MÄRKUSED: Hüperseksuaalsusega (pornosisu / seksisõltuvus) uuritavate uuringute tulemused näitasid epigeneetilisi muutusi, mis peegeldavad alkohoolikute asetleidvaid muutusi. Epigeneetilised muutused toimusid geenides, mis on seotud oksütotsiinisüsteemiga (mis on oluline armastuses, sidemetes, sõltuvuses, stressis jne). Tähtsündmused:
- Seksi- või pornosõltlase aju oksütotsiini süsteemi epigeneetilised markerid sarnanevad alkohoolikutega
- Uuringu tulemused on kooskõlas Kuhn & Gallinat, 2014 (kuulus fMRI uuring pornotarbijate kohta)
- Leiud võivad viidata funktsionaalsele stressisüsteemile (mis on sõltuvuse oluline muutus)
- Oksütotsiini geenide muutused võivad mõjutada sidemeid, stressi, seksuaalset toimimist jne.
Lisateavet lugege sellest üsna tehnilisest tavalisest artiklist: Teadlased tuvastavad hüperseksuaalse häirega potentsiaalselt seotud hormooni
————————————————————————————————————————-
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth ja Jussi Jokinen (2019) )
Epigeneetika, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstraktne
DSM-5-is pakuti diagnoosina hüperseksuaalset häiret (HD) ja klassifikatsioon „kompulsiivne seksuaalse käitumise häire” on nüüd RHK-11-is impulsikontrolli häire. HD hõlmab mitmeid patofüsioloogilisi mehhanisme; sealhulgas impulsivus, kompulsivsus, seksuaalsoovi häired ja seksuaalne sõltuvus. Üheski varasemas uuringus ei uuritud HD-d metüülimisanalüüsis, mis oli piiratud mikroRNA (miRNA) -ga seotud CpG-saitidega. Geenivaramu metüülimismustrit mõõdeti tervetes HDN- ja 60-i vabatahtlikega 33 subjektide täisveres, kasutades Illumina EPIC BeadChip'i. 8,852 miRNA-ga seotud CpG-saite uuriti metüülimise M-väärtuste mitmekordse lineaarse regressioonanalüüsi abil haigusseisundi binaarsest sõltumatust muutujast (HD või terve vabatahtlik), kohandades optimaalselt määratud kovariaate. Kandidaatide miRNA-de ekspressioonitasemeid uuriti samadel isikutel diferentsiaalse ekspressiooni analüüsiks. Kandidaadi metüleerimise lookuseid uuriti täiendavalt seoses alkoholisõltuvusega 107-i subjektide sõltumatus kohordis. Kaks CpG-saiti olid HD-s olulised - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) ja cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 oli HD-s väljendatuna oluliselt madalam nii ühemõõtmelises (p <0.0001) kui ka mitmemõõtmelises (p <0.05) analüüsis. Cg01299774 metüleerimistasemed olid pöördvõrdelises seoses MIR4456 ekspressioonitasemetega (p <0.01) ja olid metüülitud ka alkoholisõltuvuses erinevalt (p = 0.026). Geenisihtide prognoosimine ja rajaanalüüs näitasid, et MIR4456 on oletatavalt suunatud geenidele, mis on eelistatult ekspresseeritud ajus ja mis on seotud peamiste neuronaalsete molekulaarsete mehhanismidega, mida peetakse HD jaoks oluliseks, nt oksütotsiini signaalirada. Kokkuvõttes tähendab meie uuring MIR4456 potentsiaalset panust HD patofüsioloogiasse, mõjutades oletatavalt oksütotsiini signaalimist.
ARUTELU OSA
Perifeerses veres leiduva DNA metülatsiooni assotsiatsiooni analüüsis tuvastasime MIR708-iga ja MIR4456-iga seotud erinevad CpG-saidid, mis on HD-patsientidel oluliselt diferentseerunud. Lisaks demonstreerime, et hsamiR-4456-iga seotud metüülimis lookus cg01299774 on alkoholisõltuvuses diferentseeritult metüleeritud, mis viitab sellele, et see võib olla peamiselt seotud HD-s täheldatud sõltuvust tekitava komponendiga.
