Opioidide süsteem ja toidu tarbimine: homeostaatilised ja hedoonilised mehhanismid (2012)

Obes Faktid 2012, 5: 196 – 207DOI: 10.1159 / 000338163

Nogueiras R. · Romero-Picó A. · Vazquez MJ · Novelle MG · López M. · Diéguez C.

Santiago de Compostela Ülikooli meditsiinikooli füsioloogia osakond - Institut de de Investigación Sanitaria, Santiago de Compostela, Hispaania

 

Abstraktne

Opioidid on olulised tasustamisprotsessides, mis viivad sõltuvust tekitavale käitumisele, näiteks opioidide ja teiste kuritarvitamise ravimite, sealhulgas nikotiini ja alkoholi manustamine ise. Opioidid on kaasatud ka laialt levinud neuruvõrku, mis reguleerib söömiskäitumist, mõjutades nii homeostaatilisi kui ka hedoonilisi mehhanisme. Selles mõttes on opioidid eriti seotud väga maitsvate toiduainete moduleerimisega ja opioidantagonistid nõrgendavad nii sõltuvust tekitavat ravimit kui ka maitsva toidu söögiisu. Seega võib maitsva toidu järele olla opioididega seotud sõltuvuse vorm. Opioidiretseptorite perekondi on kolm (µ, ĸ ja δ), millest µ-retseptorid on kõige enam seotud tasuga. Selektiivsete µ-agonistide manustamine näriliste NAcc-sse indutseerib toitumist isegi küllastunud loomadel, samas kui µ-antagonistide manustamine vähendab toidu tarbimist. Farmakoloogilised uuringud viitavad ka and- ja δ-opioidiretseptorite rollile. Transgeensete knockouti mudelite esialgsed andmed viitavad sellele, et hiired, kellel puuduvad mõned neist retseptoritest, on resistentsed kõrge rasvasisaldusega dieedi poolt põhjustatud rasvumisele.

Sissejuhatus

Opioide on kasutatud analgeetikumidena sajandite jooksul ning oopiumi kasutamisel rahustite vahendina on vähemalt 5,000-i ajalugu. 1970s avastati, et loomad sünteesisid endogeenseid opioide [1]. Endogeensete opioidpeptiidide hulka kuuluvad endorfiinid, enkefaliinid, dünorfiinid ja endomorfiinid ning need toimivad kolme erineva retseptori, µ-, δ- ja ĸ-opioidiretseptori (MOR, DOR ja KOR) kaudu, mis on G-valguga sidestatud superperekonna liikmed. retseptorid. β-endorfiini ekspresseeritakse rakkudes hüpotalamuse kaarjas tuumas ja ajupiirkonnas. See toimib läbi MOR ja mõjutab nii söögiisu kui ka seksuaalset käitumist. Enkefaliin on laialt levinud kogu ajus ja toimib läbi MOR ja DOR. Dynorphin toimib KOR-i kaudu ja seda leidub seljaajus ja paljudes ajuosades, sealhulgas hüpotalamuses [1].

Söömine ei ole lihtne, stereotüüpiline käitumine. See nõuab kesk- ja perifeersete närvisüsteemide ülesannete kogumit, et koordineerida söögiaegade algust, toidu hankimist, ostetud toidu tarbimist ja söögi lõpetamist [2]. Enamik neist ülesannetest on pärast võõrutamist õppinud käitumised. Seega on nüüd üldtunnustatud, et kesknärvisüsteem tervikuna, mitte eksklusiivne keskus, st hüpotalamus, on seotud söömiskäitumise kontrollimisega. Arvukate bioloogiliste toimingute hulgas on opioidide süsteem tunnistatud oluliseks närvitasu protsessides, mis põhjustavad sõltuvust tekitavat käitumist, näiteks opioidagonistide eneseanalüüsi ja teiste kuritarvitatavate ravimite nagu nikotiin ja alkohol. Paljud sõltuvust tekitavates närvistruktuurides osalevad ka toidu tasu. Opioidiretseptori antagonistid nõrgendavad nii sõltuvust tekitavat ravimit kui ka maitsva toidu söögiisu. Viimastel aastatel kogutud andmed on näidanud, et opioidantagonistid, nagu naloksoon või naltreksoon, vähendavad maitsva toidu tarbimist, samas kui opioidiretseptori agonistid, nagu morfiin või sünteetilised enkefaliini analoogid, suurendavad toidu tarbimist. Morfiini ja teiste üldiste opioidagonistide äge manustamine suurendab toidu tarbimist ja kaalutõusu naloksooni pöörduval viisil. Seevastu krooniline morfiinravi vähendab toidu tarbimist ja kehakaalu. Eriti põhjustas krooniline morfiini manustamine düsreguleeritud toitumismustrit, samal ajal kui mõnede nende agonistide süstimine tuuma accumbensisse tõi kaasa suurema rasvasisaldusega dieedi toitumise suurenemise võrreldes madala rasvasisaldusega dieedi või süsivesikute hulgaga dieediga. MOR-i ja ligandi preproenkefaliini ekspressioon suurenes kõrge rasvasisaldusega dieeti tarbivatelt tammetelt pärinevate tuumade, prefrontaalse koore ja hüpotalamuse korral. Kokkuvõttes tähendavad need andmed opiaadi radade, kehamassi homeostaasi ja toitainete tarbimise tugevat vastastikust seost, eriti need, mis on rahuldavad [3]. See seos on viinud kontseptsioonini, et opioidergiliste aju düsfunktsioon võib omada rolli rasvumise patofüsioloogias ja muudes muutunud kehakaaluga seotud haigusseisundites.

Läbivaatamisel keskendutakse opioidiretseptorite farmakoloogilisele ja endogeensele rollile energia tasakaalu osas ning mehhanismil, mis vahendab nende tegevust (joon. 1). Lisaks võtame kokku hiljutised kliiniliste uuringute uuringud, mis on näidanud paljulubavaid tulemusi rasvunud patsientidel. Opioidiretseptorite täpse rolli ja mehhanismide mõistmine võib viia uute potentsiaalsete sihtmärkide tuvastamiseni, mis on suunatud konkreetsetele hedoonilistele radadele nii närilistel kui ka inimestel.

