Kommentaarid: Rotid eelistasid nii kokaiini kui suhkru ja sahhariini intensiivset magusust. See eelistus jätkus ka siis, kui kokaiini annust suurendati ja kui rotid pidid oma magusa tasu saamiseks rohkem vaeva nägema. Kaasamine tähendab, et rotid eelistasid sõltuvust tekitava ravimi asemel looduslikku tugevdajat (suhkrut). Internetporno on loodusliku tugevdaja (pärisseksi) ebausklik asendaja, sarnaselt sahhariiniga suhkru asendajale.
ABSTRACT
Taust
Rafineeritud suhkrud (nt sahharoos, fruktoos) puudusid enamiku inimeste toitumisest väga hiljuti inimkonna ajaloos. Praegu aitab suhkrusisaldusega dieetide liigtarbimine koos teiste teguritega kaasa praeguse rasvumisepideemia juhtimisele. Suhkru-tihedate toitude või jookide liigtarbimist motiveerib esialgu magus maitse ja seda võrreldakse sageli narkomaaniaga. Kuigi magustatud toitumise ja kuritarvitamise ravimite vahel on palju bioloogilisi ühiseid jooni, ei ole endise liigi sõltuvust tekitav potentsiaal praegu teada.
Metoodika / peamised järeldused
Siin teatame, et kui rottidel lubati valida üksteisega ainult sahhariiniga magustatud vee - intensiivse kalorivaba magusaine ja intravenoosse kokaiini - vahel, mis on väga sõltuvust tekitav ja kahjulik aine, eelistas enamik loomi (94%) magusat maitset sahhariini. Sahhariini eelistamine ei olnud tingitud tema ebaloomulikust võimest kutsuda esile magusust ilma kaloriteta, sest sama eelistust täheldati ka sahharoosi, naturaalse suhkru puhul. Lõpuks ei olnud sahhariini eelistamine kokaiini annuste suurenemise tõttu ületatav ja seda täheldati hoolimata kokaiini mürgistusest, sensibiliseerimisest või tarbimise suurenemisest - viimane on narkomaania tunnuseks.
Järeldused
Meie tulemused näitavad selgelt, et intensiivne magusus võib ületada kokaiini tasu isegi narkootikumide suhtes tundlikel ja süüdistatavatel inimestel. Me spekuleerime, et intensiivse magususe sõltuvust tekitav potentsiaal on tingitud sünnipärane ülitundlikkusest magusate maitseainete suhtes. Enamikel imetajatel, sealhulgas rottidel ja inimestel, tekkisid magusad retseptorid suhkrusisaldustes esivanemates keskkondades ja ei ole seega kohandatud magusate maitseainete kõrgetele kontsentratsioonidele. Nende retseptorite supranormaalne stimuleerimine suhkrurikka dieediga, nagu need, mis on nüüdseks laialdaselt kättesaadavad tänapäeva ühiskonnas, tekitaks ajus supranormaalse tasu signaali, mis võib ohustada enesekontrollimehhanisme ja seega viia sõltuvusse.
Rahastamine: Seda tööd toetasid Victor-Segaleni ülikool Bordeaux 2, Prantsuse Teadusnõukogu (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, National Research Agency (ANR) ja Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) toetused.
Akadeemiline toimetaja: Bernhard Baune, James Cooki ülikool, Austraalia
Viide: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Tugev magusus ületab kokaiini preemia. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Magus maitse tajumine on kaasasündinud võime, mis sõltub kahest G-valguga seotud subühiku retseptorist T1R2 ja T1R3, mis asuvad keelel [1], [2]. Nende retseptorite stimuleerimine magusate maitseainetega rohkete toitainete abil, nagu näiteks suhkrut magustatud joogid (karastusjoogid, koolas, puuviljajoogid), tekitab tunnet, et enamik inimesi ja teisi imetajaid, sealhulgas närilisi, leiavad intensiivselt rahuldust [3 ] - [6]. Kui see on väikesele eliitile reserveeritud, on kõrgelt magustatud toitumise tarbimine arenenud riikides praegu väga levinud ja laieneb mujal [7], [8]. Kuigi seda on raske hinnata, on suhkrut magusate toitude ja jookide poolt tekitatud magusad tunded ilmselt üks kaasaegsemate inimeste kõige eelisväärsemaid, sagedasemaid ja intensiivsemaid sensoorseid naudinguid [7], [9]. Samas ületab praegune magusatunne palju rohkem metaboolseid vajadusi ja arvatakse, et see aitab koos mitmete teiste teguritega [10] - [13] juhtida praegust rasvumisepideemiat [7], [14].
Suhkruga magustatud toitumise passiivset ülekasutamist on sageli võrreldud narkomaaniaga, kuigi see paralleel põhineb väga hiljuti pigem anekdootsetel tõendusmaterjalidel kui kindlatel teaduslikel põhjustel. Hiljuti on loomade, eriti rottide eksperimentaalsete uuringute põhjal ilmnenud tõendeid, et suhkrute liigtarbimine ja narkomaania [15] - [17] on avastanud sügavaid ühiseid jooni. Esiteks stimuleerivad nii magusad maitseained [18], [19] kui ka kuritarvitamise ravimid [20], [21] dopamiini signaaliülekannet ventral striatumis, aju signalisatsiooni rada, mis on kriitiliselt seotud tasu töötlemise ja õppimisega [22], [23], [24]. Teiseks on suhkrute ja kuritarvitatavate ravimite vahel täheldatud nii risti tolerantsust [25], [26] kui ka ristsõltuvust [28] - [25]. Näiteks muutuvad pikaajaline sahharoositarbimisega loomad morfiini [28] analgeetilise toime suhtes tolerantseks. Lisaks sadestub naloksoon – opiaadi antagonist rottidel suhkru liigtarbimisega mõned opiaadi ärajätmise käitumuslikud ja neurokeemilised nähud [29]. See viimane tähelepanek on oluline, sest see näitab, et suhkruga magustatud jookide liigtarbimine võib põhjustada sõltuvust. Lõpuks, viimased neuroimingud [30], [XNUMX].
Üldiselt on suhkrut magustatud jookide ja kuritarvituste vahel palju käitumuslikke ja bioloogilisi ühiseid jooni. Ent endise sõltuvust tekitav potentsiaal viimase suhtes on palju vähem selge. Varasemad uuringud näitasid, et samaaegne juurdepääs kõrgelt magustatud veele (sahhariin ja glükoos) võib vähendada kokaiini väikeste annuste eneseanalüüsi sõltumatutel rottidel [31], [32], mis viitab sellele, et magustatud vesi võib ületada kokaiini tasu - ühe kõige rohkem sõltuvust tekitav ja kahjulik aine, mida praegu tuntakse [33]. Siiski ei ole veel kindlaks tehtud, kas see mõju tuleneb tõelisest eelistusest intensiivse magususe või muude tegurite (nt kokaiini suboptimaalse annuse kasutamine ja / või kokaiinisõltuvuse puudumine) kasutamisel. Praegune katsete seeria oli mõeldud selle küsimuse otseseks käsitlemiseks. Töötasime välja diskreetsete uuringute valiku protseduuri, et mõõta intensiivse magusa maitse tasuvust intravenoosse kokaiini suhtes. Seda protseduuri katsetati kõigepealt mittepiiratud, naiivsetel rottidel, et teha kindlaks, kuidas ilma eelneva kogemuseta kokaiini või intensiivse magususega ei õpi loomad diferentseeritult hindama mõlemat tasu. Seejärel rakendati sama protseduuri rottidele pärast laiemat juurdepääsu kokaiini eneseanalüüsile. Varasemad uuringud näitasid, et pikaajaline juurdepääs kokaiinile tekitab enamikel rottidel peamisi sõltuvuse märke, sealhulgas narkootikumide tarbimise suurenemist [34], kahjustatud aju tasu töötlemist [35] ja raskusi narkootikumide otsimise lõpetamisel vaatamata negatiivsetele tagajärgedele [36].
