Kattuvad neuronaalsed ahelad sõltuvuses ja ülekaalulisuses: tõendid süsteemide patoloogia kohta (2008) Nora Volkow

KOMMENTAARID: Volkow, kes on NIDA juht. Päris lihtne - toidusõltuvus paralleelib narkomaania sõltuvusmehhanismide ja aju muutustega. Rohkem tõendeid selle kohta, et toidusõltuvus võib muuta aju samamoodi nagu narkootikumid. Meie küsimus - kui toit võib põhjustada sõltuvust, kuidas pornograafia masturbeerimine ei pruugi potentsiaalselt sõltuvust tekitada? Eriti arvestades asjaolu, et pornotarbimine on palju stimuleerivam ja kauem kestev kui söömine.

Kattuvad neuronaalsed ahelad sõltuvuses ja ülekaalulisuses: süsteemide patoloogia tõendid

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Okt 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Avaldatud Internetis 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 ja Frank Telang2

Abstraktne

Narkootikumid ja toit avaldavad tugevdavat mõju osaliselt dopamiini (DA) suurendamise kaudu limbilistes piirkondades, mis on tekitanud huvi mõista, kuidas narkootikumide kuritarvitamine / sõltuvus on seotud rasvumisega. Siinkohal integreerime positronemissioontomograafia uuringute tulemused DA rolli kohta uimastite kuritarvitamises / sõltuvuses ja rasvumises ning pakume välja nende kahe seisundi ühise mudeli. Nii kuritarvitamise / sõltuvuse kui ka rasvumise korral on ühte tüüpi tugevdaja (vastavalt ravimid ja toit) väärtus suurenenud teiste tugevdajate arvelt, mis on tingitud korduvast stimulatsioonist teisejärgulise stimuleerimise tagajärjel tingimusliku õppimise ja palgakünniste lähtestamise tagajärjel. uimastid (kuritarvitamine / sõltuvus) ja haavatavatel inimestel suures koguses maitsvat toitu (rasvumine) (st geneetilised tegurid). Selles mudelis inaktiveerib oodatav tasu (töötleb mäluahelad) preemia- ja motivatsioonilülitusi kokkupuutel tugevdajaga või tingimuslike vihjetega, pidurdades samal ajal kognitiivset juhtimisahelat, mille tulemuseks on võimetus pärssida ravimi või toidu tarbimise püüdlust vaatamata katsetele seda teha. Need DA poolt moduleeritud neuronite ahelad toimivad üksteisega, nii et ühe ahela katkestusi saab teine ​​puhverdada, mis rõhutab vajadust sõltuvuse ja rasvumise ravis mitmeharuliste lähenemisviiside järele.

Märksõnad: dopamiin, positronemissioontomograafia, pildistamine, enesekontroll, sund

1. Sissejuhatus

Narkootikumide kuritarvitamist ja sõltuvust ning teatud tüüpi rasvumist võib mõista nii, et need tulenevad harjumustest, mis tugevdavad käitumise kordumist ja muutuvad üksikisiku jaoks üha raskemaks, vaatamata nende potentsiaalsetele katastroofilistele tagajärgedele. Toidu tarbimist, välja arvatud söömine näljast, ja mõnda narkootikumide tarvitamist juhivad esialgu nende rahuldavad omadused, mis mõlemal juhul hõlmavad mesolimbilise dopamiini (DA) aktiveerimist. Toit ja ravimid, mis kuritarvitavad, aktiveerivad DA-teed erinevalt (tabel 1). Toit aktiveerib aju tasu ahelad nii maitse kaudu (hõlmab endogeenseid opioide ja kannabinoide) kui ka glükoosi ja insuliini kontsentratsiooni suurenemise kaudu (kaasa arvatud DA suurenemine), samal ajal kui ravimid aktiveerivad sama ahela oma farmakoloogilise toime kaudu (otsese toime kaudu DA rakkudele või kaudselt neurotransmitterite kaudu). mis moduleerivad DA rakke nagu opiaadid, nikotiin, y-aminovõihape või kannabinoidid; Volkow & Wise 2005).

Tabel 1  

Toidu ja ravimite võrdlus tugevdajatena. (Muudetud alates Volkow & Wise 2005.)

Arvatakse, et DA-tasu teede korduv stimuleerimine käivitab neurobioloogilised kohandused teistes neurotransmitterites ja allavoolu ahelates, mis võivad muuta käitumise üha kompulsiivsemaks ja viia kontrolli kaotamiseni toidu ja ravimite tarbimise üle. Narkootikumide puhul arvatakse, et kroonilisest kasutamisest tingitud korduv suprafüsioloogiline DA stimuleerimine põhjustab ajus plastilisi muutusi (st glutamatergiliste kortikosstraalsete radade), mille tulemuseks on suurenenud emotsionaalne reaktiivsus ravimite või nende märkide suhtes, halb inhibeeriv kontroll ravimi tarbimise üle ja kompulsiivne ravimi tarbimine (Volkow & Li 2004). Paralleelselt hõlbustab mürgistuse ajal dopamiinergiline stimulatsioon ravimite ja ravimitega seotud stiimulite konditsioneerimist, tugevdades veelgi õpitud harjumusi, mis juhivad käitumist narkootikumide võtmisel vihjeid või stressitegureid mõjutades. Samamoodi korduv kokkupuude teatud toitudega (eriti suure rasvasisaldusega ja suhkrusisaldusega suure tihedusega toiduga; Kaer et al. 2008) haavatavatel isikutel võib olla ka kompulsiivne toidutarbimine, halb toidutarbimise kontroll ja konditsioneerimine toiduainetega. Haavatavatel isikutel (st geneetilise või arengupõhise eelsoodumusega teguritel) võib see põhjustada rasvumist (toiduks) või sõltuvust (uimastite puhul).

