Diabetes Care. 2013 Feb; 36 (2): 394 – 402.
Avaldatud Internetis 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Liitumine insuliini tasemega
Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Small, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD1 ja Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
Abstraktne
EESMÄRK
Rasvumine on seotud muutustega toidumotivatsioonis ja tasustamises osalevates kortikolimbilise-striaalse aju piirkondades. Stressi ja toidumärkide olemasolu võib igaüks motiveerida söömist ja kaasata kortikolimiibi-striatu neurokontuuri. Ei ole teada, kuidas need tegurid mõjutavad aju vastuseid ja kas neid koostoimeid mõjutavad rasvumine, insuliini tase ja insuliinitundlikkus. Me oletasime, et rasvunud isikud ilmutavad pärast stressi- ja toiduvalikut kokkupuudet kortikolimbic-striataalse neurotsirkulatsiooniga suuremat vastust ja et aju aktiveerumine korreleerub subjektiivse toidu iha, insuliinitasemega ja HOMA-IR-ga.
TEADUSUURINGUD JA MEETODID
Tühja insuliini tasemeid hinnati rasvunud ja tailiha patsientidel, kes said funktsionaalse MRI ajal individuaalset stressi ja lemmiktoidu vihjeid.
TULEMUSED
Rasvunud, kuid mitte kõhn, indiviididel esines lemmiktoidu ja stressitegurite ajal suurenenud aktivatsioon striatsi, saarte ja hüpotalamuse piirkondades. Rasvunud, kuid mitte nõrkade isendite puhul korreleerisid toidu iha, insuliin ja HOMA-IR tasemed positiivselt toidu ja stressitegurite ajal kortikolimbic-striatu aju piirkondade neuraalse aktiivsusega. Insuliiniresistentsuse ja toitumishäirete vahelist seost rasvunud inimeste vahel vahendas aktiivsus motivatsiooni-tasu piirkondades, sealhulgas striatum, insula ja talamus.
KOKKUVÕTE
Need tulemused näitavad, et rasvunud, kuid mitte kõhn, indiviididel on suurenenud kortikolimbic-striata aktiveerimine vastusena lemmiktoidu ja stressiteguritele ning et need aju reaktsioonid vahendavad HOMA-IR ja toidu iha vahelist seost. Insuliinitundlikkuse parandamine ja omakorda vähendades kortikolimbic-striata reaktiivsust toiduvalikutele ja stressile võivad vähendada söögiisu ja mõjutada rasvumise söömist.
Rasvumine on ülemaailmne rahvatervise probleem, mis soodustab rohkem kui 500i miljonit inimest kogu maailmas (1) kroonilistele haigusseisunditele, nagu 2-tüüpi diabeet ja südame-veresoonkonna \ t2). Kesknärvisüsteemi rolli ülekaalulisuse uurimisel uuritakse praegu keerukate neurograafiliste tehnikate abil, mis võimaldavad uurida inimese aju funktsiooni (3,4). Toidu märgid ja stress, kaks keskkonnategurit, mis mõjutavad söömiskäitumist (5,6), tekitada erinevaid käitumuslikke (5,7-11) ja närvivastused (12-16) rasvunud patsientidel võrreldes tailiha inimestega. Need närvimuutused hõlmavad, kuid mitte ainult, striatumi (17) struktuur, mis on seotud tasustamise motivatsiooni töötlemisega ja stressi reageerimisega (17) ja insula, mis on seotud tunnete, nagu maitse, tundmisega ja integreerimisega.18), kehas (19) vastuseks toidumärkidele (13,15,20) ja stressirohked sündmused (12). On välja pakutud, et rasvunud isikute neuraalsete piirkondade erinevused (17) võib olla seotud suurema toitumisega (21) ja reguleerimata söömisharjumused (22), mis võib mõjutada toidu valikut ja tarbimist.13,20,23). Seega võib uusi rasvumisega seotud sekkumisi hõlbustada, saades paremini aru sellest, mil määral võivad teised rasvumisega seotud tegurid (nt hormonaalsed ja metaboolsed faktorid) olla seotud stressi- ja toiduvalikutega seotud närvimehhanismidega ja kuidas need erinevused võivad mõjutada toiduainet. motivatsioonide otsimine, nagu näiteks toidu söömine.
