Opioidide süsteem mediaalse prefrontaalses ajukoormes vahendab liigset sarnast söömist (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Puuvill P.

allikas

Eesti labor Sõltuvust Häired, farmakoloogia ja psühhiaatria osakonnad, Bostoni Ülikooli Meditsiinikool, Boston, MA, USA.

Abstraktne

Söömishäire on sõltuvussarnane häire, mida iseloomustab liigne toit tarbimine diskreetsete ajavahemike jooksul.

Selle uuringu eesmärk oli mõista opioidide süsteemi rolli mediaalse prefrontaalses ajukoores (mPFC) binge-like söömise tarbivatel ja motiveerivatel aspektidel. Selleks koolitasime me isaseid rotte, et saada kas suhkrustatud, väga maitsev toit (palatable rotid) või chow dieet (Chow rotid) 1-i tunnis päevas.

Me siis ehindas opioidiretseptori antagonisti naltreksooni mõju, mida manustati kas süsteemselt või spetsiifiliselt saidile tuuma accumbens (NAcc) või mPFC-sse. fikseeritud suhtega 1 (FR1) ja tugevdamise järkjärgulise ajakavaga toit.

Lõpuks hindasime geenide proopiomelanokortiini (POMC), pro-dünorfiini (PDyn) ja pro-enkefaliini (PEnk) ekspressiooni, mis kodeeris mõlemas rühmas NAcc ja mPFC opioidide peptiide.

Maitsvad rotid suurendasid kiiresti oma tarbimist neli korda. Süsteemse ja NAcc-i manustamisel vähendas naltreksoon FR1i reageerimist toit ja motivatsioon progresseeruva suhte korral süüa nii Chow kui ka Palatable rottidel; ja vastupidi, mPFC-sse manustatuna olid efektid suures koguses söövate rottide suhtes väga selektiivsed. Lisaks leidsime POMC kahekordse tõusu ja PDyn geeni ekspressiooni vähenemise ∼50% võrra maitstavate rottide mPFC-s, võrreldes kontrollrühmadega; NAcc-s muutusi siiski ei täheldatud.

Meie andmed näitavad, et opioidide süsteemi mPFC neuroadaptatsioonid tekivad pärast vahelduvat juurdepääsu väga maitsvatele toit, mis võib olla vastutav liigsele toitumisele.

Sissejuhatus

Liigset söömishäiret iseloomustab ülimaitsvate toitude liigne ja kontrollimatu tarbimine lühikese aja jooksul (Avena, Rada ja Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Puuvill et al, 2012). Liigset söömist kogevad subjektid kirjeldavad seda kui kontrolli kaotamist toidu ületarbimise ajal, mis põhjustab ebamugavat täiskõhutunnet ning intensiivset vastikustunnet ja piinlikkust (õllekann et al, 2007). Liigsed söömishäired esinevad sageli kaasuvate haiguste korral, näiteks rasvumine, diabeet, südame-veresoonkonna haigused, aga ka muud psühhiaatrilised häired (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Suurte söömiste väljakujunemist soodustavate tegurite eraldamiseks on tehtud suuri jõupingutusi (Puuvill et al, 2008b; Hagan ja Moss, 1997). Laialdaselt aktsepteeritud hüpotees liigsöömise etioloogia kohta põhineb toidu maitsmise kvalitatiivsel vaheldumisel. Tõepoolest, piiratus vähemaitseliste "ohutute" toitude suhtes, mida tavaliselt mõjutavad tajutavad kultuurilised normid õhukese või tervisliku seisundi jaoks, võib põhjustada isu maitsvamate toitude iha ja soodustada ülesöömist. Seetõttu põhjustab maitset süstemaatiline vaheldumine eneses püsivast liigsest / piiramismustrist tarbimise nõiaringist (Laessle et al, 1989; Polivy ja Herman, 1985), tõstatades küsimuse, kas liigset söömishäiret võib pidada sõltuvuslaadseks häireks (Corwin ja Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, park et al, 2012; Epstein ja Shaham, 2010).

Praegu pole tõhusaid farmakoteraapiaid liigsöömishäirete jaoks, kuigi on pakutud välja erinevad eksperimentaalsed eesmärgid (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, park et al, 2012). Opioidsüsteemi on peetud üheks peamiseks söömishäirete ravi sihtmärgiks alates 1970-ist, varasemate tähelepanekute tõttu, et opioidantagonistid nagu naltreksoon ja naloksoon suutsid vähendada toidu tarbimist (Holtzman, 1974). Hilisemad tõendid näitasid, et opioidsüsteem osales söötmiskäitumise kahesuunalises modulatsioonis, arvestades morfiini võimet suurendada söögivaeste ja ilma puudusteta rottide isu (Sanger ja McCarthy, 1980). Pärast neid esialgseid tähelepanekuid on selgitatud opioidsüsteemi silmapaistvat rolli toidu maitsmise vahendamisel ja ulatuslikud tõendid on näidanud, et tuuma akumulaatorid (NAcc) on võtmepiirkond, mis neid toimeid vahendab (Le Merrer et al, 2009). Värskemate uuringute kohaselt on NAcc hedoonilise toidutarbimise opioidide ümbersuunamine osa keerulisemast võrgustikust, mis hõlmab mitmeid aju struktuure, sealhulgas prefrontokortikaalseid piirkondi (Mena, Sadeghian ja Baldo, 2011).

Ehkki ulatuslik uurimistöö rõhutab opioidsüsteemi esmast rolli maitsetundlikkuse ja hedoonilise toitmise moduleerimisel, on spetsiifiline ajupiirkond, milles opioidsüsteem vahendab liigset söömist, endiselt teadmata.

Seetõttu oli selle uuringu eesmärk kindlaks teha, kas süsteemselt manustatav opioidantagonist naltreksoon suutis pärssida roti kõõmataolise söömismudeli korral tarbimist ja motivatsiooni saada väga maitsvat toitu. Sel eesmärgil kasutasime äsja väljatöötatud operatiivmudelit, kus rotid manustavad piiratud juurdepääsu tingimustes (1 h / päevas) iseäranis maitsvat, suhkrut pakkuvat dieeti, jäljendades liigsöömishäiretes täheldatud toitumis- ja motiveerivaid jooni (Cottone, Wang, park et al, 2012). Seejärel otsustasime, milline ajupiirkond vastutab naltreksooni süsteemsete mõjude eest suhkrut pakkuva ja eriti maitsva dieedi tarbimise pärssimisel ning motivatsioonil seda saada. Sellel eesmärgil infundeerisime spetsiifiliselt opioidi antagonisti NAcc kestasse ja mPFC-sse. Lõpuks hindasime geenide preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) ja Pro-Enkephalin (PEnk) ekspressiooni, kodeerides NAcc-s opioidpeptiide ja mPFC-d pärast seda, kui anamneesis on olnud liigset söömist.