Joonis 1

Opioidide süsteemi mõju energia tasakaalule. Opioidiretseptoreid on leitud hüpotalamuses (homöostaatiliste signaalide moduleerimine) ja hüpotalamuse piirkondades nagu mesolimbiline dopamiinergiline süsteem (reguleerides hedoonilisi signaale) [66]. Opioidide mõju toidu tarbimise homöostaatilisele ja hedoonilisele kontrollile on hästi teada [67]. Hiljutised aruanded viitavad ka sisemise MOR-i olulisele rollile.59] ja KOR [62] opioidiretseptorid energiatarbimise ja toitainete eraldamise kontrollis.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/202951

 

Opioidiretseptorid ja söötmise käitumine: homeostaatilised ja hedoonilised toimingud

Opioidiretseptorid on laialt levinud kogu kesknärvisüsteemis ja paiknevad mitmes aju piirkonnas, mis on seotud energia homeostaasi reguleerimisega. Opioidiretseptorite rolli energiabilansis demonstreeriti mitu aastakümmet tagasi.1,4]). Esimene aruanne, mis näitab, et opioidiretseptorite blokaad vähendab toidu tarbimist, on naloksoon, mis on üldine opioidiretseptori antagonist [5]. Sellest ajast alates on arvukad uuringud näidanud, et nii opioidiretseptori üldiste antagonistide süsteemne kui ka intratserebroventrikulaarne manustamine vähendab näriliste mudelite, sealhulgas geneetiliselt rasvunud Zuckeri ja dieedi poolt põhjustatud rasvunud rottide toidutarbimist ja kehakaalu [6,7,8,9,10]. Seega suurendavad opioidiretseptorite agonistid toidu tarbimist [11]. Lisaks sellele MOR geen, eriti rs1799971i genotüübid eksonis 1 ja rs514980 ja rs7773995 intronis 1, olid positiivselt seotud BMI ja rasvumisega [12].

Kuigi täpset molekulaarset mehhanismi, millega opioidid toidutarbimist vähendavad, ei ole selgelt arusaadav, on opioidide ja melanokortiini kesksüsteemid kindlasti koostoimivad. Melanokortiinid on valkude perekond, mis vähendavad söögiisu ja nende prekursor, mida nimetatakse pro-opiomelanokortiiniks (POMC), kodeerib nii alfa-melanotsüüte stimuleerivat hormooni, mis vähendab toidu tarbimist kui ka beeta-endorfiini, mis mõjutavad muu hulgas meeleolu ja toidu tarbimist. Huvitav on, et POMC neuronid ekspresseerivad postünaptilisi MOR-e, mis reageerivad selektiivsetele agonistidele, mis hüperpolariseerivad POMC neuroneid ja inhibeerivad toimepotentsiaali põletamist. Lisaks inhibeerib GABAergilistes terminalides esinevate kolme opioidiretseptori alatüübi aktiveerimine presünaptilisi POMC neuroneid. Need opioidagonistide post- ja presünaptilised toimed koos faktiga, et POMC neuronid sünteesivad ja vabastavad endogeense opioidi, näitavad mõlema süsteemi olulist vastastikust seotust ja viisid selle koostoime olemuse hindamisele [13]. Toidu tarbimise vähendamiseks toimivad melanokortiinid peamiselt kahe retseptori, melanokortiini retseptori 3 ja 4i (MC3R ja MC4R) kaudu. Agoniga seotud peptiidi (AgRP), MC3Ri ja MC4Ri endogeense antagonisti poolt indutseeritud toidu tarbimise stimuleerimine väheneb naloksoonravi abil [14,15]. Selle interaktsiooni eest vastutavad opioidiretseptorid näivad olevat MOR ja KOR, kuna mõlema retseptori blokaad pärssisid AgRP-indutseeritud toidutarbimist [16]. Siiski ei muutnud iga opioidiretseptori blokeerimine eraldi AgRP oreksigeenset toimet [16]. Opioidide ja melanokortiini süsteemi tihedat koostoimet kinnitas veel beeta-endorfiini (MOR ligandi) oreksigeense toime jälgimine, kui MC3Ri ja MC4Ri agonistid olid blunted [17]. Järelikult pärssis ravi selektiivse MOR antagonistiga MC3R / MC4R antagonisti oreksigeenset toimet [17].

Teine peamine söötmiskäitumise ja energia tasakaalu keskne vahendaja on neuropeptiid Y (NPY). NPY ja AgRP paiknevad hüpotalamuse kaarjas tuumas ja mõlemad neuropeptiidid on tugevad oreksigeensed faktorid. On mitmeid aruandeid, mis näitavad, et NPY oreksigeenne toime sõltub opioidide süsteemist. Näiteks vähendab naloksooni tsentraalne ja perifeerne manustamine NPY-indutseeritud toitumisharjumusi [18,19,20,21]. Kõige olulisemad opioidiretseptorid, mis vahendavad NPY toimeid, on MOR ja KOR, mida tõendab asjaolu, et norBIN (KOR antagonist) ja P-FNA (MOR antagonist) olid efektiivsed NPY-indutseeritud söötmise puhuks, samas kui naltrindool (DOR antagonist) tegi ei muuda NPY efekte [18].

Orexiin A on teine ​​oreksigeenne neuropeptiid, mis asub külgnevas hüpotalamuses. Erinevad aruanded on näidanud, et opioidid moduleerivad oreksiini poolt põhjustatud toitumisharjumusi. Oreksiini hüpotalamuse süstimine suurendas enkefaliini geeni ekspressiooni ventraalses tegmentaalses piirkonnas, paraventrikulaarses tuumas ja kesknärvisüsteemis, mis viitab osalemisele selle oreksigeense toimega [22]. Sellega kooskõlas torkas naltreksoon orexin A oreksigeenset toimet [23]. Huvitav on see, et naltreksoon blokeeris ka oreksiini A toimet, kui seda manustati otseselt tuuma accumbensis, mis näitab, et orexin peab toimima toiduainete rahuldavate omadustega seotud piirkondade kaudu, et stimuleerida toitumisharjumusi [23]. Vastupidi, opioidid ei vahenda melaniini kontsentreeriva hormooni, teise külgneva hüpotalamuse neuropeptiidi oreksigeenseid toimeid [24]. Teine oluline tähelepanek oli see, et DAMGO, MOR agonisti, manustamise poolt põhjustatud suure rasva tarbimise stimuleerimine tuuma accumbensis nõudis intaktset oreksiini signaaliülekannet ventral tegmental piirkonnas [25], mis viitab sellele, et opioidisüsteemi ja oreksiini interaktsioon moduleerib nii homeostaatilisi kui ka hedoonilisi radu.