Hormonaalsed signaalid ja metaboolsed tegurid reguleerivad energia homeostaasi perifeersete ja keskmiste toimingute kaudu (24). Rasvumise määramisel esineb sageli insuliinitaseme muutusi ja insuliini tundlikkust (25) ja võivad püsida väärarengu füsioloogias ja käitumises (26). On oletatud, et keskne insuliiniresistentsus võib olla oluline tegur, mis aitab kaasa toidu motivatsiooni muutumisele ja motivatsiooni-tasu teede muutustele (27). Tõepoolest, insuliiniretseptoreid ekspresseeritakse aju homöostaatilistes piirkondades, näiteks hüpotalamuses (28), samuti toiduga seotud käitumisega seotud motivatsiooni-tasu piirkonnad, sealhulgas ventral tegmental area (VTA) ja substia nigra (SN) (29) kaks struktuuri, mis edastavad signaale dopamiinergiliste neuronite kaudu kortikaalsetele, limbilistele ja striaalsetele aju piirkondadele (30). Seda seisukohta kinnitavad veel uuringud nii närilistel kui ka inimestel. Neuron-spetsiifilistel insuliiniretseptori knockout hiirtel tekivad hüperinsulinemia ja insuliiniresistentsus koos dieedi poolt põhjustatud rasvumisega (31). Inimestel on leitud, et putameni ja orbitofrontaalse ajukoore (OFC) puhkeoleku võrguühenduse tugevus korreleerub positiivselt tühja kõhuga insuliini tasemega ja negatiivselt insuliinitundlikkusega (32) ja insuliini võimet suurendada glükoosi omastamist kõhukelmes ja prefrontaalses ajukoores täheldati insuliiniresistentsete subjektide puhul vähenenud (27). Lisaks näitasid 2-tüüpi diabeediga rasvunud isikud vastusena toiduainetele insula, OFC ja striatumi aktiivsust võrreldes 2-tüüpi diabeedita isikutega (23). Samuti on täheldatud seost toitumise ja efektiivsuse mõõtmise ning insula ja OFC aktiveerimise vahel ning emotsionaalse söömise ja aktivatsioonide vahel amygdala, caudate, putamen ja nucleus accumbens'ides (23).
Siiski ei ole teada, kas erinevused insuliinitasemes ja insuliinitundlikkuses mõjutavad spetsiifilisi inimese aju reaktsioone kokkupuutel üldjuhul tekkinud stiimulitega, nagu toidu märgid ja stressirohked sündmused, ning kas sellised närvivastused mõjutavad söögiisu, mis võib põhjustada söömisharjumusi. Me oletasime, et ülekaalulised, kuid mitte kõhnad indiviidid näitavad suurenenud neuraalseid reaktsioone motivatsiooni-premeerivate neurokontuuride puhul, mis hõlmavad sensoorset ja somaatilist integratsiooni-interotseptsiooni (kortikaalset), emotsiooni-mälu (limbilist) ja motivatsiooni-tasu (striat) protsesse lühikese juhtimise ajal - piltide kokkupuude lemmiktoidu, stressi ja neutraalsete lõõgastavate märkidega; et need närvivastused korreleeruksid nii toidu kui ka insuliinitaseme ja insuliiniresistentsuse suhtes (mida hinnatakse homöostaasi mudeli hindamisel insuliiniresistentsusele [HOMA-IR]); ning et insuliiniresistentsuse ja toidu iha vahelist seost vahendaks piirkondlik aju aktiveerimine.
TEADUSUURINGUD JA MEETODID
Mehed ja naised, vanuses 19 ja 50, BMI ≥30.0 kg / m2 (rasvunud rühm) või 18.5 – 24.9 kg / m2 (lahja rühm), kes olid muidu terved, värvati kohaliku reklaami kaudu. Välistamiskriteeriumid hõlmasid kroonilisi haigusseisundeid, psühhiaatrilisi häireid (DSM-IV kriteeriumid), neuroloogilisi vigastusi või haigusi, retseptiravimite võtmist, IQ <90, ülekaal (25.0 ≤ KMI ≤ 29.9 kg / m2), võimetus lugeda ja kirjutada inglise keeles, rasedus ja klaustrofoobia või metallist keha, mis ei sobi kokku magnetresonantstomograafiaga (MRI). Uuringu kiitis heaks Yale'i inimjuurdluse komitee. Kõik subjektid andsid allkirjastatud teadliku nõusoleku.
Biokeemiline hindamine
Hindamispäeval enne funktsionaalset MRI (fMRI) seanssi saadi vereproovid tühja kõhu plasminsuliini ja glükoosi taseme mõõtmiseks 8: 15 am ja säilitati -80 ° C juures. Glükoosi (tühja kõhu veresuhkru glükoos [FPG]) mõõdeti, kasutades Delta Scientific glükoosi reaktiivi (Henry Schein) ja insuliini, kasutades topelt-antikeha radioimmuunanalüüsi (Millipore [varem Linco]). Iga proovi töödeldi kontrollimiseks kahes eksemplaris. HOMA-IR arvutati järgmiselt: [glükoos (mg / dL) × insuliin (μU / ml)] / 405. Neuroimingud viidi läbi 7i päeva laboratoorsete andmete kogumisel.