Tulemused
Ravimil varem ei saanud rafineeritud suhkru või kunstliku magusainega varasemat kogemust omavatel rottidel lasta valida 8-i päevas kahe vastastikku välistava hoova vahel (joonis 1a): ühele kangile (kang C) reageerimisel tasuti käitumislikult efektiivse kokaiini annusega (0.25 mg, iv) teisele kangile reageerimisel (hoob S) tasustati 20-i ligipääs sahhariiniga magustatud veele (0.2%) (vt Materjalid ja meetodid). Oluline on see, et iga päev enne valiku tegemist lubati rottidel alternatiivselt proovida iga hooba 2 korda, et õppida nende vastavat tasu väärtust (joonis 1a). Erinevaid loomarühmi testiti 3 tasu tingimustes. S- / C + seisundi all (N = 30) tasuti (+) ainult kangile C vastavat kokaiini kohaletoimetamist; kangile S reageerimine ei olnud premeeritud (-). S + / C-tingimuse korral (N = 9) sai auhinna S vastus ainult sahhariiniga ligipääsu; kangile C reageerimist ei makstud. Lõpuks, S + / C + tingimuse (N = 43) korral tasuti mõlemat hooba nende vastavate hüvedega. S- / C + või S + / C + seisundis oli rohkem rotte kui S + / C-seisundis, sest nendes endistes tingimustes viidi läbi rohkem katseid, et hinnata sahhariini ja kokaiini vahelisi valikuid (annus, viivitus, pingutus, pöördumine) , kalorite sisend, janu).
1. päeval ja ükskõik millistes preemiatingimustes olid rotid mõlema hoova suhtes ükskõiksed, näidates, et meie keskkonnas ei olnud eelnevalt eksisteerivat kallutatust ega eelistusi. Ootuspäraselt mõjutasid preemiatingimused korduvate testide abil märkimisväärselt kangi valiku arengut [Tingimus × Päev: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (joonis 1b). S- / C + tingimustes ei olnud rottidel eelistust enne 9. päeva, kui nad nihkusid kangi C eelistamise suunas. See eelistus muutus statistiliselt usaldusväärseks 11. päeval. Sarnaselt omandasid S + / C- tingimustes rotid kangi eelistuse S, mis sai statistiliselt usaldusväärse 7. päeval. Üllatavam on see, et S + / C + tingimustes tekkisid rottidel kohe tugev ja stabiilne eelistus kangile S, mis muutus statistiliselt oluliseks 2. päeval. Seda eelistust ei olnud võimalik eristada S + rottide poolt / C- tingimus [F (14,700 0.41) = 1, NS] (joonis 14.5b). Lisaks sellele oli käitumise stabiliseerumise järel latentsus kangi S valimiseks S + / C + tingimustes (5.0 ± 3 s, keskmine ± SEM viimase 6.5 stabiilse päeva jooksul) sarnane S + / C- tingimuse omaga (2.4 ± 50 s) [t (1) <XNUMX], mis näitab, et rotid valisid kõhklematult sahhariini kokaiini asemel, justkui kokaiin ei tasustaks hooba C.
Sahhariini tugev eelistus S + / C + tingimustes ei olnud tingitud hoova C väärtuse õppimata jätmisest. Tõepoolest, alates 7. päevast võtsid rotid proovid kangist C peaaegu maksimaalselt, kuigi veidi vähem kui kang S, enne kui neil lubati teha oma valikud (joonis 1c). Seega, hoolimata peaaegu maksimaalsest kokaiiniproovide võtmisest, omandasid S + / C + tingimustes olevad rotid kangi S eelistuse sama kiiresti kui rotid S + / C- tingimustes. See leid näitab ka seda, et kokaiinil ei olnud praeguses valikus positiivset ega negatiivset mõju sahhariini aktsepteerimisele ja / või eelistamisele. Lõpuks, pärast käitumise stabiliseerumist, oli latents proovikangi C jaoks (48.5 ± 10.2 s, keskmine ± SEM viimase 3 stabiilse päeva jooksul) oluliselt suurem kui latentsus proovikangi S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. See erinevus näitab, et loomad on tõhusalt õppinud, et iga kang on seotud erineva tulemusega.
On oluline märkida, et sahhariini eelistamine ei olnud seostatav janu või joomiskäitumisega, sest rotid eelistasid kokaiini pelgalt veega (joonis 2). Lõpuks ei olnud sahhariini eelistamine tingitud tema ebaloomulikust võimest kutsuda esile magusust ilma kaloriteta, kuna sama eelistust täheldati ka sahharoosi (4%) ekvipotentsete kontsentratsioonide korral (joonis 2).
Kokaiini käitumusliku efektiivsuse otseseks hindamiseks diskreetsete katsete valimise protseduuris mõõtsime päeva esimese kokaiini enesesüstimise võimet põhjustada liikumist 1., 5. ja 15. päeval. Ootuspäraselt eelistasid rotid rottidele hoova C korral S- / C + tingimustes põhjustas kokaiin liikumise kiiret kasvu, mis saavutas tipu 1 min pärast süstimist ja naasis seejärel järk-järgult lähtejoonele 10-minutilise katsevahelise intervalli jooksul (joonis 3a). See psühhomotoorne efekt suurenes veelgi pärast korduvat kokaiiniga kokkupuudet [Päev × intervallid: F (40,1160 5.06) = 0.01, P <XNUMX], väljakujunenud nähtus, mida nimetatakse käitumuslikuks sensibiliseerimiseks.
Sensibiliseerimine kokaiini suhtes oli maksimaalne juba 5. päeval ja püsis stabiilsena kuni katse lõpuni, hoolimata kokaiini täiendavast kokkupuutest (joonis 3a). Oluline on see, et sarnase suurusega käitumuslikku sensibiliseerimist täheldati ka rottidel, kes said S + / C + tingimustes tugeva eelise hoova S jaoks [päev × intervallid: F (40,1680 6.57) = 0.01, P <3] (joonis 16b ). Sahhariini tarbimise spetsiifilise panuse sensibiliseerimise esilekutsumiseks S + / C + seisundis testiti esialgu S + / C- tingimustes testitud rotte S + / C + tingimustes 20. päeval. Need rotid olid kokaiini suhtes palju vähem tundlikud kui rotid, kes olid algselt treenitud S + / C + tingimustes [rühm × intervallid: F (1000, 1.66) = 0.05, P <3] (joonis XNUMXc). See tähelepanek näitab selgelt, et sahhariini tarbimine iseenesest mõjutab sensibiliseerimist S + / C + tingimustes vähe ja seega olid väga vähesed S + / C + seisundis tarbitud kokaiini annused (enamasti proovide võtmise ajal) iseenesest piisavad sensibiliseeritud reageerimise esilekutsumiseks. Seega eelistasid rotid kokaiinile sahhariini, hoolimata sellest, et nad olid kokaiinile täielikult reageerivad ja sensibiliseeritud.