Materjalid ja meetodid

Õppeained

Isased Wistari rotid (n= 70), 41 – 47 päeva vanused saabumisel (Charles River, Wilmington, MA) paigutati traatkattega standardsetesse plastpuuridesse 12: 12 h tagurdustulede tsüklis (tuled kustuvad 10: 00 h), a niiskuse (60%) ja temperatuuriga (22 ° C) vivaarium. Kohalejõudmisel oli rottidel juurdepääs maisipõhisele chow'le (Harlan Teklad LM-485 Dieet 7012 (65% (kcal) süsivesikud, 13% rasva, 21% valku, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) ja veega ad libitum alati. Riiklikest tervishoiuinstituutidest kinni peetud protseduurid Laborite loomade hooldamise ja kasutamise juhend (NIH väljaande number 85-23, muudetud 1996) ja Laboratoorsete loomade hoolduse põhimõtted (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) ning kiideti heaks Bostoni ülikooli institutsionaalses loomade hooldamise ja kasutamise komitees (IACUC). Katseprotseduurid ei hõlmanud toidu ega vee piiramist / äravõtmist, kui pole teisiti täpsustatud.

Narkootikumide

Naltreksoon, (5a) -17- (tsüklopropüülmetüül) -4,5-epoksü-3,14-dihüdromorfinaan-6-ooni vesinikkloriid, osteti ettevõttest Abcam (Cambridge, MA). Naltreksoon lahustati testimispäeval värskelt isotoonilises filtreeritud soolalahuses (0.9%). Naltreksoon manustati subkutaanselt (0, 0.03, 0.1 ja 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minutit enne seanssi ja kohaspetsiifiliselt NAcc kestasse ja mPFC-sse (0, 5 ja 25 ug / külg, kahepoolselt) vahetult enne sessioon. Annused ja eeltöötlusajad põhinesid kirjandusel (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington ja Levine, 2003; Williams ja Broadbridge, 2009).

Operaatori liigne söömisprotseduur

Katsealuseid koolitati toidu ja vee iseseisvaks manustamiseks eraldi töötavates katsekambrites, mida on üksikasjalikult kirjeldatud (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, park et al, 2012). Täpsema teabe saamiseks vt Täiendavad materjalid ja meetodid.

koolitus

Joobesarnase söömise operatiivne mudel viidi läbi vastavalt eelnevalt kirjeldatule (Cottone, Wang, park et al, 2012). Rotid (n= 70) söödeti kodupuuris standardset Harlan Tekladi dieeti. Pärast aklimatiseerumisperioodi asendati toit AIN-76A-põhise dieediga, edaspidi „Chow A / I“ (5TUM dieet, mis on formuleeritud kui 4 – 5 g pressitud graanulid, 65.5% (kcal) süsivesikud, 10.4% rasva , 24.1% valku, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Rotid koolitati omandama toidu (45-mg täpsed toidugraanulid (Chow A / I)) ja vee (100 µl) toimivat iseseisvat manustamist kindla tugevusega 1 graafiku alusel (Puuvill et al, 2009). Dosaator tarnis 45-mg täpsusega graanulit, mis on identne kodupuuri ~ 5g väljapressitud dieediga, et tagada Chow rottide toidutarbimist tingisid ainult homöostaatilised vajadused (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Puuvill et al, 2008a). Igapäevased seansid viidi läbi enne pimeda tsükli algust ja olid 1 h kestusega.

Testimine

Pärast stabiilseid algtaseme saavutusi 1 h enesehaldusseanssides alustati testimisprotseduuri. Rotid, mis vastavad kehakaalule, igapäevasele toidutarbimisele, sööda efektiivsusele, aga ka ise manustamisel reageerivad vesi ja toit, kasChow”Kontrollrühm, kellele manustati operatiivkastides samu treenimisfaasis pakutavaid 45-mg pulbrikuulikesi, või“Maitsev”Rühma, mis sai selle asemel toitumiselt täielikku, šokolaadimaitselist, kõrge sahharoosisisaldusega (50% kcal) AIN-76A-põhist dieeti, mis on makrotoitainete koostise ja energiatiheduse poolest võrreldav chow-dieediga (šokolaadimaitseline valem 5TUL: 66.7% [kcal ] süsivesikud, 12.7% rasva, 20.6% valku, metaboliseeritav energia 344 cal / 100g; formuleeritud kui 45 mg täpsed toidugraanulid; TestDiet, Richmond, IN). Seda šokolaadimaitselist dieeti eelistavad kõik rotid (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Istungid toimusid iga päev.

Toidu tugevdamise progresseeruv ajakava

Pärast tarbimise stabiliseerumist liigsöömisprotseduuris olid rotid (n= 53) koolitati toidu tugevdajate (45-mg pulbritäpsusega graanulid) progressiivse suhte korral Chow rühma ja 45 mg-šokolaadimaitselise ülitäpse sahharoosi täpsusega pellet Maitsev Grupp). Toidu tugevdamise järkjärguline suhe tehti vastavalt eelnevalt kirjeldatule (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Täpsema teabe saamiseks vt Täiendavad materjalid ja meetodid. Iga seansi lõpus viidi katsealused tagasi oma kodupuuri, kus Chow A / I oli alati olemas ad libitum; seansse viidi läbi iga päev.

Koljusisesed operatsioonid ja mikroinfusiooniprotseduur

Koljusisesed operatsioonid

Pärast sissevõtmise stabiliseerumist operatsioonide ajal istutati rottidele koljusiseseid kanaleid. Stereotaksilised operatsioonid viidi läbi vastavalt eelnevalt kirjeldatule (Puuvill et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Täpsema teabe saamiseks vt Täiendavad materjalid ja meetodid. NAcc-kesta ja mPFC jaoks kasutatud kanüülikoordinaadid olid A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm ja A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 vastavalt mm. Interauraalne riba seati lameda kolju külge (selja / ventraal: bregma = lambda); koordinaadid põhinesid Paxinos & Watsoni atlasel (Paxinos, 1986). Roostevabast terasest mannekeen (stiilis Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) säilitas patentsuse. Pärast operatsiooni lasti rottidel 1-i nädal enne eksperimentaalse protseduuri algust taastuda kirurgilisest protseduurist.