Meile teadaolevalt ei kirjeldanud ükski varasem artikkel MIR4456i tähtsust psühhopatoloogiate kontekstis. Me tuvastasime, et see miRNA on evolutsiooniliselt konserveeritud primaarse järjestuse koostise ja primaatide tuleku järgi ennustatud juuksenõela sekundaarstruktuuride osas. Lisaks pakume tõendeid selle kohta, et MIR4456-i oletatavad mRNA-sihtmärgid ekspresseeritakse eelistatavalt amügdalas ja hipokampuses - need on kaks ajupiirkonda, mille on soovitanud Kühn jt. olla seotud HD [5] patofüsioloogiaga.
Selles uuringus tuvastatud oksütotsiini signaaliülekandetee kaasamine näib olevat oluliselt seotud paljude HD-d määratlevate omadustega, nagu on soovitanud Kafka jt. [1], näiteks seksuaalsoovi düsregulatsioon, kompulsiivsus, impulsiivsus ja (seksuaalne) sõltuvus. Peamiselt hüpotalamuse paraventrikulaarse tuuma poolt toodetud ja tagumise hüpofüüsi poolt vabastatud oksütotsiinil on oluline roll sotsiaalsetel sidemetel ja sugulisel paljunemisel nii meestel kui naistel [59]. Murphy jt. kirjeldas kõrgendatud taset seksuaalse erutuse ajal [60]. Burri jt. leidis, et intranasaalse oksütotsiini manustamine meestel põhjustas epinefriini plasmakontsentratsiooni suurenemise seksuaalse aktiivsuse ajal ja muutunud erutuse taju [61]. Lisaks on pakutud, et oksütotsiin pärsib hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje aktiivsust stressi ajal. Jurek jt. täheldas, et oksütotsiini retseptori vahendatud rakusisesed mehhanismid lükkavad edasi kortikotropiini vabastava faktori (Crf) transkriptsiooni paraventrikulaarses tuumas - geenis, mis on tugevalt seotud stressivastusega [62].
Muutused oksütotsiini signaalrajas võiksid olla seletatud Chatzittofise jt poolt, kes vaatasid hüperseksuaalsete häiretega meestel HPA telje düsregulatsiooni [3]. Lisaks näitavad uuringud, et oksütotsiin võib olla seotud obsessiiv-kompulsiivse häire patofüsioloogiaga [63]. Oksütotsiini koostoime dopamiini süsteemi, HPA-telje ja immuunsussüsteemiga viis postuleerimiseni, et oksütotsiini taseme individuaalsed erinevused mõjutavad sõltuvuse haavatavust [64]. Kui oksütotsiini on varem seostatud sotsiaalse ja agressiivse käitumise reguleerimisega, siis Johansson jt. lisaks tõestas, et oksütotsiini retseptori geeni (OXTR) geneetiline varieeruvus mõjutas kalduvust reageerida alkoholi mõjul kõrgendatud vihaga olukordadele [65]. Viimaseks Brüne jt. jõudsid järeldusele, et OXTRi geneetiline varieeruvus võib aidata selgitada isiksuse piiripealse häire [66], isiksusepatoloogia, mida iseloomustab raske impulsiivsuse düsregulatsioon, patofüsioloogia selgitamist [66].
MIR4456il võib olla HD-s täiendav regulatiivne funktsioon, mida praeguses uuringus ei tuvastatud. Kooskõlas meie leidudega on varasemates uuringutes täheldatud meeste hälbiva seksuaalse käitumise ja geenide seost depressiooniga inimeste glutamatergilises süsteemis [67]. Lisaks näidati emastel rottidel 3ʹ-5ʹ -tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) taseme potentsiaalset rolli seksuaalses vastuvõtlikkuses, modifitseerides fosfoproteiini-32 ja põhjustades progestiiniretseptorite muutusi [68]. Huvitaval kombel reguleerib cAMP ka aksoni juhtimisega [69] seotud molekule, näiteks geeni B3gnt1, mida seostati isaste hiirte kahjustatud seksuaalkäitumisega
ESIMENE ARTIKKEL UURINGU KOHTA:
Teadlased tuvastavad hüperseksuaalse häirega potentsiaalselt seotud hormooni
Ajakirjas avaldatud tulemuste kohaselt on hüperseksuaalsete häiretega meeste ja naiste uus uuring paljastanud hormooni oksütotsiini võimalikku rolli Epigenetics. See leid võib potentsiaalselt avada ukse häire ravimiseks, muutes selle aktiivsuse vähendamise viisi.