Söötmise neurobioloogiline regulatsioon on palju keerulisem kui narkootikumide kuritarvitamise regulatsioon, sest toidu tarbimist ei kontrolli mitte ainult tasu, vaid ka mitmed perifeersed, endokrinoloogilised ja kesksed tegurid, mis ei hõlma tasusid (Levine et al. 2003). Käesolevas töös keskendume ainult neurokontuurile, mis on seotud toidu rahuldavate omadustega, kuna see on tõenäoliselt oluline tegur viimase kolme aastakümne jooksul ilmnenud rasvumise massiivse suurenemise arvestamisel. Meie hüpoteesiks on see, et tasuvusahelas ja ka motiveerivates, mälu- ja juhtimisahelates, mis esinevad korduvalt kokkupuutel suure koguse väga maitsva toiduga, on kohanemine sarnane korduva ravimi ekspositsiooniga (tabel 2). Samuti postuleerime, et erinevused indiviidide vahel nende ahelate funktsioonis enne kompulsiivset söömist või narkootikumide kuritarvitamist aitavad tõenäoliselt mõjutada toidu või ravimite haavatavust. Nende hulka kuuluvad erinevused toidu tundlike omaduste suhtes uimastitega võrreldes; erinevused nende võimes avaldada pärssivat kontrolli oma kavatsuse eest süüa ahvatlevaid toiduaineid, pidades silmas negatiivseid tagajärgi (kaalutõus) või võtta ebaseaduslikku uimastit (ebaseaduslik tegevus); ja erinevused kalduvuses arendada konditsioneeritud vastuseid toiduga võrreldes ravimitega.

Tabel 2  

Rikastatud ajufunktsioonid, mis on seotud sõltuvuse ja rasvumise käitumusliku fenotüübiga ning ajupiirkondadega, mis arvatakse olevat nende häirimise aluseks. (Muudetud alates Volkow & O'Brien 2007.)

2. Soodustuse ja rasvumise tasu / taseme ahelad

Kuna DA põhineb toidu ja paljude ravimite rahuldavatel omadustel, siis oletame, et erinevused DA-süsteemi reaktiivsuses toidu või ravimitega võivad nende tarbimise tõenäosust moduleerida. Selle hüpoteesi testimiseks oleme kasutanud positronemissioontomograafiat (PET) ja mitmekordset märgistusmeetodit, et hinnata DA-süsteemi inimese ajus tervete kontrollide, samuti narkootikumidest sõltuvate ja haigestunud rasvunud isikute puhul. DA neurotransmissiooni sünaptilistest markeritest on DA D olemasolu2 on tunnistatud, et striatumi retseptorid moduleerivad tugevdavaid vastuseid nii ravimitele kui ka toidule.

a) Narkootikumide vastused ja haavatavus narkootikumide kuritarvitamise / sõltuvuse suhtes

Tervetel ravimite kuritarvitamata kontrollidel näitasime, et D2 retseptori kättesaadavus striatumis moduleeris nende subjektiivseid reaktsioone stimuleeriva ravimi metüülfenidaadi (MP) suhtes. Kogemust meeldivana kirjeldavatel isikutel oli oluliselt madalam retseptorite tase kui MP-d kirjeldavatena ebameeldivatena (Volkow et al. 1999a, 2002a). See viitab sellele, et DA taseme ja tugevdusvastuste vaheline suhe järgib ümberpööratud U-kujulist kõverat: liiga vähe ei ole tugevdamiseks optimaalne, kuid liiga suur on vastumeelsus. Seega kõrge D2 retseptorite tasemed võivad kaitsta ravimite eneseanalüüsi. Seda toetavad prekliinilised uuringud, mis näitavad, et D2 tuuma accumbens'i retseptorid (NAc; striatumi piirkond, mis on seotud narkootikumide ja toidu hüvedega) vähendasid oluliselt alkoholi tarbimist loomadel, kes olid eelnevalt koolitatud alkoholi ise manustama (Thanos et al. 2001) ja kliinilistest uuringutest, mis näitavad, et isikutel, kes hoolimata sõltuvuse perearstist ei olnud sõltuvuses, oli suurem D2 striatum-retseptorid kui sellised perekondlikud anamneesid (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

PET ja D kasutamine2 retseptori radioligandid, me ja teised uurijad on näidanud, et paljude narkomaaniaga patsientidel (kokaiin, heroiin, alkohol ja metamfetamiin) väheneb oluliselt D \ t2 retseptori kättesaadavus striatumis, mis kestab kuu aega pärast pikaajalist detoksifikatsiooni (vaadatud Volkow et al. 2004). Lisaks ilmnevad narkootikumide kuritarvitajad (kokaiin ja alkohol) ka DA vabanemise vähenemist, mis tõenäoliselt peegeldab DA rakkude vähendamist (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). DA vabanemist mõõdeti PET ja [11C] raclopriid, mis on D2 retseptori radioligand, mis konkureerib endogeense DA-ga D-ga seondumiseks2 seega saab neid kasutada ravimite põhjustatud DA muutuste hindamiseks. Streataalsuse suurenemine DA-s (nähakse [11C] raclopride) stimuleerivate ravimite (MP või amfetamiini) intravenoossest manustamisest kokaiini kuritarvitajates ja alkoholistid olid kontrollidega võrreldes märgatavalt nüristatud (rohkem kui 50% madalam; Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Kuna MP poolt indutseeritud DA suurenemine sõltub DA vabanemisest, DA rakkude põletamise funktsioonist, siis spekuleerisime, et see erinevus peegeldas tõenäoliselt DA raku aktiivsuse vähenemist kokaiini kuritarvitajate ja alkohoolikute hulgas.

