Insuliinitundlikkuse vähenemine on seotud vähem endogeensete dopamiinidega D2 / 3 retseptorite puhul tervete mittevabade inimeste Ventral Striatumis (2015)

Taust:

Toidu sõltuvus on neuroteaduses arutatud teema. Tõendid näitavad, et diabeet on seotud vähenenud basaaldopamiini tasemega tuumaklundis, sarnaselt narkomaaniaga inimestele.. Ei ole teada, kas insuliinitundlikkus on seotud endogeensete dopamiinitasemetega inimeste ventralises striatumis. Me uurisime seda agonisti dopamiini D abil_2/3 retseptori radioteraapia [¹¹C] - (+) - PHNO ja äge dopamiini ammendumise väljakutse. Tervete isikute eraldi proovis uuriti, kas dopamiini vähenemine võib muuta insuliini tundlikkust.

MEETODID:

Insuliinitundlikkust hinnati iga subjekti glükoosisisalduse ja tühja kõhu insuliini suhtes vastavalt homeostaasi mudeli hindamisele II. Üheteistkümmet tervet mitteseemast ja mittespetsiifilist isikut (3 naissoost) andis baasjoone [¹¹C] - (+) - PHNO skaneerimine, millest 9 andis skaneeringu dopamiini ammendumise ajal, võimaldades endogeense dopamiini hinnanguid dopamiin D juures_2/3 retseptorit. Dopamiini kadu saavutati alfa-metüül-para-türosiini (64mg / kg, PO) kaudu. Tervetel 25i isikutel (9-emasloomadel) tekkis enne ja pärast dopamiini ammendumist tühja kõhuga plasma ja glükoos.

TULEMUSED:

Endogeenne dopamiin ventraalse striatum dopamiini D korral_2/3 retseptor korreleerus positiivselt insuliini tundlikkusega (r(7) = 84, P = .005) ja negatiivne korrelatsioon insuliini tasemetega (r (7) = -. 85, P = .004). Glükoositasemed ei olnud korrelatsioonis endogeense dopamiiniga ventraalse striatum dopamiini D puhul_2/3 vastuvõtja (r (7) = -. 49, P = .18). Järjekindlalt vähendas äge dopamiini vähenemine tervetel inimestel insuliini tundlikkust (t (24) = 2.82, P = .01), suurenenud insuliini tase (t (24) = - 2.62, P = .01), ja ei muutnud glükoositaset (t (24) = - 0.93, P = .36).

KOKKUVÕTE:

Tervetel isikutel on insuliinitundlikkuse vähenemine seotud vähem endogeense dopamiiniga dopamiini D juures_2/3 ventral striatumis. Lisaks vähendab äge dopamiini kadu insuliini tundlikkust. Need leiud võivad avaldada olulist mõju metaboolsete häiretega neuropsühhiaatrilistele populatsioonidele.

© Autor 2015. Avaldatud Oxfordi ülikooli ajakirjanduses CINP nimel.

Sissejuhatus

Rasvumise ja diabeedi leviku pidev suurenemine Põhja-Ameerikas, mis arvatakse olevat seotud kõrge rasvasisaldusega / kõrge suhkrusisaldusega toidu tarbimisega, kujutab endast tõsist rahvatervise koormust (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Toidu sõltuvuse kontseptsioon, kus ülimalt maitsvat toitu peetakse vääriliseks narkootikumidena (Lenoir et al., 2007), on endiselt kuumalt arutatud teema (Ziauddeen et al., 2012; Volkow jt, 2013a). In vivo aju kujutamise uuringud in vivo on toetanud seda kontseptsiooni, mis näitab sarnaseid aju muutusi ülekaaluliste ja narkomaaniaga inimeste vahel.Volkow jt, 2013a, 2013b). Täpsemalt on see demonstreeritud positronemissioontomograafia (PET) abil, et rasvunud inimestel ja narkomaaniaga isikutel on vähem dopamiini D_2/3 retseptor (D_2/3R) kättesaadavus striatumis (Wang et al., 2001) sõltuvusele sarnane närvimarker, mida täheldatakse ka närilistel, kes tarbivad maitsvaid toite (Johnson ja Kenny, 2010).

Striaalne dopamiin, eriti ventral striatum (VS), on toidu ja ravimi tasustamise ja tarbimise oluline modulaator (Palmiter, 2007). Mitmed tõendid näitavad, et diabeet ja vähenenud insuliinitundlikkus (IS) võivad olla seotud endogeense dopamiini vähenemisega VS-is. Vähenenud aju dopamiinergilist aktiivsust on täheldatud diabeetilistel närilistel ja inimese sünnijärgsel ajus, nagu näitab dopamiini sünteesi vähenemine (Crandall ja Fernstrom, 1983; Trulson ja Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono ja Takada, 1994) ja ainevahetust (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok ja Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen ja Yang, 1991; Lim jt, 1994). Streptosototsiini kaudu hüpoinsuliiniliseks muutunud närilised demonstreerivad dopamiini vähenenud basaaltasemeid tuumaklundides (Murzi jt, 1996; O'Dell et al., 2014), samuti amfetamiinile reageeriva dopamiini vabanemine (\ tMurzi jt, 1996; O'Dell et al., 2014). Eelkõige moduleerib insuliini rakupinna ekspressiooni (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) ja funktsioon (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams jt, 2007; Schoffelmeer jt, 2011) dopamiini transporterist (DAT). Lisaks ekspresseeritakse insuliiniretseptoreid tuumasõlmedes ja keskmistes dopamiinergilistes neuronites (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), kus nad võivad moduleerida neuronaalset põletamist, energia homeostaasi ja käitumuslikke vastuseid, mis annavad tasu stimuleerivate toiduainete, kokaiini ja amfetamiini (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer jt, 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Need andmed viitavad kollektiivselt, et vähenenud IS võib olla seotud endogeense dopamiini madalama tasemega VS-is.

