Optogeneetilised ja kemogeneetilised teadmised toidu sõltuvuse hüpoteesist (2014)

Rasvumine diagnoositakse kliiniliselt lihtsa valemiga, mis põhineb inimese kehakaalul ja kõrgusel (kehamassiindeks), kuid on seotud paljude teiste käitumuslike sümptomitega, mis on päritoluga tõenäoliselt neuroloogilised. Viimastel aastatel on paljud teadlased küsinud, kas narkomaania ja rasvumise puhul esinevad sarnased käitumis- ja kognitiivsed muutused, andes paljudele võimaluse rääkida „toidulisanditest”. Edusammud nii toitumisharjumuste kui ka narkomaania aluseks olevate skeemide mõistmisel võivad võimaldada meil seda küsimust neuroloogiliste ahelate vaatenurgast käsitleda, et täiendada käitumisvaateid. Siin vaatame läbi nende vooluahelate mõistmise edusammud ja kasutame neid kaaluma, kas narkootikumide sõltuvusega võrdlemine on kasulik teatud rasvumise vormide mõistmiseks.

Narkomaania on krooniline, ägenev haigus, mida iseloomustavad füüsilised tunnused nagu tolerantsus ja äravõtmine, samuti emotsionaalsed ja käitumuslikud sümptomid, nagu iha ja kompulsiivne tasu otsimine. Tolerantsus kirjeldab nähtust, milles on vaja saavutada ravimi suuremaid annuseid, samas kui võõrutusnähud kirjeldavad erinevaid füsioloogilisi ja emotsionaalseid tagajärgi, mis tekivad siis, kui sõltlane lõpetab ravimi võtmise. Narkomaaniaga seotud käitumismuutusi saab üldjoontes jagada kolme põhikategooriasse (Koob ja Volkow, 2010). Esiteks avaldavad ravimid ja nendega seotud vihjed tugevust tugevdavaid protsesse, põhjustades narkootikumide suunatud käitumise muutumist kompulsiivseks. Teiseks, narkomaaniaga kaasnevad halvenenud inhibeerivad kontrollprotsessid, mis tavaliselt toimivad käitumise pidurdamisel. Lõpuks täiendavad narkomaaniaid negatiivsed emotsionaalsed seisundid, nagu ärevus ja depressioon, mis võivad vallandada narkootikumide edasist kasutamist. Tõepoolest, narkootikumide abstinensed inimesed ja loomad on kõige vastuvõtlikumad retsidiivi suhtes emotsionaalse stressi või raskuste perioodidel (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Need kolm sümptomite klassi võivad peegeldada muutusi erinevates skeemides, mis töötavad koos, et hõlbustada narkootikumide tarvitamist sõltuvuses olevatel inimestel. Kirjeldame hiljutisi optogeneetilisi ja kemogeneetilisi uuringuid, mis on andnud hüpoteetilisi kaarte selle kohta, milline see skeem võiks olla.

1950s (Randolph, 1956), kuid järgnevatel 60i aastatel oli sellel teemal vähe avaldatud uuringuid. Selle asemel käsitles suur hulk teadlasi narkomaaniat selle aja jooksul (joonis 1) (Joonis1) .1). See on muutunud viimastel aastatel, mille jooksul on väike, kuid kasvav teadlaste arv hakanud uurima toidu sõltuvust. Kaasaegsed teadlased on selle seose uurimiseks ideaalses olukorras, sest Ameerika Ühendriigid ja paljud teised riigid on juurdunud rasvumisepideemiasse, mida tuleb käsitleda (haiguste tõrje keskused, 2013) ja ühiskondlik aktsepteerimine „toidu sõltuvusest” on tavapärane, mida tõendab üleliigsete toetuste rühma suur hulk, millest paljud põhinevad 12-etapi raamistikul, mis on välja töötatud narkootikumide ja alkoholi sõltuvuse vähendamiseks (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Tõepoolest, mitmed ainete kasutamise meetmed (eriti sigarettide suitsetamine) USAs on viimastel aastakümnetel vähenenud, samas kui rasvumise levimus on pidevalt tõusnud (haiguste tõrje keskused, 2013).

 

Joonis 1

1912 – 2012i aasta jooksul avaldatud dokumentide arv, mis sisaldab nimetust „narkomaania” või „toidu sõltuvus” pealkirjas või abstraktis. Tulemused, mis pärinevad publiku otsingust 11 / 08 / 13is, kasutades neuroteaduse teabe tööriistu ...

Nagu narkomaania, on rasvumine keeruline haigus, millel on mitu põhjust ja sümptomeid. Näiteks vähesel hulgal rasvunud isikutel on monogeensed retseptori mutatsioonid (nagu leptiini ja melanokortiini retseptorid), mis põhjustavad äärmiselt kaalutõusu (Farooqi ja O'Rahilly, 2008). Siiski ei peeta enamik 30i aastatel arenenud rasvumisest monogeensete mutatsioonide tulemuseks, vaid pigem muutusi meie toiduainetes ja elustiilis selle aja jooksul (Farooqi ja O'Rahilly, 2008). Sellise rasvumisega seotud käitumismärgid ja sümptomid võib vabalt kaardistada samade kategooriatega nagu narkomaania: kompulsiivne liigtarbimine, toidu tarbimise kontrollimise raskused ja negatiivsete emotsionaalsete seisundite, nagu ärevus ja depressioon, tekkimine.Kenny, 2011a; Sharma ja Fulton, 2013; Sinha ja Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Seetõttu on võimalik, et ülekaalulisuse aluseks olevad protsesside muutused on sarnased narkomaania ajal tekkivate muutustega. Siiski väärib märkimist, et nagu narkomaania, on teatud rasvunud inimestel sageli nende düsfunktsioonide alamhulgaid, nii et indiviidil on tõenäoliselt erinevad spetsiifilised sümptomid ja muutused ahelas. Lisaks sõltub söötmine homeostaatilisest toitumisahelast, mis on elulemuse seisukohalt kriitiline, erinev erinevusest narkomaaniast.