Kujutise skripti arendamine
Enne iga inimese fMRI-seanssi töötati välja eelnevalt loodud meetodite abil lemmik-toidu cue'i, stressi ja neutraalsete lõõgastavate tingimuste juhendid.33). Isikupärastatud skriptid töötati välja, sest isiklikud sündmused põhjustavad suuremat füsioloogilist reaktiivsust ja tekitavad intensiivsemaid emotsionaalseid reaktsioone kui standardiseeritud mitte-isiklike olukordade kujutised (34). (Vt Täiendavad andmed ja Täiendav tabel 7 näiteid lemmiktoidu märkides sisalduvast toidust ja näiteks lemmik-toiduaine skriptist, samuti täiendavaid materjale Jastreboff et al. [12] representatiivse stressi ja neutraalse lõõgastava skripti puhul.)
fMRI seanss
Osalejad esitasid pildistamise pärastlõunal kell 1: 00 pm või 2: 30 pm koos juhistega süüa ~ 2 h enne skaneerimist, et nad ei olnud intensiivselt näljas ega täis. Me hindasime subjektiivseid nälja reitinguid enne ja pärast skaneerimist; kahe grupi vahendite vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Iga osaleja aklimatiseeriti testiruumis fMRI uuringuprotseduuride konkreetsete aspektidega. Katsealused paigutati MRI skännerisse ja neile tehti fMRI 90-minutilise seansi ajal. Randomiseeritud tasakaalustatud järjekorras puutusid nad kokku oma isikliku lemmiktoidu märgistuse, stressi ja neutraalsete lõõgastavate piltidega. Kuus fMRI uuringut (kaks haigusseisundi kohta) omandati plokkdisaini abil, kestusega 5.5 minutit. Igas proovis oli 1.5-minutiline vaikne algusperiood, millele järgnes 2.5-minutiline pildistamisperiood (sealhulgas 2 minutit, et kujutada ette nende konkreetset lugu sellisena, nagu neile seda varem tehtud helisalvestusest mängiti, ja 0.5 minutit vaikse pildiaega, mille jooksul jätkas loo kujutamist vaikides lamades) ja 1-minutilise vaikse taastumisperioodi.
Juhendatud kujutiste paradigma valideerimine
Selleks, et hinnata subjektiivseid vastuseid stressi kujutamise tingimustele, saadi enne ja pärast iga kujutise skripti subjektidelt ärevuse reitingud. Ärevuse hindamiseks küsiti osalejatelt nagu varem (33) hinnata, kui pingelised, ärevused ja / või närvilisus nad tundsid, kasutades Likert 10-punkti skaala enne ja pärast iga fMRI uuringut. Nii rasvunud kui ka kõhna all kannatavatel patsientidel suurenesid ärevuse hinnangud pärast stressitingimust [rasvunud: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; lahja: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Alguses ei olnud rühmade vahel ärevushinnangutes erinevusi [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] või pärast kujutisi [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Lisaks saadi subjektiivsed erksuse reitingud, kus subjektid näitasid, kui hästi nad suutsid skanneri ajal oma individuaalseid lugusid visualiseerida. Kujutiste elujõulisuse hinnangute vahel ei olnud grupi vahelisi erinevusi [t(4) = 1.3, P = 0.26].
fMRI omandamise ja statistiliste andmete analüüs
Pildid saadi Yale Magnetresonantsi Uurimiskeskuses, kasutades 3-Tesla Siemens Trio MRI süsteemi, mis oli varustatud standardse kvadratuuriga peaga, kasutades T2 * -sensitiivset gradient-tagasikutsutud ühekordset kaja-tasapinnalist impulssjärjestust. Vaata Täiendavad andmed fMRI omandamise ja analüüsi üksikasjad. Kirjeldava statistika puhul testiti rühmade vahelisi erinevusi subjektiivsetes ja kliinilistes meetmetes t test, Fisher täpne ja χ2 testid. Vahendusmudelite hindamiseks kasutasime 10,000 bootstrapiga SPSS-makro (35).
TULEMUSED
Grupi demograafia ja tühja kõhu metaboolsed parameetrid
Viiskümmend tervet rasvunud ja lahja vabatahtlikku vastasid individuaalselt vanuse (keskmine 26 aasta), soo (38% naise), rassi (68% kaukaasia) ja hariduse alusel.Täiendav tabel 1). Rasvunud rühm (N = 25) oli keskmine ± SD BMI 32.6 ± 2.2 kg / m2ja lahja rühm (N = 25) oli keskmine BMI 22.9 ± 1.5 kg / m2. Kuigi ükski isik ei olnud diagnoositud diabeediga, rasvunud ja lahjad isikud olid HOMA-IR [rasvunud rühma keskmine 3.8 ± 1.4 ja lahja rühm 2.5 ± 1.0] järgi insuliiniresistentsuse poolest erinevad. t(41) = −3.42, P = 0.0013] ja tühja kõhu insuliinitasemed [rasvunud rühm 16.3 ± 5.8 μU / ml ja lahja 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. FPG tasemed ei erinenud rühmade lõikes [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Täiendav tabel 1).