Lisaks toidu tarbimise reguleerimisele homöostaatiliste signaalidega mängivad opioidid olulist rolli söömise ja tasustamise mehhanismide hedoonilistes aspektides, moduleerides nii maitsestatud lahuste maitset kui ka toitu. [26,27,28]. Hedoonilise söötmise omandamine hõlmab mesolimbilise dopamiini raja aktiveerimist, dopamiinergilist projitseerimist ventral tegmentaalsest piirkonnast tuuma accumbens'ini, mis on tõenäoliselt toidu tasustamisskeemi kõige olulisem vahendaja. Endogeensed opioidid reguleerivad mesolimbilist dopamiini rada nii ventraalse tegmentaala kui ka tuumaklundi tasemel [29]. Seega teostati enamik uuringutest opioidiretseptori agonistide / antagonistide süstimisega nendes kahes mesolimbilise dopamiini raja piirkonnas. Mõned aruanded viitavad sellele, et opioidide mõju toidu tasuvale omadusele on tugevam kui nende mõju homeostaatiliste signaalide reguleerimisele. Sellega seoses pärsib naloksoon tõhusamalt sahharoosilahuse tarbimist kui vee tarbimine [30] ja blokeerib sahhariinilahuse eelistamise [31]. Sarnaselt sahharoosi eelistuse vähenemisele täheldati ka pärast naltreksooniga töötlemist [32]. Seevastu DAMGO, MOR agonisti, manustamine tuuma accumbensis suurendab sahhariini tarbimist [33] ja DAMGO süstimine ventralisse tegmentaalsesse piirkonda põhjustab ka toitumisreaktsiooni täielikult küllastunud loomadel [34]. Opioidid moduleerivad ka eeliseid teatud spetsiifilistele dieedidele võrreldes sööda dieediga, mida näitab asjaolu, et näriliste ravimine naltreksooniga vähendab märkimisväärselt sahharoosi dieeti.35]. Teised laborid ei ole suutnud näidata opioidide ja toidu eelistuste vahelist koostoimet [36,37] või sahharoosiga seotud eelistuse omandamine [38]. Peale selle ei muutnud opioidiretseptori antagonist naltreksoon greliini indutseeritud söötmist mesolimbilise tasu rajal [39]. Ghrelin, maost pärinev peptiidne hormoon, mis suurendab toidutarbimist, toimib läbi ghreliini retseptori ja on kõrgelt ekspresseeritud hüpotalamuses, aga ka mesolimbilise dopamiini süsteemi erinevates piirkondades. Seega stimuleerib ghrelin söödakäitumist, kui seda süstitakse ventraalses tegmentaalses piirkonnas või tuumaklundis [39,40]. Kuid naltreksooni eeltöötlus ventral tegmentaalses piirkonnas või tuumaklundides ei põhjustanud ghreliini oreksigeenset toimet ebatäpseks [39]. Tseetõttu näitavad need leiud, et opioidide süsteem ei ole ghreliini toime jaoks toidukäitlusomadustele hädavajalik, kuigi enne kindlamate järelduste saavutamist on vaja tulevasi uuringuid, mis hindavad mõjusid spetsiifilistel hedonilistel "punktidel" ajus.

Oluline küsimus, millega tuleb tegeleda, on asjaolu, et enamik opioidantagoniste on vähendanud lühiajalist toidutarbimist, kuid vähesed näivad vähendavat pikaajalist tarbimist. Siiski on mõningate sünteetiliste opioidantagonistide, 3,4-dimetüül-4-fenüülpiperidiinide, töötamine näidanud pikaajalist efektiivsust. Täpsemalt, LY255582, mis in vivo toimib MOR- ja KOR-antagonistidena, vähendas toidutarbimist ja kehakaalu 7-päeva jooksul, kui süstiti intraventrikulaarselt üks kord päevas [41]. See ühend vähendas ka toidu tarbimist ja kehakaalu suurenemist, kui manustati subkutaanselt rasvunud Zucker rottidele 30-i raviperioodi jooksul [8]. Samamoodi leiti teises aruandes, et rottidel, keda toideti suure rasvasisaldusega dieediga, keda raviti krooniliselt suukaudselt LY255582'iga 14i päeva jooksul, vähendati kehakaalu, vähendades toidu tarbimist ja stimuleerides lipiidide kasutamist [9]. Lisaks pärssis LY255582 ka 4-ravi järgselt väga maitsva dieedi tarbimist ja blokeeris mesolimbiliste dopamiini neuronite aktiveerumise tuuma accumbensi poolt, mida indutseeris kõrge maitseomadus [10]. Seega näib, et LY255582 on tugev ja pikatoimeline anorektiline ravim.

Opioidid ja söömishäired

Hiljuti kogutud andmed on näidanud erinevate neuropeptiidide ja neurotransmitterite ekspressiooni muutusi neuropsühhiaatrilistes seisundites, mis on seotud käitumishäiretega nagu anorexia nervosa (AN) ja bulimia nervosa (BN). Eelkõige oli enamikul AN ja BN patsientidest autoantikehad alfa-melanotsüütide stimuleeriva hormooni (a-MSH) vastu, melanokortiini peptiid, mis vähendab toidu tarbimist ja mis on endogeensete opioidpeptiidide kontrolli all nii enne kui postsünaptilised retseptorid [42]. Sellele tuginedes toetavad eksperimentaalsetes mudelites saadud andmed hüpoteesi, et opioidid on lisaks iseenesest orexigeensetele (eriti maitsvatele toitudele) või võimelised moduleerima eeldatavaid "toidu sisemisi" hedoonilisi omadusi, samuti kaasatud õpitud assotsiatiivsesse isuärasse toiduainete vastuvõtmise ja valiku aluseks olevad protsessid [43].

On tehtud ettepanek, et AN tekib primitiivse opioidide vahendatud mehhanismi patoloogilise tagajärgena, et tulla toime ettenägematute lühiajaliste toidupuudustega, sealhulgas lühiajaliste energia tasakaalu kohanduste vahendamine või toidu puudusest tingitud negatiivse meeleolu leevendamine. Seda soovitust võib seostada opioidide potentsiaalse rolliga stressist tingitud söömises, kuid kirjanduses esitatud keerulised ja ebajärjekindlad opioidide anoreksia farmakoloogilised häired raskendavad selle mudeli täielikku hindamist. Lisaks on inimestel täheldatud bakteriumi põdevate patsientide puhul MOR-i seondumise vähenemist insula-koorikus ning see oli pöördvõrdeliselt korrelatsioonis tühja kõhuga. See, kas see on tingitud retseptorite seisundi vähenemisest pärast tühja kõhuga või peegeldab ihaolekut, on endiselt ebaselge. Samuti on ebaselge, kas opioidantagonistid avaldavad mõju bulimiliste patsientide ravile, kui testid on andnud vastuolulisi tulemusi.

Kuigi opioidide roll AN-s jääb ebaselgeks, on tegemist söötmisega seotud rolli määratlemisega, mis on defineeritud kui ebapiisav toitumiskäitumine, mis seisneb piiratud maitsega, väga kalorsete toiduainete süümises, mis on piiratud maiustuste, rasvade või mõlemaga piiratud aja jooksul. aja jooksul on kaalukam. See on eriti oluline, sest nii palju kui 6.6% tavapärasest populatsioonist kasutab liigsöömiskäitumist. Peale selle on ülekaalulisuse võtmekomponendiks ka toitumisharjumused. Tegelikult on 65i% patsientidest, kellel esineb liigsöömishäireid, täheldatud ülekaalulisust, mis on aja jooksul suurenenud ja pidevalt söömine. Waller ja kolleegid rõhutasid paralleele liigse toitumiskäitumise ja narkootikumide kuritarvitamise vahel [44], kes rõhutasid, et liigsöömise aspektid võivad rahuldada DSMIII diagnostika kriteeriume ainete kuritarvitamiseks ja kes arutasid võimalust, et opioidide düsfunktsioon võib olla sõltuvust tekitav söömine. Loomkatsetes saadud andmed on näidanud, et MOR ja KOR antagonist, nalmefeen mitte ainult ei nõrgendanud liigset käitumist, vaid suurendasid ka vähem eelistatud dieedi toidutarbimist. Need toimed on tõenäoliselt vahendatud MOR-de pärssimisega ventralises tegmentaalses piirkonnas, mis viib GABAergiliste interneuronide inhibeerimisele ja seejärel vähenenud dopamiini vabanemisele tuuma accumbensis.