Praeguseks on 2i PET-uuringud uurinud striaadi dopamiini D suhet_2/3R tühja neuroendokriinse hormooni kättesaadavus ja tase (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Antagonisti radioteraapia kasutamine [¹⁸F] -fallypride, Dunn ja kolleegid (2012) dopamiin D_2/3R-i kättesaadavus VS-is korreleerus negatiivselt IS-ga rasvunud ja mitteseotud naistel. Kuna radioteraapia seondumine on algtaseme suhtes tundlik endogeense dopamiini suhtesLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001) on üks võimalik selgitus selle kohta, et vähendatud IS-ga inimestel on vähem endogeenset dopamiini_2/3R VS-s ja seeläbi radioteraapia suurem seondumine algtasemega. PET-iga on samuti näidatud, et kokaiinisõltuvusega isikutel on D-s vähem endogeenset dopamiini_2/3R VS-is (Martinez jt, 2009). Tõendid selle kohta, et kõrgema insuliiniresistentsusega isikud on D-s samuti vähem endogeense dopamiiniga_2/3VS-is R toetaks insuliini signaalimise moduleerivat rolli dopamiinergilistel aju tasu ahelatel (Daws et al., 2011) ja toitumisharjumused (Pal et al., 2002). Kuid ükski in vivo uuring ei ole uurinud, kuidas endogeense dopamiini tasemeid D-s otseselt hinnata_2/3R on VS-s seotud IS-i hinnangutega inimestel.

Kasutades PET-d D-ga konkreetsete radioligandidega_2/3R on võimalik saavutada otsesed hinnangud endogeensele dopamiinile, mis hõivab D_2/3R in vivo in vivo. Seda saab saavutada sidumispotentsiaali (BP) protsentuaalse muutuse võrdlemisel_ND) PET-skaneerimise ja akuutse dopamiini ammendumise vahelise skaneerimise vahel (\ tLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Põhineb hõivatusmudelil, kuna radioteraapija seostub D-ga_2/3R on tundlik dopamiini taseme suhtes algtasemel, muutused BP-s_ND pärast dopamiini ammendumist peegeldavad, kui palju dopamiini oli retseptorite hõivamisel \ tLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Inimestel on võimalik saavutada äge dopamiini vähenemine, inhibeerides dopamiini sünteesi türosiini hüdroksülaasi inhibiitori alfa-metüül-para-türosiini (AMPT) kaudu. Seda paradigmat on kasutatud selleks, et selgitada erinevusi endogeensetes dopamiini tasemetes, mis hõivavad D_2/3R neuropühhiaatriliste haigustega isikute striatumis (Martinez jt, 2009).

Meie rühm on välja töötanud [¹¹C] - (+) - PHNO, esimene agonisti PET-i radioteraapia D jaoks_2/3R (Wilson jt, 2005; Graff-Guerrero jt, 2008; Caravaggio et al., 2014). Agonistliku radioteraapia kasutamine, mis peaks endiselt ligeerima endogeense ligandi seondumist, võib pakkuda inimestel endogeense dopamiini tundlikumat ja funktsionaalsemalt olulist hinnangut. Lisaks kinnitasime hiljuti [¹¹C] - (+) - PHNO endogeensete dopamiini tasemete hindamiseks D juures_2/3R kasutades AMPT väljakutset (Caravaggio et al., 2014). In vivo in vivo andmed näitavad kollektiivselt, et see märgistus on tundlikum endogeensete dopamiinitasemete erinevuste suhtes kui antagonistlikud radioterapeutid, nagu [¹¹C] -raclopride (Shotbolt jt, 2012; Caravaggio et al., 2014) ja seega võib olla parem selgitada endogeensete dopamiinitasemete erinevusi D_2/3R inimestel. Kasutades [¹¹Leiti, et C] - (+) - PHNO kehamassi indeks (BMI) on mitteseotud vahemikus positiivne korrelatsioon BP-ga_ND VS-s, kuid mitte dorsaalses striatumis (Caravaggio et al., 2015). Selle leidmise üks võimalik selgitus on see, et suurema BMI-ga inimestel on vähem endogeenset dopamiini, mis hõivab D_2/3R VS-is. See eelmine leid toetab täiendavalt IS ja endogeense dopamiini vahelise seose uurimist spetsiifiliselt VS-is, mõõdetuna [¹¹C] - (+) - PHNO.

Kasutades [¹¹C] - (+) - PHNO ja äge dopamiini ammendumise paradigma, püüdsime esimest korda uurida, kas endogeense dopamiini hinnangud D \ t_2/3R tervete, mitteloodud inimeste VS-is on seotud IS-ga. Me oletasime, et vähendatud IS-ga inimestel on vähem endogeenset dopamiini, mis hõivab D_2/3R algtasemel VS-is. Tervetel osalejatel hinnati: 1) tõestust IS ja aju dopamiini vahelise seose kohta, ilma et esineks segavaid muutusi, mis võivad esineda haigusseisundites; ja 2) võrdlusnäitaja kliiniliste populatsioonide tulevaste võrdluste jaoks. Samuti püüdsime otsustada, kas endogeense dopamiini vähendamine AMPT-ga võib põhjustada muutusi IS-is tervetel inimestel. IS ja dopamiini taseme vahelise seose selgitamine inimeste ajus on in vivo oluline esimene samm, et mõista metaboolse tervise, energia homeostaasi ja aju tasustamise ahelate vastastikust mõju tervisele ja haigustele (Volkow jt, 2013a, 2013b).

Materjalid ja meetodid

Tulemused

Uuringu PET-osas osales 11 tervet, mittelooduslikku ja mitte-diabeetilist isikut (3 naissoost); neist andmetest on eelnevalt teatatud (Tabel 1) (Caravaggio et al., 2014). Katsealuste täieliku valimi puhul (n = 11) selgus osalejate metaboolsete muutujate vaheliste korrelatsioonide uurimine, et vanus oli positiivselt korrelatsioonis talje ümbermõõduga (r(9) =. 76, P= .007) ja talje ümbermõõt oli positiivne korrelatsioonis insuliini tühja kõhu tasemega (r(9) =. 80, P= .003) (Tabel 2).

Üheksa 11i subjektist andis nii PET-skaneerimise algtaseme kui ka akuutse AMPT-indutseeritud dopamiini ammendumise skaneerimise; see andis hinnanguid endogeensele dopamiinile, mis hõivab D_2/3R-i algväärtuses (st protsentuaalne muutus [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND enne ja pärast dopamiini ammendumist). D hinnanguline dopamiini hõivatuse hinnanguline algväärtus_2/3R on VS-is positiivselt korrelatsioonis IS-ga (r(7) =. 84, P= .005) (Joonis 1), a korrelatsioon, mis jäi pärast vanuse statistiliselt kontrollimist sõltumatult.r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), vööümbermõõt (r (6) =. 75, P= .03) ja AMPT plasmakontsentratsioonid (\ tr(6) =. 84, P= .009). Samaaegselt on hinnanguline dopamiini hõivatud algväärtus D_2/3R oli VS-is negatiivne korrelatsioon tühja kõhuga insuliini tasemega (r(7) = - 85, P= .004), kuid ei olnud korrelatsioonis glükoosi tühja kõhu tasemega (r(7) = - 49, P= .18). Dopamiini hõivatus VS-is ei korreleerunud BMI-ga (r(7) =. 09, P= .80) või vööümbermõõt (r(7) = - 30, P= .41).