Hüperseksuaalset häiret või üliaktiivset sugutungit peetakse sunniviisilise seksuaalkäitumise häireks, mis on Maailma Terviseorganisatsiooni poolt nimetatud impulsside kontrolli häireks. Seda võib iseloomustada obsessiivsete mõtetega seksist, sunnist sooritada seksuaalseid toiminguid, kontrolli kaotamisest või seksuaalsetest harjumustest, millega kaasnevad võimalikud probleemid või riskid. Kuigi levimuse hinnangud on erinevad, näitab kirjandus, et hüperseksuaalne häire mõjutab 3-6% elanikkonnast.
Vaidlused ümbritsevad diagnoosi, kuna see toimub sageli teiste vaimse tervise probleemide kõrval, mis viitab sellele, et see võib olla olemasoleva psüühikahäire laiendus või ilming. Selle taga olevast neurobioloogiast on vähe teada.
"Meie eesmärk oli uurida hüperseksuaalse häire taga olevaid epigeneetilisi reguleerivaid mehhanisme, et saaksime kindlaks teha, kas sellel on mingeid tunnuseid, mis eristaksid seda teistest terviseprobleemidest," ütleb juhtiv autor Adrian Boström Rootsi Uppsala ülikooli neuroteaduste osakonnast, kes viis läbi uuring koos Androloogia / seksuaalmeditsiini rühma (ANOVA) teadlastega Karolinska Instituudis, Stockholmis, Rootsis.
"Meie teada on meie uuring esimene, mis hõlmab nii DNA metüleerimise kui ka mikroRNA aktiivsuse düsreguleeritud epigeneetilisi mehhanisme ja oksütotsiini osalust ajus hüperseksuaalsuse ravi taotlevate patsientide seas."
Teadlased mõõtsid hüperseksuaalse häirega 60-i patsientide veres DNA metülatsioonimustreid ja võrdlesid neid 33-i tervete vabatahtlike proovidega.
Nad uurisid läheduses asuvate mikroRNA-dega seotud DNA metüleerimise 8,852 piirkondi, et tuvastada kõik erinevused proovide vahel. DNA metüülimine võib mõjutada geeniekspressiooni ja geenide funktsiooni, tavaliselt vähendades nende aktiivsust. Kui tuvastati muutused DNA metüülimises, uurisid teadlased sellega seotud mikroRNA geeniekspressiooni taset. MikroRNA-d on eriti huvitavad, kuna need võivad läbida hematoentsefaalbarjääri ja moduleerida või halvendada kuni mitmesaja erineva geeni ekspressiooni ajus ja teistes kudedes.
Samuti võrdlesid nad tulemusi 107-i subjektide proovidega, kellest 24 oli alkoholisõltuv, et uurida seost sõltuvust tekitava käitumisega.
Tulemused tuvastasid kaks DNA piirkonda, mida hüperseksuaalse häirega patsientidel muudeti. DNA metüülimise normaalne funktsioon oli häiritud ja geeni vaigistamises osalenud mikroRNA leiti olevat alaekspresseeritud. Analüüsist selgus, et tuvastatud mikroRNA, mikroRNA-4456, on suunatud geenidele, mida tavaliselt ajus ekspresseeritakse eriti kõrgel tasemel ja mis osalevad hormooni oksütotsiini regulatsioonis. Kui geenide vaigistamine on vähenenud, võib oksütotsiini oodata kõrgendatud tasemel, ehkki praegune uuring seda ei kinnita.
Spetsiifiliste volatiimsete ja primaatide liikide puhul on neuropeptiidne oksütotsiinil keskne roll paarissidemete käitumise reguleerimisel. Varasemad uuringud on näidanud, et oksütotsiini seostatakse sotsiaalsete ja paarisuhete, seksuaalse paljunemise ja agressiivse käitumisega nii meestel kui naistel. Võrdlus alkoholisõltuvate subjektidega näitas, et sama DNA piirkond on märkimisväärselt alametüülitud, mis viitab sellele, et see võib olla peamiselt seotud hüperseksuaalsete häirete sõltuvust tekitavate komponentidega, nagu seksisõltuvus, düsreguleeritud seksuaalne iha, kompulsivsus ja impulsiivsus.
"MikroRNA-4456 ja oksütotsiini rolli hüperseksuaalsetes häiretes uurimiseks on vaja täiendavaid uuringuid, kuid meie tulemused näitavad, et tasub uurida ravimite ja psühhoteraapia eeliseid oksütotsiini aktiivsuse vähendamiseks," ütleb professor Jussi Jokinen Umeåst Ülikool, Rootsi.