Need uuringud viitavad sõltuvust tekitavatele isikutele kahele kõrvalekaldele, mis tooksid kaasa DA tasuliste ahelate vähenemise: DA D vähenemine2 retseptorid ja DA vabanemine striatumis (kaasa arvatud NAc). Igaüks aitaks kaasa sõltuvuses olevate subjektide vähenenud tundlikkusele looduslikele tugevdajatele. Tõepoolest, uimastitest sõltuvad isikud näivad kannatavat nende tasuliste ahelate tundlikkuse vähenemisest looduslikele tugevdajatele. Näiteks näitas funktsionaalne magnetresonantstomograafia uuring, et kokaiinisõltlastel esinenud seksuaalsed vihjed reageerisid aju aktiveerumisele (Garavan et al. 2000). Samamoodi leidis PET-uuring tõendeid, mis näitavad, et suitsetajate ajud reageerivad mittesuitsetajatega võrreldes teistsugusel viisil kui rahalised ja mitterahalised hüved.Martin-Solch et al. 2001). Kuna ravimid on DA-reguleeritud tasuahelate stimuleerimisel palju tugevamad kui looduslikud tugevdajad, oleksid nad siiski võimelised neid alla reguleeritud tasuahelaid aktiveerima. Tasuliste ahelate tundlikkuse vähenemine tooks kaasa vähenenud huvi keskkonnaalaste stiimulite vastu, mis tõenäoliselt soodustaks subjektide otsimist narkootikumide stimuleerimise vahendina, et ajutiselt aktiveerida need tasulised ahelad.

b) käitumismustrite ja rasvumise haavatavuse söömine

Tervetel normaalsetel kaalulistel isikutel D2 retseptori kättesaadavus striatummoduleeritud söömiskäitumisviisides (Volkow et al. 2003a). Täpsemalt, negatiivse emotsiooniga kokkupuute kalduvus korreleerus negatiivselt D-ga2 retseptori kättesaadavus (seda madalam on D2 retseptoreid, seda suurem on tõenäosus, et isik sööb emotsionaalselt stressis).

Haiglaselt rasvunud katsealustel (kehamassiindeks (KMI)> 40) näitasime tavalisest madalamat D-d2 retseptori kättesaadavus ja need vähendused olid proportsionaalsed nende BMI-ga (Wang et al. 2001). See tähendab, et madalama D-ga subjektid2 retseptoritel oli kõrgem BMI. Sarnased langenud D tulemused2 rasvunud patsientide retseptoreid replikeeriti hiljuti (Haltia et al. 2007). Need leidsid meid postuleerima, et madal D2 retseptori kättesaadavus võib seada ülekuumenemise riski. Tegelikult on see kooskõlas järeldustega, mis näitavad, et blokeerimine D2 retseptorid (antipsühhootilised ravimid) suurendavad toidu tarbimist ja tõstavad rasvumise riski (Allison et al. 1999). Kuid mehhanismid, millega madal D2 retseptori kättesaadavus suurendaks ülekuumenemise riski (või kuidas nad suurendavad narkootikumide kuritarvitamise riski) on halvasti mõistetavad.

3. Inhibeeriv kontroll / emotsionaalne reaktiivsusahel sõltuvuses ja ülekaalulisuses

a) Narkootikumide kuritarvitamine ja sõltuvus

Uimastite kättesaadavus suurendab oluliselt katsetamise ja kuritarvitamise tõenäosust (Volkow & Wise 2005). Seega aitab võime pärssida eelsoodumatuid reaktsioone, mis tõenäoliselt esinevad keskkonnas, kus on lihtne juurdepääs ravimitele, tõenäoliselt kaasa inimese võimet ravimeid ära hoida. Samamoodi hõlbustavad ka kahjulikud keskkonnastressorid (st sotsiaalsed stressid) narkootikumide katsetamist ja kuritarvitamist. Kuna kõik subjektid ei reageeri stressile, on emotsionaalse reaktiivsuse erinevused seotud ka teguriga, mis moduleerib narkootikumide kuritarvitamise haavatavust (Piazza et al. 1991).

Uuringutes narkootikumide kuritarvitajate ja narkomaania ohus olevate ainete kohta oleme hinnanud seoseid D kättesaadavuse vahel2 retseptorid ja piirkondlik aju glükoosi ainevahetus (aju funktsiooni marker), et hinnata aju piirkondi, millel on D-aktiivsus vähenenud2 retseptorid on vähenenud. Oleme näidanud, et striatali D vähenemine2 detoksifitseeritud ravimi sõltuvuses olevate subjektide retseptorid seostati vähenenud metaboolse aktiivsusega orbitofrontaalses ajukoores (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) ja dorsolateraalses prefrontaalses koores (DLPFC; Joonis 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Kuna OFC, CG ja DLPFC on seotud inhibeeriva kontrolliga (Goldstein & Volkow 2002) ja emotsionaalse töötlemisega (Phan et al. 2002), oletasime, et nende ebakorrektne reguleerimine DA-s sõltuvuses olevate subjektide poolt võib olla aluseks nende kontrolli kaotamisele narkootikumide tarbimise ja nende kehva emotsionaalse iseregulatsiooni üle. Tõepoolest, alkohoolikute puhul väheneb D2 retseptori kättesaadavus ventraalses striatumis on seotud iha tugevuse ja suurema eelsooduva indutseeritud interferaalse cortexi ja CG aktiveerimisega (Heinz et al. 2004). Lisaks sellele, kuna OFC-le tekitatud kahju põhjustab püsivat käitumist (Rollid 2000) ja inimestel on OFC ja CG kahjustused seotud obsessiiv-kompulsiivse käitumisega (Insel 1992), oletasime ka, et nende piirkondade DA kahjustamine võib olla sõltuvust iseloomustava kompulsiivse narkootikumide tarbimise aluseks.Volkow et al. 2005).

Joonis 1  

(a) DA D pildid2 retseptorid (mõõdetud [11C] raclopride in striatum) (i) kontrollis ja (ii) kokaiini kuritarvitaja. (b) Diagramm, mis näitab, kus glükoosi metabolism oli seotud DA D-ga2 kokaiini kuritarvitajate retseptorid, mis hõlmasid orbitofrontalit ...