• Laadi alla
• Ava uus kaart
• Download powerpoint

Joonis 1. 

Hinnangulise insuliinitundlikkuse (IS) ja endogeense dopamiini seos D juures_2/3 retseptorid (D_2/3R) 9i tervete isikute ventral striatumis (VS).

Eelkõige on ülaltoodud korrelatsioonid D hinnangulise Dopamiini hõivatuse algväärtusega_2/3R juhtisid peamiselt dopamiini hõivatus paremas VS-is, kuid mitte vasakul VS-il. Täpsemalt ei olnud vasaku VS-i dopamiini hõivatus IS-ga korrelatsioonis (r(7) =. 41, P= .28), insuliini tühja kõhu tase (r(7) = - 46, P= .22) või glükoos (r(7) = - 33, P= .39), samal ajal kui dopamiini hõivatus paremas VS-is korreleerus positiivselt IS-ga (r(7) =. 75, P= .01), korreleerub insuliini tühja kõhu tasemega (r(7) = - 73, P= .02) ja ei korreleerunud glükoosi tasemetega (r(7) = - 39., P= .31).

Üksikisikute täieliku valimi (n = 11) raames [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND paremal VS korreleerus negatiivse IS-ga (r(9) = - 65, P= .02) (Joonis 2). Niisiis, osalejad, kelle endogeense dopamiini tase on madalam D_2/3R oli kõrgeim BP_ND algtasemel, mis on kooskõlas vähenenud konkurentsiga märgistusaine seondumise suhtes endogeense dopamiiniga koos vähenenud IS-ga. Samaaegselt korreleerus insuliini tühja kõhu tase positiivselt [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND paremal VS (r(9) =. 77, P= .006), samas kui tühja kõhuga glükoosisisaldusega ei olnud korrelatsiooni (r(9) =. 27, P= .43). Eelkõige [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND vasakul VS ei olnud IS-ga korrelatsioonis (r(9) = - 35, P= .29) või insuliini tühja kõhu tase (r(9) =. 53, P= .09) ja glükoos (r(9) =. 08, P= .81).

• Laadi alla
• Ava uus kaart
• Download powerpoint

Joonis 2. 

Dopamiini algtaseme seos_2/3 retseptor (D_2/3R) kättesaadavus - [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND - ja hinnanguline insuliinitundlikkus (IS) tervetel 11i inimestel.

Uurimisanalüüsid näitasid, et hinnanguline IS ei olnud korrelatsioonis endogeense dopamiini hinnanguga D juures_2/3R caudaadis (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) või globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Samuti ei olnud korrelatsiooni dopamiini hõivatuse hinnangute vahel nendes piirkondades ja insuliini või glükoosi tühja kõhuga, samuti BMI ja talje ümbermõõduga (kõik P> 05; andmeid ei näidata).

Et uurida, kuidas endogeense dopamiini vähendamine mõjutab ISi, annavad 25 terved kontrollid (keskmine vanus = 31 ± 11; 9 naissoost) insuliini ja glükoosi tühja kõhu plasmas enne ja pärast AMPT dopamiini ammendumist. AMPT suurendas oluliselt tühja kõhuga insuliini plasmataset (t(24) = - 2.62, P= .01), kuid ei muutnud oluliselt tühja kõhuga glükoosisisaldust plasmas (\ tt(24) = - 0.93, P= .36). Pange tähele, et AMPT vähendas oluliselt IS-i (t(24) = 2.82, P= .01) (Joonis 3). Nende isikute eemaldamine, kellel oli rohkem kui 2-nädala intervall vereanalüüsi vahel, ei muutnud eespool nimetatud tulemusi oluliselt (andmeid ei ole näidatud).

• Laadi alla
• Ava uus kaart
• Download powerpoint

Joonis 3. 

Ägeda dopamiini ammendumise mõju alfa-metüül-para-türosiini (AMPT) kaudu hinnangulisele insuliinitundlikkusele (IS) ja insuliini ja glükoosi tühja kõhu plasmakontsentratsioon 25i tervetel inimestel (veakarjud esindavad SD-d). 8i subjektide puhul langesid nende IS-i väärtused pärast üldist suundumust: 6 suurenes ja 2 jäi samaks.

Arutelu

Kasutades agonisti radioteraapiat [¹¹C] - (+) - PHNO ja äge dopamiini ammendumise paradigma, demonstreerime esimest korda, et IS on korrelatsioonis endogeensete dopamiini tasemetega D juures._2/3R VS-is. Rasvumise või ilmse glükoosi düsregulatsiooni puudumisel seostatakse madalamaid endogeenseid dopamiini tasemeid VS-is. See uudne leid on kooskõlas eelnevate in vivo PET-uuringutega, milles uuriti lähtejoont D_2/3R kättesaadavus rasvunud isikute VS-is (Dunn et al., 2012) ja toetab varasemaid inimtulemusi pärast \ tLackovic et al., 1990), samuti prekliinilised leiud loomadel (\ tMurzi jt, 1996; O'Dell et al., 2014). Kooskõlas PET-i tulemustega seostati endogeenset dopamiini eksperimentaalselt tervete isikute proovis vähendatud IS-ga.

Tõendid näitavad, et ajuinsuliiniresistentsus esineb samaaegselt perifeerse insuliiniresistentsusega, insuliini suhtes resistentsed isikud, kellel on vähenenud glükoosi metabolism VS ja prefrontaalses ajukoores, reageerides perifeersele insuliinile (Anthony et al., 2006). Huvitav, kesk D_2/3R agonism närilistel võib suurendada glükoosi kontsentratsiooni perifeerias, mitte ainult ajus (Arneric et al., 1984; Saller ja Kreamer, 1991). Selles kontekstis nõuab ta märkust, et bromokriptiin, mittespetsiifiline dopamiiniretseptori agonist, on näidustatud diabeedi raviks.Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Seega võib inimese VS-s toimiva dopamiini / insuliini retseptori tsentraalsel muutmisel olla metaboolsete häirete ravis kliiniline mõju. Tuleb märkida, et kuigi dopamiin akumlatsides on muutunud veresuhkru muutustes vastuseks hüperinsulinemiale, võib see suhe olla keeruline, kusjuures ajastus (äge vs krooniline) ja annus (füsioloogiline ja suprafüsioloogiline) on mõlemad olulised (Bello ja Hajnal, 2006).