Võimalik, et kuigi kokaiini annus oli liikumis- ja sensibiliseerimisvõime esilekutsumisel tõhus, oli see siiski liiga väike, et ületada sahhariini kasulikke mõjusid. Selle küsimuse lahendamiseks testiti S + / C + tingimustes treenitud rottide (N = 11) alamrühma kokaiini intravenoossete annuste (0.25-1.5 mg) suurendamisega. Suurim annus oli meie tingimustes lähedal, kuid madalam kui krampide annus (st 3 mg). Ootuspäraselt põhjustas kokaiini annuse suurendamine annusest sõltuvat liikumisvõime kasvu, mõõdetuna 10 minuti jooksul pärast iga annuse asendamise esimese päeva esimest kokaiini enesesüstimist [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Joonis 4a). Vaatamata saadaolevale doosile eelistasid rotid siiski kangi S eelistavat hooba C [F (2,20) = 0.07, NS] (joonis 4b). Seega eelistasid rotid sahhariini, hoolimata kokaiini stimulatsiooni peaaegu maksimaalsest tasemest. Kuigi intravenoosne manustamisviis võimaldab kiiret ja intensiivset uimastiefekti - mis selgitab, miks rasked uimastitarbijad selle tee sageli valivad - on hoova vajutamise ja kokaiini mõju avaldumise vahel siiski lühike, kokkusurumatu viivitus. Selle uuringu viivituseks hinnati 6.2 ± 0.2 s (vt Materjalid ja meetodid). Samamoodi saavutatakse kokaiini neurokeemiliste mõjude tipp vahemikus 4 kuni 20 s pärast intravenoosse süstimise algust [37]. Seevastu reageerimise ja sahhariini joomise alguse vahel oli viiv vähem kui 2 s. See viivituste erinevus, ehkki väike, võib siiski seletada sahhariini eelistamist, mille tasuv mõju on vahetum kui kokaiinil. Selle teguri panuse testimiseks lükati sahhariini manustamine süstemaatiliselt edasi pärast kangi S valimist (0–18 s) rottide alarühmas (N = 11), samal ajal kui kokaiini kohaletoimetamise viibimine püsis konstantsena. Sahhariini kohaletoimetamise viivituse suurendamine põhjustas kangi S valiku vähese languse [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (joonis 4c). See tõus ei olnud siiski piisav, et muuta hoova S eelistamine hoova C kasuks. Seega eelistasid rotid sahhariini isegi siis, kui selle viivitus oli võrdne kokaiini toime viivitusega või sellest suurem. Lõpuks hindasime teises rottide alarühmas (N = 10) preemia hinna (st tasu saamiseks vajalike kangide vajutuste arvu) mõju valikule. Mõnel juhul võib preemia hinna tõus põhjustada eelistuste muutust [38]. Kuid preemia hinna tõstmine 2-lt 8-le vastusele / preemiale ei pöördunud tagasi, vaid suurendas eelistust kangile S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (joonis 4d). Seega, hoolimata hinnast, eelistasid rotid kokaiinile sahhariini.
Eelmises katseseerias osalesid esialgu narkomaani mittesaanud isikud, kellel ei olnud varem kokaiini ise manustanud. Selleks, et teha kindlaks, kas ravimiajalugu mõjutab valikut sahhariini ja kokaiini vahel, testiti seejärel S + / C + all 24 päeva jooksul rottide (N = 10) alarühma, kes olid S- / C + -olukorras stabiilselt eelistanud hooba C, Vaatamata kangi C esialgsele stabiilsele eelistusele muutsid rotid oma eelistuse kiiresti kangi S kasuks, kui mõlemad kangid olid premeeritud (joonis 5a). Roti osakaal, kes eelistas kangi C (st viimase 3 päeva kangi keskmine valik> 60%) pärast eelistuse muutmist, ei erinenud oluliselt algselt ravimivabade rottide puhul registreeritud rottidest (8.3 versus 2.3%, z <1.96 ). Lisaks arenes sahhariini eelistamine isegi rottidel (N = 11), kellel oli pika kokaiini manustamise ajalugu (6 tundi päevas, 3 nädala jooksul). Vaatamata 3 nädala pikkusele laiendatud juurdepääsule kokaiini eneseannustamisele ja kokaiini tarbimise suurele suurenemisele [7.34 ± 2.50 kuni 26.04 ± 1.21 mg / päevas; F (16,160) = 15.98, P <0.01], saavutasid rotid kangi S suhtes tugeva ja stabiilse eelise kangile C (joonis 5b). Pikaajalise kokaiiniga juurdepääsuga rottide osakaal, kes eelistasid hooba C pärast 10 päeva pärast valimist, ei erinenud algselt ravimivabade rottide omast (0.0 versus 2.3%, z <1.96). Vaatamata kangi S valiku vähesele langusele kõige suuremas annuses, ei olnud kangi S eelistamine rottidel, kes olid eelnevalt kokku puutunud kokaiini pikaajalise manustamisega, kokaiini annuste suurendamisega ületada (joonis 5b, sisestus). Lõpuks oli kangi S eelistamine nii tugev, et see ilmnes ka rottidel kokaiini mõju all valiku ajal (N = 10). Selles katses oli rottidel pidev juurdepääs ainult kangile C 3 tunni jooksul päevas. Pärast kangi vajutamist (> 20 vastust / seanss) testiti neid modifitseeritud diskreetselt valitud protseduuriga, mis koosnes pidevast ligipääsust ainult kangile C 1 tund, millele järgnesid 8 diskreetse valiku katset S + / C + tingimustes. Ehkki rotid reageerisid kangile C iga päev kokaiini ise manustamiseks valikule eelnenud tunni jooksul (joonis 5c), omandasid nad siiski kiiresti tugeva eelise kangile S (joonis 5d). Nagu on näidatud 3 esinduslikul isikul, toimus valiku ajal järsk seansisisene käitumise nihe kangilt C hoobale S (joonis 5e).
Arutelu
Peaaegu kõik rotid eelistasid sahhariini intravenoosse kokaiini üle, mis on väga sõltuvust tekitav ravim. Sahhariini eelistamine ei ole tingitud tema ebaloomulikust võimest kutsuda esile magusust ilma järgneva kalorisisendita, sest sama eelistust täheldati ka sahharoosi, loodusliku suhkru ekvipotentses kontsentratsioonis. Oluline on see, et sahhariini magusa maitse eelistamine ei olnud kokaiini annuste suurenemise tõttu ületatav ja seda täheldati hoolimata kokaiini mürgistusest, sensibiliseerimisest või tarbimise suurenemisest - viimane on narkomaania tunnuseks [22], [34].
Lisaks ilmnes mitmel juhul sahhariini eelistamine rottidel, kes olid algselt välja töötanud tugeva eelistuse kokaiiniga tasustatud kangile.
Sellised eelistuste ümberpööramised näitavad selgelt, et meie seades ei ole loomad oma algsete eelistustega kinni jäänud ja võivad neid muuta vastavalt uutele tasustamistingimustele. Lõpuks säilitati sahhariini eelistamine tasu või hinnatõusu suurenemise tõttu, mis viitab sellele, et rottidel ei olnud mitte ainult kokaiini sahhariini ("meeldiv"), vaid nad olid ka rohkem valmis selle nimel töötama kui kokaiini ("soovivad"). ). Kokkuvõttes pikendavad need tulemused eelmist uuringut [31], [32], näidates, et intensiivne magusustunne ületab maksimaalse kokaiini stimuleerimise isegi narkootikumide suhtes tundlike ja -kuulutatud kasutajate puhul. Maitse magususe absoluutne eelistamine võib viia potentsiaalselt sõltuvust tekitavate stiimulite hierarhiasse ümberkorraldamiseni, magustatud dieediga (st sisaldades looduslikke suhkruid või kunstlikke magusaineid) ülimuslikuks kokaiini ja võimalike teiste kuritarvitamise ravimite suhtes.
Sahhariini eelistamine S + / C + seisundis oli väga väljendunud, kuid see ei olnud eksklusiivne. Keskmiselt valisid rotid umbes 15.6i% juhtudest hoob C (vahemikus katsed: 7 kuni 23%), mis koos proovide võtmisega annavad kokku 3i intravenoosset kokaiini annust päevas. See kokaiini iseseisva manustamise päevane kogus on väga madal võrreldes sellega, mida rottidel iseenesest iseenesest manustatakse sama aja jooksul (st 30i annuste kohta). Huvitav on see, et see väga väike kogus kokaiini tarbimist oli siiski piisav kiireks ja tugevaks ravimi sensibiliseerimiseks (vt allpool). Tegelikult, isegi S + / C-seisundis, reageerisid rotid aeg-ajalt hoovale C (8.3% ajast), mida kokaiin ei saanud selles seisundis premeerida. See hoovale C reageerimise jäänud tase ei ole üllatav ja ennustatakse sobitusseadusega, mis viitab loomade või inimeste hästi dokumenteeritud tendentsile oma käitumist jaotada proportsionaalselt saadaolevate valikute tasuvusega [39]. See tõlgendus viitab sellele, et isegi S + / C-seisundis on kangile C reageerimine mõningane, kuigi suhteliselt nõrk, tasu väärtus. Käesolevas uuringus on hoova C tasu väärtus S + / C-seisundis tõenäoliselt tingitud mõnest osalisest stiimulite üldistamisest kangi S ja hoova C vahel, samas kui S + / C + seisukorras tuleneb see tõenäoliselt suuresti kokaiinist. Vaatamata sellele, et see kalduvus valida hoob C, näitab käesolev uuring siiski selgelt, et rotid eelistavad suurel määral hooba S, kui seda premeeritakse maitse magususega.