Kontrastse aju kaardid: Rasvunud inimestel esineb kortikosool-striataalsetes piirkondades suurenenud närvivastused
Nagu oleks oodata, näitasid nii lahjad kui ka rasvunud rühmad kortikolimbic-striataalsete piirkondade aktiveerimist vastuseks stressile ja lemmiktoidu ravile ning ainult talaamilisele ja kuulmisele kortikaalsele aktiveerimisele neutraalse lõõgastava seisundi ajal (P <0.01, perepõhine viga [FWE] parandatud (Täiendav joonis 1). Rasvunud patsientide närvi aktivatsioonide vastandkaartidel võrreldes neutraalse lõõgastava seisundiga ei esinenud keskmine aktiveerimise rühma vahelist erinevust. Seega kasutati neutraalset lõõgastavat seisundit aktiivse võrdluse seisundina rühma-kontrastide vahel nagu eelnevates uuringutes (33). Rasvunud isikud näitasid neutraalse lõõgastava seisundi suhtes suurenenud neuraalset aktivatsiooni putamenis, insulas, talamuses, hüpotalamuses, parahippokampuses, madalamas frontaalses gyrus (IFG) ja keskmises ajalises gyrus (MTG). ei näidanud nendes piirkondades suuremat aktivatsiooni (\ tP <0.01, FWE parandatud) (Joon. 1A). Stressi ekspositsiooni ajal neutraalse lõõgastusega võrreldes näitasid rasvunud, kuid mitte lahjad isikud taas suurenenud aktivatsiooni putamenis, insulas, IFG-s ja MTG-s (P <0.01, FWE-ga korrigeeritud) (Joon. 1B ja Täiendav tabel 2). Rasvunud ja lahedate subjektide võrdlemine lemmik-toidukorra ajal näitas, et striatum (putamen), insula, amygdala, eesmise ajukoore, sealhulgas Broca piirkond, ja premotor-ajukoort aktiveeriti suhteliselt. Stressiolukorras näitasid rasvunud ja lahjad isikud suuremat aktivatsiooni insula, ülemises frontaalses gyrus ja madalama okcipitaalse gyrus (Täiendav joonis 2).
Korrelatsiooni aju kaardid: Insuliiniresistentsus korreleerub täheldatud närvivastustega rasvunud inimestel
Et uurida, kuidas insuliiniresistentsus mõjutab aju aktivatsiooni, mida täheldatakse lemmiktoidu märguannete ja stressirohke sündmuste puhul, kasutasime HOMA-IR, tühja kõhuga insuliini ja FPG taseme seostamisel tervet aju, vokslitel põhinevaid korrelatsioonianalüüse. neuraalsed reaktsioonid nendele luude tingimustele. Kõige tugevamad korrelatsioonid lemmik-toiduaine ja stressi tingimustes täheldati HOMA-IR-ga. Ülekaalulistel, kuid mitte tailiha isikutel korreleerusid HOMA-IR väärtused positiivselt närvi aktivatsioonidega kortikolimbic-striataalsetes piirkondades igas kihis. Konkreetselt leiti positiivsed korrelatsioonid närvi aktivatsiooniga putamenis, insulas, talamuses ja hipokampuses lemmik-toiduaine tingimustes (Joon. 2A ja Täiendav joonis 3A); stressi-cue seisundi ajal putamen, caudate, insula, amygdala, hipokampuses ja parahippokampuses.Joon. 2B ja Täiendav joonis 3A); neutraalse lõõgastava seisundi ajal on putamenis, caudates, insula, talamus ja anterior ja posterior cingulateTäiendav joonis 3A ja Täiendav tabel 3).
Ei ole üllatav, et tühja kõhuga insuliinisisaldus rasvunud, kuid mitte lahes, korreleerus positiivselt HOMA-IR-ga korrelatsiooniga piirkondades. Lisaks leiti positiivse korrelatsiooni insuliinitasemega ventraalse striaadi ja amygdalari aktivatsiooniga stressitingimustes ning positiivne korrelatsioon täheldati neutraalse lõõgastava seisundi korral koos ventraalse striatali aktiveerimisega (Täiendav joonis 3B). Peale selle korreleerusid rasvunud inimeste FPG tasemed positiivselt toidu aktiveerimisega putameni ja talamuse lemmik-toiduaine seisundi ajal ning neutraalse lõõgastava seisundi ajal putamenis, caudates, insula, talamuses ja eesmises ja tagaküljel.Täiendav joonis 3C ja Täiendav tabel 3).