Meie praeguse uuringu piirangud ei hõlma glükoosi düsregulatsiooniga isikute valimist; vastavalt on ilmne kardiometaboolse patoloogia kliiniline mõju raske kommenteerida. On soovitatav, et tulevastes uuringutes uuritakse, kuidas erinevad glükoosi düsmetabolismi astmed (nt insuliiniresistentsus, prediabeet, diabeet) on seotud endogeense dopamiini tasemega ja dopamiini vabanemisega inimese VS-s. Lisaks peaksid tulevased uuringud uurima, kas need väärtused muutuvad metaboolse defitsiidi ravis. Lisaks on oluline uurida glükoosi düsregulatsiooni spektrit inimestel, kuidas dopamiini kontsentratsioonid ja toimimine VS-is on seotud meeleolu, motivatsiooni ja tasu töötlemisega. Lõpuks on meie valim praeguses uuringus väike. Kuigi me ei kontrollinud selgesõnaliselt mitmekordseid võrdlusi, on oluline märkida, et täheldatud seos ISi ja hinnangulise endogeense dopamiini vahel VS-is püsiks Bonferroni paranduse all (korrigeeritud P olulisuse väärtuslävi: P= .01 (0.05 / 4 ROI). Tulevased AMPT uuringud, milles uuritakse endogeense dopamiini suhet ajus ja IS-s, peaksid proovima kasutada suuremaid proovide suurusi. Meie väikese valimi suuruse tõttu hoidusime baasjoone vaheliste seoste uurimisest [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND ja IS muudes ROI-des kui VS. Eelkõige tulevik [¹¹C] - (+) - PHNO uuringud, kus kasutatakse suuremaid proovi suurusi, peaksid uurima seost IS ja algtaseme BP vahel_ND põhi nigras ja hüpotalamuses: piirkonnad, kus 100% [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND signaal on tingitud D-st₃R vs D₂R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Meie teadmiste kohaselt ei ole uuringud uuritud, kui keskne D on erinev₃R vs D₂R ekspressioon perifeerse insuliiniresistentsusega loomadel või inimestel. See nõuab uurimist alates D₃R võib mängida rolli insuliini sekretsioonis perifeerias (Ustione ja kolb, 2012) ja D₃R-väljalangenud hiirtele on iseloomulik, et neil on ülekaalulisuse fenotüüp (McQuade et al., 2004).

Milline on seos insuliini, dopamiini kontsentratsioonide muutuste ja toidu tasu vahel? Insuliini muutused muudavad mesolimbilise dopamiinisüsteemi toimimist, mõjutades söötmise ja toidu tasu (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). On oletatud, et insuliin võib pärssida dopamiini neuroneid ventral tegmental piirkonnas (VTA) ja seega vähendada dopamiini vabanemist akumeenidesse (Palmiter, 2007). On näidatud, et ägedad insuliini süstid VTA-sse pärsivad magustatud kõrge rasvasisaldusega toidu üleannustamist närilistel nälgivatel toitlustel (Mebel et al., 2012). Lisaks näitavad hüpoinsulinemilised närilised suurenenud söötmist, mis on seotud tuuma accumbens'i muutunud toimega (Pal et al., 2002). Andmed tervete näriliste kohta viitavad sellele, et perifeersed insuliinisüstid võivad suurendada dopamiini vabanemist tuumasõlmedes (Potter et al., 1999) ja insuliin iseenesest võib olla rahuldav (Jouhaneau ja Le Magnen, 1980; Castonguay ja Dubuc, 1989). Seega ei ole täpsed mehhanismid, mille abil akuutne või krooniline insuliiniretseptori aktiveerimine mõjutab mesolimbilist dopamiini süsteemi ja dopamiini taset selles, ei ole päris selge. Lisaks on ebaselge, kuidas need süsteemid muutuvad tervetel metaboolsetel seisunditel võrreldes haigustega.

Mitmetes uuringutes on uuritud, kuidas insuliin mõjutab DAT-i ja DAT-ile mõjuva kuritarvitamise ravimitega seotud käitumist, nagu kokaiin ja amfetamiin (Daws et al., 2011). Näiteks võivad hüpoinsuliinilised närilised ise manustada vähem amfetamiini (Galici et al., 2003), samal ajal kui insuliini suurendamine akumulaatorites suurendab kokaiini poolt \ tSchoffelmeer jt, 2011). Kuigi teadaolevad molekulaarsed radad, mille abil insuliin võib muuta DAT-i funktsiooni ja ekspressiooni, on täheldatud segatulemusi uuringutes, kus on kasutatud kas ägeda või kroonilise insuliini manipuleerimist striatumile (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams jt, 2007; Schoffelmeer jt, 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) ja VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Paljud neist uuringutest ei ole erinevalt uurinud, kuidas insuliin mõjutab DAT-i dorsaalses striatumis vs VS-i või accumbens-südamiku ja koorega. See võib olla potentsiaalne lahknevuste allikas, kuna DAT-i ekspressioon, regulatsioon ja funktsioon võivad olla erinevad striatähtsusega alampiirkondades (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Meie teadmiste kohaselt ei ole ükski in vivo inimese aju kujutise uuring uurinud suhet insuliiniresistentsuse ja striatraalse DAT kättesaadavuse vahel. BMI ja striatraalse DAT kättesaadavuse vahelisi seoseid inimestel on segatud (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen jt, 2013), kuigi need uuringud ei ole VS-i uuritud. Huvitaval kombel teatavad amfetamiini kasutajad laste ülekaalulisuse ja söömise psühhopatoloogia kõrgest esinemissagedusest (Ricca et al., 2009), rõhutades veelgi olulisi käitumis- ja neurokeemilisi kattumisi toidu ja narkootikumide tasustamise vahel (Volkow jt, 2013b).

Praegune järeldus, et madalam IS on seotud dopamiini vähenemisega VS-s, võib mõjutada toidu ja narkomaania teooriaid. On oletatud, et suurenenud BMI ja ülekuumenemise käitumine on seotud vähenenud presünaptilise dopamiini sünteesivõimega tervete inimeste striatumis (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Andmed Wang ja kolleegid (2014) viitavad sellele, et rasvunud isikud demonstreerivad nõrgestatud dopamiini vabanemist VS-i vastusena kalorite tarbimisele võrreldes mittepakkuvate inimestega. Peale selle on SPECTi kasutamisel oletatud, et rasvunud naised demonstreerivad striatsiumi dopamiini vähenemist vastuseks amfetamiinile (van de Giessen jt, 2014). See võib peegeldada VS dopamiini vabanemist, mida täheldati diabeetilistel närilistel ja psühhostimulantidele vastavatel narkomaaniatel (Volkow jt, 2009). Oluline on selgitada välja, kas diabeediga isikutel on ka toiduaineid, toiduvalikuid ja / või psühhostimulaatoreid põhjustava striatoonse dopamiini vabanemine. Inimestel tehtud in vivo ajukuva uuringud näitavad kollektiivselt, et rasvumine ja võib-olla insuliiniresistentsus on seotud dopamiini sünteesi, vabanemise ja endogeense tooni vähenemisega VS-s.