Samas võiks assotsiatsiooni tõlgendada nii, et see viitab sellele, et ebaõnnestunud tegevus prefrontaalsetes piirkondades võib seada üksikisikud narkootikumide kuritarvitamise ohtu ja seejärel võib korduv uimastitarbimine põhjustada D-d.2 retseptorid. Tõepoolest, viimaste võimaluste toetamine on meie uuringutel, isikutel, kes hoolimata alkoholismi suurest riskist (alkoholi tihe pere ajalugu) ei olnud alkohoolikud: nendes näitasime kõrgemat D-d.2 striatumis olevate retseptorite kui selliste perekondlike \ tVolkow et al. 2006a). Nendel teemadel, seda kõrgem on D2 retseptorid, seda suurem on ainevahetus OFC, CG ja DLPFC. Lisaks korreleeris OFC ainevahetus positiivselt emotsionaalsuse isikupära mõõtmistega. Seega postuleerime, et D on kõrge2 retseptorid võivad kaitsta sõltuvuse eest, moduleerides inhibeeriva kontrolli ja emotsionaalse reguleerimisega seotud prefrontaalseid piirkondi.

b) Toidu tarbimine ja rasvumine

Kuna toidu kättesaadavus ja sortide arv suurendab söömise tõenäosust (Wardle 2007), nõuab kergesti ligipääs ahvatlevale toidule sagedast vajadust takistada soovi seda süüa (Berthoud 2007). See, kui suures ulatuses üksikisikud erinevad nende võimetest neid vastuseid tõkestada ja kontrollida, kui palju nad söövad, tõenäoliselt moduleerivad nende ülekatmise ohtu meie praeguses toidurikka keskkonnas (Berthoud 2007).

Nagu ülalpool kirjeldatud, dokumenteerisime eelnevalt D vähenemist2 haigestunud rasvunud patsientidel. See pani meid postuleerima, et madal D2 retseptorid võivad seada inimesele ülekuumenemise ohu. Mehhanismid, millega madal D2 retseptorid võivad suurendada ülekuumenemise ohtu, on ebaselge, kuid me oletame, et nagu narkootikumide kuritarvitamise / sõltuvuse puhul, võib seda vahendada D2 prefrontaalsete piirkondade retseptor-vahendatud regulatsioon.

Hinnata, kas D2 haigestunud rasvunud subjektide retseptorid seostati aktiivsusega prefrontaalsetes piirkondades (CG, DLPFC ja OFC), me hindasime suhet D \ t2 retseptori kättesaadavus striatumi ja aju glükoosi metabolismis. Nii SPM-i analüüs (et hinnata korrelatsioone pikslite kaupa pikslite kaupa ilma piirkondade eelvaliku) kui ka sõltumatult tõmmatud huvipiirkonnad näitasid, et D2 retseptori kättesaadavus oli seotud metabolismiga dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores (Brodmanni piirkonnad (BA) 9 ja 10), mediaalne OFC (BA 11) ja CG (BA 32 ja 25; Joonis 2). Seos prefrontaalse ainevahetusega viitab sellele, et D väheneb2 ülekaaluliste subjektide retseptorid aitavad osaliselt ülekuumeneda, vähendades eelisjärjekorras piirkondi, mis on seotud inhibeeriva kontrolliga ja emotsionaalses regulatsioonis.

Joonis 2  

(a) DA D keskmised pildid2 retseptorid (mõõdetud [11C] raclopriid) (i) kontrollrühma (n= 10) ja (ii) haigestunud rasvunud isikud (n= 10). (b) SPM-i tulemused, mis tuvastavad aju piirkonnad, kus D2 seotud retseptorite kättesaadavusega ...

4. Motivatsioon / ajend narkootikumide kuritarvitamise / sõltuvuse ja rasvumise osas

a) Narkootikumide kuritarvitamine ja sõltuvus

Erinevalt metaboolse aktiivsuse vähenemisest detoksifitseeritud kokaiini kuritarvitajate prefrontaalsetes piirkondades on need piirkonnad aktiivse kokaiini kuritarvitamise korral hüpermetaboolsed (Volkow et al. 1991). Niisiis postuleerime, et kokaiini mürgistuse või joobeseisundi kadumise ajal aktiveerivad ravimid põhjustatud DA striatumi suurenemise OFC ja CG, mille tulemuseks on iha ja kompulsiivne ravimi tarbimine. Tõepoolest, oleme näidanud, et intravenoosne MP suurendas OFC-s ainevahetust ainult kokaiini kuritarvitanud isikutel, kellele see põhjustas tugevat iha (Volkow et al. 1999b). Samuti on teatatud, et OFC ja CG aktiveerimine narkootikumide kuritarvitajatel tekib kokaiini-värvi video vaatamise ajal tekkinud iha ajal.Grant et al. 1996) ja meenutades varasemaid narkootikumide kogemusi (Wang et al. 1999).

(b) Rasvumine

Rasvunud isikutel tehtud uuringud on dokumenteerinud prefrontaalsete piirkondade suurenenud aktiveerumist söögi ajal, mis on rasvunud suurem kui tailiiklikel patsientidel (Gautier et al. 2000). Kui rasvunud isikutele manustatakse toiduga seotud stiimuleid (nagu narkootikumidega seotud stiimuleid; Volkow & Fowler 2000), aktiveeritakse mediaalne prefrontaalne ajukoor ja teatatakse cravings (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Mölder et al. 2007). Mitmed prefrontaalse ajukoore piirkonnad (sh OFC ja CG) on söödaga seotud motivatsiooniga seotud (Rollid 2004). Need prefrontaalsed piirkonnad võiksid peegeldada neurobioloogilist substraati, mis on ühine söömise või narkootikumide võtmise ajale. Nende piirkondade kõrvalekalded võivad tugevdada kas narkootikumide või toidule orienteeritud käitumist, sõltuvalt tundlikkusest subjekti ja / või väljakujunenud harjumuste suhtes.