Mikroinfusiooni protseduur

Naltreksooni mikroinfusiooniks eemaldati mannekeeni juhikanüül ja asendati roostevabast terasest injektoriga, mis eendas juhtkanüüli tipust kaugemale NAcc kesta jaoks 1.0 mm ja 1.5 mm mPFC jaoks; injektor ühendati PE 20i torude kaudu Hamiltoni mikrosüstlaga, mida käitas mikroinfusioonipump (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Mikroinfusioonid andsid 0.5 min jooksul 2 ui ruumala; injektorid jäeti tagasivoolu minimeerimiseks veel minutiks paika. Ravi viidi läbi täieliku ladina ruudu kujundusega, kusjuures 1 – 3 sekkus ravivabade testipäevade hulka, kus toidu tarbimine jõudis algtasemele. Enne ravimiravi alustamist anti rottidele 3 päeva kohanemisvõimet igapäevaste hädasüstidega. Kanüüli paigutus (Joon. 4) kontrolliti kõigi testide lõppedes mikroinfusiooniga India tindiga (0.5 µl 2 minutite jooksul). 40 um lõigud koguti krüostaadi abil ja paigutusi kontrolliti mikroskoobiga. Mikroinfusiooniuuringutes kasutatavatest 68 rottidest jäeti 3 välja protseduurilistel põhjustel, mille hulka kuulusid kanüülide kaotamine või oklusioon või võimetus säilitada stabiilset jõudlust. Ülejäänud 14 rottide 65-is oli kanüüli asukoht väljaspool sihtkohta.

Joonis 4

Koronaalsete rottide ajuosade joonistamine. Punktid tähistavad süstekohti (A) NAcc kest ja (B) mPFC sisaldus andmete analüüsis.

Kvantitatiivne reaalajas PCR

Üks kohord Chow ja Maitsev rotid (n= 15) kasutati POMC, PDyn ja PEnk peptiidide mRNA kvantifitseerimiseks. Loomad ohverdati 24 h pärast viimast igapäevast liigset söömist. Mediaalse prefrontaalse ajukoore augud hõlmavad nii eel- kui ka infralimbilist piirkonda. Tuumade tuumade mulgused hõlmavad nii koore kui tuuma piirkondi. Protseduurid viidi läbi nagu eelnevalt kirjeldatud (Sabino et al, 2009). Üksikasju vt Täiendavad materjalid ja meetodid.

Statistiline analüüs

Naltreksooni mõju toidutarbimisele, veetarbimisele ja murdepunktile analüüsiti kahesuunalise segatud ANOVA-de abil, kusjuures toitumisajalugu oli katsealuste vaheline tegur ja ravi kui subjekti sisene tegur, millele järgnesid korduvad mõõtmised ühesuunalised ANOVA-d. Dieediajaloo mõju mRNA tasemele analüüsiti paaritamata õpilaste abil t-testid. Muutujaid, mis ei vastanud normaalsuse testile, analüüsiti järjestatud kujul (Akritas, 1990). Kasutatavateks statistilisteks pakettideks olid Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) ja Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Tulemused

Opioidantagonisti naltreksooni süsteemse manustamise mõjud operatiivsele joogitaolisele söömisele

Naltreksooni süsteemne manustamine vähendas annusest sõltuvalt FR1i reageerimist toidule mõlemas Chow ja Maitsev rühmad (Joonis 1A; Ravi: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Dieedi ajalugu X ravi: F(3,54) = 0.64, ns) Ühesuunalised ANOVA-d kinnitasid uimastiravi mõju mõlemas Chow (Ravi: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) ja Maitsev rotid (ravi: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post-hoc analüüs näitas, et kuigi 0.03 mg / kg annus oli ebaefektiivne, vähendasid nii 0.1 kui ka 0.3 mg / kg annused märkimisväärselt toidu manustamist kahes rühmas võrreldes vehiikli seisundiga. Lisaks mõjutas töötlemine vee tarbimist (Tabel 1; Ravi: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Dieedi ajalugu X ravi: F(3,54) = 0.76, ns). Ühesuunalised ANOVA-d kinnitasid uimastiravi mõju mõlemas Chow (Ravi: F(3,27) = 4.97, p<0.007) ja Maitsev (Ravi: F(3,27) = 3.76, p<0.022) rotid. Post hoc analüüs näitas pärast 0.1 ja 0.3 mg / kg dooside manustamist märkimisväärselt veetarbimise vähenemist Chow rottidel ja 0.3 mg / kg annus, Maitsev rottidel, võrreldes vehiikuli seisundiga.

Naltreksooni (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subkutaanselt) süsteemse ravi mõju (A) toidu isehaldus (n= 20) ja (B) tugevdamise järkjärgulise suhte ajakava murdepunkt (n= 19) isastel Wistari rottidel. Paneelid tähistavad M± SEM. ...

Naltreksooni manustamise mõju vee tarbimisele

Opioidantagonisti naltreksooni süsteemse manustamise mõju toidu tugevdamise progresseeruvale ajakavale

Süsteemselt manustatud naltreksoon vähendas annusest sõltuvalt mõlema murdepunkti Chow ja Maitsev rotid (Joonis 1B; Ravi: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Dieedi ajalugu X ravi: F(3,51) = 1.96, ns). Pärast ravi olulist peamist mõju (Chow Grupp; Ravi: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Maitsev Grupp; Ravi: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc analüüs näitas, et 0.3 mg / kg annus vähendas oluliselt murdepunkti mõlemas rühmas.