Uuringud opioidiretseptorite antagonistidega ravitud patsientidega näitasid naltreksooni manustamise järgse bingimise suuruse ja sageduse vähenemist ning enamike patsientide liigse kasutamisega seotud indeksite paranemist. See hõlmas nii triikude kui ka puhastuste arvu ning sujuva ja normaalse söömise suhet [45]. Need antagonistid on osutunud efektiivseks ka bimimeelse patsiendi ja rasvunud liigsööja söömise kestuse vähendamisel, kuigi on teatatud ka mõningatest vastandlikest tulemustest. Kuigi nende lahknevuste põhjused jäävad ebaselgeks, tuleb märkida, et hiljutine uuring on dokumenteerinud MOR-i A118G ühe nukleotiidi polümorfismi funktsiooni suurenemise G-alleeli sageduse suurenenud ülekaalulisuse korral rasvunud patsientidel. Need patsiendid teatasid ka suurematest tulemustest hedoonilise söömise enesearuannetes [46]. Tulevased uuringud, millel on tugev fenotüüp ja genotüüp, on vajalikud selleks, et paremini määratleda ja selgitada välja need patsiendid, kes saavad kasu opioidide süsteemile suunatud ravimitega.

Opioidid ja toidu tarbimine inimestel

Inimeste toitumisharjumusi reguleerivate opioidide rolli farmakoloogilised uuringud on piiratud peamiselt üldiste opioidiretseptorite antagonistidega, nagu naloksoon (intravenoosselt), naltreksoon ja nalmefeen (suukaudselt) (vaadati läbi [4,47]). Kõik need uuringud viidi läbi vähesel arvul normaalmassiga patsientidel, kuid enamik neist leidis lühiajalise toidutarbimise vähenemist, samas kui nälga ei täheldatud märkimisväärset mõju [4]. Toidu tarbimise vähenemine oli väga järjekindel 11 – 29% vahemikus, mis viitab opioidiretseptorite selgesõnalisele rollile inimese toitumiskäitumises. Olulist muret on tõstatanud asjaolu, et mõned [48,49,] kuid mitte kõik [50,] on näidanud, et naltreksoon põhjustas iiveldust. Umbes 19% patsientidest teatas iiveldus pärast naltreksooni manustamist, võrreldes platseebot saanud 9% -ga.49,51]. Kuigi need uuringud ei leidnud korrelatsiooni toidu tarbimise vähendamise ja iivelduse vahel, on vaja täiendavaid uuringuid, et selgitada selgelt, kas see kõrvaltoime võib kaasa aidata naltreksooni poolt põhjustatud supressioonile toidu tarbimisel. Naloksooni ja naltreksooni toimet toitumisharjumustele on uuritud ka rasvunud patsientidel. Mõlemad opioidiretseptori antagonistid võisid toidu tarbimist maha suruda ja mõned neist rasvunud patsientidest teatasid ka nälja vähenemisest. Kuid pärast ravimi manustamist täheldati ka iiveldust mitmetel patsientidel [4,52].

Kuigi naltreksooni toime lühiajalisele toidule on selge, ei suuda see saavutada ühtlast kaalukaotust isegi suurte annuste korral (st 300 mg / ööpäevas).53,54,55]. Siiski tundub, et kombinatsioonravi naltreksooni ja bupropiooniga (antidepressant, mis selektiivselt seondub dopamiini transporteriga) on väga tõhus ja on praegu III faasi uuringus. Kombineeritud naltreksoon / bupropioon põhjustab POMC neuronite põletamise sünergistliku suurenemise, sünergistliku vähenemise näriliste toidutarbimises ja rasvunud inimeste suurema kaalulanguse korral [56]. Viimastel aastatel on seda kombinatsiooni katsetanud mitmed sõltumatud kliinilised uuringud. Ühes nendest aruannetest raviti 419i tüsistumata rasvumisega patsiente platseeboga või kolme annusega koheselt vabastavat naltreksooni koos 400 mg / päevas püsiva vabanemisega bupropiooniga kuni 48 nädalat. Selles II faasi uuringus rasvunud isikutel põhjustas kombinatsioonravi oluliselt suuremat kehakaalu langust kui platseebo, naltreksooni monoteraapia või bupropiooni monoteraapia [56]. Teine hiljutine kliiniline uuring viidi läbi 56-nädala randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, milles uuriti naltreksooni ja bupropiooni efektiivsust ja ohutust täiendusena intensiivse käitumise muutmisele (BMOD). 793i rasvunud osalejaid raviti kas platseeboga pluss BMOD või pideva vabanemisega naltreksooniga (32 mg / päevas) koos pideva vabanemisega bupropiooniga (360 mg / päevas) pluss BMOD. Pärast 56i nädalat näitas kombineeritud naltreksooni / bupropiooni ravi suuremat kehakaalu vähenemist ja kardiovaskulaarse haiguse riski markerite paranemist [57]. Selliste ravimitega raviti aga rohkem iivelduse kohta kui platseeboga. Praeguseks on suurima populatsiooniga kliiniline aruanne Contrave Obesity Research I (COR-I) uuring, milles hinnati naltreksooni / bupropiooni ravi mõju kehakaalule 1,742i ülekaalulistel ja rasvunud patsientidel [58]. Need patsiendid jaotati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus, mida viidi läbi USA 34i kohtades. Osalejatele määrati juhuslikult 1: 1: 1 suhe, et saada püsiva vabanemisega naltreksooni (32 mg / päevas) ja püsiva vabanemisega bupropiooni (360 mg / päevas), püsivalt vabastava naltreksooni (16 mg / päevas) ja püsiva vabanemisega. bupropioon (360 mg / päevas) või sobivad platseebo kaks korda päevas, manustatuna suu kaudu 56-nädalateks. Sarnaselt eelmistele uuringutele näitasid naltreksooni / bupropiooni kombinatsiooniga ravitud patsiendid kehamassi vähenemist [58]. Siiski täheldati taas olulist protsenti ravitud isikutest (umbes 28%) iiveldust võrreldes 5% -ga platseebot saanud isikutest. Peavalu, kõhukinnisus, pearinglus, oksendamine ja suukuivus olid ka sagedamini naltreksooni ja bupropiooni rühmas kui platseeborühmas [58]. Kokkuvõttes näitavad need andmed opioidide süsteemi edasiarendamise ja hindamise vajadust, mis on ravimiobjekt, et ületada uuringukavandi probleemid, sealhulgas: mitteselektiivsete opioidantagonistide kasutamine, platseebokontrollitud rühma kaasamata jätmine, suhteliselt väikese arvu isikute kasutamine ja / või kihistunud patsientide, näiteks rasvunud rasvunud patsientide lisamata jätmine.