Kuigi me ei leidnud mingit seost IS-i ja endogeense dopamiini taseme vahel seljastriatumis, on oluline rõhutada, et mitmed loomkatsed on teatanud muutustest dorsaalses renaalses dopamiinis ja neuronite toimimises sisulises nigras seoses insuliiniresistentsusega (Morris et al., 2011). Eriti on leitud, et inimestel on dopamiini vabanemine vastusena toidule dorsaaltriatumis korrelatsioonis söögi meeldivuse hindamisega (Small et al., 2003). Võib-olla mõjutab vähendatud IS esmalt VS-i dopamiini toimimist, muutused dorsaalses striaalses dopamiinis ilmnevad ainult suurema insuliiniresistentsusega. On võimalik, et käesolev uuring ei olnud piisav ja / või ei proovi piisavalt suurt hulka IS-i, et avastada efekti seljastriatumis.

Neil andmetel on oluline mõju nendele neuropsühhiaatrilistele häiretele, kus insuliiniresistentsus võib olla kaasnev või samaaegne. Näiteks näitavad mitmed tõendid reaalseid seoseid insuliiniresistentsuse ja Parkinsoni tõve (Santiago ja Potashkin), Alzheimeri tõve vahel.Willette et al., 2014) ja depressioon (Pan jt, 2010). Kooskõlas hüpoteesiga, et insuliiniresistentsus võib olla seotud striataalse dopamiini vähenemisega, on ahvatlev spekuleerida, et madalam IS võib anda skisofreeniaga inimeste psühhoosile kaitsva toime. Näiteks hiina esimeses episoodis, skisofreeniaga ravimata isikutel, oli suurem insuliiniresistentsus korrelatsioonis positiivsete sümptomite vähenenud raskusastmega (Chen et al., 2013). On tõestatud, et skisofreeniaga inimesed ja nende mõjutamata sugulased (Fernandez-Egea jt, 2008), on tõenäolisem, et neil on metaboolsed kõrvalekalded; see on leitud enne antipsühhootilist kasutamist ja pärast elustiili harjumuste kontrollimist (Kirkpatrick et al., 2012). Lisaks võivad glükoositaluvuse erinevused eristada skisofreeniaga isikute alarühmi, mida iseloomustavad erinevad sümptomite raskusastmed (Kirkpatrick et al., 2009). Nende leidude kontekstis koos ajaloolise tähelepanekuga, et insuliinist tingitud koomad võivad leevendada psühhootilisi sümptomeid (West et al., 1955) on vaieldav spekuleerida, et tsentraalne insuliini signaalimine dopamiini neuronitel võib mängida rolli skisofreenia patoloogias ja ravis (Lovestone et al., 2007). Tulevased PET-uuringud, mis uurivad psühhopatoloogia ja insuliiniresistentsuse vahelist koostoimet kesksel dopamiini tasemel, tunduvad kindlasti õigustatud.

Kokkuvõttes oleme PET-i ja akuutse dopamiini ammendumise väljakutse kasutamisel esmakordselt näidanud, et IS-i hinnangud on seotud endogeense dopamiini tasemega D-d._2/3R tervete inimeste VS-is. Veelgi enam, endogeense dopamiini terav vähendamine tervetel inimestel võib muuta hinnangulist IS-i. Kokkuvõttes kujutavad need tulemused endast olulist esialgset sammu selgitamaks, kuidas ainevahetuse seisund võib liituda suurte vaimse haigusega, näiteks skisofreeniaga.

Huvide deklaratsioon

Dr Nakajima teatab, et on saanud 3i aastatest toetusi Jaapani Teaduse edendamise Seltsilt ja Inokashira Haigla Uurimisfondist ning GlaxoSmith Kline'i, Janssen Pharmaceuticali, Pfizeri ja Yoshitomiyakuhini kõnelejate preemiatest. Praegu saab dr Graff-Guerrerro teadusuuringute toetust järgmistest välisfinantseerimisasutustest: Kanada tervishoiuuuringute instituudid, USA riiklik tervishoiuinstituut ja Mehhiko Instituut de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Samuti on ta saanud professionaalsete teenuste eest hüvitist Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc ja Lundbeck; toetus Janssenilt; ja kõneleja hüvitis Eli Lillylt. Dr Remington on saanud teadusabi, nõustamistasusid või kõneleja tasusid Kanada Diabeedi Assotsiatsioonilt, Kanada Tervishoiuuuringute Instituudilt, Hoffman-La Roche'lt, Laboratorios Farmacéuticos Rovi'lt, Medicure'ilt, Neurocrine Biosciences'lt, Novartis Canada'lt, Research Hospital Fund-Canada Foundationilt innovatsiooni ja Ontario skisofreeniaühingu jaoks. Teistel autoritel ei ole avalikustamiseks konkureerivaid huve.

Tunnustused

Seda uuringut rahastasid Kanada Terviseuuringute Instituut (MOP-114989) ja USA riiklik tervishoiuinstituut (RO1MH084886-01A2). Autorid tänavad narkomaania ja vaimse tervise keskuse PET-keskuse töötajaid tehnilise abi andmisel andmete kogumisel. Nad tänavad ka siiralt Yukiko Mihashi, Wanna Mari, Thushanthi Balakumari ja Danielle Uy abi eest.

viited

1. ↵
   1. Anthony K,
   2. Reed LJ,
   3. Dunn JT,
   4. Bingham E,
   5. Hopkins D,
   6. Marsden PK,
   7. Amiel SA

   (2006) Insuliinist põhjustatud vastuste nõrgenemine aju võrgustikes, mis kontrollivad söögiisu ja insuliiniresistentsuse tasu: aju baas toidu tarbimise vähenemise kontrollimiseks metaboolses sündroomis? Diabeet 55: 2986 - 2992.