Esmapilgul on avastatud, et intensiivne magusus ületab intravenoosset kokaiini, on raske ühitada varasema empiirilise ja teoreetilise uuringuga kokaiini sõltuvuse kohta. Esiteks tundub, et meie tulemused on vastuolus ahvidel läbiviidud seemenduslike uuringutega, mis näitavad, et enamik inimesi eelistab suurtes annustes intravenoosset kokaiini kuiva toiduga, olenemata saadaolevast toidukogusest [40], [41] ja isegi vaatamata raskele kehakaalu langusele [42]. Enamikus varasematest uuringutest, välja arvatud üks [43], ei sisaldanud toiduvalik magusate maitseainete kontsentratsioone või oli neid vaid tagasihoidlik, mis ilmselt seletab, miks see jäi suurte kokaiini annuste kasuks. Lisaks oli neis uuringutes, kus kasutati kergelt magustatud toidupelleteid [41], vajalik toiduvaliku saamiseks kümme korda suurem püügikoormus kui kokaiini saamiseks, soodustades seega ravimite valikut. Kuid ühes uuringus eelistasid kõik ahvid selgelt, ceteris paribus, suurim kokaiini annus 1-g sahharoosipelletil [43]. Viimati nimetatud uuringu ja käesoleva uuringu vaheline lahknevus võib oletada, et magustatud joogid on tasuvamad kui magustatud kuivtoidud (mis võivad tekitada lisaks premeerimisele janu) ja / või et üks 1-g sahharoosipellet ei ole piisav, et ületada kokaiini suurimate annuste tasuv mõju. Lõpuks ei saa välistada võimalust, et see erinevus võib peegeldada ka spetsiifilist lõhet näriliste ja primaatide vahel, viimane on hüpoteetiliselt tundlikumalt kokaiinitasemele kui esimene. Nende erinevate hüpoteeside eritamiseks on vaja tulevasi uuringuid. Sellegipoolest näitab käesolev uuring rottidel - loomaliiki, kes ise kokaiini kergesti ise manustab ja mis tekitab suurema osa narkomaaniast tulenevaid märke pärast laiendatud ravimi kättesaadavust [34] - [36] - et kokaiini tasuväärtus on piiratud ja mitte ületada maitse magusust - sensoorset auhinda.
Meie järeldusi on raske prognoosida ka praegusest teoreetilisest kokaiini sõltuvuse neurobioloogiast. Vaatamata märkimisväärsetele erinevustele mõjutavad kõige mõjukamad kokaiini sõltuvuse teooriad (kaasa arvatud hiljutised neurokompositsioonilised mudelid [44], [45]), et kokaiin on esialgu sõltuvust dopamiini signaaliülekande otsesest ja supranormaalsest stimuleerimisest ventral striatumis [15], [22], [46], [49] - [6]. Korduva kokaiinitarbimisega selle supranormaalse aktiveerimise kordamine suurendaks veelgi kokaiini väärtust võrreldes teiste hüvedega, olenemata nende algväärtusest, mistõttu kallutatakse otsuste langetamist liigse kokaiini valiku suhtes. See prognoos on ilmselt vastuolus käesoleva uuringuga. Kirjanduse metaanalüüs (vt Materjal ja meetodid) näitas, et intravenoosne kokaiini eneseanalüüs oli palju tugevam kui sahharoos või sahhariini tarbimine dopamiini taseme indutseerimisel rottidel ventral striatumis (joonis 46). Vaatamata oma palju suuremale neurokeemilisele potentsiaalile leiti siiski, et kokaiini tasu oli võrreldes magusa tasuga. Lisaks sellele on sahhariini eelistamine arenenud, hoolimata kokaiini stimuleeriva toime kiirest ja tugevast tundlikkusest - hästi dokumenteeritud käitumisnähtusest, mis on seotud pikaajaliste muutustega striataal dopamiini signalisatsioonis [47], [XNUMX]. Seega ei ole kokaiini võime otseselt suurendada aju dopamiini neuroneid ja neid tundlikult senisest tundlikuks muuta, et muuta kokaiin vastupandamatuks. See järeldus võib kuidagi kaasa tuua mõnede peamiste eelduste läbivaatamise, mis on aluseks kokaiini sõltuvuse praegustele neurobioloogilistele mudelitele.
Esiteks võib meie uuring viidata sellele, et kuigi eesnäärme dopamiini taseme esilekutsumine ventraalses striatumis on palju vähem efektiivne, võib magus tarbimine siiski tekitada üldist postünaptilist dopamiini signaali, mis on intensiivsem kui kokaiin. Kokaiini poolt esile kutsutud dopamiini supranormaalsete tasemete postsünaptilised toimed on tõenäoliselt piiratud lühiajaliste retseptori desensibiliseerimisega ja / või inter- või intratsellulaarsete vastaste protsessidega [15], [22]. Seega ei pruugi striat dopamiini absoluutne tase vastusena erinevatele tasu tüüpidele täpselt ennustada nende sõltuvust tekitavat potentsiaali. Selle hüpoteesi testimiseks on tulevikus vaja otsesemaid postünaptilise dopamiini signalisatsiooni meetmeid. Alternatiivselt võib intensiivse magususe absoluutne eelistus osutada ka aju signalisatsiooniradade olemasolule, mis on võimsam kui mesostriaalne dopamiini rada tasu orienteeritud käitumise kontrollimisel ja et maitse magusus aktiveerub jõulisemalt kui kokaiin. Striaalsed opioidpeptiidid on praegu selle funktsiooni täitmiseks parimad kandidaadid. Opioidpeptiidide striaalset geeniekspressiooni moduleeritakse magustatud vee ülemäärase tarbimisega [50], [51] ja ventraalse striaadi opioidiretseptorite, eriti mu retseptorite farmakoloogilise aktiveerimise teel, suurendatakse magustatud vee tarbimist ja maitseomadusi [52], [53]. Praegu on aga vähem selge, kas striaadi opioidide signalisatsiooni aktiveerimine võib üle minna dopamiini signalisatsioonile käitumise kontrollimisel. Üks võimalus selle küsimuse lahendamiseks oleks võimaldada rottidel valida kokaiini ja ravimi manipuleerimise vahel, mis selektiivselt suurendaks striaadi opioidide signalisatsiooni. Üldisem lähenemisviis oleks kasutada aju kujutamise tehnoloogiaid selliste piirkondade või võrgustike otsimiseks, mis reageerivad rohkem magususele kui intravenoossele kokaiinile. Lõpuks on ka võimalik, et maitse magusus ületab kokaiini lihtsalt sellepärast, et viimasel on rohkem negatiivseid kõrvalmõjusid ja seega on see rohkem vastuoluline või ambivalentne kui esimene [54]. Tõepoolest, lisaks striataalse dopamiini signaaliülekande aktiveerimisele aktiveerib kokaiin samuti aju stressiradasid, nagu näiteks hüpotalamuse kortikropiini vabastav faktor, mis mängivad olulist rolli hirmus ja ärevuses [55]. Aju stressiradade samaaegne aktiveerimine kokaiiniga võib seletada, miks algselt ravimata rottidel oli ebatõenäolisem, et proovida kokaiiniga tasustatud kangi kui käesoleva uuringu sahhariiniga tasustatud kang. Lisaks võivad kokaiini ambivalentsed mõjud samuti aidata selgitada, miks S + / C + seisundis olevad rotid arendasid S + / C-seisundis olevate rottide (päev 2 versus 7) kiiremini hoob S kiiremini.