Kontseptuaalselt on toitumist sageli peetud kahe sõltumatu võrgustiku tooteks, mis integreerivad ja kontrollivad toidu tarbimist, nälga ja hedoonilist naudingut (Kenny, 2011b). Lisaks tasu andmisele, mis tõenäoliselt aitab kaasa nii narkomaaniale kui ka rasvumisele, reguleerib homöostaatiline süsteem ka kalorite vajadustest lähtuvat toidu tarbimist vereringes levivate tegurite, nagu glükoos, vabad rasvhapped, leptiin, greiniin ja insuliin (Myers ja Olson,) abil. 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Need hõlmavad hüpotalamuse ja ajurünnaku ahelaid, et soodustada või nüriid reageerida, aidates seega kaasa normaalsele energia tasakaalule. See on üks viis, kuidas rasvumine erineb narkomaaniast, kuna rasvumine võib peegeldada muutusi homöostaatilises toitumisahelas, lisaks tasude muutmise muutustele. Oluline on, et on välja töötatud uudsed vahendid, mis võimaldavad neuroteadlastel manipuleerida enneolematu täpsuse ja kontrolliga ahelatega (Fenno et al., 2011; Rogan ja Roth, 2011; Tye ja Deisseroth, 2012). Selles ülevaates kirjeldame hiljutisi uuringuid nii toitumise kui ka narkomaania aluseks olevate ahelate kohta ning arutleme selle üle, millises ulatuses võib selle ahela analüüs anda uut valgust ülekaalulisuse ja narkomaania vaheliste sarnasuste ja erinevuste kohta.

Kontuur, mis vahendab homöostaatilist toitmist

Homöostaatilise toidu tarbimise mehhanismide uurimine on väljakutse nälja ja küllastuse vahelist üleminekut vahendavate parameetrite aeglase kineetika tõttu. Hormonid tuleb vabastada perifeersetest kudedest, sõita aju ja suunata toitainetundlikke neuroneid toidu otsimise ja tarbimise käitumise juhtimiseks. Need pikaajalised muutused energiapuudulikkuses takistavad märkimisväärselt puudulikkuse suhtes tundlike sensooriliste süsteemide ja nende poolt allapoole suunatud aju ahelate vaheliste suhete uurimist. Selle raskuse kõrvalt astumiseks võib söötmise tsentraalse kontrolli tõestamiseks kasutada molekulaarselt piiritletud toitainetundlike neuronite manipuleerimist. Kui on tuvastatud, saab nälga ja küllastust moduleerivaid afferentseid ja efferentseid radasid üksikasjalikumalt analüüsida (Sternson, 2013).

Hüpotalamuse kaarjas tuum (ARC) moodustab mitmesuguseid erinevaid rakutüüpe, mis sobivad ideaalselt perifeersetest kudedest vabanevate vere kaudu levivate signaalide integreerimiseks, kuna ARC toetub aju baasile kolmanda vatsakese kõrval ja keskmisest kõrgenemisest . Täpsemalt on kaks erinevat ARC-alampopulatsiooni, oreksigeenne agouti-seotud valk (AGRP) ja anoreksigeenne proopiomelanokortiini (POMC) neuronid olnud olulisel määral seotud toidu tarbimise muutustega. Mõlemat heterogeenset alatüüpi stimuleerib ja inhibeerib vastupidi rasvast saadud hormoonleptiin (Myers ja Olson, 2012) ja energiasignaalid glükoos (Claret et al., 2007; Fioramonti jt, 2007) ja insuliin (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Lisaks aktiveerivad AGRP neuronid otseselt nälja soodustavat soolestikku pärinevat hormooni ghreliini (Cowley et al., 2003; van den Top jt, 2004). Toetades veelgi nende vastuseid söömisele, farmakoloogilistele süstimistele AGRP neuronite poolt vabanevate neuromodulaatorite aju, suurenevad peptiidid AGRP ja neuropeptiid Y (NPY) toitumist (Semjonous et al., 2009), samas kui POMC neuronitest vabanenud α-melanotsüütide stimuleeriv hormoon (α-MSH) ja adrenokortikotroofne hormoon (ACTH) nõrgendavad toidu tarbimist (Poggioli et al., 1986).