Toidu iha suureneb pärast lemmiktoidu vihjeid ja stressitegureid
Subjektiivsete vastuste hindamiseks saadi enne ja pärast iga kujutlusprotseduuri subjektidelt toite iha hinnangud skaalal, mis ulatub 0ist kuni 10ini. Enne iga kujutise uuringut ei olnud rasvunud ja rasvaste rühmade vahel mingeid erinevusi toiduvalmistamise algtaseme hinnangutes [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Kui toidu cravings võrreldi pärast pildistamistingimusi, oli oluline seisundi mõju [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (lemmik-toiduaine, rasvunud 6.1 ± 2.9, lahja 5.8 ± 2.7; stressitõbi, rasvunud 4.4 ± 3.2, lahja 3.1 ± 2.2 ja neutraalset lõõgastavat kihti, rasvunud 3.9 ± 3.4, lahja 3.4 ± 2.4) grupi peamine efekt [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] või koostoime efekt rühma kaupa [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Pärast lemmiktoidu värvi ja neutraalsete lõõgastavate tingimuste suurenemist olid toiduainete iha hinnangud suuremad [t(92) = 7.33 P <0.0001] ja pärast lemmiktoidu vihjet versus stressitingimused [t(92) = 7.09, P <0.0001] ja pole olulist erinevust pärast stressi võrreldes neutraalsete lõõgastavate tingimustega [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Korrelatsiooni aju kaardid: subjektiivsed iha-iha vastused lemmik-toiduaine ja stressi tingimustele korreleeruvad positiivselt rasvunud inimeste kortikolimbiliste ja striataalsete piirkondade aktivatsioonidega
Neuraalse vastuse ja toidu iha vahelise seose uurimiseks uurisime iga indiviidi endi poolt teatatud toidu-iha-hinnangu seost neuraalse vastusega lemmik-toitu ja stressi tingimustele. Rasvunud, kuid mitte nõrkade isendite puhul korreleerus toitumishäire vastusena lemmiktoidu ja stressitingimustele positiivselt aktivatsioonidele mitmetes kortikolimbilistes striatioonides (Joon. 3, Täiendav joonis 4ja Täiendav tabel 4).
Aju piirkonnad, mis korreleeruvad nii toidu iha kui insuliiniresistentsusega: vahendusmõjud
Lõpuks hindasime, kas insuliiniresistentsus oli korrelatsioonis toiduhaigusega igas seisundis ja kas need suhted vahendasid närvivastuseid. HOMA-IR tasemed korreleerusid toitumisharjumuste järgi rasvunud subjektide lemmiktoidu cue kokkupuute ajal (r2 = 0.20; P = 0.04), kuid mitte lahjad isikud (r2 = 0.006; P = 0.75) (Joon. 4A). HOMA-IR tasemed ei korreleerunud toidujäägiga stressis (rasvunud: r2 = 0.12, P = 0.12; lahja: r2 = 0.003, P = 0.82) või neutraalne lõõgastav (rasvunud: r2 = 0.04, P = 0.38; lahja: r2 = 0.004, P = 0.80) tingimused.
Et uurida, kas insuliiniresistentsus moduleeris toiduvalmistamist närvivastuste kaudu, hindasime kõigepealt spetsiifilist kattumist piirkondades, mis olid närviühendustes tavalised insuliiniresistentsuse ja toidu iha suhtes. Rasvunud patsientidel korreleerus talamuses ja VTA / SN-s aktiivsus nii insuliiniresistentsuse kui ka toitumishäiretega lemmiktoidu seisundis (Joon. 4B ja Täiendav tabel 5). Sarnaseid mudeleid täheldati putameni ja insula puhul stressiolukorras ja talamuses, caudates, putamenis ja insula-ises neutraalses lõõgastavas seisundis (Joon. 4B ja Täiendav tabel 5). Leidsete teemade puhul ei leidnud selliseid kattuvaid piirkondi.
Järgnevalt uurisime, kas HOMA-IR ja toidu iha vahelisi seoseid vahendasid kattuvad piirkondlikud aju aktivatsioonid, mis korreleerisid nii HOMA-IR kui ka toidu-iha (Joon. 4C). Statistiliste vahendusanalüüside abil saab uurida kahe muutuja vahelist suhet ja määrata kindlaks, millises ulatuses võib kolmanda, potentsiaalselt sekkuva muutuja olla vastutav jälgitava suhte eest (35). Teise võimalusena uurisime, kas täheldatud närvi aktivatsioonid kortikolimbic-striatu aju piirkondades vahendasid statistiliselt HOMA-IR ja toitumise vahelist seost rasvunud osalejatega. Nagu näitab märkimisväärne kaudne mõju (a × b tee) väärtused (Täiendav tabel 6) seostati HOMA-IR ja toidu iha vahelist seost neuroloogiliste vastustega talamuses, ajurünnakus (sh VTA / SN) ja väikeajus lemmik-toiduaine seisundis ning putamenis ja insula stressi tingimustes.