Sõltumata sellest, millised mehhanismid on olemas, näitab avastus, et intensiivne magusus on kokaiini suhtes ülimuslik, üks kõige sõltuvamaid ja kahjulikumaid aineid, mida praegu tuntakse [33]. [56]. Määratluselt on supernormaalne stiimul käitumise kontrollimisel efektiivsem kui looduslikult esinevad stiimulid ja seetõttu võib see ületada tavapärase käitumise (nt peremees-lindude vanemad, kes jäävad rahuldamata pesitseva kägu üleliigsele kerjamiskutsele nende enda järglaste kahjuks [57] ). Magus maitse tajumine sõltub kahest G-valguga seotud subühiku retseptorist, T1R2 ja T1R3 [1], [2]. Enamikel imetajatel, sealhulgas närilistel ja primaatidel, on need retseptorid arenenud esivanemates keskkondades, mis on halvad suhkrutes ja ei ole seega kohandatud magusate maitseainete kõrgetele kontsentratsioonidele [1], [2]. Me spekuleerime, et nende retseptorite supranormaalne stimuleerimine kõrgelt magustatud toitumise abil tekitab supranormaalse tasu, mis võib ohustada nii homeostaatilisi kui ka enesekontrollimehhanisme ning seega viia sõltuvusse [58]. Lõpuks võib käesolev uurimus viidata ka sellele, et tänapäeva inimühiskonnas suhkrut sisaldavate toitumiste praegune laialdane kättesaadavus võib pakkuda narkootikumide sõltuvuse edasise leviku vastu ebakindlat, kuigi väga kulukat. Suhkru rikastatud keskkonnas kasvatatud loomade edasine uurimine, et paremini ühtlustada tänapäeva inimolukorda, võib anda olulisi vihjeid selle olulise küsimuse käsitlemiseks.
Materjalid ja meetodid
Õppeained
Käesolevas uuringus kasutati naiivseid, täiskasvanuid (221 – 276 g), isaseid, Wistari rotte (N = 132) (Charles River, Prantsusmaa). Rotid paigutati kahe või kolme rühma ja neid hoiti valguse (12-h vastupidises valguses-pimedas tsüklis) ja temperatuuri kontrollitud vivariumis (22 ° C). Kõik käitumuslikud testid toimusid valguse-pimeduse tsükli pimedas faasis. Toit ja vesi olid kodus puurides vabalt kättesaadavad. Toit koosnes standardsest rott-lehmast A04 (SAFE, teaduslik loomade toit ja tehnika, Augy, Prantsusmaa), mis sisaldas 60% süsivesikuid (suures osas maisitärklist), 16% valke, 12% vett, 5% mineraalidest, 3% mineraalidest, 4% mineraalidest rasv ja 1986% tselluloosist. Sünteetilist või rafineeritud suhkrut ei lisatud. Kõik katsed viidi läbi vastavalt laboratoorsete loomade hooldamise ja kasutamise institutsionaalsetele ja rahvusvahelistele standarditele [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 86; ja nendega seotud suunised; Euroopa Ühenduste Nõukogu direktiiv (609 / 24 / EMÜ, 1986 November 87) ja Prantsusmaa direktiivid laborloomade kasutamise kohta (décret 848-19, 1987 October XNUMX)].
Aparatuur
Kõigi käitumuslike koolituste ja testide jaoks kasutati 12 identset operatsioonikambrit (30 × 40 × 36 cm) (Imétronic, Prantsusmaa). Kõik kambrid asusid kolooniast eemal hämaras valgustatud ruumis. Need olid individuaalselt ümbritsetud puitkambrites, mis olid varustatud valge müra kõlariga (45 ± 6 dB) heli summutamiseks ja väljatõmbeventilaator ventilatsiooniks. Igal kambril oli roostevabast terasest põrandapõrand, mis võimaldas jäätmete kogumist maisi saepuru sisaldavas eemaldatavas salves. Iga kamber koosnes kahest läbipaistmatusest operantpaneelist paremal ja vasakul küljel ning kahest selgest pleksiklaasist seinast taga- ja esikülgedel (esipaneel vastab kambri sisenemisele / väljumisele). Iga operandi paneel sisaldas automaatselt sissetõmmatavat hooba, mis oli paigaldatud keskjoonele ja 7 cm ruudust kõrgemale. Vasakpoolne operatsioonipaneel oli varustatud ka sissetõmmatava, silindrikujulise joogiga, 9.5 cm kangist vasakule ja 6 cm ruudust kõrgemale. Lickomeetri ahel võimaldas köniinsä jälgimist ja salvestamist. Valge valgusdiood (1.2 cm OD) paigaldati 8.5 cm iga hoova kohal (dioodi keskelt). Iga kamber oli varustatud ka kahe välisküljel asuva süstla pumba külge. Ühte süstla pumpa kontrolliti vasaku hoova abil ja viidi vee- või sahhariini (või sahharoosi) lahus joogipudelisse läbi silikaattoru (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Teist pumpa reguleeriti parempoolse hoovaga ja manustati ravimilahus läbi Tygon-torude (Cole Parmer), mis oli ühendatud ühe kanaliga vedeliku pöörde (Lomir biomeditsiiniline inc., Quebec, Kanada) kaudu kanüüliühendusega (Plastics One, Roanoke, VA ) looma tagaküljel. Tygoni torustikku kaitseti roostevabast terasest vedruga (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Prantsusmaa), mis oli riputatud kinnitusdetailist kambri keskel riputatud. Looma vertikaalsed liikumised kompenseeriti tasakaalustava kaalurattaga seadme abil.
Kirurgia
Anesteseeritud rotid (kloorhüdraat, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Madalmaad) valmistati silikaatkateetritega (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) paremas jugulaarses veenis, mis väljus nahast 2i keskel. cm. Pärast operatsiooni loputati kateetreid iga päev 0.15 ml steriilse antibiootilise lahusega, mis sisaldas hepariniseeritud soolalahust (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Prantsusmaa) ja ampitsilliini (Panpharma, Prantsusmaa). Vajadusel kontrolliti kateetri avatust, manustades katetri kaudu lühiajalise toimega mitte-barbituraadi anesteetikumi 0.15 ml (Braun Medical, Prantsusmaa). Käitumise testimine algas 7 – 10 päeva pärast operatsiooni.
Diskreetkatsete valik
Igal päeval lasti rottidel valida diskreetse uuringu valikumenetluses kokaiinipaariga kangi (kang C) ja sahhariin-paari vahelise hoova (kang S) vahel. Kokaiini tasu koosnes ühest iv-annusest 0.25 mg-st, mis manustati 4-i. Seda annust kasutatakse rottidel laialdaselt ja seda kasutati kõigis meie varasemates iseseisvuse uuringutes [34], [35]. Sahariini tasu koosnes 20-i pääsemisest joogiproovile, mis andis naatriumsahhariini lahuse diskreetse mahu (0.02 ml) peaaegu optimaalses kontsentratsioonis 0.2% [59], [60]. Esimesed 3-i mahud toimetati vabalt esimese 3-i ajal, et täita joogitoru; järgnevad mahud saadi lakkumisega (1 maht 10i kohta litsub umbes 1.4 s). Seega võib 20-i sahhariinilahusele juurdepääsu korral saada maksimaalselt 15-i mahud, mis vastavad 0.3 ml-le. Rotid said õppida seda maksimaalset summat juurdepääsu kohta esimesel testimisnädalal.
Iga valiku seanss koosnes 12i diskreetsetest katsetest, mis olid vahedega 10 min ja jagatud kaheks järjestikuseks faasiks, proovide võtmiseks (4 uuringud) ja valikule (8 uuringud). Proovide võtmise ajal algas iga uuring ühe alternatiivse hoova esitamisega selles alternatiivses järjekorras: C – S – C – S. Esmalt esitati hoob C, et vältida võimalikku ravimi poolt põhjustatud maitset vältivat konditsioneerimist või negatiivset afektiivset kontrastiefekti. Kui rotid reageerisid 5 min jooksul olemasolevale kangile, tasuti neid vastava tasu eest. Auhinna üleandmisest teatati hoova tagasitõmbamise ja 40-i valgustuse abil selle kangi kohal. Kui rottidel ei õnnestunud reageerida 5 min jooksul, tõmbati hoob välja ja kiilu või tasu ei antud. Seega lubati rottidel proovide võtmise ajal enne valiku tegemist eraldi kanda iga hoob vastavale tasule (hoob C kokaiiniga, hoob S koos sahhariiniga). Valiku ajal algas iga kohtuprotsess mõlema hoova S ja C. üheaegsel esitamisel. Rats pidi valima ühe kahest hoobast. Valiku ajal teatati tasu andmisest mõlema hoova tagasitõmbamise ja valitud kangi kohal oleva kiirkvalguse 40-i valgustusega. Kui rottidel ei õnnestunud 5 min jooksul kumbki kangile reageerida, tõmbusid mõlemad hoovad tagasi ja kiipi ega tasu ei antud.