Optogeneetiline või keemiline (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al. 2012) AGRP neuronite aktiveerimine on piisav, et kiirelt esile kutsuda toiduvalmistamist, isegi kalorite korral täiskasvanud loomades, sidudes nende neuronite aktiveerimise nälja ja järgneva söötmise tajumisega. Oluline on see, et tarbimise aste sõltub nii ergastavate neuronite arvust kui stimulatsiooni sagedusest (Aponte et al., 2011). Nende neuronite krooniline aktiveerimine ja sellest tulenev hüperfagia ning vähenenud energiakulu põhjustavad märgatavat kehakaalu suurenemist, millega kaasnevad suurenenud rasvavarud (Krashes et al., 2011). Lisaks juhivad AGRP neuronite poolt vabanenud neuromediaatorid kahefaasilist toitumisepisoodi GABA ja / või NPY-ga, soodustades akuutset toidutarbimist, samas kui peptiid AGRP juhib toidu tarbimist hilinenud, kroonilise skaalal (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Huvitaval kombel on loomadel, kellel on ägedalt stimuleeritud AGRP neuronid normaalse puhkeaja vältel, ilma toiduta, intensiivne ja muutumatu liikumisaktiivsus, mis on toidu juuresolekul täiesti vastupidine, mis viitab tugevalt nende neuronite toitumisele (Krashes et al., 2011). Lisaks suurendab kaug-AGRP-induktsioon oluliselt loomade valmisolekut töötada toiduga klassikalises nosepoke testis (Krashes et al., 2011).

AGRP-neuronite allavoolu funktsionaalsete panuste uurimiseks söötmisel olid fotodimuleeritud pikamaa-aksoni projektsioonid ja hinnati toidutarbimist. Selektiivne terminaalvälja aktiveerimine paraventrikulaarses (PVN) hüpotalamuses põhjustas söötmise sarnasel määral otsese somaatilise AGRP aktivatsiooniga, mis omistas selles ajus paiknevate neuronite olulise rolli söögiisu signaalimise suunamisel (Atasoy et al., 2012). Selle lõplikuks demonstreerimiseks kasutati enamikku PVN neuronite vaigistamiseks kahte kemogeneetilise inhibeerimise vormi, mille tulemuseks oli suurenenud ad lib toidu tarbimine ja motivatsioon toiduks töötamiseks. Lisaks transdutseeriti elegantsed oklusiooniuuringud, milles AGRP afferentsid PVN ja allavoolu käibemaksuga neuronitele, mida tähistati hiire oksütotsiini (OXT) promootori fragmendiga, transdutseeriti kanrhodopsin-2-iga (ChR2) ja samaaegselt fotostimuleeriti, pöörates täielikult tagasi AgRP → PVN-tekitatud suurenemise toidu tarbimine. Lõpuks, kombineerivate opto- ja kemogeneetiliste manipulatsioonide rakendamisega farmakoloogiaga, olid AGRP neuronite alternatiivsed allavoolu ahelad seotud toitumisharjumuste esilekutsumisega. Hiljuti selgus, et lisaks PVN-le on AGRP aksonaalsed väljaulatuvad stria terminalis (BNST), külgmised hüpotalamused (LH) või paraventrikulaarsed talamused (PVT) küllaltki suured, et juhtida toitumist (Betley et al., 2013; vajadus lisada see ref PMID: 24315102). Tähtis on see, et erinevad anatoomilised aju piirkonnad on suunatud erinevatele AGRP aksonaalsetele projektsioonidele, mis pärinevad spetsiifilistest subpopulatsioonidest, kusjuures AGRP neuronite "üks-ühele" aksonite tagatise konfiguratsioon reguleerib allavoolu ühendusi (Betley et al., 2013).

Vastupidiselt AGRP piisavust katsetavatele katsetele näitasid AGRP neuronite ägedaks pärssimiseks kasutatavad tööriistad nende söötmise vajalikkust (Krashes et al., 2011), mis võrdub loomade hüpofagilise vastusega pärast nende rakkude tingimuslikku ablatsiooni (Gropp et al., 2005; Luquet et al. 2005). See närvi ablatsioonimeetod viis anoreksiaahela identifitseerimisele parabrakiaalses tuumas (PBN; Wu et al., 2009), mis saab inhibeerivat sisendit AGRP neuronitest (Atasoy et al., 2012) ja kriitiline ergastav sisend üksiktrakti tuumast (NTS), mis omakorda aktiveeritakse raphe magnuse ja obscuruse serotonergiliste projektsioonide kaudu (Wu et al., 2012). Nimelt suurendab PBN-i glutamatergilise signaaliülekande ägedat tühistamist toidu tarbimine, mis viitab selle anatoomilise piirkonna ergastava tooni tähtsusele toitumisharjumuste juhtimisel (Wu et al., 2012). Et täiendavalt näidata, et PBN-il on peamine söögiisu regulaator, on näidatud, et uudne ahel, mida iseloomustavad kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi ekspresseerivad neuronid, mis ulatuvad amygdala keskmesse, vahendavad söötmisvastuseid (Carter et al., 2013).

Otsene POMC-manipulatsioon avaldab isu suhtes vastupidist mõju kui krooniline optogeneetiline ja keemiline (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) selle ARC populatsiooni aktiveerimine vähendab toidu tarbimist. See toime nõuab tervet melanokortiini signaaliülekannet, kuna hiirtel, kellel on konstitutiivselt pärsitud melanokortiin-4 retseptorid, ei olnud seda hüpofagilist vastust (Aponte et al., 2011). Veelgi enam, POMC neuronite äge stimuleerimine NTS-is nõrgendab toidutarbimist kiiretoimelise kineetikaga (tundides) võrreldes aeglasemalt toimivate ARC-ekspresseerivate POMC neuronitega (päevad) (Zhan et al., 2013). Siiski on küllastuse vahendamiseks vajalikud ainult viimased, kuna ARC-ekspresseerivate POMC neuronite äge ablatsioon põhjustab hüperfagiat ja rasvumist (Zhan et al., 2013). Edasised uuringud, mis uurivad nii AGRP kui ka POMC neuroneid reguleerivaid allavoolu sihtmärke ja ülesvooluahelaid, on vajalikud, et eemaldada söögiisu kontrolli moduleeriv funktsionaalne juhtmestik.