Naltreksooni mikroinfusiooni mõju NAcc-kestale toimivale joobesarnasele söömisele

Naltreksooni mikroinfusioon NAcc-st annusest sõltuvalt vähendas reageerimist toidule mõlemas Chow ja Maitsev Grupp (Joonis 2A; Ravi: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Dieedi ajalugu X ravi: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Ühesuunalised ANOVA-d näitasid mõlemas uimastiravi efekti Chow (Ravi: F(2,18) = 5.72, p<0.01) ja Maitsev rotid (ravi: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Lisaks näitas post hoc analüüs toidu ise manustamise olulist vähenemist pärast ravi suurima annusega (25 µg) mõlemas Chow ja Maitsev rühmad. Vee tarbimist ei mõjutanud uimastiravi (Tabel 1; Ravi: F(2,32) = 2.48, ns; Dieedi ajaloo X ravi: F(2,32) = 0.65, ns).

Naltreksooni (0, 5, 25 μg / külg) mikroinfusiooni mõju NAcc-kestale (A) toidu isehaldus (n= 18) ja (B) tugevdamise järkjärgulise suhte ajakava murdepunkt (n= 17) isastel Wistari rottidel. Paneel esindab M± SEM. Sümbolid ...

Naltreksooni mikroinfusiooni mõju NAcc-kestale toidu tugevdamise järkjärgulises vahekorras

Kui naltreksoon infundeeriti NAcc-sse spetsiifiliselt, vähenes murdepunkt märkimisväärselt nii Chow ja Maitsev rühma täheldati (Joonis 2B; Ravi: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Dieedi ajalugu X ravi: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Seda tulemust kinnitas üks viis, kuidas ANOVA-d teostati eraldi mõlemale rühmale (Chow Grupp; Ravi: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Maitsev Grupp; Ravi: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analüüs näitas murdepunkti olulist vähenemist mõlemas rühmas, kui 5 ja 25 ug annused olid mikroinfundeeritud. Murdepunkti vähenemine oli vahemikus võrreldav Chow ja Maitsev rotid (vastavalt 50.8% ja 53.2%, võrreldes vehiikli tingimustega).

Naltreksooni mikroinfusiooni mõju mPFC-le toimivale joobesarnasele söömisele

MPFC-sse infundeeritud naltreksooni mikroinfusioon mõjutas toitu erinevalt Chow ja Maitsev rotid, nagu näitas märkimisväärne koostoime (Joonis 3A; Ravi: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Dieedi ajalugu X ravi: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Tõepoolest, kuigi naltreksoon ei mõjutanud chow in'i reageerimist Chow rotid (ravi: F(2,12) = 0.68, ns) vähendas see annusest sõltuvalt liigset söömist Maitsev rotid (ravi: F(2,18) = 9.25, p<0.002), post hoc analüüs näitas olulist vähenemist pärast 25 ug annust võrreldes vehiikli seisundiga. Seetõttu mõjutas mPFC-sse mikroinfundeeritud naltreksoon selektiivselt söömise sarnast söömist Maitsev rottidel, mõjutamata kontrollroti söötmist. Lisaks ei mõjutanud naltreksoon vee tarbimist (Tabel 1; Ravi: F(2,30) = 1.89, ns; Dieedi ajaloo X ravi: F(2,30) = 0.69, ns).

Naltreksooni (0, 5, 25 μg / külg) mikroinfusiooni mõju mPFC-s (A) toidu isehaldus (n= 17) ja (B) tugevdamise järkjärgulise suhte ajakava murdepunkt (n= 17) isastel Wistari rottidel. Paneel esindab M± SEM. Sümbolid tähistavad: ...

Naltreksooni mikroinfusiooni mõju mPFC-le toidu tugevdamise järkjärgulise suhte ajakavale

Murdepunktis on kahesuunaline ANOVA Chow ja Maitsev rottidel pärast naltreksooni mikroinfusiooni mPFC-sse ilmnes uimastiravi peamine toime (Joonis 3B; Ravi: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Dieedi ajalugu X ravi: F (2,30) = 1.84, ns). Ent kuigi ühesuunaline ANOVA analüüs näitas uimastiravi mõju Chow grupp (Ravi: F(2,18) = 4.43, p<0.027) ei erinenud post-hoc analüüsi järel ei 5 ug ega 25 ug annus oluliselt vehiikli seisundist. Tõenäoliselt põhjustas ANOVA poolt näidatud ravi märkimisväärse mõju suundumus suurenenud murdepunktile pärast 5 µg annust, võrreldes vehiikli seisundiga. Teiselt poolt Maitsev rühmas võis täheldada uimastiravi olulist peamist mõju (ravi: F(2,12) = 5.31, p<0.02) ja mPFC-sse infundeeritud kõrgeim annus vähendas oluliselt murdepunkti võrreldes vehiikli seisundiga.

Kvantitatiivne reaalajas PCR

Kvantitatiivne reaalajas PCR näitas, et 24 h pärast viimast toidu ise manustamise seanssi ei ilmnenud olulisi erinevusi POMC, PDyn ja PEnk ekspressioonis Chow ja Maitsev rotte täheldati NAcc-s (Joonised 5A, 5B ja 5C). Kuid POMC mRNA tase oli PFC-s märkimisväärselt kõrgem Maitsev rottidel, võrreldes Chow rotid (117.9% suurenemine; Joonis 5D). Lisaks on PDyn ekspressioonitasemed PFC-s Maitsev rotid olid oluliselt madalamad kui Chow rotid (49.3% vähenemine; Joonis 5E). PFC-s PEnk mRNA tasemetes kahe rühma vahel erinevusi ei täheldatud (Joonis 5F).

Joonis 5

POMC, PDyn ja PEnk mRNA ekspressioon NAcc-s (A, B ja C) ja mPFC-s (D, E ja F) isaseid Wistari rotte. Ajupiirkonnad koguti 24 h pärast viimast igapäevast liigset söömist. Andmed esindavad M± SEM, protsentides protsentides Chow Grupp; ...

Arutelu

Selles uuringus näitasime, et süsteemselt manustatav opioidantagonist naltreksoon vähendas mittespetsiifiliselt tarbimist ja söögi saamise motivatsiooni, samuti vähendas vee tarbimist nii rottidel, kes manustasid regulaarselt tupi dieeti, kui ka rottidel, kes kippusid väga maitsev dieet. Oluline on see, et kuigi naltreksooni nakatumisel NAcc-kesta säilitati nii chow kui ka maitsva toidu tarbimine, vähendas opioidantagonist selektiivselt mPFC-sse mikroinfusioonina tarbimist ja motivatsiooni saada väga maitsvat toitu, kuid mitte regulaarset toitu. Lisaks sellele, kinnitades pärast naltreksooni mikroinfusiooni mPFC-s täheldatud käitumuslike mõjude selektiivsust, oli POMC ja PDyn mRNA ekspressioon reguleeritud liigsöövate rottide mPFC-s, kuid mitte NAcc-s, võrreldes kontroll-rottidega. Mõlemas piirkonnas PEnk geeni ekspressioonis efekti ei täheldatud.