Opioidide süsteemi metaboolse uuringu geneetilised manipuleeritud mudelid

Farmakoloogilisi tulemusi on tugevdatud geneetiliselt manipuleeritud hiirtega. Täpsemalt on MOR ja KOR-s puudulike hiirte metaboolseid muutusi uuritud erinevate dieetide abil. Esimene aruanne, milles uuriti MOR-i puudujäägi mõju energiabilansile, pärineb 2005-ist ja leidis, et MOR ei olnud energia tasakaalu reguleerimiseks oluline, kui hiiri toideti standardtoidule [59]. Kuid MOR-puudulikud hiired olid resistentsed dieedi poolt põhjustatud rasvumisele tänu CPT-1i kõrgemale ekspressioonile skeleti lihases, mis viitab stimuleeritud rasvhappe oksüdatsioonile võrreldes metsiktüüpi hiirtega [59]. Lisaks sellele soodsale mõjule kehakaalule parandas MOR-i puudumine ka glükoositaluvust pärast suure rasvasisaldusega dieeti [59]. Oluline on see, et kõik need toimed olid toidu tarbimisest sõltumatud, kuna MOR-puudulikkusega hiirtel ei ilmnenud muutusi söötmise käitumises. Samamoodi on sõltumatu grupp näidanud, et kõrge kalorisisaldusega dieediga kokku puutunud MOR-puudulikud hiired saavutasid võrreldes metsikut tüüpi hiirtega vähem kaalu ja rasva massi [60]. Veelgi enam, MOR-i puudumine parandas glükoositaluvust, kui hiiri toideti sellel dieedil. Kokkuvõttes eelmise uuringuga olid kõik need toimed sõltumatud toidu tarbimisest. Kuid see töö näitas, et MOR-puudulikud hiired standardse dieedi puhul said rohkem kehakaalu ja rasvumise, kui nad söövad rohkem lehma [60]. Lõpuks uuriti veel ühes aruandes MOR-i puuduse mõju toidutarbimise motivatsioonile ja söötmise käitumise hedoonilisele töötlemisele [61]. Need autorid leidsid, et MOR-puudulikud hiired näitasid teatud tugevdusgraafiku ajal vähenenud motivatsiooni süüa nii normaalset kui ka sahharoosipelletit [61]. Siiski näitasid hiired, kellel puudus MOR, muutumatud kognitiivsed võimed, mis näitab, et endogeenne MOR rada vahendab söömise motivatsiooni, kuid ei ole toidu hedooniliste omaduste jaoks oluline [61].

Teisest küljest on hiljuti näidatud, et KOR-i geneetiline ablatsioon hiirtel muudab energia, glükoosi ja lipiidide metabolismi vastuseks kõrge rasvasisaldusega dieedile. KOR-puudulikud hiired olid resistentsed kehakaalu tõusule ka pärast pikaajalist kõrge rasvasisaldusega dieedi eksponeerimist ning seda ajendas energiakulude säilitamine ja liikumisaktiivsuse tase [62]. Lisaks vähenesid KOR-st puuduvad ja kõrge rasvasisaldusega dieedil toidetud hiirtel maksa rasva säilitamine triglütseriidide moodustumise vähenemise ja rasvhappe β-oksüdatsiooni suurenemise tõttu maksas [62]. Üldiselt võib järeldada, et nii KOR-puudulikkusega hiirtel kui ka kõigil kolmel opioidiretseptoril puuduvad kombinatoorse mutandi hiirtel puuduvad kehakaalu brutomuutused, kui neile manustati standardset madala rasvasisaldusega söögiravimit. Pikaajalise rasvasisaldusega toidu tarbimise tingimustes võivad opioidiretseptori antagonistid olla kasulikud dieedi poolt põhjustatud rasvumise põhjustatud ainevahetuse kahjustuste vähendamisel.

Lisaks KOR-i puudujäägile on arvesse võetud ka metabolismi muutusi, mis on põhjustatud dünorfiini, KOR endogeense ligandi puudumisest. Erinevalt KOR-i puudulikest hiirtest ei näidanud dünorfiini geneetilise ablatsiooniga hiired kehakaalu muutust, kui neid toideti suure rasvasisaldusega dieedil [63]. Vabade rasvhapete seerumitasemed langesid aga suure rasvasisaldusega dieedil toidetud dünorfiinipuudulikkusega hiirtel, mis viitas vähenenud rasvhapete kogusele vereringesse või suurenenud rasvhapete oksüdatsioonile [63]. Kuigi kudesid, mille rasvhappe oksüdatsiooni muutusi on võimalik muuta, ei ole uuritud, võib üldiselt oletada, et endogeenne dünorfiin-KOR rada mängib olulist rolli rasvhapete metabolismi moduleerimisel. Tühja kõhuga täheldati doporfiini katkestamisega hiirtel kõige olulisemaid leide. Tegelikult vähendab dünorfiini puudumine rasva massi ja kehakaalu 24-tunni jooksul [63]. Neid toimeid ei põhjustanud muutused energiakulu või liikumisaktiivsuse juures, vaid sümpaatilise närvisüsteemi suurenenud aktiivsus. Lisaks leiti, et dünorfiini puudulikkusel meestel, kuid mitte naistel, on vähenenud hingamisteede vahetussuhe, mis näitab olukorda, kus eelistatakse lipiidide mobilisatsiooni [63]. On oluline märkida, et kirjanduses puuduvad uuringud KOR-puudulike hiirte reageerimise kohta tühja kõhuga, kuid arvestades, et KOR antagonistid vähendavad rottidel tühja kõhuga põhjustatud hüperfaagiat [64] ja et KOR mutantsed hiired näitavad ka muutusi rasvhapete ainevahetuses, tundub usutav, et oletada, et KOR-st puuduvad hiired võivad reageerida sarnaselt dünorfiini puudulikkusega hiirtele.