Kuigi see elegantne töö on selgitanud suurt osa olulistest vooluahelatest, mis reguleerivad homeostaatilist toitmist looduslike tingimuste korral, ei ole selge, kas plastilisus selles ahelas aitab kaasa ülekaalulisusega seotud käitumismuutustele ega ka sellele, kas selle ahela suunamine oleks tõhus pikaajaline kaalulangus ( Halford ja Harrold, 2012; Alvarez-Castro jt, 2013; Hellström, 2013). Kuigi ülekaalulised inimesed söövad rohkem, ei ole selge, kas ülekaalulistel inimestel on tugevam arusaam näljast või vähenenud tundlikkusest küllastumisvõime pärast, peale füsioloogilise vajaduse süüa rohkem, et säilitada suurem keha suurus (French et al., 2014). Tulevased uuringud võivad uurida nende närvipopulatsioonide sisemist põletamist, samuti nende neuronite plastilisuse mehhanisme selle lahendamiseks. Intrigeerivalt näitas hiljutine uuring AgRP neuraalse aktiivsuse geneetilist häiret nende neuronite arengust või postnataalsest ablatsioonist, suurendades uurimuslikku käitumist ja intensiivsemat reaktsiooni kokaiinile, mis näitab, et nende neuronite muutused võivad kaasa aidata teiste aju piirkondadega seotud käitumisplastilisusele (Dietrich et al. , 2012). Nende ahelate kroonilised manipulatsioonid võivad käsitleda seda, millises ulatuses need ahelad rasvumise korral muutuvad, samuti nende terapeutiline potentsiaal pikaajaliseks kaalulanguseks.

Peale homeostaatilise toitmise

Tõendeid selle kohta, et loomad on võimelised kasutama mitte-homeostaatilist söötmist, demonstreeriti külgsuunalise hüpotalamuse (Delgado ja Anand, klassikaline elektriline stimulatsioon ja kahjustus) katsetes. 1953; Margules ja vanad, 1962; Tark, 1974; Markou ja Frank, 1987), mis võib põhjustada näriliste söömist kaugemale homeostaatilisest vajadusest. Hiljutine töö on selgitanud, et see sõltus tõenäoliselt BNST inhibeerivatest projektsioonidest, mida tähistab Vesicluar GABA transporter (VGAT) LH-le (Jennings et al., 2013). Nende GABAergiliste projektsioonide optogeneetiline stimuleerimine põhjustas tugeva toitumise söödetud hiirtel ja aja, mis kulus määratud toiduvööndis, samal ajal kui nende projektsioonide pärssimine vähendas nälgivate hiirte söötmist. Huvitav on see, et need kahesuunalised optogeneetilised häired näitasid, et see GABA^BNST→ glutamaat^LH ahelal oli oluline mõju motiveerivale valentsile. Selle raja manipuleerimine orexigeenses suunas põhjustas isuäratavaid, rahuldavaid vastuseid, mida hinnati reaalajas eelistuse ja enesestimuleerimise testide abil, samas kui manipuleerimine anoreksigeenses suunas tõi esile vastumeelsed vastused (Jennings et al., 2013). Tähelepanuväärne on, et sama uuring näitas nii hädavajalikkust kui ka piisavust LH-i neuronite glutamatergilisele alampopulatsioonile, mida tähistati ekspressiooniga. Vglut2 (glutamaadi transporter 2; Jennings et al., 2013). Kuigi LH-i manipulatsioonid võivad tekitada mitmesuguseid mõjusid motiveeritud käitumisele (sh toitmise täielik lõpetamine) (Hoebel, 1971; Tark, 1974), nende VGAT optogeneetiline stimulatsioon^BNST→ VGLUT^LH VGLUT-i ennustused või otsene optogeneetiline inhibeerimine^LH neuronid valmistasid spetsiifiliselt veenvaid toitumisharjumusi, mis viitavad sellele, et selged hüpotalamuse afferentsed projektsioonid või LH neuronite populatsioonid toetavad tõenäoliselt söötmise käitumise erinevaid aspekte. Seda punkti on täheldatud aastakümneid (Wise, 1974), kuid uudsete tööriistade ja tehnikate tekkimine on võimaldanud uurijatel täpsemalt mõista, millised närvipopulatsioonid ja prognoosid toetavad söötmise käitumist.