Seetõttu vähendas süsteemselt manustatud naltreksoon mõlemast annusest sõltuvalt toidu tarbimist Maitsev ja Chow rotid. Süsteemne uimastiravi vähendas ka töömotivatsiooni, et saavutada nii söögikorra kui ka maitsvat dieeti järkjärgulise tugevdamise ajakava kohaselt - valideeritud käitumisparadigma abil, mida kasutatakse tugevdajate omandamise motiveeriva jõu hindamiseks (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Pärast suurima naltreksooni annuse subkutaanset manustamist oli FR1 reageerimise vähenemise maksimaalse mõju suurus ja tugevnemise progresseeruva suhte murdepunkt kahes rühmas sarnane (FR1: 58.2% ja 54.0%; progresseeruv suhe: 40.5 % ja 43.3%, võrreldes sõiduki tingimustega Chow ja Maitsev rottidel). Seetõttu hõlmas süsteemse naltreksooni mõju toidutarbimisele tõenäoliselt nii homöostaatilise kui hedoonilise söötmiskäitumise pärssimist (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Huvitav on see, et naltreksooni subkutaanse manustamise mõjud ei olnud toidu suhtes selektiivsed, kuna ravimiravi vähendas ka vee tarbimist nii kontroll- kui ka liigsöövatel rottidel. Kokkuvõttes osutasid need esialgsed tähelepanekud pärast opioidantagonisti süsteemse manustamise järgselt üldisele pärssimisele söömiskäitumisele (Frenk ja Rogers, 1979).

Selles uuringus tahtsime välja selgitada, kas NAcc-kesta opioidiretseptorid vahendasid liigsöömise söödavat ja motiveerivat aspekti. Tõepoolest, on tehtud ettepanek, et selle piirkonna opioidsüsteem oleks kaasatud toidu rahuldust pakkuvate omaduste muutmisse (Carlezon, Devine and Wise, 1995). Näitame siin, et NAcc-kestasse mikroinfusiooniks lisatud naltreksoon ei vähendanud mitte ainult ülimaitsva dieedi liigset söömist, vaid ka tavalise tomati tarbimist. Sarnane tulemus saadi ka siis, kui testisime naltreksooni mikroinfusiooni mõju NAcc kestas toidu tugevdamise järkjärgulise suhte ajakava murdepunktile. Tõepoolest, uimastiravi vähendas valimatult motivatsiooni toitu saada nii liigsöömise kui ka kontroll-rottide puhul. Need leiud viitavad sellele, et NAcc-kesta opioidiretseptorid mõjutavad toitumisharjumusi üldiselt ja tugevdavad toidu tõhusust, sõltumata dieedi tüübist või ergutusnähtustest. Selle hüpoteesi toetuseks on Kelley ja tema kolleegid näidanud, et μ-opioidiretseptorite blokeerimine NAcc-s vähendab nii tavalise toidusedeli kui ka sahharoosilahuse tarbimist (Kelley, Bless ja Swanson, 1996). Vastupidiselt sellele, mida me täheldasime pärast naltreksooni süsteemset manustamist, ei mõjutanud ravimi NAcc kesta mikroinfusioon vee tarbimist, mis viitab sellele, et selle ajupiirkonna opioidiretseptorid osalevad pigem toitumisharjumuste muutmises, selle asemel, et üldiselt söövat käitumist mõjutada, või et vee tarbimise pärssimiseks on vaja suuremaid annuseid.

Samuti uurisime, kas mPFC-s sisalduv opioidsüsteem oli oluline väga maitsvate toitude liigse söömise vahendamisel. Meie uuringus vähendas opioidantagonisti mPFC mikroinfusioon selektiivselt ja annusest sõltuvalt nii tarbimist kui ka motivatsiooni saada ülimaitsev dieet söömata rottidel, mõjutamata seejuures kontrollroti rottide regulaarset söömist. Mõlemas rühmas ei mõjutanud uimastiravi veekogust, mis viitab sellele, et toitumisharjumused on selektiivsed. Aju fronto-kortikaalsed piirkonnad on seotud toitumisharjumuste muutmisega (Moran ja Westerterp-Plantenga, 2012). Hiljutine aruanne on ka näidanud, et mPFC-s olevad μ-opioidiretseptorid mängivad ülesöömise juhtimisel olulist rolli (Mena, Sadeghian ja Baldo, 2011).

Oluline on arutada alternatiivse tõlgenduse üle, et naltreksooni mõju võib tuleneda selle kiirest difusioonist kogu ajus ja perifeerias, vastupidiselt teistele kvaternaarsete derivaatide opiaatide antagonistidele (Vaccarino, Bloom ja Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985), millel on madal difusioonikiirus (Schroeder et al, 1991). Vastupidiselt sellele tõlgendusele on tõendeid, et selles uuringus infundeeriti naltreksooni kaheks erinevaks ajupiirkonnaks (NAcc ja PFC) Chow rottidel oli erinev toime. Lisaks näitas toiduga reageerimise ajaline analüüs, et mPFC-sse süstitud naltreksoon vähendas toidu reageerimist Maitsev rotid alles pärast 6 minutit pärast mikroinfusiooni (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, sõiduk vs 25 µg / külg, p<0.05). Lühikese ajavahemiku tõttu on äärmiselt ebatõenäoline alternatiivne tõlgendus, et vaadeldav toime võib tuleneda kas kesknärvisüsteemi ulatuslikust või perifeersest opioidretseptorite blokeerimisest. Lisaks toetavad selles uuringus saadud andmete paikapidavust kirjanduses ulatuslikult mikroinfundeeritud naltreksooni mõjud aju teatud piirkondades (Bodnar et al, 2005). Sellegipoolest ei saa välistada hüpoteesi, et naltreksooni toime võib sõltuda ka kergest difusioonist Nacci koore või PFC-ga külgnevatel ajupiirkondades.