Kangi eelistuse omandamine
Mõlema kangi eelistuse hindamiseks testiti operatsioonita varem mittepiiravaid loomi 15i järjestikusel päeval 3 tasu tingimustes, mida on kirjeldatud põhitekstis (üks rottide rühm seisundi kohta). Iga tasu tingimuse kohaselt määrati iga tasu vastuse nõue esialgu 1-vastuseks (esimesed 10-päevad) ja seejärel suurendati 2-i järjestikuseid vastuseid, et vältida võimalikku juhuslikku valikut (ülejäänud päevad). Kui reageerimisnõue oli 2, taastab kummagi kangi vastuse teise hoova reageerimisnõude. Vastuse lähtestamine toimus siiski väga harva.
Kokaiini mõju liikumisele
Igal iseteeninduskambril oli ka kaks paari infrapunakiirt 2 cm ruudustiku kohal (Imétronic, Prantsusmaa). Mõlemad paarid ületasid kambri oma pikkusteljel ja eraldati üksteisest 16 cm ja paremalt või vasakult seinalt 12 cm. See paigutus võimaldas loendada looma horisontaalsete nihete arvu pikkuse telje kahe otsa vahel (puuride ristumised).
Kokaiiniannuste mõju valikule
Pärast käitumise stabiliseerimist S + / C + seisundis (3i järjestikuste päevade jooksul ei suurenenud ega vähenenud) uuriti rottide alarühma (N = 11), suurendades iv-annuseid kokaiiniga (0.25, 0.75 ja 1.5 mg). Iga annus saadi ravimi kontsentratsiooni suurendamise teel ja manustati intravenoosselt üle 4 s. Pideva kokaiini iseseisva manustamise ajal suureneb spontaanne intervallide vaheline intervall - mis peegeldab kokaiiniefekti kestust - olemasoleva ühikdoosiga mittelineaarselt. Meie tingimustes oli süstimise intervall 4.3, 10.7 ja 17.4 mg puhul keskmiselt 0.25, 0.75 ja 1.5 min, vastavalt [61]. Seega, et säilitada samu valiku tingimusi annuste vahel (st sama hilinemine ravimi toime lõppemise ja järgmise valiku vahel) ja vältida ravimi kogunemist, suurendati uuringute vahelist intervalli annusega: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) ja 23.1 (17.4 + 5.7) min 0.25, 0.75 ja 1.5 mg korral. Iga annus oli kehtiv vähemalt 5i järjestikusel päeval. Keskmist käitumist iga annuse puhul peeti stabiilseks, kui 3i järjestikuste päevade jooksul ei suurenenud ega vähenenud suundumusi.
Kokaiini mõju tekkimise hilinemise hindamine
Kuigi intravenoosne manustamisviis võimaldab ravimi kiiret toimet, on siiski lühike ja kokkusobimatu viivitus ravivastuse ja ravimi toime alguse vahel. See viivitus hinnati siin ajastades esimese jälgitava käitumisreaktsiooni kokaiinile pärast ravimi kohaletoimetamise algust. Iga rott reageerib iv kokaiinile väga iseloomulikul viisil: see jookseb jooksvalt puuri ümber, harjates kiiresti oma vibraati oma esikäppadega, pea ja kael alandatakse põrandale (Ahmed, avaldamata vaatlused). See vaatlus viidi läbi rottide alarühmas (N = 12) enne ja pärast testimist S + / C + seisundis. Mõlemal juhul oli kokaiini toime alguse hilinemine 6.2 ± 0.2 s.
Sahhariini tasu hilinemise mõju valikule
Pärast käitumise stabiliseerimist S + / C + seisundis (3i järjestikuste päevade jooksul ei suurenenud või vähenev suundumus) testiti rottide alarühma (N = 11) suurenenud viivitustega käitumise ja sahhariini kohaletoimetamise vahel (0, 6, 12 ja 18 s) . 6-i viivitus vastab kokaiini mõju tekkimise viivitamisele, mida mõõdetakse otsese vaatluse abil (vt allpool). Iga viivitus toimus vähemalt 5i järjestikusel päeval. Keskmist käitumist iga viivitusega peeti stabiilseks, kui 3i järjestikuste päevade jooksul ei suurenenud ega vähenenud suundumusi.
Tasu hinna mõju valikule
Pärast käitumise stabiliseerimist S + / C + seisundis (3i järjestikuste päevade jooksul ei suurenenud ega vähenenud) testiti rottide alamrühma (N = 10) suurenenud tasu hindade või vastusenõuetega (2, 4 ja 8 järjestikused vastused). Iga vastuse nõuet testiti vähemalt 5i järjestikusel päeval. Igas nõudes lähtestab kumbki kang vastus teisele kangile. Keskmist käitumist iga hinna eest peeti stabiilseks, kui 3i järjestikuste päevade jooksul ei suurenenud ega vähenenud suundumusi.
Kokaiini tarbimise suurenemine
Rottidel (N = 11) oli enne kokaiini ja sahhariini vahel valimist pikaajaline juurdepääs kokaiini eneseanalüüsile (st 6 h päevas 18i päeva jooksul). Päevane juurdepääs kokaiinile sõltus 40i fikseeritud suhtarvuga ajakavast, mis tähendab, et 40-i minimaalse intervalliga intervalliga ühikdoosi saamiseks oli vaja kindlat arvu vastuseid (vt allpool). Kokaiini ühikannus oli 0.25 mg esimese tunni jooksul ja 0.75 mg viimase 5i tunni jooksul. Kokaiini ühikannuse suurendamine viimase 5i tunni jooksul pidi kiirendama ja raskendama kokaiini tarbimise suurenemist. Reaktsiooninõue määrati esialgu 1-i vastuse / annuse (esimene 14-päev) järgi ja seejärel suurendati 2-i vastuseid / annust (ülejäänud päeva). Päeval pärast kokaiini tarbimise suurendamist lasti rottidel valida ülalkirjeldatud diskreetsete uuringute valikumenetluse käigus 10i järjestikuste päevade jooksul kokaiini ja sahhariini vahel (S + / C + seisund).
Valik kokaiini mürgistuse ajal
Rotid (N = 10) treeniti 3i nädala jooksul esmalt kokaiini 1 tundi päevas iseseisvalt, kindlasummalise tugevdamise ajaga, 40-i ajaga. Reaktsiooninõue määrati esialgu 1-i vastuse / annuse (esimene 3-päev) järgi ja seejärel suurendati 2-i vastuseid / annust (ülejäänud päeva). Seejärel testiti rotte modifitseeritud diskreetsete uuringute valikumenetluses. Algse protseduuri proovivõtuperiood asendati pideva 1-h ligipääsuga ainuüksi C kangile, mille ajal rottidel oli võimalik saada kokaiini vastavalt fikseeritud vahekorras 2 aegumise 40 ajakavale. Välja arvatud see, oli uus menetlus identne originaaliga (kirjeldatud põhitekstis). Seega olid rotid iga päev kokaiini (nt kokaiini joobeseisundi) mõju all enne 8i valiku tegemist kangi S ja hoova C vahel (S + / C + seisund).
Meta-analüüs: sahharoosi, sahhariini või kokaiini tarbimise mõju striatsiumi dopamiini tasemele
Läbi viidi Medline otsing, kasutades järgmisi märksõnu: rott, kokaiin, sahhariin, sahharoos, eneseanalüüs, dopamiin, mikrodialüüs, striatum, accumbens. Allalaaditud artiklid kontrolliti ja sorteeriti vastavalt sisule ja asjakohasusele. Lõpuks hoiti graafiliselt 18i pabereid [62] - [79]. Igal juhul hinnati jooniste põhjal sahharoosi, sahhariini või kokaiini tarbimise mõju ekstratsellulaarsetele dopamiini tasemetele vatsakehas.