Toiduhüvitiste iha ja jõuline tarbimine

Iha on uimastisõltuvuse peamine tunnus, mis arvatakse olevat kuritarvitatavate narkootikumide kompulsiivse tarbimise aluseks (Koob ja Volkow, 2010). Rasvunud inimesed kogevad sageli ka söögiisu, ja rasvumise suhtes korreleeruv ahel paistab olevat sarnane narkomaania omaga (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). See hõlmab dopamiinergilisi ahelaid ja nende struktuuride kohandused on tõenäoliselt vastutavad nii narkomaania kui ka rasvumise suurenenud iha eest (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Dopamiinergiliste neuronite suurimad populatsioonid asuvad keskjoones, substra nigra pars compacta (SNc) ja ventral tegmental area (VTA). Keskmise aju dopamiinergiliste neuronite optogeneetiline aktiveerimine hiirtel hõlbustas positiivset tugevdamist toitu otsiva käitumise ajal operandi ülesannetes (Adamantidis et al., 2011) lisaks üldisemale kohtade eelistuste testile (Tsai et al., 2009). Rottidel täheldati samasuguseid positiivseid tugevdavaid omadusi, mida hinnati intrakraniaalse enesestimuleerimise abil rottidel (Witten et al., 2011). VTA GABAergilised neuronid inhibeerivad otseselt dopamiinergilisi VTA rakke ja esimese optogeneetiline aktiveerimine on piisav nii konditsioneeritud koha vastumeelsuse kui ka tarbiva käitumise juhtimiseks (Tan et al., 2012; van Zessen jt, 2012). Adamantidise uuringus kasutatud tingimustes ei olnud dopamiinergiliste terminalide stimuleerimine intrigeerivalt võimendav, kuigi see soodustas toidu säilitatud käitumise positiivset tugevdamist (Adamantidis et al., 2011). See viitab sellele, et toitumise kontekstis võib esineda erilist seost tugevdamise vahel, nii et loomadel on madalam künnis toiduga seotud teabe tundmaõppimiseks kui muu teave.

Dopamiini tugevdavad toimingud sõltuvad tõenäoliselt dopamiinist sõltuvast plastilisusest striatali neuronite sees või sees, mis saavad keskjoonte dopamiinergilistest struktuuridest sisendi. Need on peamiselt keskmise suurusega närvirakud, mis ekspresseerivad kas dopamiini D1i või D2i retseptorit, tuntud kui otsese raja (dMSN) või kaudsed keskmised närvilised neuronid (iMSN) (Gerfen et al., 1990). Mudeli, kuidas need striataalsed populatsioonid kontrollivad käitumist hilises 1980is, ja seda nimetatakse mõnikord basaalganglioni ahelate „klassikaliseks mudeliks“ (Albin et al., 1989). Põhiliselt anatoomilistele uuringutele tuginedes oletasid need autorid, et dMSN-de aktiveerimine hõlbustab mootori väljundit, samas kui iMSN-de aktiveerimine inhibeeris mootori väljundit. Selle mudeli selgesõnalised testid on seda toetanud, näidates, et otsene rada soodustab liikumist, samas kui kaudne rada takistab liikumist (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Kuid nagu dopamiin võib soodustada nii tugevdamist kui ka liikumist, on dMSN-idel ja iMSN-idel ka vastupidine mõju tugevdusele, mis võib viidata füsioloogilistele sidemetele liikumise ja tugevdamise vahel (Kravitz ja Kreitzer, 2012). Dopamiini D1 retseptor on ergastav G-ga seotud retseptor ja seega võib dopamiin selle retseptori kaudu dMSN-e erutada (Planert et al., 2013), mis võib olla lahutamatu osa dopamiini tugevdavatest omadustest. Tõepoolest, dMSN-i optogeneetiline stimulatsioon on piisav operandi tugevdamiseks hiirtel (Kravitz et al., 2012) ja dMSN-i aktiivsuse moduleerimine võib moduleerida kokaiini ja amfetamiini tugevdavaid omadusi (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) ja looduslikud hüved (Hikida et al., 2010) viisil, mis on kooskõlas otsese dMSN-stimuleerimise mõjuga. Dopamiini D2 retseptor on inhibeeriv Gi-seotud retseptor ja seega inhibeerib dopamiin selle retseptori kaudu iMSN-e (Planert et al., 2013). IMSN-i ekspresseerivate D2 retseptorite optogeneetiline aktiveerimine soodustab vastumeelsust (Kravitz et al., 2012) ja vähendab ka eelistusi (Lobo et al., 2010) ja kokaiini iseseisev manustamine (Bock et al., 2013). Sellega kooskõlas suurendab nende neuronite keemiline inhibeerimine amfetamiini ja kokaiini rahuldavaid omadusi (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Sarnaselt, kui toidust jäetud rottidele anti valik maitsva toidu (šokolaadiküpsised) ja nende tavalise söögi vahel, suurendas D1 agonist SKF 38393 oma maitsvat toitu, samas kui D2i agonisti kinpirool vähendas seda (Cooper ja Al-Naser, 2006). Sel viisil võib dopamiini vabanemine soodustada tugevdamist läbi kahe sõltumatu basaalganglioni ahela. Dopamiin võib soodustada tugevdamist dMSNide ja aktiivsuse aktiveerimise kaudu otseliini kaudu, aga ka iMSNide ja aktiivsuse inhibeerimise kaudu kaudse raja kaudu (Kravitz ja Kreitzer, 2012).