5. Mälu, konditsioneerimine ja narkootikumide ja toidu harjumused

a) Narkootikumide kuritarvitamine ja sõltuvus

Mälu ja õppimise aluseks olevad ahelad, sealhulgas konditsioneeritud stiimulite õppimine, harjumuste õppimine ja deklaratiivne mälu (vaadatud Vanderschuren & Everitt 2005), on kavandatud kaasama narkomaania. Ravimite mõjud mälusüsteemidele viitavad sellele, kuidas neutraalsed stiimulid võivad omandada tugevdavaid omadusi ja motivatsiooni, st konditsioneeritud ergutusõppe kaudu. Uuenduste uurimisel on oluline mõista, miks narkootikumidest sõltuvatel isikutel tekib intensiivne soov ravimi järele, kui nad puutuvad kokku narkootikumide võtmise kohtadega, inimestega, kellele on eelnenud narkootikumide tarvitamine ja ravimi manustamiseks kasutatud tarvik. See on kliiniliselt oluline, kuna kokkupuude konditsioneeritud vihjetega (ravimiga seotud stiimulid) on retsidiivi peamine soodustaja. Kuna DA osaleb tasu ennustamises (vaadatakse läbi. \ T Schultz 2002), oletasime, et DA võib alustada tingimusi, mis vallandavad iha. Uuringud laboriloomadega toetavad seda hüpoteesi: kui neutraalsed stiimulid on seotud ravimiga, omandavad nad korduvate seostega võime suurendada DA-d NA-s ja dorsaalses striatumis (muutudes konditsioneeritud vihjeteks). Peale selle on need neurokeemilised vastused seotud narkootikumide otsimise käitumisega (vaadatud:. \ T Vanderschuren & Everitt 2005).

Inimestel on PET-uuringud [11C] raclopride kinnitas hiljuti seda hüpoteesi, näidates, et kokaiini kuritarvitajate puhul suurendasid narkootikumide märgid (kokaiinitarbijad kokaiini võtvate subjektide stseenidest) oluliselt dorsaalse striatumi DA-d ja need tõusud olid seotud kokaiini iha (Joonis 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Kuna dorsaalne striatum on seotud harjumuste õppimisega, peegeldab see seos tõenäoliselt harjumuste kroonilisuse suurenemist. See viitab sellele, et peamine neurobioloogiline häire sõltuvuses võib olla DA-aktiveeritud konditsioneeritud reaktsioon, mille tulemuseks on harjumused, mis põhjustavad kompulsiivset narkootikumide tarbimist. On tõenäoline, et need konditsioneeritud reaktsioonid hõlmavad kohandusi cortico-striatali glutamaatergilistes radades, mis reguleerivad DA vabanemist (vaadatud Kalivas et al. 2005). Seega, kuigi ravimid (nagu ka toit) võivad esialgu kaasa tuua DA vabanemise ventraalses striatumis (signalisatsiooni tasu), korduva manustamise ja harjumuste arenemise tõttu näib, et DA suurenemine toimub seljastriatumis.

Joonis 3  

(a) DA D keskmised pildid2 retseptorid (mõõdetud [11C] raclopride) kokaiinisõltuvusega isikute rühmas (n= 16), mida kontrolliti neutraalse video vaatamise ajal ja kokaiini-värvi video vaatamise ajal. (b) Histogramm, mis näitab DA D mõõtmisi2 retseptori kättesaadavus ...

b) Toit ja rasvumine

DA reguleerib toidu tarbimist mitte ainult tasuliste omaduste modulatsiooni kaudu (Martel & Fantino 1996), vaid ka hõlbustades konditsioneerimist toiduainetega seotud stiimulitele, mis seejärel motiveerivad \ tKiyatkin & Gratton 1994; Mark et al. 1994). Üks esimesi konditsioneeritud vastuse kirjeldusi oli Pavlov, kes näitas, et kui koerad olid kokku puutunud tooni korduva paarimisega lihatükiga, tekitaks iseenesest nende loomade süljeeritus. Sellest ajast alates on volammeetriauuringud näidanud, et toidule konditsioneeritud neutraalse stiimuli esitamine toob kaasa striatali DA suurenemise ja et DA suurenemine on seotud toidu ostmiseks vajaliku motoorse käitumisega (kangi vajutamine; Roitman et al. 2004).

Oleme kasutanud PET-i nende konditsioneeritud vastuste hindamiseks tervetel kontrollidel. Me oletame, et toidumärgid suurendaksid stratsumis ekstratsellulaarset DA-d ja et need suurenevad ennustavad toitu. Toidupuudusega isikuid uuriti, kui neid stimuleeriti neutraalse või toiduga seotud stiimuliga (konditsioneeritud vihjed). DA muutuste võimendamiseks käsitlesime subjektid MP (20 mg suukaudselt), stimuleeriva ravimi, mis blokeerib DA transportijaid (peamine mehhanism rakuvälise DA eemaldamiseks; Giros et al. 1996). Toidustimulatsioon suurendas märkimisväärselt DA-d striatumis ja need tõusud korreleerusid enesearuannete suurenemisega näljast ja toiduainete soovistVolkow et al. 2002b; Joonis 4). Sarnased leiud ilmnesid siis, kui tervisekontrollidele esitati toidumärgiseid ilma eeltöötluseta MP-ga. Need tulemused kinnitavad striatali DA signalisatsiooni kaasatust konditsioneeritud reaktsioonides toidule ja selle raja osalemist inimeste motivatsioonis. Kuna need vastused saadi siis, kui subjektid ei tarbinud toitu, tuvastab see need vastused kui DA rolli NAC kaudu tasu reguleerimisel.