Pärast naltreksooni mikroinfusioonist naha prefrontaalsesse ajukooresse avalduva mõju puudumisele alternatiivne tõlgendus Chow rottide puhul võib täheldatud toime tuleneda mu ja kappa opioidiretseptorite samaaegsest blokeerimisest. Ehkki on tõestatud, et kahel süsteemil on mitmetes protsessides, sealhulgas tasulises protsessis, vastupidised modulatoorsed mõjud, on nad näidanud, et nad moduleerivad homöostaatilist toitmist (nagu näiteks toidu tarbimine Chow selle uuringu loomad) sarnasel viisil. On tõestatud, et nii mu kui ka kappa opioidiretseptori aktiveerimine suurendab toidu tarbimist, samal ajal kui nende blokaadil on anorektiline toime (Cooper, Jackson ja Kirkham, 1985; Gosnell, Levine ja Morley, 1986) Seetõttu viitavad meie leiud erinevale rollile söömiskäitumise moduleerimisel, mida opioidsüsteem avaldab NAcc-s ja mPFC-s; kuigi NAcc opioidiretseptorid näivad olevat kaasatud toitmise üldisesse modulatsiooni, sõltumata sissevõetud toidu tüübist (Kelley, Bless ja Swanson, 1996), näib, et mPFC opioidsüsteem värvatakse alles pärast seda, kui anamneesis on piiratud juurdepääs suhkrurikkale, maitsvale dieedile, kui rotid kaotavad toidu üle inhibeeriva kontrolli. See hüpotees on kooskõlas mPFC kõrgema kognitiivse funktsiooni ja tasu hindamise keeruka kontrolliga.

NAcc opioidiretseptorite üldisema, mitte toiduspetsiifilise rolli hüpoteesi toitmiskäitumise vahendamisel ja mPFC valikulist värbamist toetasid POMC, PDyn ja PEnk geeniekspressioonianalüüsid. NAcc-s ei täheldatud märkimisväärset erinevust kolme geeni ekspressioonis, kui võrrelda liigsöövate ja kontrollrotiga rotte. Ja vastupidi, mPFC-s näitasid rohkelt söövad rotid POMC mRNA taset enam kui kahel korral, millega kaasnes PDyn mRNA taseme ~ 50% -line vähenemine, võrreldes kontrollrühma rottidega.

On näidatud, et POMC ja PDyn geenid ekspresseeruvad mõlemas ajupiirkonnas (Leriche, Cote-Velez ja Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Kuid tõendid näitavad, et mPFC-s vabanevad opioidpeptiidid võivad pärineda ka rakukehadest, mis eenduvad erinevatest ajupiirkondadest (st ventraalne tegmentaalne piirkond (Garzon ja Pickel, 2004)), mis suurendab võimalust, et mPFC-s sisalduva naltreksooni mikroinfusiooni järgselt selles uuringus täheldatud mõjud ei pruugi olla seotud POMC ja Pdyni ekspressiooni muutustega samas ajupiirkonnas. POMC on endorfiinide eelkäija, mis seovad eelistatavalt μ (aga ka δ) opioidi retseptoreid (Mansour et al, 1995), samas kui PDyn on dünorfiinide eelkäija, mis seovad eelistatavalt κ-opioidiretseptoreid (päev et al, 1998). Ulatuslike tõendite kohaselt on μ- ja κ-opioidiretseptorite vastandlik roll mitmesuguste ajus toimuvate protsesside, sealhulgas analgeesia, tolerantsuse, mäluprotsesside ja preemia moduleerimisel (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Eelkõige ja kooskõlas selle hüpoteesiga on laialt tõestatud, et μ-opioidiretseptorid vahendavad toidu ja mõnede kuritarvitamise ravimite rahuldust pakkuvaid omadusi (Zhang ja Kelley, 2000); teisest küljest on tõestatud, et κ-opioidiretseptorid vahendavad nende vastumeelset ja düsforilist toimet, ning neid on pakutud osana preemiavastasest süsteemist (Koob ja Le Moal, 2001). Veelgi olulisem on, et selle uuringu kontekstis on tõestatud, et μ- või κ-opioidiretseptorite farmakoloogiline aktiveerimine prefrontaalses ajukoores avaldab vastupidist rahuldust pakkuvat toimet: selektiivse μ-opioidi retseptori agonisti mikroinfusioonid põhjustavad koha eelistust, samal ajal kui mikroinfusioonid κ-opioidi retseptori agonisti toime põhjustab koha vastumeelsust (Bals-Kubik et al, 1993).

Oluline arutelupunkt on see, kas selles uuringus täheldatud muutused mRNA ekspressioonis sõltuvad kumulatiivse kaloritarbimise või kehakaalu erinevustest Chow ja Maitsev rotid. Ehkki kvantitatiivse reaalaja PCR-i jaoks kasutatud loomade kohordis ei olnud toidu tarbimist ja kehakaalu registreeritud, oleme varem näidanud, et siin kasutatud joovetaoline söömisprotseduur ei mõjuta kumulatiivset toidu tarbimist ega kehakaalu. Tõepoolest, liigselt söövaid rotte tarbitakse 1h-i toiduga ülimaitsva dieedi ajal liiga palju, kuid kompenseerib see ülejäänud 23-i päevastel tundidel regulaarse tša toitumisega (Cottone, Wang, park et al, 2012). Seetõttu ei põhjusta selline ebaharilik tarbimisharjumused erinevat söömist vajavate ja kontroll-rottide kalorite või kehakaalu erinevust (Cottone, Wang, park et al, 2012).

Ehkki on välja pakutud sarnasusi liigsöömise / toitumisprobleemide piiramise mustri ja uimastite kuritarvitamise joobeseisundi / ärajätmise mustri vahel (Epstein ja Shaham, 2010), kas selles uuringus kasutatud loommudel võib olla kasulik ka eriti maitsva toidust loobumisega seotud negatiivse sümptomatoloogia uurimisel, pole teada. Pärast 24h väljajätmist maitstavast dieedist täheldatud POMC (“premeeriva” süsteemi) suurenenud ekspressioon ja Pdyni (“preemiavastane” süsteem) ekspressiooni vähenemine viitavad sellele, et loomad ei koge tõenäoliselt negatiivset emotsionaalset seisundit. Toitumistsüklite selle olulise aspekti käsitlemiseks on siiski vaja täiendavaid uuringuid, et hinnata emotsionaalsust ja stressisüsteemide potentsiaalset seotust (nt kortikotropiini vabastav faktor). Seetõttu võib POMC ja Pdyni geeniekspressioonis täheldatud diferentsiaalseid muutusi, mida täheldatakse mPFC-s, tõepoolest tõlgendada kui maitsva toidu premeerimisomaduste üldist tugevnemist, mis võib olla nendel isikutel söömise tagajärg või suurendab seda.