Kuigi dopamiini vabanemine on tavaliselt vähenenud, kui loomad õpivad tugevdussuhteid, võib sahharoosi bingimine korduvalt põhjustada kõrget dopamiini vabanemise taset, pakkudes korduvalt tugevdussignaali pärast nendele toitudele suunatud käitumist (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Ei ole teada, kas esineb korduv dopamiini vabanemine kõrge rasvasisaldusega või muude maitsvate dieedidega. Korduv dopamiini vabanemine sahharoosi bingimise ajal võib olla sarnane sõltuvust tekitavate ravimitega, mis jätkavad dopamiinergilise funktsiooni stimuleerimist farmakoloogiliste toimingute kaudu, olenemata sellest, kui hästi loom on õppinud seost käitumise ja ravimi kohaletoimetamise vahel (Di Chiara ja Imperato, 1988). Seega, kui loomad tarbivad sellist toitumist, võivad korduval ja superfüsioloogilisel tasemel esineda dopamiini vahendatud tugevdusprotsesse. Tõepoolest, ülekaalulisus on seostatud suurenenud aktiivsusega aju piirkondades, mis töötlevad visuaalse toidu stiimulitele reageerides salentsust ja tasu (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), kuigi teistes uuringutes on teatatud vastandlikest järeldustest selle kohta (Stice et al., \ t 2010). Oluline on see, et eriti narkomaania ja sahharoosisõltuvuse vaheliste sarnasuste ja erinevuste kaalumisel aktiveeritakse striatali neuronite erinevad alarühmad, kui loomad ise manustavad kokaiini toitu või vett, mis näitab, et erinevad „funktsionaalsed üksused” kogu basaalganglionis võivad allutada käitumisele, mis on suunatud narkootikumide ja toidu tugevdajad (Carelli et al., 2000). Sellest funktsionaalsest organisatsioonist hoolimata on võimalik, et sarnased patoloogilised muutused dopamiini poolt vahendatud tugevdusprotsessides võivad kaasa aidata kompulsiivsele tarbimisele striaalsete üksuste alamrühmas, mis alluvad nii toidule kui ka narkomaaniale. Ülaltoodud uuringud selgitasid võimalusi, mis võivad moduleerida kuritarvitatavate ravimite tugevdavaid omadusi, ning viitavad sellele, et need teed võivad narkomaania korral muutuda. Kuid see on ainult üks sõltuvuse komponent, mis on keeruline haigus, mis hõlmab paljusid ajuahelaid. Lisaks ravimitega vahendatud tugevdamisele läbi ülalkirjeldatud basaalsete ganglionide ahelate vahendavad teised ahelad inhibeeriva kontrolli kahjustusi ja negatiivsete emotsionaalsete seisundite tekkimist. Kuigi ülaltoodud on paremini selgitanud dopamiinergilise süsteemi rolli tugevdamise vahendamisel, on oluline märkida, et mitte kõik tugevdused on sõltuvus. Näiteks enamik inimesi, kes kogevad narkootikumide kuritarvitamist, ei muutu sõltuvaks, vaatamata narkootikumide tugevdamisele. Seetõttu on uimastisõltuvuses tõenäoliselt kaasatud ka teisi vooluahela muutusi, nagu need, mis on puudulikud käitumise inhibeeriva kontrolli all, ja negatiivsete emotsionaalsete seisundite tekkimine.

Inhibeeriva kontrolli kahjustused

Narkomaaniaga kaasnevad häired mediaalse prefrontaalses ja orbitofrontaalses kortikaalses funktsioonis ning sellest tulenev puudus täidesaatvas kontrollis käitumise üle (Koob ja Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Loomadel näitas hiljuti läbiviidud uuring, et pikaajaline kokaiini iseseisev manustamine vähendab eesmise koore neuronite rakulist ergastatavust, osutades potentsiaalsele mehhanismile, kuidas korduv kokaiinitarbimine kahjustab eesmist ahelat (Chen et al., 2013). Et otseselt testida PFC-neuronite rolli kompulsiivses kokaiini otsimises, stimuleerisid need autorid neid neuroneid, mis nõrgendasid või suurendasid vastavalt kompulsiivset kokaiiniotsingut, optimaalselt ja inhibeerisid neid (Chen et al., 2013). Kuigi erinevas käitumuslikus paradigmas ilmnesid kokaiinitootmise taastamise tulemusel erinevad tulemused, kus selle struktuuri inhibeerimine kahjustas kokaiini otsimise taastamist (Stefanik et al., 2013). See erinevus näitab, et prefrontaalsed kahjustused inimese uuringutes ei pruugi kajastada prefrontaalse aktiivsuse lihtsat vähenemist, vaid pigem spetsiifilisi muutusi erinevates prefrontaalsetes ahelates viisil, mis suurendavad retsidiivi potentsiaali. Tõepoolest näitavad optogeneetilised stimulatsiooniuuringud, et spetsiifilised PFC-neuronid, mis ulatuvad suures osas serotonergilisse seljaajusse, soodustavad aktiivset ujumist sunniviisilise ujumise testis, samas kui kõigi PFC-neuronite aktiveerimine ei ole (Warden et al., 2012). On võimalik, et erinevad eesmise koore ahelad hõlbustavad ravimiga seotud käitumise määratletud aspekte ja sellisena võivad need ilmneda erinevate käitumuslike paradigmade poolt.