Lõppsõna

Endogeense opioidisüsteemi moduleeriva toitumisharjumuse ja teiste energia tasakaalu reguleerimiseks oluliste parameetrite tähtsust on veenvalt näidanud arvukad prekliinilised ja kliinilised aruanded (kokku võetud joonisel fig. 1). Siiski on veel mõned olulised lüngad mitmetes opioididega seotud küsimustes. Näiteks näib olevat selge, et MOR-i ja KOR-i täielik puudumine põhjustab olulisi muutusi energiabilansis, eriti kui hiiri toidetakse rasvaga rikastatud toitumisega. DOR-i puuduse võimalikku rolli ei ole siiski uuritud ning farmakoloogiliste andmete kohaselt võib pärast DOR-i katkestamist olla võimalik leida mõningaid olulisi metaboolseid muutusi. Samuti tuleb rõhutada, et vaatamata viimaste aastate suurele hulgale andmetele, mis on seotud opioidiretseptorite kui toidu / alkoholi tasustamise peamiste osalistega, on opiaatidega seotud uuringute tulemuste ulatus tõsine mure. antagoniste võib tõlgendada kui tõendeid opioidide otsese rolli kohta või kas need on nende ravimite manustamisega seotud kõrvaltoimete tagajärjed. Kuigi tõendite tasakaal näitab, et opioidantagonistide käitumuslikke toimeid on näidatud kõrvaltoimetest sõltumatult, tuleks katseloomadel läbi viia standardsete farmakoloogiliste omadustega täiendavad uuringud erinevate opioidiretseptorite spetsiifilise geneetilise ablatsiooniga konkreetsetes neuronaalsetes klastrites (tuumades). lähenemisviise, et tagada saadud andmete korrektne tõlgendamine. Eriti olulised on opioidiretseptorite paiknemine mitmetesuguse dopamiinisüsteemi mitmes piirkonnas, nagu ventral tegmental ja tuuma accumbens. On väga oluline luua ja iseloomustada nendes spetsiifilistes aju piirkondades MOR, KOR või DOR puuduvaid hiiri, et mõista täpsemalt endogeense opioidide süsteemi moduleerivaid molekulaarseid aluseid toidu hedoonilistel omadustel. Samuti tuleks arvestada soolise küsimusega, kuna on teada, et meeste meestel esinevad KOR agonistid põhjustasid toidu tarbimise suurema pärssimise kui naistel. Samamoodi on leitud, et inimestel segavad KOR / MOR ligandid suuremat analgeesia naistel kui meestel. Seevastu loomadel on leitud, et selektiivsed KOR agonistid tekitavad meestel suuremat antinotsitseptiivset toimet kui naistel. Kollektiivselt näitavad uuringud, et opioidiretseptorite vahendatud bioloogilistes efektides esineb märkimisväärseid soolisi ja liikide erinevusi [65].

Lõpuks tugevdavad kliinilised andmed laborloomadel saadud tulemusi, mis näitab, et opioidiretseptorite blokaad vähendab toidu tarbimist nii lahja kui ka rasvunud patsientidel. Veelgi olulisem on, et hiljutised tulemused on näidanud, et naltreksooni ja bupropiooni kombinatsioonil on võime põhjustada kehakaalu langust rasvunud patsientidel. See lähenemine, mis on juba III faasi uuringus, on tekitanud uusi lootusi rasvumise raviks. Tõepoolest, peamine probleem, mis on ette nähtud, on seotud kõrvaltoimetega, mis leiti protsendina nendest patsientidest, kes teatasid iiveldusest koos teiste harvemate häiretega. See toob esile vajaduse uute ühendite, näiteks pöördagonistide väljatöötamise järele, mis suudavad saavutada madalama retseptori hõivatuse korral terapeutilist efektiivsust, mis peaks viima parema ohutuse ja talutavuse profiilini. Kuigi täiendavad uuringud on vajalikud, et selgitada nende kõrvaltoimete tähtsust ravi ajal, võib olla oluline analüüsida, kas seda ravi tuleb soovitada ainult teatud rasvunud patsientidel, kuid mitte eriti kliinilise anamneesiga patsientidel.

 

 

Tänusõnad

Seda tööd on toetanud ministeeriumi stipendiumid (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 ja SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), CDunta: PGIDIT06PXIB208063PR; / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14) ja Euroopa Ühenduse seitsmes raamprogramm (FP061700 / 7-2007) toetuslepingute nr 2013 alusel (CD: „Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición on ISCIII, Madrid, Hispaania algatus.

 

 

Avalikustamisavaldus

Autorid ei kuulu huvide konflikti.

 

 

viited

  1. Bodnar RJ: endogeensed opiaatid ja käitumine: 2008. Peptiidid 2009, 30: 2432 – 2479.
  2. Berthoud HR, Morrison C: Aju, isu ja rasvumine. Annu Rev Psychol 2008: 59: 55 – 92.
  3. Ferenczi S, Nunez C, Pinter-Kubler B, Foldes A, Martin F, Markus VL, Milanes MV, Kovacs KJ: Metaboolsete muutujate muutused kroonilise morfiinravi ajal. Neurochem Int 2010; 57: 323 – 330.
  4. Yeomans MR, Grey RW: Opioidpeptiidid ja inimese allaneelava käitumise kontroll. Neurosci Biobehav Rev 2002: 26: 713 – 728.
  5. Holtzman SG: naloksooni rottide isuäratava käitumise pärssimine: eelneva morfiinisõltuvuse mõju puudumine. Life Sci 1979; 24: 219 – 226.
  6. Levine AS, Grace M, Billington CJ: beeta-funaltrexamiin (beeta-FNA) vähendab puudust ja opioidide poolt põhjustatud söötmist. Brain Res 1991; 562: 281 – 284.
  7. Shaw WN, Mitch CH, Leander JD, Mendelsohn LG, Zimmerman DM: Opioidantagonisti lü255582 mõju rasvunud Zucker roti kehakaalule. Int J Obes 1991; 15: 387 – 395.
  8. Shaw WN: rasvunud Zucker rottide pikaajaline ravi lüNNUMXi ja teiste söögiisu vähendajatega. Pharmacol Biochem Behav 255582: 1993: 46 – 653.
  9. Statnick MA, Tinsley FC, Eastwood BJ, Suter TM, Mitch CH, Heiman ML: Peptiidid, mis reguleerivad toidu tarbimist: opioidiretseptorite antagonism vähendab rasvkoe rasvunud rottidel, vähendades toidu tarbimist ja stimuleerides lipiidide kasutamist. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R1399 – 1408.
  10. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, Eastwood BJ, Mitch CH, Statnick MA: opioidantagonist lü255582 blokeerib mesolimbilise dopamiini neuronite aktiveerimise uudse ja igapäevase piiratud juurdepääsu korral maitsvale toidule. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R463 – 471.
  11. Gosnell BA, Levine AS, Morley JE: Mu, kappa ja delta opioidiretseptorite selektiivsete agonistide toidutarbimise stimuleerimine. Life Sci 1986; 38: 1081 – 1088.
  12. Xu L, Zhang F, Zhang DD, Chen XD, Lu M, Lin RY, Wen H, Jin L, Wang XF: Oprm1 geen on seotud UIURI populatsiooni BMI-ga. Rasvumine (Silver Spring) 2009, 17: 121 – 125.
  13. Pennock RL, Hentges ST: hüpotalamuse proopiomelanokortiini neuroneid reguleerivate presünaptiliste ja postsünaptiliste opioidiretseptorite erinev väljendus ja tundlikkus. J Neurosci, 31: 281 – 288.
     