Kokku toetavad selle uuringu tulemused hüpoteesi, et aju prefrontokortikaalsete piirkondade opioidsüsteem osaleb söötmiskäitumise kontrollimises ja laiendab seda spetsiifilisele olukorrale, kus liigsööjatel on täheldatud ülimaitsva toidu ebapiisavat tarbimist. (Mena, Sadeghian ja Baldo, 2011). Aju fronto-kortikaalsed piirkonnad mängivad olulist rolli tasu hindamisel ja otsuste tegemisel (Clark et al, 2008); ulatuslik kirjandus näitab, et sõltuvusest ja liigsest söömishäirest vaevatud isikutel ilmnevad mPFC-d talitlushäired, mis on seotud muutunud tasu hindamisega (Boeka ja Lokken, 2011). Seetõttu toetavad meie käitumuslikud, farmakoloogilised ja molekulaarsed tähelepanekud hüpoteesi, et opioidsüsteem on hedoonilise toitmise peamine vahendaja (Nathan ja Bullmore, 2009) ja arvavad, et opioidsüsteemi neuroadapteerimine mPFC-s võib olla vastutav ülimaitsvate toitude hüperhindamise eest, mis võib põhjustada kontrolli kaotamise söömise üle.

Lisamaterjal

Suppi materjal

Vajuta siia.^{(35K, doc)}

Tunnustused

Täname tehnilise abi eest Stephen St. Cyrit, Aditi R. Narayanit, Vamsee Neerukondat, Noah Kelleyt, Jin Woni parki, Anoop Ravillat ja Sishir Yeetyt, samuti Tamara Zericit toimetuse abi eest. Selle väljaande võimaldasid riiklikud uimastite kuritarvitamise instituudi (NIDA), vaimse tervise instituudi (NIMH) ning alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi riikliku instituudi (NIAAA) toetuste numbrid DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 ja AA016731. , Peter Pauli karjääriarengu professori (PC) ja Bostoni ülikooli bakalaureuseõppe võimaluste programmi (UROP) poolt. Selle sisu eest vastutavad ainult autorid ega esinda tingimata riiklike tervishoiuinstituutide ametlikke seisukohti.

Allmärkused

Autorite panus

AB, PC ja VS vastutasid uuringu kontseptsiooni ja kujundamise eest. AB, PC ja VS viisid läbi käitumis- ja molekulaarseid katseid. AB ja PC viisid läbi andmete analüüsi. PC, VS ja LS abistasid leidude tõlgendamisel. AB ja PC koostasid käsikirja. PC, VS ja LS tegid olulise intellektuaalse sisu jaoks käsikirja kriitilise ülevaate. Kõik autorid vaatasid sisu kriitiliselt üle ja kinnitasid avaldamiseks lõpliku versiooni.