   Abstraktne / TASUTA tekst
2. ↵
   1. Arneric SP,
   2. Chow SA,
   3. Bhatnagar RK,
   4. Webb RL,
   5. Fischer LJ,
   6. Pikk JP

   (1984) Tõendid selle kohta, et dopamiini tsentraalsed retseptorid moduleerivad neerupealise sümpaatilist aktiivsust neerupealise mulla suhtes, et muuta glükoreguleerivaid mehhanisme. Neurofarmakoloogia 23: 137 - 147.

   CrossRefMedline'leWeb of Science
3. ↵
   1. Bello NT,
   2. Hajnal A

   (2006) Vere glükoosisisalduse muutused hüperinsulinemia all mõjutavad dopamiini. Physiol Behav 88: 138 - 145.

   CrossRefMedline'leWeb of Science
4. ↵
   1. Bitar M,
   2. Koulu M,
   3. Rapoport SI,
   4. Linnoila M

   (1986) Diabeedi poolt põhjustatud aju monoamiini metabolismi muutus rottidel. J. Pharmacol Exp Ther 236: 432 - 437.

   Abstraktne / TASUTA tekst
5. ↵
   1. Bradberry CW,
   2. Karasic DH,
   3. Deutch AY,
   4. Roth RH

   (1989) Piirkonnaspetsiifilised muutused mesotelentsiaalses dopamiini sünteesis diabeetilistel rottidel: seos prekursor-türosiiniga. J Neural Transm Gen Sect 78: 221 - 229.

   CrossRefMedline'leWeb of Science
6. ↵
   1. Caravaggio F,
   2. Nakajima S,
   3. Borlido C,
   4. Remington G,
   5. Gerretsen P,
   6. Wilson A,
   7. Houle S,
   8. Menon M,
   9. Mamo D,
   10. Graff-Guerrero A

   (2014) Endogeensete dopamiinitasemete hindamine D2 ja D3 retseptorites inimestel, kasutades agonist-radioteraatorit [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

7. ↵
   1. Caravaggio F,
   2. Raitsin S,
   3. Gerretsen P,
   4. Nakajima S,
   5. Wilson A,
   6. Graff – Guerrero A

   (2015) Dopamiini d2 / 3 retseptori agonisti Ventral striatum seondumine, kuid mitte antagonist, ennustab normaalset kehamassi indeksit. Biol Psychiatry 77: 196 - 202.

   CrossRefMedline'leWeb of Science
8. ↵
   1. Castonguay TW,
   2. Dubuc PU

   (1989) Insuliini manustamine: mõju söögiparameetritele. Iha 12: 202.

9. ↵
   1. Chen CC,
   2. Yang JC

   (1991) Lühikese ja pikaajalise suhkurtõve mõju hiire aju monoamiinidele. Brain Res 552: 175 - 179.

   CrossRefMedline'leWeb of Science
10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Kehamassiindeksi ja striataalse dopamiini transporteri kättesaadavuse korrelatsioon tervetel vabatahtlikel - SPECT-uuring. Neuroimage 40: 275 - 279.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Insuliiniresistentsuse, düslipideemia ja positiivsete sümptomite seos skisofreeniaga hiina antipsühhootikumi mittesaanud esmased episoodiga patsiendid. Psychiatry Res 210: 825 - 829.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Eksperimentaalse diabeedi mõju aromaatsete ja hargnenud ahelaga aminohapete tasemele roti veres ja ajus. Diabeet 32: 222 - 230.

    Abstraktne / TASUTA tekst
13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Konkurents endogeense dopamiini ja radioligandide vahel spetsiifilise seondumise suhtes dopamiini retseptoritega. Ann NY Acad Sci 965: 440 - 450.

    Medline'leWeb of Science
14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Insuliini signalisatsioon ja sõltuvus. Neurofarmakoloogia 61: 1123 - 1128.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM
    3. Feurer ID,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari liikmesriik,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Dopamiini tüüpi 2 retseptori seondumise potentsiaali seos tühja kõhuga neuroendokriinse hormooniga ja insuliinitundlikkus inimese rasvumisega. Diabetes Care 35: 1105 - 1111.

    Abstraktne / TASUTA tekst
16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glükoosi kõrvalekalded skisofreeniaga inimeste vendades ja vendades. Schizophr Res 103: 110 - 113.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabeet põhjustab rottidel kesknärvisüsteemi noradrenergiliste ja dopamiinergiliste neuronite diferentsiaalseid muutusi: molekulaarne uuring. Brain Res 736: 54 - 60.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskini peadirektoraat

    (2003) Insuliini ja leptiini retseptorite ekspressioon roti ventraalses tegmentaalses piirkonnas / VIA / SN-s (VTA / SN). Brain Res 964: 107 - 115.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikulaarne insuliin ja leptiin vähendavad sahharoosi enesesannust rottidel. Physiol Behav 89: 611 - 616.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
20. ↵
    1. Galici R
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Prantsusmaa CP

    (2003) Amfetamiini enda manustamise selektiivne vähenemine ja dopamiini transporteri funktsiooni reguleerimine diabeetilistel rottidel. Neuroendocrinology 77: 132 - 140.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt on oluline amfetamiini indutseeritud inimese dopamiini transporteri rakupinna ümberjaotumise insuliini moduleerimiseks. Mol Pharmacol 68: 102 - 109.

    Abstraktne / TASUTA tekst
22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) D2 / 3 agonisti [11C] - (+) - PHNO ja D2 / 3 antagonisti [11C] raclopriidi aju piirkonna seondumine tervetele inimestele. Hum Brain Mapp 29: 400 - 410.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R
    9. Saltarelli MD
    10. Kapur S

    (2010) [11C] (+) - PHNO blokeerimine inimestel dopamiini D3 retseptori antagonisti ABT-925 poolt. Int. J. Neuropsychopharmacol 13: 273 - 287.

    Abstraktne / TASUTA tekst
24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) 2-tüüpi suhkurtõve raviks kasutatavad uudsed ravimeetodid: 1. pramlintide ja bromokriptiin-QR. J Diabeet 5: 110 - 117.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Ligandiretseptori seondumise parameetriline pildistamine PET-is, kasutades lihtsustatud võrdluspiirkonna mudelit. Neuroimage 6: 279 - 287.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hall KD

    (2014) Striatuse dopamiini D2-tüüpi retseptori korrelatsioonimustrid inimese rasvumise ja oportunistliku toitumiskäitumisega. Mol Psühhiaatria 19: 1078 - 1084.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Konsensuse nomenklatuur pöörduvalt seonduvate radioligandide in vivo kuvamiseks. J Cereb verevoolu metab 27: 1533 - 1539.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
28. ↵
    1. Johnson PM
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamiini D2 retseptorid sõltuvusega sarnasel tasulisel düsfunktsioonil ja kompulsiivne söömine rasvunud rottidel. Nat Neurosci 13: 635 - 641.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Rottide vere glükoositaseme käitumise regulatsioon. Neurosci Biobehav Rev 1: 53 - 63.