Joonis 4  

(a) DA D keskmised pildid2 retseptorid (mõõdetud [11C] raclopride) kontrollrühmas (n= 10) testitud, teatades perekonna genealoogiast (neutraalsed stiimulid) või toiduga kokku puutudes. (b) Histogramm, mis näitab DA D mõõtmisi2 vastuvõtja ...

Praegu hindame neid konditsioneeritud vastuseid ülekaalulistel isikutel, kelle puhul me oletame, et DA suureneb märgatavalt võrreldes normaalse kaaluga isikutega.

6. Kuritarvitamise / sõltuvuse ja rasvumise süsteemimudel

Nagu eelnevalt kokku võetud, on kujutise uuringute käigus tuvastatud mitmed ühised aju ahelad, mis on olulised narkootikumide kuritarvitamise / sõltuvuse ja rasvumise neurobioloogias. Siin tõstame esile neli neist ahelatest: (i) tasu / tasuvus, (ii) motivatsioon / sõit, (iii) õppimine / konditsioneerimine ja (iv) pärssiv kontroll / emotsionaalne regulatsioon / täitev funktsioon. Pange tähele, et kaks teist vooluahelat (emotsioonide / meeleolu reguleerimine ja intereptsioon) osalevad ka süüa või narkootikumide võtmise kalduvuses, kuid lihtsuse huvides ei ole neid mudelisse lisatud. Soovitame, et nende nelja ahela katkemise tagajärjeks on ühe tüüpi kinnitusvahendite (uimastid narkootikumide kuritarvitajale ja rasvunud isikule suure tihedusega toidule) suurem väärtus teiste tugevdajate arvel, mis on tingitud konditsioneeritud uimastite (narkootikumide kuritarvitamise / narkomaania) korduva stimuleerimise ja suure tihedusega toidu (rasvunud üksikisiku) suurte koguste korduvale stimuleerimisele vastavate õpikünniste õppimine ja lähtestamine haavatavatel inimestel.

Tasu / taseme ahela vähenemise tagajärg (protsessid, mida vahendavad osaliselt NAc, ventral pallidum, mediaalne OFC ja hüpotalamus), mis moduleerib meie vastust nii positiivsetele kui ka negatiivsetele tugevdajatele, on vähenenud väärtus stiimulitele, mis muidu motiveeriksid käitumist tõenäoliselt toob kaasa kasulikke tulemusi, vältides samas käitumist, mis võib kaasa tuua karistuse. Narkootikumide kuritarvitamise / sõltuvuse puhul võib ennustada, et selle neurokontuuri düsfunktsiooni tagajärjel motiveeritakse isikut vähem narkootikumide tarvitamisest hoiduma, sest alternatiivsed tugevdajad (looduslikud stiimulid) on palju vähem põnevad ja negatiivsed tagajärjed ( näiteks vangistus, lahutus) on vähem tähtsad. Rasvumise korral võib ennustada, et selle neurokontuuri düsfunktsiooni tagajärjel motiveeritakse isikut vähem süüa hoiduma, sest alternatiivsed tugevdajad (füüsiline aktiivsus ja sotsiaalne suhtlus) on vähem põnev ja negatiivne tagajärg (nt. kaal, diabeet) on vähem tähtsad.

Inhibeeriva kontrolli / emotsionaalse reguleerimise ahela katkemise tagajärjeks on indiviidi kahjustus, mis avaldab pärssivat kontrolli ja emotsionaalset reguleerimist (protsessid, mida vahendab osaliselt DLPFC, CG ja lateraalne OFC), mis on inhibeerimiseks vajalike substraatide kriitilised komponendid. ebaolulised vastused, nagu intensiivne soov võtta ravim sõltuvuses olevale subjektile või süüa suure tihedusega toitu rasvunud isikul. Selle tulemusena on tõenäoline, et inimene õnnestub tahtlikke tegevusi pärssida ja reguleerida tugevate soovidega seotud emotsionaalseid reaktsioone (kas ravimit võtta või toitu süüa).

Mälu / konditsioneerimise / harjumuste ahela (osaliselt läbi hipokampuse, amygdala ja dorsal striatumi vahendusel) kaasamise tagajärjed on ravimite korduvkasutamine (narkootikumide kuritarvitamine / narkomaania) või suure koguse suure tihedusega toidu tarbimine (rasvunud isikud) ) tulemuseks on uute seotud mälestuste (osaliselt läbi hipokampuse ja amygdala vahendatud protsesside) moodustumine, mis eeldavad, et üksikisik ootab meeldivaid vastuseid, mitte ainult siis, kui nad puutuvad kokku narkootikumide (narkomaania / narkomaan) või toiduga (rasvunud isik) kuid ka kokkupuude ainetega (st sigarettide lõhnaga) konditsioneeritud stiimulitega või toiduga (st teleri vaatamisega). Need stiimulid käivitavad automaatsed reaktsioonid, mis sageli põhjustavad narkootikumide kuritarvitaja / narkomaani ja toiduvalitsemise, isegi siis, kui nad on motiveeritud lõpetama ravimite võtmise või kaalust alla võtma.

Motivatsiooni / sõidu- ja tegevusahel (mis on vahendatud osaliselt OFC, dorsaaltriatumi ja täiendavate motoorse koorikute kaudu) on kaasatud nii toimingu teostamisse kui ka selle pärssimisse ning selle tegevus sõltub tasust / säravusest, mälust / konditsioneerimisest ja inhibeeriv kontroll / emotsionaalne reaktiivsusahel. Kui tasu väärtus suureneb selle varasema konditsioneerimise tõttu, on sellel suurem motiveeriv motivatsioon ja kui see juhtub paralleelselt inhibeeriva kontrollahela katkemisega, võib see käivitada käitumise refleksiivsel moel (ilma kognitiivse kontrollita; Joonis 5). See võib selgitada, miks narkootikumidest sõltuvad isikud teatavad narkootikumide tarbimisest isegi siis, kui nad ei teadnud seda ja miks rasvunud inimestel on nii raske aeg oma toidu tarbimise kontrollimisel ja miks mõned inimesed väidavad, et nad võtavad ravimi või toidu kompulsiivselt isegi siis, kui seda ei tajuta Rep meeldiv.