Narkootikumide
Kokaiinvesinikkloriid (Coopération Pharmaceutique Française, Prantsusmaa) lahustati 250 ml või 500 ml steriilsetes 0.9% NaCl kottides ja hoiti toatemperatuuril (21 ± 2 ° C). Ravimiannused väljendati soola massina. Naatriumsahhariin (Sigma-Aldrich, Prantsusmaa) lahustati toatemperatuuril (21 ± 2 ° C) kraanivees. Sahhariini lahust uuendati iga päev.
Andmete analüüs
Mugavuse huvides määrati kangi S ja kangi C vahel ükskõiksuse tase 0. Üle 0 väärtused näitasid kangi S eelistamist (st kangi S valimine> 50% lõpetatud valikukatsetest), samas kui väärtused alla 0 näitasid kangi eelistamist C (st kangi valik C> 50% lõpetatud valikukatsetest). Mõned rotid tuli uuringust välja jätta, kuna neil ei õnnestunud opereerivat käitumist omandada (st 20 rotti 132-st, kelle 16 S- / C + seisundis ja 4 S + / C + seisundis). Täpsemalt, need rotid läbisid pärast 50-päevast katset vähem kui 8% 15-st päevasest valikukatsest, valiku tulemuslikkus oli liiga madal, et võimaldada nende eelistusi usaldusväärselt mõõta. Statistilised analüüsid viidi läbi kasutades Statistica versiooni 7.1 (Statsoft, Inc Prantsusmaa).
Tunnustused
Täname Anne Fayouxit ja Stephane Lelgouachit loomade eest hoolitsemise eest, Pierre Gonzalezi tehnilise abi eest, Marie-Hélène Bruyères haldusabi eest, Caroline Vouillac logistilise abi eest, Christian Darrack andmeedastuse abistamisel, Alain Labarriere majapidamistoetuseks ja lõpuks, Martine Cador laboratooriumi juhtimise eest. Täname ka dr Steve Negust tema ettepaneku eest testida kokaiini valikut kui tasu hinda, dr Sallouha Aidoudi tema märkuste kohta käsikirja varasema versiooni ja ülevaatajate kohta nende konstruktiivse kriitika ja ettepanekute kohta.
Autori panused
Kujundanud ja kavandatud katsed: SA. Viidi läbi katsed: ML FS LC. Analüüsiti andmeid: SA ML FS. Kirjutas raamatu: SA. Muu: aitas katsetuste kavandamisel: ML. Pakutakse kriitilisi kommentaare ja materjale paberile: ML LC FS.
viited
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Imetaja maitse retseptorid ja rakud. Loodus 444: 288 – 94. Leidke see artikkel võrgus
2. Scott K. (2005) Maitse tunnustamine: mõtteviis. Neuron 48: 455 – 64. Leidke see artikkel võrgus
3. Steiner JE. (1979) Inimese näoilmed vastuseks maitsele ja lõhnale. Adv lapse Dev Behav 13: 257 – 95. Leidke see artikkel võrgus
4. Drewnowski A. (1997) Maitse eelistused ja toidu tarbimine. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Leidke see artikkel võrgus
5. Berridge KC. (1996) Toidu tasu: aju substraadid, mis soovivad ja meeldivad. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Leidke see artikkel võrgus
6. Sclafani A. (2004) Toidu tasu suulised ja postoraalsed tegurid. Physiol Behav 81: 773 – 9. Leidke see artikkel võrgus
7. Mintz SW (1985) London: Penguin Books. Magusus ja võim: suhkru koht tänapäeva ajaloos. 274 lk.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Maailma dieedi maiustamine. Obes Res 11: 1325–32. Leidke see artikkel veebis
9. Pelchat ML. (2002) Inimese pärisorjusest: toidu iha, kinnisidee, sund ja sõltuvus. Physiol Behav 76: 347 – 52. Leidke see artikkel võrgus
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Toidu tarbimise kontroll rasvunud patsientidel. Obes Res 4: 263S – 270S. Leidke see artikkel võrgus
11. Berthoud HR. (2004) Meel versus ainevahetus toidu tarbimise ja energia tasakaalu kontrollimisel. Physiol Behav 81: 781 – 93. Leidke see artikkel võrgus
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Keskkonnakaitse panus rasvumisepideemiasse. Teadus 280: 1371 – 4. Leidke see artikkel võrgus
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Rasvumine biokultuurilises perspektiivis. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Leidke see artikkel võrgus
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Suhkruga magustatud jookide tarbimine ja kaalutõus: süstemaatiline ülevaade. Olen J Clin Nutr 84: 274 – 88. Leidke see artikkel võrgus
15. Volkow ND, tark RA. (2005) Kuidas saab narkomaania aidata meil rasvumist mõista? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Leidke see artikkel võrgus
16. Kelley AE. (2004) Mälu ja sõltuvus: jagatud neuraalskeem ja molekulaarsed mehhanismid. Neuron 44: 161 – 79. Leidke see artikkel võrgus
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Suhkurid: hedoonilised aspektid, neuroregulatsioon ja energia tasakaal. Olen J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Leidke see artikkel võrgus
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Suukaudne sahharoosi stimulatsioon suurendab rottidel dopamiini. Am J Physiol Regul Integr Comp Xium: R286 – 31. Leidke see artikkel võrgus
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Konditsioneeritud stimulus vähendab ekstratsellulaarset dopamiini tuumas accumbensis pärast õpitud maitsetundlikkuse teket. Brain Res 551: 308 – 10. Leidke see artikkel võrgus
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Leidke see artikkel võrgus
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Nikotiini mõju tuumakinnisusele ja sarnasus sõltuvust tekitavate ravimitega. Loodus 382: 255 – 7. Leidke see artikkel võrgus
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Sõltuvuse neurobioloogia. San Diego: Akadeemiline ajakirjandus. 490 lk. Leidke see artikkel võrgus
23. Tark RA. (2004) Dopamiin, õppimine ja motivatsioon. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Leidke see artikkel võrgus
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morfiinitolerants geneetiliselt valitud rottidel, mida indutseeris krooniliselt suurenenud sahhariini tarbimine. Teadus 221 871 – 3. Leidke see artikkel võrgus
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Sahharoosi kättesaadavuse kestus muudab morfiinist põhjustatud analgeesiat rottidel erinevalt. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Leidke see artikkel veebis
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Sahharoosil põhinev säilitusravim suurendab naloksooni söögiisu pärssiva toime tundlikkust. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Leidke see artikkel võrgus
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Eelnev kokkupuude maitsvate lahustega suurendab naltreksooni toimet toidule toiduga rottidel. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Leidke see artikkel võrgus
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Tõendid selle kohta, et vahelduv, liigne suhkru tarbimine põhjustab endogeense opioidisõltuvuse. Obes Res 10: 478 – 88. Leidke see artikkel võrgus
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Rasvumise ja narkomaania sarnasus, mida hinnatakse neurofunktsionaalse kuvamise abil: kontseptsiooni ülevaade. J Addict Dis 23: 39 – 53. Leidke see artikkel võrgus
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y et al. (2006) Mao stimuleerimine rasvunud isikutel aktiveerib hipokampuse ja teised aju tasustamisega seotud piirkonnad. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Leidke see artikkel võrgus
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Samaaegselt kättesaadav nugrug-tugevdaja takistab kokaiini tugevdatud käitumise omandamist või säilitamist. Psühhofarmakoloogia 97: 23 – 9. Leidke see artikkel võrgus
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) IV kokaiini autokujundamine rottidel: mitterahuldavate alternatiivsete tugevdajate toime omandamisel. Psühhofarmakoloogia 110: 5 – 12. Leidke see artikkel võrgus
33. Nutt D, kuningas LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Ratsionaalse skaala väljatöötamine, et hinnata võimaliku väärkasutuse ravimite kahjustamist. Lancet 369: 1047 – 1053. Leidke see artikkel võrgus
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Üleminek mõõduka kuni ülemäärase ravimi tarbimisest: muutus hedoonilises kontrollpunktis. Teadus 282: 298 – 300. Leidke see artikkel võrgus
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobioloogilised tõendid hedonilise allostaasi kohta, mis on seotud kokaiinitarbimise suurenemisega. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Leidke see artikkel võrgus
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Ravimite otsimine muutub pikaajaline kokaiini enesetäiendamise järel kompulsiivseks. Teadus 305: 1017 – 9. Leidke see artikkel võrgus
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Dopamiini kiire sissevõtmise inhibeerimine intravenoosse kokaiini poolt. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Leidke see artikkel võrgus
