põhjustava pikaajalise plastilisuse molekulaarne alus. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 119 – 28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexiin A VTA-s on kriitiline sünaptilise plastilisuse ja kokaiini käitumusliku sensibiliseerimise esilekutsumiseks. Neuron. 2006: 49: 589 – 601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rolli hüpokretiini jaoks, mis vahendab stressist tingitud kokaiinitootva käitumise taastamist. Proc Natl Acad Sci USA. 2005: 102: 19168 – 73. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Sooliste hüpotalamuse oreksiini neuronite roll tasu otsimisel. Loodus. 2005: 437: 556 – 9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Toidu tasu maitse retseptori signalisatsiooni puudumisel. Neuron. 2008: 57: 930 – 41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Kõrge rasvasisaldusega söögiisu tekitamiseks, mis on põhjustatud tuuma accumbens'i opioidide stimuleerimisest, on vaja okseksiini signaaliülekannet ventraalses tegmentaalses piirkonnas. J Neurosci. 2007: 27: 11075 – 82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Laialt levinud tasustamissüsteemi aktiveerimine rasvunud naistel vastuseks kõrge kalorsusega toiduainetele. Neuroimage. 2008: 41: 636 – 47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD jt. IRS2-Akt rada keskmise aju dopamiini neuronites reguleerib käitumuslikke ja rakulisi vastuseid opiaatidele. Nat Neurosci. 2007: 10: 93 – 9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Toitumise eelistuste vähenemine toob kaasa suurema emotsionaalsuse ja dieedi taastekke riski. Biol Psychiatry. 2007: 61: 1021 – 9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL et al. CREB aktiivsus tuuma accumbens shellis kontrollib emotsionaalsetele stiimulitele käitumuslike reaktsioonide värbamist. Proc Natl Acad Sci USA. 2002: 99: 11435 – 40. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB reguleerib tuuma accumbensis toidu tugevdatud instrumentaalset käitumist ja motivatsiooni. J Neurosci. 2006: 26: 9196 – 204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: alates anoreksiast ülekaalulisusele - kehakaalu kontrolli yin ja yang. Endokrinoloogia. 2003: 144: 3749 – 56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Sööda vajadus: homöostaatiline ja hedooniline söömise kontroll. Neuron. 2002: 36: 199 – 211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal ja söötmise poolt põhjustatud dopamiini vabanemine roti tuumas accumbensi on depressiooni leptiiniga. Eur J Pharmacol. 2003: 482: 185 – 7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Mesoaccumbens dopamiini raja leptiini reguleerimine. Neuron. 2006: 51: 811 – 22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Leptiini retseptori signaaliülekanne keskmise aju dopamiini neuronites reguleerib söötmist. Neuron. 2006: 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcheri PC. Leptiin reguleerib striataalseid piirkondi ja inimese söömiskäitumist. Teadus. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, et al. Ghrelin moduleerib keskmise aju dopamiini neuronite aktiivsust ja sünaptilist sisendorganisatsiooni, edendades isu. J Clin Invest. 2006: 116: 3229 – 39. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Ghrelini manustamine tegmentaalsetesse piirkondadesse stimuleerib liikumisaktiivsust ja suurendab dopamiini ekstratsellulaarset kontsentratsiooni tuumasõlmedes. Addict Biol. 2007: 12: 6 – 16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin indutseerib toitumist vatsakultuuri ja tuumaklundi vahelise mezolimbilise tasustamisviisiga. Peptiidid. 2005: 26: 2274 – 9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduleerib aju aktiivsust piirkondades, mis kontrollivad isu käitumist. Cell Metab. 2008: 7: 400 – 9. [PubMed]
24. Ameerika psühhiaatriaühing. Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat, 4th väljaanne. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. USA täiskasvanud elanikkonna ülekaalulisuse ja psühhiaatriliste häirete seos. Arch Gen Psychiatry. 2006: 63: 824 – 30. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK jt. Oreksigeenne hormoon ghrelin kaitseb kroonilise stressi depressiivsete sümptomite eest. Nat Neurosci. 2008: 11: 752 – 3. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Orexiini signaaliülekanne vahendab kalorite piiramise antidepressantide sarnast toimet. J Neurosci. 2008: 28: 3071 – 5. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: potentsiaalne uus antidepressant. Proc Natl Acad Sci USA. 2006: 103: 1593 – 8. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Rõhu mõju toitumise eelistustele ja tarbimisele sõltub juurdepääsust ja stressitundlikkusest. Physiol Behav. 2008: 93: 713 – 23. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Muutunud aju aktiivsus naistel, kes taastusid glükoosiprobleemide järgselt bakteriaalsetest söömishäiretest: pilootuuring. Int J süüa. 2006: 39: 76 – 9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Anterior cingulate aktiivsus bulimia nervosas: fMRI juhtumiuuring. Söö kaalu järgi. 2007: 12: e78 – 82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Toiduga seotud neuraalskeem Praderi-Willi sündroomi puhul: vastus madala kalorsusega toidule. J Autism Dev Disord. 2008: 38: 1642 – 53. [PubMed]
33. Cummings DE. Ghrelin ning söögiisu ja kehakaalu lühiajaline ja pikaajaline reguleerimine. Physiol Behav. 2006: 89: 71 – 84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, LeoR, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S et al. Plasma ghrelin anoreksias, buliimia ja liigsöömishäiretes: seosed söömisharjumustega ja kortisooli ja kilpnäärme hormoonide ringlevate kontsentratsioonidega. Neuroendokrinoloogia. 2005: 81: 259 – 66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Sümpoosionide ülevaade. Toidu sõltuvus: fakt või ilukirjandus? J Nutr. 2009: 139: 617 – 9. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
36. Pelchat ML. Toidu sõltuvus inimestel. J Nutr. 2009: 139: 620 – 2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Suhkru- ja rasvavabastusel on märkimisväärsed erinevused sõltuvust tekitavas käitumises. J Nutr. 2009: 139: 623 – 8. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
;