KOKKUVÕTE
Me täheldasime silmatorkavaid kortikolimbic-striataalset aktivatsiooni rasvunud, kuid mitte lahja, üksikisikute vastusena lemmik-toidule ja stressile, võrreldes neutraalsete lõõgastavate tingimustega. Neuraalsed reaktsioonid nendes piirkondades toiduainete kokkupuute ajal on kooskõlas varasemate uuringutega (12,13,15,36). Raskeimatel patsientidel esinenud närvivastused aju piirkondades, mis on seotud tasu-motivatsiooni, emotsioonimälu, maitse töötlemisega ja intertseptsiooniga, korreleerusid HOMA-IR-ga, insuliiniresistentsuse mõõtmisega, samuti hüperinsulinemiaga. Lisaks vahendasid need närvivastused statistiliselt insuliiniresistentsuse ja toitumishäirete vahelist seost rasvunud inimestega, mis viitab sellele, et rasvunud inimestel võib insuliiniresistentsus otseselt või kaudselt mõjutada neuroniteid, mis soovivad tarbida lemmikuid ja sageli kõrge kalorsusega toiduaineid.
Meie tulemused on kooskõlas eelmise tööga, mis näitab, et insuliin toimib kesknärvisüsteemi regulatiivsena toidu tarbimise ja kehakaalu kohta (37,38). Kooskõlas andmetega, mis puudutavad hüpotalamuse ja dopamiinergilise tasu manustamisviise ülekaalulisuse ja insuliini toimingute \ t28-30), 1) rasvunud isikud näitasid suurenenud aktivatsiooni kortikolimbilistes striatioonides, sealhulgas striatumis (nii putamen ja caudate), insula kui ka talamus ja 2) HOMA-IR-i poolt hinnatud insuliiniresistentsuse suurus on korrelatsioonis striatumi ja insula aktiveerimisega vastuseks nii lemmiktoidu kui ka stressitingimustele rasvunud inimestel. Neid andmeid toetavad varasemad tööd, mis näitavad, et VTA muutused insuliini tundlikkuses muudavad väljaulatuvate osade vastuseid striatumile (39); insuliiniga stimuleeritud glükoosi ainevahetus ventral striatumis väheneb insuliiniresistentsete subjektide puhul (\ t27); isoleeritud ja hippokampuse aktiveerimine vastusena toiduvalikule on otseselt seotud hüperinsulinemiaga (40). Ühiselt vaadeldes võivad need tähelepanekud omada olulisi kliinilisi tagajärgi toiduga seotud käitumisele ja viitavad sellele, et insuliiniresistentsus võib kahjustada insuliini võimet pärssida promootsiooniradasid, rõhutades seeläbi stressi- ja toiduvalikutega seotud neuraalseid reaktsioone, mis on selektiivselt seotud rasvunud inimestega.
Subjektiivsetel, iseenesest teatatud toitumisharjumustel, mis sõltuvad individuaalsetest arusaamadest, ei leitud, et rasvunud ja tailiha inimesed on statistiliselt oluliselt erinevad. Lisaks tuvastasid rasvunud ja lahjad subjektid oma isikupärastatud lemmiktoidu märgistustele väga sarnaseid lemmiktoite (Täiendav tabel 7), kusjuures enamik toidust on kõrge rasvasisaldusega ja kalorisisaldusega. Seega ei tähenda täheldatud erinevused soovitud toiduaine erinevusi, vaid pigem seda, kuidas seda teavet töödeldakse ja tõlgendatakse ning mis tõenäoliselt toovad kaasa pärast seda, kui tegelik kokkupuude lemmiktoidu märgistustega on reaalne. Tähelepanuväärne on siiski see, et HOMA-IR tase rasvunud, kuid mitte nõrkadel inimestel korreleerub lemmik-toiduvalmistamisega seotud toidu-iha hinnangute järgi. Selle tähelepaneku kohaselt leidsime, kui me uurime, millised aju piirkonna aktsioonid korreleeruvad nii HOMA-IR kui ka toidu-iha hinnangute suhtes, leidsime ülekaalulised aju piirkonnad rasvunud, kuid mitte lahjad inimesed. Nende piirkondade hulka ei kuulunud mitte ainult VTA ja SN, vaid ka striatum, insula ja talamus, mis vastavalt aitavad kaasa tasustamise motivatsiooni töötlemisele ja stressi reageerimisele (17), maitse- ja intertseptsioonisignalisatsioon (18,19) ja perifeersete sensoorse informatsiooni relee ajukoorele (41). Need andmed viitavad sellele, et insuliiniresistentsus ja / või insuliiniresistentsuse tagajärjed võivad suurendada või sensibiliseerida vastuseid neuraalsetes ahelates, mis mõjutavad toidu soovi väga soovitavale toidule ja mõjutavad lõpuks ka edasist kaalutõusu. Oluline seos insuliini ja HOMA-IR taseme vahel, mis on seotud rasvunud rasvumise ja aju aktiveerimisega, kuid mitte nõrkadel inimestel, võib olla seotud insuliinitaseme varieeruvuse puudumisega tailiha üksikisikute ja / või muude tegurite tõttu, mis aitavad olulisel määral toitu .