30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C
    4. Bernardo M

    (2009) Glükoositaluvuse erinevused puuduliku ja mittespetsiifilise skisofreenia vahel. Schizophr Res 107: 122 - 127.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Kas ebanormaalne glükoositaluvus antipsühhootikumi mittesaanud mittekahjustava psühhoosiga patsientidel on segaduses halbade terviseharjumustega? Schizophr Bull 38: 280 - 284.

    Abstraktne / TASUTA tekst
32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA
    8. Bronneke HS
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Insuliini signaalimise roll katekolamiinergilistes neuronites energia homeostaasi kontrollimisel. Cell Metab 13: 720 - 728.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Dopamiini ammendumine nigrostriaalsetes neuronites geneetiliselt diabeetilises rottis. Brain Res 634: 155 - 158.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromokriptiin, dopamiini (d2) retseptori agonist, mida kasutatakse eraldi ja kombinatsioonis glipisiidiga hüperglükeemia leevendamiseks subterapeutilistes annustes. J Clin Diagn Res 7: 1904 - 1907.

    Medline'le
35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Seinad EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Dopamiini, 5-hüdroksütrüptamiini ja mõnede nende happe metaboliitide kontsentratsioon geneetiliselt diabeetiliste rottide ajus. Neurochem Res 10: 611 - 616.

    CrossRefMedline'le
36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Striatri türamiini ja dopamiini metabolismi kontsentratsioon diabeetilistel rottidel ja insuliini manustamise mõju. Neuroendocrinology 43: 590 - 596.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insuliin indutseerib endokannabinoidide kaudu ventral tegmental dopamiini neuronite pikaajalist depressiooni. Nat Neurosci 16: 300 - 308.

    CrossRefMedline'le
38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Pikaajalise suhkurtõve mõju rottidele ja inimese aju monoamiinidele. J Neurochem 54: 143 - 147.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) PET-retseptorite uuringute lihtsustatud võrdluskudemudel. Neuroimage 4: 153 - 158.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS
    12. Innis RB

    (1997) D2-retseptori hõivamine endogeense dopamiini poolt inimestel. Neuropsychopharmacology 17: 162 - 174.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Tugev magusus ületab kokaiini tasu. PLoS One 2.

42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Õige homeostaasi mudeli hindamise (HOMA) hindamine kasutab arvutiprogrammi. Diabetes Care 21: 2191 - 2192.

    TASUTA täistekst
43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Muutused tsentraalsetes dopamiinergilistes süsteemides streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilistes rottides. Arch Pharm Res 17: 398 - 404.

    CrossRefMedline'le
44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Skisofreenia kui GSK-3 düsregulatsioonihäire. Trendid Neurosci 30: 142 - 149.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Endogeense dopamiini madalam tase kokaiinisõltuvusega patsientidel: D (2) / D (3) retseptorite PET-i uuringu tulemused pärast akuutset dopamiini kadu. Olen J psühhiaatria 166: 1170 - 1177.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Homeostaasi mudeli hindamine: insuliiniresistentsus ja beeta-rakkude funktsioon inimese plasmas glükoosi ja insuliini kontsentratsiooni tühja kõhuga. Diabetologia 28: 412 - 419.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
47. ↵
    1. Mawlawi O
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Inimese mesolimbilise dopamiini ülekande kuvamine positronemissioontomograafiaga: I. D (2) retseptori parameetrite mõõtmiste täpsus ja täpsus ventraalses striatumis. J Cereb verevoolu metab 21: 1034 - 1057.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Kõrge rasvasisaldusega dieet indutseeris hiirtel rasvumist, kui dopamiin-3 retseptori geeni sihtmärk oli häiritud. Behav Brain Res 151: 313 - 319.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insuliin ventralises tegmentaalses piirkonnas vähendab hedoonilist toitumist ja pärsib dopamiini kontsentratsiooni suurenenud tagasihaarde kaudu. Eur J Neurosci 36: 2336 - 2346.

    CrossRefMedline'le
50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marks JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Ameerika Ühendriikides jätkuvad rasvumise ja diabeedi epideemiad. JAMA 286: 1195 - 1200.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM
    8. Gerhardt GA,
    9. Geigeri arvuti,
    10. Stanford JA

    (2011) Insuliiniresistentsus kahjustab nigrostriaalse dopamiini funktsiooni. Exp Neurol 231: 171 - 180.

    CrossRefMedline'le
52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabeet vähendab rottidel limbilist ekstratsellulaarset dopamiini. Neurosci Lett 202: 141 - 144.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Dopamiini transporter: dopamiinergiliste aksonite võrdlev ultrastruktuur tuuma accumbens'i limbilistes ja motoorilistes kambrites. J Neurosci 17: 6899 - 6907.

    Abstraktne / TASUTA tekst
54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA
    3. Pipkin JA,
    4. Rooma F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazaari A

    (2014) Tugevdatud nikotiini manustamine ja supresseeritud dopamiinergilised süsteemid diabeedi roti mudelis. Addict Biol 19: 1006 - 1019.

    CrossRefMedline'le
55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Prantsusmaa CP,
    8. Daws LC

    (2005) Dopamiini kliirensi ja liikumishäirete esinemine hüpoinsulinemilistes rottides toob kaasa dopamiini transportijate uudse modulatsiooni amfetamiiniga. J Neurochem 94: 1402 - 1410.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Dopamiini transporteri funktsiooni päästmine hüpoinsulinemilistes rottides D2 retseptor-ERK-sõltuva mehhanismi abil. J Neurosci 32: 2637 - 2647.

    Abstraktne / TASUTA tekst
57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Närviaktiivsuse muutumine normaalsetes ja streptozototsiini poolt indutseeritud diabeetilistes rottides. India J Exp Biol 40: 536 - 540.

    Medline'le
58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Kas dopamiin on füsioloogiliselt oluline toitumisharjumuste vahendaja? Trendid Neurosci 30: 375 - 381.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Kahesuunaline seos depressiooni ja 2-tüüpi diabeedi vahel naistel. Arch Intern Med 170: 1884 - 1891.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insuliin mõjutab dopamiini ülevoolu tuumas accumbensis ja striatumis. Physiol Behav 65: 811 - 816.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetamiini derivaadid ja rasvumine. Iha 52: 405 - 409.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Diabeetilistel rottidel on dopaminergiline aktiivsus vähenenud. Neurosci Lett 49: 301 - 306.