viited

Akritas MG. Aste teisendusmeetod mõnes kahefaktorilises kujunduses. Ameerika statistikaühingu ajakiri. 1990; 85 (409): 73 – 78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Tõendid suhkrusõltuvuse kohta: vahelduva, liigse suhkru tarbimise käitumuslikud ja neurokeemilised mõjud. Neurosci Biobehav rev. 2008; 32 (1): 20 – 39. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatoomilised saidid, mis vahendavad opioidide motiveerivat mõju, nagu kaardistatud rottide konditsioneeritud koha-eelistuse paradigmas. J Pharmacol Exp. 1993; 264 (1): 489 – 495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Muudetud kohandamise viivitusülesanne isokaloriliste tugevdajate vahelise impulsiivse valiku hindamiseks puuduseta isastel rottidel: 5-HT (2) A / C ja 5 mõju -HT (1) retseptori agonistid. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2012; 219 (2): 377 – 386. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Üldised tuuma tuumade mu- ja kappa-opioidantagonistid muudavad toidu tarbimist puuduse, glükopriviaalses ja maitsvas seisundis. Brain Res. 1995; 700 (1 – 2): 205 – 212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Iisrael Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Ventraalse tegmentaalse piirkonna ja tuuma akumulatsioonipiirkondade vastastikused opioid-opioidide interaktsioonid rottide mu-agonistidest põhjustatud söötmise vahendamisel. Peptiidid. 2005; 26 (4): 621 – 629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Prefrontaalsete süsteemide kaasamine liigsöömisse. Söö kaaluhäireid. 2011; 16 (2): e121 – e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nomifensiini harjumusi kujundavad toimed akumulatsiooni tuumades. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1995; 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Saari- ja ventromediaalse prefrontaalse ajukoore kahjustuste erinev mõju riskantsele otsustamisele. Aju. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfiinid ja toidu tarbimine: kappa opioidiretseptori agonistid ja hüperfagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889 – 901. [PubMed]
Corwin RL. Paistetavad rotid: vahelduva liigse käitumise mudel? Söögiisu. 2006; 46 (1): 11 – 15. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Sümpoosioni ülevaade - toidusõltuvus: fakt või väljamõeldis? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Söötmise mikrostruktuur dieedist tingitud rasvumistundlikel rottidel ja resistentsetel rottidel: urokortiini 2 keskne toime. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF-süsteemi värbamine vahendab kompulsiivse söömise tumedat poolt. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (47): 20016 – 20020. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Vahelduv juurdepääs eelistatavale toidule vähendab rottidel toitu tugevdavat efektiivsust. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066 – R1076. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioidsõltuv ennetav negatiivne kontrast ja liigsöömine söömine rottidel, kellel on piiratud juurdepääs väga eelistatavale toidule. Neuropsühhofarmakoloogia. 2008b; 33 (3): 524 – 535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Sigma-1 retseptorite antagonism blokeerib sundimatut söömist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2012 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Päev R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodünorfiini töötlemine proproteiini konvertaasi 2 abil. Lõikamine üksikute aluseliste jääkide korral ja parendatud töötlemine karboksüpeptidaasi aktiivsuse juuresolekul. J Biol. Chem. 1998; 273 (2): 829 – 836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Juustukooki söövad rotid ja toidusõltuvuse küsimus. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529 – 531. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Naloksooni pärssiv mõju rottide toidu- ja veetarbimisele. Behavi neuraalne biol. 1979; 26 (1): 23 – 40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Leu5-enkefaliini immunoreaktiivsuse ultrastrukturaalne lokaliseerimine mesokortikaalsetes neuronites ja nende sisendterminalides roti ventraalses tegmentaalses piirkonnas. Synapse. 2004; 52 (1): 38 – 52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Toidu tarbimise stimuleerimine mu, kappa ja delta opioidiretseptorite selektiivsete agonistide poolt. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081 – 1088. [PubMed]
Hagani MM, Moss DE. Joobesöömisharjumuste püsimine pärast anamneesis esinevaid piiranguid koos rottide maitstavale toidule vahelduvate viidetega: mõju bulimia nervosale. Int J söö söömishäire. 1997; 22 (4): 411 – 420. [PubMed]
Holtzman SG. Naloksooni ja d-amfetamiini eraldi ja kombineeritud manustamise käitumuslikud mõjud. J Pharmacol Exp. 1974; 189 (1): 51 – 60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Kroonilise, vahelduva juurdepääsuga väga maitsvale toidule loobumine kutsub esile depressiivse käitumise sunniviisiliselt söövatel rottidel. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5 – 6): 593 – 602. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Javaras KN, paavst HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Liigse söömishäire koos psühhiaatriliste ja meditsiiniliste häiretega. J Clin psühhiaatria. 2008; 69 (2): 266 – 273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Tuuma kogunenud tuumadesse infundeeritud opiaatide antagonistide mõju uurimine rottide söötmisele ja sahharoosi joomisele. J Pharmacol Exp. 1996; 278 (3): 1499 – 1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkomaania, tasu düsregulatsioon ja allostaas. Neuropsühhofarmakoloogia. 2001; 24 (2): 97 – 129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Toitumise piiramise käitumuslikud ja bioloogilised korrelatsioonid tavaelus. Söögiisu. 1989; 12 (2): 83 – 94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Tasu töötlemine aju opioidsüsteemi poolt. Physiol rev. 2009; 89 (4): 1379 – 1412. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Pro-opiomelanokortiini mRNA esinemine roti mediaalses prefrontaalses ajukoores, tuuma akumulatsioonides ja ventraalses tegmentaalses piirkonnas: uuringud RT-PCR ja in situ hübridisatsiooni meetoditega. Neuropeptiidid. 2007; 41 (6): 421 – 431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioidantagonisti naltreksooni mõju DAMGO indutseeritud söötmisele roti ventraalses tegmentaalses piirkonnas ja tuuma akumulatsiooni kesta piirkonnas. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999 – R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioidiretseptori mRNA ekspressioon roti kesknärvisüsteemis: anatoomilised ja funktsionaalsed mõjud. Trends Neurosci. 1995; 18 (1): 22 – 29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Hüperfaagia ja süsivesikute tarbimise esilekutsumine mu-opioidiretseptori stimulatsiooni abil eesmise koore piiritletud piirkondades. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249 – 3260. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Toiduainete tarbimise kontrolliga seotud eesmise kortikaalse ajupiirkonna potentsiaalne roll ja defitsiit. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Maitsehedoonikast motiveerimiseni: tsentraalsed mu-opioidiretseptorid ja liigsöömine. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995 – 1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-Kappa-opioidi retseptori vastandlikud toimed. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94 – 98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Roti aju stereotaksiliste koordinaatidega. Teine toim. Orlando: Academic Press; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dieediga ja bingimisega. Põhjuslik analüüs. Olen psühholoog. 1985; 40 (2): 193 – 201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-retseptorite aktiveerimine kutsub Sardiiniat alkoholi eelistavatel rottidel esile joogitaolist joomist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2011; 36 (6): 1207 – 1218. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-metoksümetopoon, väga tugev mu opioidagonist, mõjutab kahefaasiliselt etanooli tarbimist Sardiinia alkoholi eelistavatel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2007; 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-retseptori antagonist BD-1063 vähendab liigse joomise loommudelites etanooli tarbimist ja tugevdamist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2009; 34 (6): 1482 – 1493. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Sangeri DJ, McCarthy PS. Morfiini erinev mõju toidule ja vee tarbimisele puudustkannatavatel ja vabalt toituvatel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1980; 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Pärast otsest intratserebraalset süstimist hajub metüülnaloksoonium roti ajust välja aeglasemalt kui naloksoon. Neurosci Lett. 1991; 121 (1 – 2): 173 – 177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Mis ajendab liigsöömishäireid?: Eelkäijate ja tagajärgede tulevane uurimine. Int J Sööge ebakõla. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Alkoholisõltuvusega seotud prodünorfiini promootor SNP moodustab mittekanoonilise AP-1 siduva saidi, mis võib mõjutada geeniekspressiooni inimese ajus. Brain Res. 2011; 1385: 18 – 25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Tuuma akumulatsioonide opiaatide retseptorite blokeerimine nõrgendab roti intravenoosse heroiini kasutamist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1985; 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Metüül naloksooniumkloriidi intratserebroventrikulaarse manustamise mõjud heroiini enese manustamisele rottidel. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495 – 498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge söömine, meeleolu ja elukvaliteet 2 tüüpi suhkurtõvega noorukitel: tänase uuringu lähteandmed. Diabeedi ravi. 2011; 34 (4): 858 – 860. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Naltreksooni efektiivsus etanooli iseenese manustamise vähendamisel rottidel on suurem subkutaanse ja intraperitoneaalse süstimise korral. Alkohol. 2009; 43 (2): 119 – 126. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Tuumasiseste akumulatsioonide mu ja kappa opioidagonistide vastandlikud mõjud sensoorsele spetsiifilisele täiskõhutundele. Neuroteadus. 2007; 146 (4): 1445 – 1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Suur rasvasisaldusega toidu tarbimise tõhustamine pärast striatu mu-opioidide stimuleerimist: mikroinjektsiooni kaardistamine ja fos ekspressioon. Neuroteadus. 2000; 99 (2): 267 – 277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Juhuslikkus ei aita kaasa kokaiini iseenda manustamise mõjule prodünorfiini ja proenkefaliini geeni ekspressioonile roti ajuosas. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1 – 9. [PubMed]