Autorid märgivad, et uuringu piirang on see, et hüperseksuaalse häirega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel oli DNA metüleerimise keskmine erinevus vaid 2.6%, seega võib selle mõju füsioloogilistele muutustele kahtluse alla seada. Järjest enam tõendusmaterjali soovitab, et lihtsalt peenetel metülatsioonimuutustel võivad olla laiaulatuslikud tagajärjed keerukate seisundite, näiteks depressiooni või skisofreenia, korral.
# # #
Uuringut finantseeriti Umeå ülikooli ja Västerbotteni maakonna nõukogu (ALF) vahel sõlmitud piirkondliku lepingu kaudu ning toetustega, mida eraldasid Stockholmi maakonna nõukogu, samuti Rootsi Teadusfond, Åhlens Foundation, Novo Nordiski Fond ja Rootsi Brain Research Sihtasutus.
TEINE ARTIKKEL UURINGU KOHTA:
Hüperseksuaalsete häirete ja sõltuvust tekitava käitumisega seotud epigeneetilised muutused
MedicalResearch.com Intervjuu: Adrian E. Boström MDautorite nimel
Rootsi Uppsala ülikooli neuroteaduse osakond
MedicalResearch.com: Mis on selle uuringu taust?
Vastus: Kuigi levimuse hinnangud on erinevad, näitab kirjandus, et hüperseksuaalne häire (HD) mõjutab 3-6% elanikkonnast. Diagnoos ümbritseb aga poleemikat ja selle taga olevast neurobioloogiast on vähe teada.
Hüpoteesivaba uuringu lähenemisviisis pole hüperseksuaalset häiret epigenoomiliste ja transkriptoomiliste omaduste osas varem uuritud ning selle häire taga olevast neurobioloogiast on vähe teada. Uurisime, kas hüperseksuaalse häirega (HD) patsientidel oli geeniaktiivsust ja ekspressiooni mõjutavaid epigeneetilisi muutusi ning tuvastasime düsreguleeritud mikroRNA, mis arvatavasti mõjutab ajus hormooni oksütotsiini toimemehhanismi.
Oksütotsiinil on teadaolevalt laiaulatuslikud käitumismõjud. Meie teadmiste kohaselt ei andnud ükski varasem uuring tõendeid seose kohta DNA metüleerimise, mikroRNA aktiivsuse ja oksütotsiini vahel hüperseksuaalse häire korral. Meie leiud väärivad täiendavaid uuringuid MIR4456 ja eriti oksütotsiini rollist hüperseksuaalsete häirete korral. Vaja on täiendavaid uuringuid, et kinnitada oksütotsiini roll HD-s ja uurida, kas oksütotsiini antagonistraviga ravimisel võib olla hüperseksuaalse häire all kannatavatele patsientidele kasulik mõju.
MedicalResearch.com: millised on peamised leiud?
Vastus: - Selles uuringus uurisime 8000i kaudu erinevaid DNA metülatsioone, mis olid järjestatud hüpoteesivabalt ja seeläbi erapooletult. Seetõttu olime huvitatud ja üllatunud, et leidsime tugevalt düsreguleeritud mikroRNA, mis on suunatud peamiselt ajus ekspresseeritavatele geenidele, mis osalevad peamistes neuronaalsetes molekulaarsetes mehhanismides, mida peetakse oluliseks hüperseksuaalse häire korral, nt oksütotsiini signaaliülekande rada. See mikroRNA tundub olevat ka primaatide evolutsiooniliselt konserveerunud, mis on samuti huvitav ja ootamatu leid.
MedicalResearch.com: Mida peaksid lugejad teie aruandest ära võtma?
Vastus: Hüperseksuaalsed häired hõlmavad erinevaid patofüsioloogilisi mehhanisme, sealhulgas impulsiivsust, kompulsivsust, seksuaalsoovi düsregulatsiooni ja seksuaalset sõltuvust. Seda saab tõlgendada nii, et hüperseksuaalne häire sisaldab sõltuvust tekitavaid elemente, kuid seda ei tohiks vaadelda üksnes sõltuvusena. Meie leiud viitavad alkoholisõltuvusega ristmõju valguses sellele, et MIR4456 ja oksütotsiini signaaliülekande rada võivad olla peamiselt seotud hüperseksuaalsete häirete sõltuvust tekitava komponendiga. Selle täielikuks kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.
MedicalResearch.com: Millised soovitused on teil selle töö tulemusel edaspidiseks uurimistööks?