Sarnased kortikaalsed puudused võivad olla seotud ka rasvumisega. Toidutööstust toetab inimeste võimetus kontrollida oma söömist ilma väliste sekkumisteta. On üha rohkem tõendeid selle kohta, et rasvumine on seotud kognitiivse funktsiooni kahjustustega, kaasa arvatud puudused täitevfunktsioonis, töömälu ja tähelepanu (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Neid funktsioone teenindab koore ahel, mis avaldab ülalt-alla kontrolli ülalkirjeldatud subkortikaalsete aju ahelate üle. Aju kujutamise uuringud on näidanud mitmeid rasvumisega seotud struktuurseid kõrvalekaldeid, nagu halli aine mahu vähenemine ja metaboolne aktiivsus rasvunud inimeste eesmistes piirkondades, mis tõenäoliselt vähendab söömise inhibeerimise võimet (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Üks olukord, kus inimesed sageli üritavad pärssida kontrolli, on dieedi ajal. Toitev inimene püüab säilitada kaloripuudulikkust, vastupanu nii tugevdamise mehhanismidele (eespool kirjeldatud) kui ka emotsionaalsetele stressoritele (allpool kirjeldatud). Selle loomade mudeliks on stressist tingitud toidu taastamise taastamine. Selles paradigmas õpetatakse loomi toiduvalmistamiseks, mille järel see kustutatakse, kuid seda saab taastada stressiteguritega, sealhulgas farmakoloogilise stressi imiteeriva yoimbiniga (ja α2-adrenergilise antagonistiga). Mediaalse PFC optogeneetiline inhibeerimine yohimbiini ravi ajal kahjustas seda taastamist, sarnaselt kokkuvõttes kokaiini taastamisega, mis viitab sellele, et sarnased protsessid võivad olla mõlema tulemuse aluseks (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Jällegi näitab see, et rasvumisega seotud kortikaalsed düsfunktsioonid ei ole tõenäoliselt üldise aktiivsuse lihtsad muutused, vaid konkreetsete prefrontaalsete projektsioonide spetsiifiline aktiivsus. Tõepoolest, Fos'i aktivatsiooniuuring nii toiduaine- kui ka stressi taastamise paradigmates näitas, et aktiveeritud prefrontaalsed neuronid omavad unikaalset sünaptilist muutust võrreldes aktiveerimata neuronitega (Cifani et al., 2012). Tulevaste uuringute keskpunktina uuritakse nende eesmise koore neuronite terminaalprojekte, mis on näidanud, et nad saadavad aksoneid selliste keskuste eest nagu VTA ja accumbens tuum. Sellised uuringud võimaldavad meil tegeleda sellega, mil määral on prefrontaalsed düsfunktsioonid sarnased või erinevad rasvumise ja narkomaania vahel.

Negatiivsed emotsionaalsed olekud

Negatiivsed emotsionaalsed seisundid, nagu ärevus ja depressioon, võivad olla tugevad vallandajad, mis juhivad uimastitarbimist sõltlastel. Ravi või emotsionaalse stressi ajal on sõltuvusriskid kõige haavatavamad ja narkootikumide tarvitamine võib soodustada stressirohkeid ja emotsionaalselt häirivaid olukordi (Koob, 2008). Sarnased mustrid võivad tekkida ülekaalulisusega, mis on seotud rasvumisega, põhjustades teadlastele kahtluse, kas sarnane vooluahela aluspõhimõte toob esile narkootikumide ja toidu sõltuvuse tekitamise (Parylak et al., 2011; Sinha ja Jastreboff, 2013). Näiteks seostatakse stressiaega sageli väga maitsvate toiduainete tarbimisega, mis toob kaasa mõisted „mugavus toit” ja „emotsionaalne söömine”. Lisaks on ülekaalulistel loomadel suurem ärevus ja depressioon, mis viitab sellele, et need toidud aitavad kaasa tsüklile, kus need negatiivsed emotsionaalsed seisundid aitavad kaasa edasisele söömisele (Yamada et al., 2011; Sharma ja Fulton, 2013).

Mitmed aju süsteemid reguleerivad negatiivseid emotsionaalseid seisundeid, sealhulgas dopamiini süsteemi. Muudetud dopamiini signaaliülekanne on rasvumisega tugevalt seotud, kuna nii rasvunud inimestel kui ka närilistel on madalama striat dopamiini D2 retseptori (D2R) kättesaadavus võrreldes lahja inimeste ja loomadega (Wang et al., 2001; Johnson ja Kenny, 2010). Lisaks on D2 retseptori geeni polümorfismid (Drd2) on seotud ülekaalulisuse ja mitme narkomaania vormiga (Blum et al., \ t 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Huvitav on see, et kuigi D2Ri kättesaadavuse puudujäägid on seotud ka sõltuvusega kokaiinist, alkoholist, opiaatidest ja nikotiinist, ei ole need sõltuvused seotud kehakaalu tõusuga. See viitab sellele, et D2 retseptori kahjustuste mõju ei ole seotud kehakaalu tõusuga Rep, vaid ülekaaluliste käitumuslike muutustega, mis kaasnevad nii rasvumise kui ka narkomaaniaga. Üks hüpotees selle kohta, kuidas D2R funktsiooni vähenemine võib kaasa aidata nii ülekaalulisuse kui ka narkomaaniaga seotud käitumismuutustele, on see, et loomad tarbivad rohkem, et kompenseerida dopamiinergilisi reaktsioone vähenenud retseptorite taseme tõttu (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Teiste sõnadega, loomad vajavad suuremat dopamiinergilise stimulatsiooni taset, et saada sama toime kui loom, kellel on täielik dopamiini retseptorite komplement. Seda on võimalik saavutada farmakoloogiliste vahenditega, kuna kõik kuritarvitamise ravimid põhjustavad dopamiini vabanemist striatumis (Di Chiara ja Imperato, 1988). Teise võimalusena võib selle teostada maitsvate toiduainete, näiteks suure suhkru- ja rasvasisaldusega toidu tarbimise kaudu.