    CrossRefMedline'le
63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Glükoosi kontsentratsioonid ajus ja veres: dopamiini retseptori alatüüpide reguleerimine. Brain Res 546: 235 - 240.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
64. 1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Süsteemipõhised lähenemisviisid Parkinsoni tõve ja diabeedi molekulaarsete sidemete dekodeerimiseks. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ
    4. Hogenboom F
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insuliin moduleerib kokaiini suhtes tundlikku monoamiini transporteri funktsiooni ja impulsiivset käitumist. J Neurosci 31: 1284 - 1291.

    Abstraktne / TASUTA tekst
66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Diabeedi koormuse käsitlemine. JAMA 311: 2267 - 2268.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Dopamiini D3 retseptorite kujutamine inimese ajus koos positronemissiooni tomograafia, [11C] PHNO ja selektiivse D3 retseptori antagonistiga. Biol Psychiatry 68: 392 - 399.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Prantsusmaa CP

    (2007) Tõendid D2 retseptori vahendamise kohta amfetamiini poolt indutseeritud liikumis- ja dopamiini transporteri funktsiooni normaliseerimisel hüpoinsulinemilistes rottides. J Neurochem 101: 151 - 159.

    Medline'leWeb of Science
69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) [(11) C] - (+) - PHNO ja [(11) C] raslopridi tundlikkuse subjektiivne võrdlus akuutse amfetamiini väljakutse suhtes tervetel inimestel. J Cereb verevoolu metab 32: 127 - 136.

    CrossRefMedline'le
70. ↵
    1. Siciliano CA
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Amfetamiinitugevus varieerub vastavalt dopamiini omastamise määrale striatumi allpiirkondades. J Neurochem 2: 12808.

71. ↵
    1. Väike DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Söötmisega indutseeritud dopamiini vabanemine seljastriatumis korreleerub tervete vabatahtlike tervise hindega. Neuroimage 19: 1709 - 1715.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkesi DJ

    (1997) Magnetresonantsi ja positronemissiooni tomograafia aju kujutiste automaatne kolmemõõtmeline registreerimine voksli sarnasuse mõõtmise mitmeastmelise optimeerimise abil. Med 24: 25 - 35.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) SPECT ja [123I] PE2I kasutamisel tervetel vabatahtlikel ei ole korrelatsiooni kehamassi indeksi ja striataalse dopamiini transporteri vahel. Rasvumine 21: 1803 - 1806.

    Medline'leWeb of Science
74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmeli CD

    (1983) Aju dopamiini sünteesi kiiruse vähenemine ja suurenenud [3H] spiroperidooli seondumine streptozototsiini diabeediga rottidele. J Neurochem 40: 1456 - 1459.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) [11C] - (+) - PHNO-ga seotud dopamiiniretseptorite kuvamine: D3i signaali ja anatoomia dissektsioon. Neuroimage 54: 264 - 277.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
76. ↵
    1. Kasutus A,
    2. Kolb DW

    (2012) Dopamiini süntees ja D3 retseptori aktivatsioon pankrease beeta-rakkudes reguleerivad insuliini sekretsiooni ja intratsellulaarseid [Ca (2 +)] võnkumisi. Mol Endocrinol 26: 1928 - 1940.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Striatsiini dopamiini transporteri sidumise ja kehamassi indeksi vahel ei ole seost: Euroopa keskne uuring tervetel vabatahtlikel. Neuroimage 64: 61 - 67.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamiini D2 / 3 retseptori kättesaadavus ja amfetamiini poolt põhjustatud dopamiini vabanemine rasvumisega. J Psychopharmacol 28: 866 - 873.

    Abstraktne / TASUTA tekst
79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Lihtne meetod neostriaalse dopamiini D2 retseptorite algtaseme hõivamiseks dopamiiniga in vivo tervetel isikutel. Neuropsychopharmacology 25: 213 - 223.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Pallur R,
    5. Telang F

    (2009) Dopamiini rolli uurimine narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses. Neurofarmakoloogia 1: 3 - 8.

81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Rasvumise sõltuvust omav dimensioon. Biol Psychiatry 73: 811 - 818.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Rasvumine ja sõltuvus: neurobioloogilised kattumised. Obes Rev 14: 2 - 18.

    CrossRefMedline'le
83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsaliin, doramiin, toiduvalik ja inimeste tervise tajumine. PLoS One 9.

84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) HOMA modelleerimise kasutamine ja kuritarvitamine. Diabetes Care 27: 1487 - 1495.

    Abstraktne / TASUTA tekst
85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Aju dopamiin ja rasvumine. Lantsett 357: 354 - 357.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI modifitseerib glükoosisisalduse kalorite sõltuvust dopamiini muutustest. PLoS One 9.

87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Insuliiniretseptorite lokaliseerimine ja iseloomustamine roti ajus ja hüpofüüsis, kasutades in vitro autoradiograafiat ja arvutipõhist densitomeetriat. endokrinoloogia 121: 1562 - 1570.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
88. ↵
    1. Lääne-FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Insuliini kooma ravi skisofreenias; neljateistkümne aasta järeluuring. Olen J psühhiaatria 111: 583 - 589.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) ülekuumenemise käitumine ja striaaltoimeline dopamiin koos 6- [F] -Fluoro-Lm-türosiini PET-ga. J Obes 909348: 4.

90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S
    15. Bendlin BB

    (2014) Insuliiniresistentsus ennustab aju amüloidi ladestumist hilja keskealistel täiskasvanutel. Alzheimeri tõbi 17: 02420– –02420.

91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Prantsusmaa CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hüpoinsulinemia reguleerib dopamiini amfetamiini poolt põhjustatud pöördtransporti. PLoS Biol 5.

92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Radioteraapia süntees [(11) C] -jodometaanist: märkimisväärselt lihtne suletud lahusti meetod. Nucl Med Biol 27: 529 - 532.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) [11C] - (+) - 4-propüül-3,4,4a, 5,6,10b-heksahüdro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oksasiin-9-ol radioaktiivne süntees ja hindamine potentsiaalse radioterakendajana in vivo pildistamiseks. dopamiini D2 kõrge afiinsusega seisund positronemissiooni tomograafiaga. J. Med. Chem 48: 4153 - 4160.

    CrossRefMedline'leWeb of Science
94. ↵
    1. Ziauddeen H
    2. Farooqi IS
    3. Fletcher PC

    (2012) Rasvumine ja aju: kui veenev on sõltuvuse mudel? Nat Rev Neurosci 13: 279 - 286.

    CrossRefMedline'le