Joonis 5  

Sõltuvuse ja rasvumisega seotud aju ahelate mudel: tasu / taseme motivatsioon / ajam, mälu / konditsioneerimine ja pärssiv kontroll / emotsionaalne regulatsioon. Häiritud kontrolli / emotsionaalse reguleerimisega seotud aju piirkondades häiritud aktiivsus ...

Selle mudeli puhul põhjustab eeldatav tasu (mälupiiriga töödeldud) reinforcerile või kinnitusdetailile konditsioneeritud vihjele kokkupuute ajal tasu ja motivatsiooni ahelate liigset aktivatsiooni, vähendades samal ajal kognitiivse juhtimisahela aktiivsust. See aitab vältida võimet otsida ja tarbida ravimit (narkomaania / narkomaan) või toitu (rasvunud inimene), hoolimata sellest, et seda tehakse (Joonis 5). Kuna need neuronite ahelad, mida DA moduleerivad, on üksteisega seotud, võib ühe ahela katkestusi puhastada teise tegevusega, mis selgitab, miks üksikisik võib paremini toime tulla oma käitumise üle narkootikumide või toidu tarvitamisel mõnel juhul, kuid mitte teistel.

7. Kliiniline tähtsus

Sellel mudelil on terapeutilised tagajärjed, mis viitab mitmetasandilisele lähenemisele, mis on suunatud strateegiatele: vähendada probleemi rahuldavaid omadusi (ravim või toit); suurendada alternatiivsete tugevdajate (st sotsiaalsete koostoimete, kehalise aktiivsuse) tasuvust; sekkuda konditsioneeritud õppega ühendustesse (st uute harjumuste edendamine vanade asendamiseks); ja tugevdada pärssivat kontrolli (st biokütus) narkootikumide kuritarvitamise / sõltuvuse ja rasvumise ravis Volkow et al. (2003b).

Allmärkused

17i üks panus arutelukonverentsile „Sõltuvuse neurobioloogia: uued vaated”.