  14. Hagan MM, Rushing PA, Benoit SC, Woods SC, Seeley RJ: Opioidiretseptori osalemine AGRP- (83-132) toimetes toidu ja toidu valiku suhtes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R814 – 821.
  15. Olszewski PK, Wirth MM, Grace MK, Levine AS, Giraudo SQ: tõendid melanokortiini ja opioidide vaheliste koostoimete kohta söötmise reguleerimisel. Neuroreport 2001; 12: 1727 – 1730.
  16. Brugman S, Clegg DJ, Woods SC, Seeley RJ: Nii mikro- kui ka kapa-opioidiretseptorite kombineeritud blokeerimine takistab agouti-seotud valgu akuutset oreksigeenset toimet. Endokrinoloogia 2002, 143: 4265 – 4270.
  17. Grossman HC, Hadjimarkou MM, Silva RM, Giraudo SQ, Bodnar RJ: mu opioidi ja melanokortiini retseptorite omavahelised seosed toidutarbimise vahendamisel rottidel. Brain Res 2003; 991: 240 – 244.
  18. Kotz CM, Grace MK, Billington CJ, Levine AS: norbinaltorfimiini, beeta-funaltrexamiini ja naltrindooli mõju NPY-indutseeritud söötmisele. Brain Res 1993; 631: 325 – 328.
  19. Levine AS, Grace M, Billington CJ: tsentraalselt manustatud naloksooni mõju deprivatsioonile ja ravimi poolt põhjustatud söötmisele. Pharmacol Biochem Behav 1990: 36: 409 – 412.
  20. Schick RR, Schusdziarra V, Nussbaumer C, Classen M: neuropeptiid Y ja toitumine tühja kõhuga rottidel: naloksooni ja toimekoht. Brain Res 1991; 552: 232 – 239.
  21. Rudski JM, Grace M, Kuskowski MA, Billington CJ, Levine AS: naloksooni käitumuslikud toimed Y-indutseeritud neuropeptiidile. Pharmacol Biochem Behav 1996: 54: 771 – 777.
  22. Karatayev O, Barson JR, Chang GQ, Leibowitz SF: Mitte-opioidpeptiidide hüpotalamuse süstimine suurendab opioid-enkefaliini geeniekspressiooni hüpotaalamuse ja mesolimbilise tuumaga: võimalik käitumishäireid põhjustav mehhanism. Peptiidid 2009, 30: 2423 – 2431.
  23. Sweet DC, Levine AS, Kotz CM: Hüpokretiini-1i (oreksiin-A) poolt põhjustatud söötmise jaoks on vajalikud funktsionaalsed opioidirajad. Peptiidid 2004, 25: 307 – 314.
  24. Clegg DJ, Air EL, Woods SC, Seeley RJ: orexin-A poolt esile kutsutud söömine, kuid mitte melaniini kontsentreeriv hormoon, on opioidide vahendatud. Endokrinoloogia 2002, 143: 2995 – 3000.
  25. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR: Oxxin signalisatsioon ventral tegmentaalses piirkonnas on vajalik tuuma accumbens'i opioidide stimuleerimise poolt põhjustatud rasvase söögiisu saavutamiseks. J Neurosci 2007, 27: 11075 – 11082.
  26. Herz A: Opioidide tasustamise mehhanismid: narkootikumide kuritarvitamise võtmeroll? Kas J Physiol Pharmacol 1998: 76: 252 – 258.
  27. Reid LD: endogeensed opioidpeptiidid ja joomise ja söötmise reguleerimine. Am J Clin Nutr 1985: 42: 1099 – 1132.
  28. Levine AS, Billington CJ: Miks me sööme? Neuraalsüsteem. Annu Rev Nutr 1997: 17: 597 – 619.
  29. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Tooniliselt aktiivsete endogeensete opioidisüsteemide vastandumine moduleerib mesolimbilist dopamiinergilist rada. Proc Natl Acad Sci USA 1992, 89: 2046-2050.
  30. Levine AS, Morley JE, Brown DM, Handwerger BS: Diabeetiliste hiirte äärmine tundlikkus naloksooni poolt indutseeritud toidu tarbimise pärssimisel. Physiol Behav 1982: 28: 987 – 989.
  31. Lynch WC, Burns G: Opioidide mõju magusate lahuste tarbimisele sõltub nii ravimi varasematest kogemustest kui ka eelnevatest kogemustest. Isu 1990, 15: 23 – 32.
  32. Parker RK, Holtmann B, White PF: öise opioidi infusiooni mõju PCA-raviga patsiendi mugavusele ja valuvaigistavatele nõudmistele pärast kõhu hüsterektoomia. Anestesioloogia 1992: 76: 362 – 367.
  33. Zhang M, Kelley AE: sahhariini, soola ja etanooli lahuste sissevõtt suureneb mu opioidagonisti infundeerimisel tuuma accumbensisse. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2002; 159: 415 – 423.
  34. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS: opioidantagonisti naltreksooni mõju DAMGO poolt indutseeritud söötmisele ventraliselmentaalses piirkonnas ja rottide tuumaklundi piirkonnas. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285: R999 – 1004.
  35. Levine AS, Grace MK, Cleary JP, Billington CJ: Naltreksooni infusioon pärsib suure sahharoosiravimi eelistamise arengut. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R1149 – 1154.
  36. Yu WZ, Sclafani A, Delamater AR, Bodnar RJ: maitse-eelistuse konditsioneerimise farmakoloogia häbistatavates rottides: naltreksooni toime. Pharmacol Biochem Behav 1999: 64: 573 – 584.
  37. Azzara AV, Bodnar RJ, Delamater AR, Sclafani A: Naltreksoon ei blokeeri lõhna-eelise saamist või ekspressiooni, mis on tingitud intragastriliste süsivesikute infusioonidest. Pharmacol Biochem Behav 2000: 67: 545 – 557.
  38. Delamater AR, Sclafani A, Bodnar RJ: sahharoosiga tugevdatud koha-eelistuse konditsioneerimise farmakoloogia: naltreksooni mõju. Pharmacol Biochem Behav 2000: 65: 697 – 704.
  39. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS: Ghrelin indutseerib söötmist vatsakeha ja tuumaklundi vahelise mezolimbilise tasuliini kaudu. Peptiidid 2005, 26: 2274 – 2279.
  40. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL: Ghrelin moduleerib keskmise aju dopamiini neuronite aktiivsust ja sünaptilist sisendorganisatsiooni, edendades samal ajal isu. J Clin Invest 2006: 116: 3229 – 3239.
  41. Levine AS, Grace M, Billington CJ, Zimmerman DM: opioidantagonisti, ly255582, tsentraalne manustamine vähendab lühiajalist ja pikaajalist söömist rottidel. Brain Res 1991; 566: 193 – 197.
  42. Fetissovi SO, Harro J, Jaanisk M, Jarv A, Podar I, Allik J, Nilsson I, Sakthivel P, Lefvert AK, Hokfelt T: neuropeptiidide vastased autoantikehad on seotud psüühiliste tunnustega söömishäiretes. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102: 14865-14870.
  43. Puuvill P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP: Opioidist sõltuv ennetav negatiivne kontrast ja liigsest toitumine rottidel, kellel on piiratud juurdepääs väga eelistatud toidule. Neuropsühharmakoloogia 2008: 33: 524 – 535.
  44. Waller DA, Kiser RS, Hardy BW, Fuchs I, Feigenbaum LP, Uauy R: söömiskäitumine ja beeta-endorfiin plasmas. Am J Clin Nutr 1986: 44: 20 – 23.
  45. Nathan PJ, Bullmore ET: maitsest hedonikast motivatsiooniga: keskne mu-opioidiretseptor ja liigsöömiskäitumine. Int. J Neuropsychopharmacol 2009: 1 – 14.
     