Vastus: Meie tulemused motiveerivad täiendavaid uuringuid näiteks oksütotsiini efektiivsuse üle, mis reguleerib ravimit hüperseksuaalsete häirete korral, mis võiks aidata kaasa uutele ravivõimalustele, et parandada mõjutatud inimeste kliinilisi tulemusi. Lisaks tuvastame spetsiifilise mikroRNA (miRNA), mille jaoks saab tulevikus potentsiaalseid miRNA-d reguleerivaid ravimeid testida hüperseksuaalse häire korral.
MedicalResearch.com: Kas soovite veel midagi lisada?
Vastus: Meie DNA on geneetiline kood geenidele, mis muunduvad erinevateks aminohapete järjestusteks, mida nimetatakse valkudeks. Valgud on omakorda kogu elusolendi peamine määrav element. Meie DNA on pärilik ja aja jooksul ei muutu. See uuring puudutas aga epigeneetikat, mis on muutused, mis mõjutavad geenide aktiivsust ja ekspressiooni. Need epigeneetilised tegevused muutuvad aja jooksul ja neid saab teatud vaevuste korral reguleerida. Epigeneetilisi mehhanisme on erinevaid.
Selles uuringus uurisime DNA metüülimist (protsess, mis teadaolevalt mõjutab geeniekspressiooni, see tähendab valguks muundatud geeni kogust) ja mikroRNA aktiivsust (lühikesed mittekodeerivad geenisegmendid, mis võivad mõjutada mitusada transleerimist) erinevad geenid).
Võrreldes hüperseksuaalse häirega patsiente tervete vabatahtlikega, tegime kindlaks, et hüperseksuaalse häire korral on DNA metüülimisjärjestus oluliselt muutunud. Selle avastuse olulisuse kindlakstegemiseks näitati, et alkoholisõltuvusega subjektidel on sama DNA järjestus düsreguleeritud, mis viitab sellele, et seda võib seostada peamiselt hüperseksuaalse häire sõltuvuskomponendiga. Tuvastatud DNA metüleerimisjärjestus seostati mikroRNA-ga (mikroRNA 4456; MIR4456) ja edasine analüüs näitas, et see DNA metüleerimisjärjestus mõjutab toodetud MIR4456 kogust. Lisaks demonstreerime samas uurimisrühmas, et MIR4456 esineb hüperseksuaalsete häirete korral võrreldes tervete vabatahtlikega oluliselt väiksemas koguses, viidates tungivalt, et muudetud DNA metüleerimismustrid hüperseksuaalsetes häiretes mõjutavad ja aitavad selgitada MIR4456 täheldatud düsregulatsiooni. Kuna mikroRNA-d suudavad teoreetiliselt sihtida mitusada erinevat geeni, kasutasime arvutialgoritme, et selgitada, et MIR4456 on suunatud geenidele, mis on eelistatult ekspresseeritud ajus ja on seotud suuremate neuronaalsete molekulaarsete mehhanismidega, mis arvatakse olevat HD jaoks olulised, nt oksütotsiin signaalimise rada. Meie leiud väärivad täiendavaid uuringuid MIR4456 ja eriti oksütotsiini rollist hüperseksuaalsete häirete korral. Vaja on täiendavaid uuringuid, et kinnitada oksütotsiini roll HD-s ja uurida, kas oksütotsiini antagonistraviga ravimisel võib olla hüpereksuaalse häire all kannatavatele patsientidele kasulik mõju.
Eraldi jätku-uuringuks mõeldud avaldamata andmed näitavad siiski, et hüperseksuaalse häirega patsientidel on oksütotsiini tase väga märkimisväärselt tõusnud võrreldes kontrollrühmadega ja oksütotsiini taseme märkimisväärne langus pärast kognitiivse käitumisteraapia ravi, mis viitab tugevalt oksütotsiini põhjuslikule rollile hüperseksuaalhäire ja selles uuringus esitatud väidete muutmine palju tugevamaks. Neid esialgseid tulemusi on esitletud hilinenud plakatina Bioloogilise Psühhiaatria Seltsi koosolekul 2019. aasta mais ja need on postitatud ka ACNP-s 2019. aasta detsembris.
Viide:
Adrian E. Boström et al., MikroRNA-4456 hüpermetüleerimisega seotud alareguleerimine hüperseksuaalse häire korral, millel on oletatav mõju oksütotsiini signaaliülekandele: miRNA geenide DNA metülatsiooni analüüs, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
