Aju stressisüsteemide roll sõltuvuses (2008)

George F. Koob^1,*

Autori teave ► Autoriõiguste ja litsentside teave ►

Narkomaania on krooniliselt korduv haigus, mida iseloomustab sund narkootikume otsida ja tarvitada ning see on seotud tasu ja stressi vahendavate ajupiirkondade düsreguleerimisega. Aju stressisüsteemide aktiveerimine on hüpotees, et see on võtmeks negatiivses emotsionaalses seisundis, mille põhjustab sõltuvus, mis ajab uimasti otsimise läbi negatiivsete tugevdusmehhanismide. Selles ülevaates uuritakse aju stressisüsteemide (kortikotropiini vabastav faktor, norepinefriin, oreksiin [hüpokretiin], vasopressiin, dünorfiin) ja aju stressi vastaste süsteemide (neuropeptiid Y, notsitseptiin [orfaniini FQ]) rolli uimastisõltuvuses, rõhutades neurofarmakoloogilist funktsiooni ekstrahüpotalamuse süsteemide laiendatud amügdalas. Aju stressi- ja antistressisüsteemid võivad mängida võtmerolli juba alustatud uimastisõltuvuse üleminekul ja püsimisel. Aju stressi- ja antistressisüsteemide rolli mõistmine sõltuvuses pakub uusi sõltuvuse ravi ja ennetamise eesmärke ning teadmisi aju põhiliste emotsionaalsete vooluringide korraldusest ja toimimisest.

1.2. Sõltuvuse dünaamika

Narkomaania on krooniliselt taastekkev haigus, mida iseloomustab sundravimitarbimine ja kontrolli kaotamine uimastitarbimise üle. Sõltuvus koosneb kolmest etapist: mure ja ootused, joove / jooveja tagasivõtmine / negatiivne mõju, milles impulsivus domineerib sageli varases staadiumis, ja impulsiivsus domineerib lõppstaadiumites. Kui inimene liigub impulsiivsusest sundimatusele, toimub nihe positiivsest tugevdusest, mis juhib motiveeritud käitumist, negatiivsele tugevnusele, mis juhib motiveeritud käitumist (Koob, 2004). Need kolm etappi mõistetakse kui üksteise sissetoomine, intensiivistumine ja lõppkokkuvõttes patoloogilise seisundi, mida tuntakse sõltuvusena (Koob ja Le Moal, 1997). mure ja ootused Sõltuvustsükli (iha) staadiumi on juba pikka aega hüpoteesitud, et see on inimestel retsidiivi võtmeelement ja määratleb sõltuvuse kui kroonilise ägenemise häire (Tabelid 1 ja Ja22).

 

Tabel 1

Mõisted

 

Tabel 2

Sõltuvustsükli etapid

Erinevad ravimid tekitavad erinevaid sõltuvusharjumusi, mis haaravad sõltuvustsükli erinevaid komponente, sõltuvalt annusest, kasutamise pikkusest ja isegi kultuurilistest teguritest. Opioidide, klassikaliste sõltuvusravimite korral kujuneb välja intravenoosse või suitsetatud narkootikumide tarbimise komponeerimise muster, mis hõlmab intensiivset joobeseisundit, tolerantsuse kujunemist, tarbimise suurenemist ja tugevat düsfooriat, füüsilist ebamugavust ning somaatilisi ja emotsionaalseid ärajätunähtusi karskuse ajal. Kujuneb muster, mille kohaselt tuleb ravim saada, et vältida karskuse ajal tekkinud tugevat düsfooriat ja ebamugavusi. Alkoholisõltuvus või alkoholism võivad järgida sarnast trajektoori, kuid suukaudsete narkootikumide tarbimise mustrit iseloomustavad sageli alkoholitarbimise segud, mis võivad olla igapäevased episoodid või pikaajalise intensiivse joomise päevad, ning mida iseloomustab tugev somaatiline ja emotsionaalne võõrutussündroom. Nikotiinisõltuvus vastandub ülaltoodud mustritele, ilmnedes vähe ilmseid märke joove / joove staadiumis ja sellel on tarbimisharjumused, mida iseloomustab kõrge tiitrimisega ravimi tarbimine, välja arvatud uneperioodide ja negatiivsete emotsionaalsete seisundite ajal karskuse ajal, sealhulgas düsfooria, ärrituvus ja tugev iha. Marihuaana sõltuvus järgib opioidide ja tubakaga sarnast mustrit, millel on märkimisväärne joobeseisund, kuid kroonilise tarbimise jätkudes hakkavad katseisikud ilmutama kasutamismustreid, mida iseloomustab krooniline joobeseisund ärkveloleku ajal, millele järgneb loobumine, mis hõlmab düsfooria, ärrituvust ja und häired. Psühhostimulantide sõltuvus (kokaiin ja amfetamiinid) näitab mustrit silmapiiril joove / joove lava. Sellised köited võivad kesta tunde või päevi ning sageli järgneb väljumine (krahh), mida iseloomustab äärmine düsfooria ja passiivsus. Kõigi ravimite intensiivne iha võib ennetada võõrutamist (st koos opioidide, alkoholi, nikotiiniga) või ilmneb sageli pärast ägedat ärajätmist, kui iha on ajendatud nii keskkonna näidustustest, mis tähistavad ravimi kättesaadavust, kui ka negatiivsete emotsionaalsete seisundite ja stressiga seotud sisemistest olekutest.