  46. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, kuningas N, Curtis C, Kennedy JL: dopamiin "soovivate" ja opioidide jaoks: "rasvunud täiskasvanute võrdlemine liigsöömisega ja ilma. Rasvumine (Silver Spring) 2009, 17: 1220 – 1225.
    Välised ressursid   

  47. de Zwaan M, Mitchell JE: Opiaadi antagonistid ja söömiskäitumine inimestel: ülevaade. J. Clin Pharmacol 1992: 32: 1060-1072.
  48. Bertino M, Beauchamp GK, Engelman K: opioidide blokeerija, naltreksoon, muudab inimeste maitse- ja toitainete tarbimist. Am J Physiol 1991, 261: R59 – 63.
  49. Yeomans MR, Grey RW: Naltreksooni selektiivne mõju toidu meeldivusele ja tarbimisele. Physiol Behav 1996: 60: 439 – 446.
  50. MacIntosh CG, Sheehan J, Davani N, Morley JE, Horowitz M, Chapman IM: vananemise mõju söötmise opioidmodulatsioonile inimestel. J Am Geriatr Soc 2001: 49: 1518 – 1524.
  51. Yeomans MR, Grey RW: naltreksooni mõju toidu tarbimisele ja subjektiivse söögiisu muutustele söömise ajal: tõendid opioidide kaasamise kohta eelroogade mõjule. Physiol Behav 1997: 62: 15 – 21.
  52. Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS: kannabinoidid, opioidid ja söömiskäitumine: hedonismi molekulaarne nägu? Brain Res Rev 2006; 51: 85 – 107.
  53. Atkinson RL, Berke LK, Drake CR, Bibbs ML, Williams FL, Kaiser DL: Naltreksooni pikaajalise ravi mõju kehakaalule ülekaalulisuses. Clin Pharmacol Ther 1985: 38: 419-422.
  54. Mitchell JE, Morley JE, Levine AS, Hatsukami D, Gannon M, Pfohl D: kõrge annuse naltreksoonravi ja toitumisalane nõustamine rasvumise suhtes. Biol Psychiatry 1987, 22: 35 – 42.
  55. Malcolm R, O'Neil PM, Sexauer JD, Riddle FE, Currey HS, Counts C: kontrollitud naltreksooni uuring rasvunud inimestel. Int J Obes 1985; 9: 347 – 353.
  56. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M, Anderson JW, Atkinson RL, Fujioka K, Gadde KM, Gupta AK, O'Neil P, Schumacher D, Smith D, Dunayevich E, Tollefson GD, Weber E, Cowley MA: ratsionaalne disain kombineeritud ravim rasvumise raviks. Rasvumine (Silver Spring) 2009, 17: 30 – 39.
  57. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O'Neil PM, Perri MG, Pi-Sunyer FX, Rock CL, Erickson JS, Maier HN, Kim DD, Dunayevich E: Kaalulangus naltreksooni sr / bupropiooniga sr kombineeritud ravi täiendusena käitumise muutmisele: COR-BMOD uuring. Rasvumine (Silver Spring), 19: 110 – 120.
     
  58. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, Kim DD, Dunayevich E: Naltreksooni ja bupropiooni mõju kehakaalu langusele ülekaalulistel ja rasvunud täiskasvanutel (COR-I): multitsentriline, randomiseeritud, kahekordne platseebokontrolliga faasi 3i uuring. Lancet; 376: 595 – 605.
     
  59. Tabarin A, Diz-Chaves Y, Carmona Mdel C, Catargi B, Zorrilla EP, Roberts AJ, Coscina DV, Rousset S, Redonnet A, Parker GC, Inoue K, Ricquier D, Penicaud L, Kieffer BL, Koob GF: Vastupidavus dieet-indutseeritud rasvumine mu-opioidiretseptorite puudulikkusega hiirtel: tõendid "säästva geeni" kohta. Diabeet 2005, 54: 3510 – 3516.
  60. Zuberi AR, Townsend L, Patterson L, Zheng H, Berthoud HR: suurenenud rasvumine normaalsele dieedile, kuid vähenenud tundlikkus dieet-indutseeritud rasvumise suhtes mu-opioidiretseptori puudulikkusega hiirtel. Eur J Pharmacol 2008: 585: 14 – 23.
  61. Papaleo F, Kieffer BL, Tabarin A, Contarino A: Vähenenud motivatsioon süüa mu-opioidiretseptori puudulikkusega hiirtel. Eur J Neurosci 2007, 25: 3398 – 3405.
    Välised ressursid   

  62. Czyzyk TA, Nogueiras R, Lockwood JF, McKinzie JH, Coskun T, Pintar JE, Hammond C, Tschop MH, Statnick MA: Kappa-opioidiretseptorid kontrollivad hiirte metaboolset reaktsiooni kõrge energiaga dieedile. FASEB J 2010; 24: 1151 – 1159.
  63. Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H: Dynorphin knockout vähendab rasva massi ja suurendab kaalu hiirtel tühja kõhuga. Mol Endocrinol 2007; 21: 1722 – 1735.
  64. Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR: neuropeptiidi-Y, dünorfiini ja noradrenaliini roll toidutarbimise keskse kontrolli all pärast toidu puudust. Endokrinoloogia 1993, 133: 29 – 32.
  65. Rasakham K, Liu-Chen LY: Soolised erinevused kapa opioidide farmakoloogias. Life Sci 2011; 88: 2 – 16.
  66. Mansour A, Fox CA, Burke S, Meng F, Thompson RC, Akil H, Watson SJ: Mu, delta ja kappa opioidiretseptori mRNA ekspressioon roti kesknärvisüsteemis: in situ hübridisatsiooni uuring. J Comp Neurol 1994: 350: 412 – 438.
  67. Lutter M, Nestler EJ: Homöostaatilised ja hedoonilised signaalid mõjutavad toidu tarbimist. J Nutr 2009; 139: 629 – 632.