Andmete toetamise seosed kõrge kontrollimatu stressi, kroonilise stressi, kõrge BMI ja kehakaalu suurenemise vahel5,7). Stress mõjutab söömisharjumusi (5,10) kiirtoidu tarbimise suurenemine (42), suupisted (43) ja kalorite tihedus ja väga maitsvad toidud (\ t44) ja stress on seostatud suurenenud kehakaalu tõusuga (7). Meie uuringus korrigeerisid rasvunud, kuid mitte tailiha toiteväravuse hinded indiviidid positiivselt caudate, hippokampuse, insula ja putameni aktiveerimisega. Need erinevad suhted viitavad sellele, et stressiga seotud toidu cravings on tingitud selge närvi korreleerub rasvunud isikud ja tõsta võimalust, et see erinevus võib suurendada riski tarbida soovitud, väga maitsvat toitu ajal stress rasvunud isikud. Need tulemused on kooskõlas andmetega, mis viitavad sellele, et rasvunud naistel teravdab stressist tingitud söömist (45) arvestades, et stressist tingitud söömine mõjutab toiduainete tarbimist lahedatel inimestel ebajärjekindlalt (46). Pärast psühholoogilise stressiga kokkupuutumist on küllastunud ülekaalulistel inimestel samasugustel tingimustel suurem soov magustoitude ja suupistete järele ning kõrgema kalorsusega tarbimine võrreldes lahja üksikisikutega.10). Võrreldes madalamate BMI-dega isikutega, näitavad need, kellel on kõrgemad BMI-d, tugevamaid seoseid psühholoogilise stressi ja tuleviku kaalutõusu vahel.7). Kokkuvõttes näitavad need uuringud ja meie tulemused, et rasvunud isikud võivad stressi ja stressiga seotud toidu tarbimise ja sellele järgneva kehakaalu suurenemise suhtes olla tundlikumad. Kuna nii lemmiktoidu cue- kui ka stressiteguri poolt põhjustatud toidu cravings korreleeruvad kortikolimbilise ja striataalse närvi aktiveerimisega, oleks tulevastes uuringutes asjakohane simuleerida reaalse elu stressiolukordi, et uurida närvikontrolli funktsiooni, kui rasvunud inimesed puutuvad kokku ägedad elu stressitegurid ja lemmiktoit.
Lõpuks on tähelepanuväärne, et rasvunud isikud, kellel esineb insuliiniresistentsus, avaldasid muutusi toiduvalgust isegi lõdvestunud olekus. Rasvunud inimestel neutraalse lõõgastava seisundi ajal täheldatud kortikolimbic-striata aktiveerusid korrelatsioonis subjektiivse toitehakkusega. HOMA-IR tasemed rasvunud inimestel korreleerusid ka neutraalse lõõgastava seisundi ajal neuraalsete reaktsioonidega, mis viitab sellele, et krooniline insuliiniresistentne seisund on seotud püsiva aktivatsiooniga kortikolimbilis-striaalsetes aju piirkondades isegi toiduks mittekasutatavatel tingimustel (nt. puhke- või lõdvestunud olekus) rasvunud inimestel ja see seos võib säilitada toite iha ja soodustada söömiskäitumist mittetulunduslike või lähteolukordade ajal.
Selle uuringu ristlõikeline iseloom välistab põhjusliku seose hindamise. Pikisuunalised uuringud võimaldaksid hinnata, kas rasvumine põhjustab motivatsiooni-tasu aju piirkondades suurenenud reaktsiooni toiduainete ja stressi suhtes või kas algselt esinevad neuraalsed erinevused ja nende seosed insuliiniresistentsusega. Insuliiniresistentsuse mõõtmisel HOMA-IR abil puudub euglükeemilise klambri tehnikaga tagatud täpsus, kuigi see on tihedalt seotud perifeerse insuliini tundlikkusega ja seda kasutatakse laialdaselt teadusuuringutes ja kliinilises praktikas (47). Insuliini ja glükoosi tasemed võeti hommikul, et oleks võimalik hinnata insuliinitundlikkust, kasutades HOMA-IR arvutamiseks paastunud vereproove; fMRI pildistamise protseduurid viidi läbi pärastlõunal, nii et subjektid ei oleks ei näljas ega täis. Tulevastes uuringutes võib vereanalüüse teha vahetult enne MRI-d, selle ajal ja pärast seda, kui see võib anda kasulikku teavet, kuigi võib esineda potentsiaalseid tüsistusi (nt flebotoomia võimalik mõju stressireaktsioonisüsteemidele). FMRI seansi päeval ei saadud vereproovid tühja kõhuga; seega ei saa metaboolsete parameetrite ja närvivastuste vahelist ajalist seost teha ja võimalikud rühmade vahelised erinevused HOMA-IR meetmete stabiilsuses rasvunud ja lahja üksikisikute vahel võivad mõjutada käesolevas uuringus täheldatud korrelatsioone. Eriti on näidatud, et HOMA-IR mõõdud on suhteliselt madalad ja individuaalsed varieeruvused mitte-diabeetilistel rasvumistel (48) ja ülekaalulisus (49) indiviidid ja püsikontsentratsiooniga plasma insuliin ja glükoos on tervetel isikutel 4-aasta intervalliga stabiilsed.50). Lisaks on HOMA variatsioonikoefitsiendid vahemikus 7.8 ja 11.7% (47). Nendest uuringupiirangutest hoolimata on meie andmed esimesed tõendid selle kohta, et insuliiniresistentsusel on otsene või kaudne tähtsus nii lemmiktoidu märguannete kui ka stressiga seotud neuraalsetes aktivatsioonides ja et sellised närvivastused moduleerivad rasvunud inimeste toidu iha. Kas tsentraalne insuliiniresistentsus on peamine sündmus või aju reaktsioonide muutus tekib sekundaarse süsteemse hüperinsulinemia suhtes ja kesknärvisüsteemi vähenemine insuliini retseptorid on endiselt ebakindlad; sellegipoolest võivad need tulemused avaldada olulist terapeutilist mõju.