Vähendatud D2R funktsiooni võib ennustada, et see tõstab aktiivsust iMSN-des, kuna D2R on Gi-sidestatud retseptor. Seetõttu on võimalik, et rasvunud inimesed tarbivad toiduaineid, mis liigselt stimuleerivad dopamiini vabanemist, et inhibeerida neid üliaktiivseid iMSN-e ja põgeneda levivatest negatiivsetest emotsionaalsetest seisunditest. Kooskõlas selle hüpoteesiga eksponeerivad loomad, kes ekspresseerivad ChMSRNUMX iMSN-is, nende rakkude stimulatsiooni suhtes (Kravitz et al., 2012). Kui uuritakse kokaiini tasu kontekstis, halveneb ka optogeneetiline stimulatsioon (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), samas kui nende neuronite keemiline inhibeerimine suurendas kokaiini suunatud käitumist (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Kooskõlas nende tulemustega tuvastati amfetamiini rahuldavate omaduste suurenemine, kui need neuronid eemaldati (Durieux et al., 2009). Need järeldused näitavad koos, et D2i ekspressiooni vähenemine võib tekitada ülekaaluka negatiivse emotsionaalse seisundi ja loomad püüavad sellest seisundist põgeneda superfüsioloogilise dopamiini vabanemisega.

Lisaks dopamiini retseptoritele võivad VTA dopamiini tootvate neuronite muutused kaasa aidata negatiivsete emotsionaalsete seisundite tekkele. VTA-le sisendite kaudu põhjustavad laterodorsaalsest tegmentumist pärinevad efferendid ja lateraalsed habenula hiired vastavalt positiivsetele ja negatiivsetele seisunditele (Lammel et al., 2012; Stamatakis ja Stuber, 2012). VTA DA neuronite selektiivne inhibeerimine indutseeris depressioonisarnaseid fenotüüpe, mida hinnati lisaks anhedooniale saba-suspensiooni ja sunniviisilise ujumise testide abil, kvantifitseerituna sahharoosi eelistuste analüüsi abil (Tye et al., 2013). Et näidata nende neuronite kahesuunalist kontrolli ja nende piisavust nende käitumiste vahendamisel, näitasid autorid, et VTA DA neuronite ajutiselt vähene faasiline fotoaktivatsioon päästab stressi poolt põhjustatud depressioonisarnaseid fenotüüpe (Tye et al., 2013). Selleks, et uurida tundlikkust vs vastupanuvõimet sotsiaalse stressi poolt põhjustatud käitumishäirete suhtes, teatati, et optilise, kuid mitte toonilise põletamise hiirte VTA DA neuronites, mis läbivad subkünnise sotsiaalse kaotuse paradigma, edendati sotsiaalset vältimist ja vähenenud sahharoosieelistust, kaks sõltumatut depressiooni lugemist (Chaudhury et al., 2013). Dopamiini neuronid VTA-s on juba ammu teada, et kodeerivad tarbivat tasu ja premeerivaid vihjeid (Bayer ja Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofüsioloogilised uuringud on seostanud VTA DA neuroneid stressiga ja negatiivsete seisunditega (Anstrom et al., 2009; Wang ja Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) rõhutades dopamiinergilise signaalimise keerukust.

Lõpuks on inimestel amygdala seotud mõlema ärevushäirega (Etkin et al., 2009) ja iha (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008) lisaks paljudele teistele emotsionaalsetele protsessidele. Mitmed optogeneetilised uuringud on lõhestanud amygdala ahelaid seoses paljude käitumisviisidega, mis on seotud ärevusega (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) või hirm (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010), samuti need, mis on seotud tasu otsimisega (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Kuigi elektrofüsioloogilised uuringud näitavad, et amygdala neuronid kodeerivad nii positiivset kui ka negatiivset motivatsioonvalentsust (Paton et al., 2006; Shabel ja Janak, 2009) ei ole veel läbi viidud uuringuid, mis oleksid geneetiliselt tuvastanud neuronite osaliselt mitte kattuvate populatsioonide neuronaalset kodeerimisdünaamikat. Kuigi rasvumisega seotud negatiivsete emotsionaalsete seisundite närvi korrelatsioone ei ole täielikult teada, võib nende ahelate sünaptiliste ja rakuliste muutuste uurimine olla paljutõotav koht vaatamiseks.

Järeldus

Viimastel aastatel on narkootikumide sõltuvuse paradigmat rakendatud ülekaalulisusega seotud käitumist vahendavate neuronite ahelatele. See perspektiiv on tekitanud olulisi teadmisi, tunnistades samas, et ülekaalulisusel on olulised erinevused narkomaaniast. Eelkõige on toit vajalik ellujäämiseks, mis muudab söötmise adaptiivsete ja ebastabiilsete komponentide analüüsimise potentsiaalsete ravimeetodite mõttes väljakutseks, sest rasvunud inimesed ei suuda välja töötada strateegiaid, et vältida toiduaineid, nagu narkomaania võib kuritarvitamise ravimite vastu. Arvestades, et toitumisharjumused on vajalikud nii ellujäämiseks kui ka ülemääraseks kahjulikuks, on toidu sõltuvusega seotud neuraalsete ahelate mõistmine ülimalt täpne, näiteks optogeneetiliste ja kemogeneetiliste lähenemisviisidega hõlbustatavad manipulatsioonid.

Huvide konflikti avaldus

Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma kaubandus- või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada võimaliku huvide konfliktina.

viited