viited

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Antipsühhootikumide põhjustatud kaalutõus: põhjalik uurimistöö süntees. Olen. J. Psühhiaatria. 1999: 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Tõendid suhkru sõltuvuse kohta: vahelduva, liigse suhkru tarbimise käitumuslikud ja neurokeemilised mõjud. Neurosci. Biobehav. 2008: 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Berthoud HR „Kognitiivse” ja „metaboolse” aju vahelised koostoimed toidu tarbimise kontrollimisel. Physiol. Behav. 2007: 91: 486 – 498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Cue-indutseeritud kokaiini iha: neuroanatoomiline spetsiifika uimastitarbijatele ja narkootikumide ärritustele. Olen. J. Psühhiaatria. 2000: 157: 1789 – 1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Erinev aju reageerimine rasvunud ja rasvunud meestele. Diabeet. 2000: 49: 838 – 846. doi: 10.2337 / diabeet.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hüper-liikumine ja ükskõiksus kokaiini ja amfetamiini suhtes hiirtel, kellel puudus dopamiini transporter. Loodus. 1996: 379: 606 – 612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Narkomaania ja selle aluseks olev neurobioloogiline alus: neuroimingulised tõendid frontaalse cortexi kaasamise kohta. Olen. J. Psühhiaatria. 2002: 159: 1642 – 1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Mäluahelate aktiveerimine cue-esile kutsutud kokaiini iha ajal. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996: 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Intravenoosse glükoosi mõju dopamiinergilisele funktsioonile inimese ajus in vivo. Synapse. 2007: 61: 748 – 756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A et al. Korrelatsioon dopamiini D (2) retseptorite vahel ventraalses striatumis ja alkoholi märkide keskne töötlemine ja iha. Olen. J. Psühhiaatria. 2004: 161: 1783 – 1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Obsessiiv-kompulsiivse häire neuroanatoomia suunas. Arch. Psühhiaatria. 1992: 49: 739 – 744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Hoolimatu motivatsioon sõltuvuses: patoloogia prefrontal-accumbens glutamaadi ülekandes. Neuron. 2005: 45: 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Ekstratsellulaarse dopamiini elektrokeemiline jälgimine rottide tuumaseadmetes toiduvalmistamiseks. Brain Res. 1994: 652: 225 – 234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Suhkurid: hedoonilised aspektid, neuroregulatsioon ja energia tasakaal. Olen. J. Clin. Nutr. 2003: 78: 834S – 842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Äärmiselt konditsioneeritud maitse põhjustab mesolimbilise dopamiini vabanemise eelistatavalt. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994: 48: 651 – 660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbiline dopamiinergilise süsteemi aktiivsus toidu tasu funktsioonina: mikrodialüüsi uuring. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996: 53: 221 – 226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Muutused suitsetamise ja mittesuitsetajate tasu töötlemisega seotud aju aktivatsioonis. Positronemissiooni tomograafia uuring. Exp. Brain Res. 2001: 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Alkoholisõltuvus on seotud dopamiini nihkega transmissiooniga ventral striatumis. Biol. Psühhiaatria. 2005: 58: 779 – 786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Amfetamiini poolt põhjustatud dopamiini vabanemine: kokaiinisõltuvuse ja kokaiini iseseisvuse valiku prognoosimine on märgatav. Olen. J. Psühhiaatria. 2007: 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone'i AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Preferooni piirkondade vahendamise taseme aktiveerimise suurendamine vastusena Praderi-Willi sündroomi toidu stiimulitele. J. Neurol. Neurosurg. Psühhiaatria. 2007: 78: 615 – 619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Kokaiinisõltuvuste perekonna uuring, kasutades striataalseid PET-meetodeid [11C] raclopride sidumine: esialgsed tõendid selle kohta, et sõltuvad õed-vennad võivad olla unikaalsed rühmad kõrgendatud [11C] raclopriidi sidumine. Paberil esitatud aadressil: Ameerika Neuropsühharmakoloogia Kolledž 42nd aastakoosolek, San Juan, Puerto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Emotsioonide funktsionaalne neuroanatoomia: PET-i ja fMRI-de emotsioonide aktivatsiooniuuringute meta-analüüs. Neuroimage. 2002: 16: 331 – 348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Kortikosterooni tase määrab individuaalse haavatavuse amfetamiini eneseanalüüsi suhtes. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991: 88: 2088 – 2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamiin toimivad toiduainete otsimise allsõlme modulaatorina. J. Neurosci. 2004: 24: 1265 – 1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Orbitofrontal cortex ja tasu. Cereb. Cortex. 2000: 10: 284 – 294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Orbitofrontaalse koore funktsioonid. Aju Cogn. 2004: 55: 11 – 29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Dopamiini ja tasu saamine. Neuron. 2002: 36: 241 – 263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Dopamiini D üleekspressioon2 retseptorid vähendavad alkoholi eneseanalüüsi. J. Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Kompulsiivse narkootikumide otsimise käitumis- ja närvisüsteemid. Eur. J. Pharmacol. 2005: 526: 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS narkomaania, haiguse ja sundimise haigus: orbitofrontaalse ajukoorme kaasamine. Cereb. Cortex. 2000: 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Teadus ja ühiskond: uimastisõltuvus: käitumise neurobioloogia on hirmus. Nat. Neurosci. 2004: 5: 963 – 970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP DSM-V probleemid: kas ülekaalulisus tuleks lisada aju häireks? Olen. J. Psühhiaatria. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Kuidas narkomaania aitab meil rasvumist mõista? Nat. Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Muutused aju glükoosi ainevahetuses kokaiinisõltuvuse ja kõrvaldamise korral. Olen. J. Psühhiaatria. 1991: 148: 621 – 626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Dopamiini D vähenemine2 retseptori kättesaadavus on seotud kokaiini kuritarvitajate eesmise metabolismi vähenemisega. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Vähenenud striaalt dopamiinergiline reaktsioon detoksifitseeritud kokaiini kuritarvitajatele. Loodus. 1997: 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Ennustused vastuste tugevdamiseks psühhostimulantidele inimestel aju dopamiini D poolt2 retseptori taset. Olen. J. Psühhiaatria. 1999a: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Metüülfenidaadi poolt indutseeritud iha seotus õigete striato-orbitofrontaalse metabolismi muutustega kokaiini kuritarvitajates : mõju sõltuvusele. Olen. J. Psühhiaatria. 1999b: 156: 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow ND et al. Aju dopamiini D (2) retseptorite madal tase metamfetamiini kuritarvitamistes: seos metabolismiga orbitofrontaalses ajukoores. Olen. J. Psühhiaatria. 2001: 158: 2015 – 2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND et al. Aju DA D2 retseptorid ennustavad stimulantide tugevdavat toimet inimestel: replikatsiooni uuring. Synapse. 2002a: 46: 79 – 82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND et al. „Nonhedonic” toidu motivatsioon inimestel hõlmab dopamiini dorsaalses striatumis ja metüülfenidaat võimendab seda toimet. Synapse. 2002b: 44: 175 – 180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND et al. Aju dopamiin on seotud inimeste söömiskäitumisega. Int. J. Eat. Disord. 2003a: 33: 136 – 142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Sõltuvuses olevad aju: pilditöötluse uuringud. J. Clin. Investeeri. 2003b: 111: 1444 – 1451. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: tuleneb pildiuuringutest ja ravi tagajärgedest. Mol. Psühhiaatria. 2004: 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Metüülfenidaadi orbitaalse ja mediaalse prefrontaalse koore aktiveerimine kokaiinisõltlastel, kuid mitte kontroll: tähtsus sõltuvusele. J. Neurosci. 2005: 25: 3932 – 3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND et al. Dopamiini D kõrge tase2 alkohoolsete perede mõjutamata liikmete retseptorid: võimalikud kaitsetegurid. Arch. Psühhiaatria. 2006a: 63: 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokaiinimärgid ja dopamiin dorsaalses striatumis: kokaiinisõltuvuse iha mehhanism. J. Neurosci. 2006b: 26: 6583 – 6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Kõrge dopamiini vabanemise vähenemine striatumis detoksifitseeritud alkohoolikutel: võimalik orbitofrontaalne kaasamine. J. Neurosci. 2007a: 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: pildiuuringute tulemused ja ravi tagajärjed. Arch. Neurool. 2007b: 64: 1575 – 1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. Ajakirjanduses. Madalad dopamiini striataalsed D2 retseptorid on seotud rasvunud subjektide prefrontaalse metabolismiga: võimalikud soodustavad tegurid. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Piirkonna aju metaboolne aktiveerimine iha ajal, mis oli põhjustatud eelmiste ravimikogemuste tagasikutsumisest. Life Sci. 1999: 64: 775 – 784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Brain dopamiin ja rasvumine. Lancet. 2001: 357: 354 – 357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, et al. Kokkupuude söögiisu stimuleerivate ainetega stimuleerib märgatavalt inimese aju. Neuroimage. 2004: 21: 1790 – 1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Söömine ja rasvumine. Rasvumine Rev. 2007, 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, et al. Dopamiiniretseptorite suurenenud hõivatus inimese striatumis ajal, mil tekitasid kokaiini iha. Neuropsühharmakoloogia. 2006: 31: 2716 – 2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]