Rasvumise levimuse olulise suurenemise tõttu viimase kolme aastakümne jooksul on need tulemused kliiniliselt olulised metaboolse düsfunktsiooni raviks ja 2-tüüpi diabeedi ennetamiseks. Praegused leiud näitavad, et rasvumisega seotud insuliiniresistentsus on seotud närvimehhanismidega, mis reguleerivad toiduga seotud motiveerivaid seisundeid või käitumist, nagu toidu iha või soov saada ja süüa toitu. Need leiud viitavad sellele, et sellise muutunud metaboolse fenotüübiga isikud võivad olla riskiks jätkuva või püsiva kehakaalu tõusule. Pealegi, kuna paljud kaasatud neuroloogilised piirkonnad on subkortikaalsed, siis spekuleerime, et selliste rasvunud isikute puhul võib tekkida vähenenud teadlik kontroll toiduga seotud käitumise üle, mille tulemuseks on rasvumise ja insuliiniresistentsuse edasine säilimine.
Me järeldame, et kokkupuude lemmiktoiduga ja stressirohke sündmuste stsenaariumidega soodustab aju motivatsiooni-tasu piirkondade aktiveerimist, samuti toidujääke insuliiniresistentsete rasvunud isikute puhul. On intrigeeriv spekuleerida, et insuliiniresistentsus võib esineda rasvumises tsentraalselt ja aidata kaasa reguleeritud motivatsioonile toidu tarbimiseks, mis võib omakorda soodustada inimeste ülekatmist, tekitades viskoosse tsükli tõusu. Seega võib insuliiniresistentsust muutvate ravimite tsentraalsete mõjude ja käitumuslike tagajärgede uurimine anda ülevaate uudsetest ravimeetoditest, mis vähendavad kalorite tiheduse, väga maitsvate toiduainete iha.
Tunnustused
Seda tööd toetasid riiklik diabeedi- ja seedetrakti ja neeruhaiguste instituut / riiklikud tervishoiuinstituudid T32 DK07058, diabeedi sümptomid ja ainevahetuse häired; T32 DK063703-07, laste endokrinoloogia ja diabeediuuringute koolitus; Diabeedi- ja endokrinoloogiauuringute keskus P30DK045735; ja R37-DK20495 ja NIH meditsiiniuuringute ühisfondi tegevuskava toetavad RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 ja PL1-DA024859.
Sellest artiklist ei ilmnenud võimalikke huvide konflikte.
AMJ viis läbi andmete analüüsi, aitas kaasa andmete tõlgendamisele ja kirjutas käsikirja. RS vastutas uuringu kavandamise, rahastamise ja andmete kogumise eest; aitas kaasa andmete tõlgendamisele; ja kirjutas käsikirja. CL viis läbi andmete analüüsi. DMS aitas kaasa andmete tõlgendamisele. RSS aitas kaasa andmete tõlgendamisele ja kirjutas käsikirja. MNP vastutas uuringu kavandamise, rahastamise ja andmete kogumise eest; aitas kaasa andmete tõlgendamisele; ja kirjutas käsikirja. MNP on selle töö tagaja ja sellisena on tal täielik juurdepääs uuringu andmetele ning vastutab andmete terviklikkuse ja andmete analüüsi täpsuse eest.
Osa sellest uuringust esitati abstraktsel kujul Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni, San Diego, California, 71 – 24 juunikuu 28st teaduslikel istungitel.
Allmärkused
See artikkel sisaldab täiendavaid andmeid võrgus aadressil http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
viited
;