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Samaaegse etanooli ja veega tugevdatud reageerimise käitumise majanduslik analüüs erinevates eelistuste tingimustes. Alkoholiklassi Exp Res 24: 980 – 6. Leidke see artikkel võrgus
39. Herrnstein RJ. (1970) Õigusaktist. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Leidke see artikkel võrgus
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Alternatiivide suuruse suurendamise mõju ravimi valikule diskreetse uuringu valikumenetluses. Psühhofarmakoloogia 105: 169 – 74. Leidke see artikkel võrgus
41. Negus SS. (2003) Kokaiini ja toidu vahelise valiku kiire hindamine reesusahvidel: keskkonna manipulatsioonide ja d-amfetamiini ja flupentiksooliga töötlemise mõju. Neuropsühharmakoloogia 28: 919 – 31. Leidke see artikkel võrgus
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Valik käitumine reesusahvidel: kokaiin ja toit. Teadus 201: 534 – 5. Leidke see artikkel võrgus
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Liitiumi mõju kokaiini ja toidu vahelisele valikule reesus ahvis. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Leidke see artikkel võrgus
44. Redish AD. (2004) Sõltuvus kui arvutusprotsess on läinud viltu. Teadus 306: 1944 – 7. Leidke see artikkel võrgus
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Dopamiini arvutuslikud rollid käitumiskontrollis. Loodus 431: 760 – 7. Leidke see artikkel võrgus
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Sõltuvus. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Leidke see artikkel võrgus
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Sõltuvuse neuroloogilised mehhanismid: tasu-alase õppe ja mälu roll. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Leidke see artikkel võrgus
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Narkomaania: halvad harjumused lisanduvad. Loodus 398: 567 – 70. Leidke see artikkel võrgus
49. Di Chiara G. (1999) Narkomaania kui dopamiinist sõltuv assotsieeruv õppehäire. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Leidke see artikkel võrgus
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Kõrge maitsega toidu piiratud tarbimine päevas (šokolaad „Ensure (R)”) muudab striatsi enkefaliini geeniekspressiooni. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Leidke see artikkel võrgus
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Suhkrupõhised toimed geeniekspressioonile roti aju tasuvates piirkondades. Aju Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Leidke see artikkel võrgus
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Maitse hedonika opioidmodulatsioon ventral striatumis. Physiol Behav 76: 365 – 77. Leidke see artikkel võrgus
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedoonilised kuumad kohad ajus. Neuroteadlane 12: 500 – 11. Leidke see artikkel võrgus
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Loomamudel ise manustatud kokaiini anksiogeensete mõjude uurimiseks. Psühhofarmakoloogia 103: 455 – 61. Leidke see artikkel võrgus
55. Koob GF. (1999) Stress, kortikotropiini vabastav faktor ja narkomaania. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Leidke see artikkel võrgus
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Uuring instinkt ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Vanemate ja järglaste suhtlemisvajaduse signaalid ja nende kasutamine ühise kägu poolt. Loodus 397: 667 – 72. Leidke see artikkel võrgus
58. Williams GC (1966) Princeton: Princetoni ülikooli press. Kohanemine ja loomulik valik. 307 lk.
59. Collier G, Novell K. (1967) sahhariin suhkru asendajana. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Leidke see artikkel võrgus
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Sahariin kui suhkru asendaja. Isu 38: 155 – 60. Leidke see artikkel võrgus
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Kriitiline üleminek kokaiini eneseanalüüsil: käitumuslikud ja neurobioloogilised tagajärjed. Psühhofarmakoloogia 192: 337 – 46. Leidke see artikkel võrgus
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sahharoosi häbistav toitumine ajakavas vabastab dopamiini tagasi ja kõrvaldab atsetüülkoliini küllastustunde. Neurosci 139: 813 – 820. Leidke see artikkel võrgus
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Võrdlus ekstratsellulaarsete dopamiini kontsentratsioonide muutustega tuuma accumbensis kokaiini või d-amfetamiini intravenoosse manustamise ajal. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Leidke see artikkel võrgus
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Dopamiini kontsentratsioon dopamiini kontsentratsioonis sahharoosi või uue sahharoosi etanooli lahusega manustamisel. Alkohol 34: 361 – 371. Leidke see artikkel võrgus
65. Hajnal A. Isiklik suhtlemine Serge Ahmediga Leia see artikkel online
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Dopamiini mehhanismid sahharoosi tarbimisel. Brain Res 904: 76 – 84. Leidke see artikkel võrgus
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Korduv juurdepääs sahharoosile suurendab dopamiini liikumist tuumasõlmedes. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Leidke see artikkel võrgus
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Suukaudne sahharoos suureneb dopamiiniga rottidel. American Journal of Physiology. Reguleeriv, integreeriv ja võrdlev füsioloogia 286: R31 – R37. Leidke see artikkel võrgus
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Tuumade sünergistlik tõus tõuseb ekstratsellulaarse dopamiini kontsentratsiooni rottidel kokaiini / heroiini kombinatsioonide (kiirpall) manustamise ajal. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Leidke see artikkel võrgus
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Ekstratsellulaarsete dopamiini kontsentratsioonide erinevused tuumade akumuleerumisel reaktsioonist sõltuva ja reaktsioonist sõltuva kokaiini manustamise ajal rottidel. Psühhofarmakoloogia 133: 7 – 16. Leidke see artikkel võrgus
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Konditsioneeritud stimulus vähendab ekstratsellulaarset dopamiini tuumas accumbensis pärast õpitud maitsetundlikkuse teket. Brain Res 551: 308 – 310. Leidke see artikkel võrgus
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Vaata RE. (1995) Tolerantsne nõrgenemine tingimusliku ja mittesõltuva kokaiinist põhjustatud ekstratsellulaarse dopamiini tõusu suhtes ventraalses striatumis pärast 7-i päevi pärast kroonilise ravi lõpetamist. Psühhofarmakoloogia 118: 338 – 346. Leidke see artikkel võrgus
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Dopamiini mikrodialüüs alkoholi eelistavate (P) rottide tuumas, mis on ette nähtud etanooli ennetamise ja operatsiooni ajal. Alkoholiklassi Exp Res 26: 318 – 325. Leidke see artikkel võrgus
74. Pettit HO, justiitsminister JB. (1991) Annuse mõju kokaiini eneseanalüüsile ja dopamiini tasemele tuuma accumbensis. Brain Res 539: 94 – 102. Leidke see artikkel võrgus
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intravenoosne kokaiin, morfiin ja amfetamiin suurendavad eelistatult ekstratsellulaarset dopamiini "kestas" võrreldes roti tuuma accumbens'i "tuumaga". Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Leidke see artikkel võrgus
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Igasugune suhkru korduv vabanemine vabastab korduvalt dopamiini tuumasõlmedes. Neurosci 134: 737 – 744. Leidke see artikkel võrgus
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Dopamiini, serotoniini, gamma-aminovõihappe ja glutamaadi Ventral pallidaalne ekstratsellulaarne vedeliku sisaldus rottidel manustamise ajal. Psühhofarmakoloogia 150: 391 – 398. Leidke see artikkel võrgus
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Suukaudne alkoholi manustamine stimuleerib dopamiini vabanemist rottide tuumas: geneetilised ja motiveerivad faktorid. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Leidke see artikkel võrgus
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Rottidel intravenoosselt manustatava kokaiini manustamise ajal dopamiini kontsentratsiooni muutused tuumakultuuris. Psühhofarmakoloogia 120: 10 – 20. Leidke see artikkel võrgus
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Maitsehüvitis ja tuumakinnitus. Physiol Behav 89: 531 – 5. Leidke see artikkel võrgus
;