Spetsiifiliste ravimite nagu stimulantide, opioidide, alkoholi, nikotiini ja Δ sõltuvuse sümptomite loommudelid⁹-tetrahüdrokannabinooli saab määratleda sõltuvustsükli erinevate etappide jaoks sobivate mudelitega (Shippenberg ja Koob, 2002) (Tabel 2). Loommudelid joove / joove sõltuvustsükli staadiumi võib käsitada ägeda ravimitasu mõõtmisena, milles premeerimist saab määratleda positiivse tugevdajana, millel on mõni täiendav emotsionaalne väärtus, näiteks nauding (Tabel 1). Premeerimise ja tugevdamise loommudelid on ulatuslikud ja hästi valideeritud ning hõlmavad ravimite intravenoosset manustamist ise, konditsioneeritud koha eelistamist ja aju premeerimise lävede vähenemist. Looma loommudelid tagasivõtmine / negatiivne mõju staadium hõlmab tinglikku koha vältimist (mitte eelistamist) sadestunud ärajäämiseni või spontaanse ärajätmiseni ravimi kroonilisest manustamisest, aju premeerimislävede suurenemist ja sõltuvusest tingitud suurenemist uimastite otsimisel (Tabel 2). Närilised suurendavad ravimite intravenoosset või suukaudset manustamist laiendatud juurdepääsuga ravimitele ja sõltuvusseisundist loobumise ajal, seda mõõta nii suurenenud ravimite manustamise kui ka suurema tööga ravimi saamiseks. Sellist suurenenud iseseisvat manustamist sõltuvatel loomadel on täheldatud kokaiini, metamfetamiini, nikotiini, heroiini ja alkoholi (Ahmed et al., 2000; Ahmed ja Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell ja Koob, 2007; Roberts et al., 2000). See mudel on võtmeelement aju stressisüsteemide rolli hindamisel sõltuvusest allpool.

Iha loomamudelid (mure ja ootused etapp) hõlmab uimastite otsimise taastamist pärast nende endi väljasuremist, ravimiga seotud näpunäidete ja stressi põhjustajate kaudu (Shaham et al., 2003) (Tabel 1). Ravimi poolt indutseeritud taastamine hõlmab kõigepealt ekstinktsiooni ja seejärel ravimi süstimist. Hüpoteesitakse, et reageerimise taaskäivitamise latentsus või varem kustutatud kangi reageerimise maht kajastavad uimastite otsimise käitumise motivatsiooni. Sarnaselt võivad uimastitega seotud või ravimitega seotud stiimulid taaskäivitada uimastite otsimise käitumist (kii-indutseeritud ennistamine). Stressist põhjustatud taastamine hõlmab ägedate stressitekitajate kasutamist, mis taaskäivitavad uimastite otsimise käitumist loomadest, kes on sellest ravimist kustutatud. Need stressitekitajad võivad hõlmata füüsilisi stressorid nagu jalgade löök, psühholoogilised stressorid nagu vaoshoitus või farmakoloogilised stressorid nagu yohimbiin (Shaham et al., 2003). Rottidel rottidel, kellel on anamneesisõltuvust, võib pikaajalist karskumist määratleda perioodina pärast ägeda kehalise ärajätmise kadumist, kus püsivad etanooli tarbimise suurenemised võrreldes algtasemega ja suurenenud reageerimine stressile (nt 2 – 8 nädalat pärast kroonilisest etanoolist loobumist). Pikaajaline karskus on seotud suurenenud aju premeerimislävede ja tundlikkuse suurenemisega ärevusetaolise käitumise suhtes, mis on osutunud püsivaks ka pärast ägedat ärajätmist loomadel, kellel on varem olnud sõltuvus. Stressist põhjustatud uimastite otsimise taastamine ja stressist tingitud ärevuslaadsete seisundite taastamine pikaajalise karskuse ajal kasutatakse käesolevas ülevaates aju stressisüsteemide rolli uurimisel muretsemine-ootus sõltuvustsükli (iha) etapp (Tabel 2).

Selle ülevaate väite kohaselt on sõltuvusprotsessi põhielement sügav interaktsioon aju stressisüsteemidega ja aju antistressisüsteemide düsreguleerimine, et tekitada negatiivne emotsionaalne seisund, millest saab uimasti otsimise võimas motivatsioon, mis on seotud sundtoomisega tagasivõtmine / negatiivne mõju ja mure ja ootused (iha) sõltuvustsükli etapid. Kuritarvitamise ravimite kroonilist kasutamist on pikka aega seostatud stressi tekitajatele reageerimise liialdamisega ja need liialdatud reageeringud soodustavad sõltuvust (Himmelsbach, 1941). Mitte ainult hormonaalsete, vaid ka aju stressi närviskeemide põhielementide täpsustamine on pannud aluse uutele arusaamadele sõltuvuse patofüsioloogiasse.

1.3. Motivatsioon, vastane protsess ja stress

Motivatsioon on seisund, mis juhib käitumist seoses muutustega keskkonnas (Hebb, 1949) ja jagab peamisi ühiseid omadusi meie erutuse kontseptsioonidele (Pfaff, 2006). Motiveerivad seisundid saavad energiat nii välisest miljööst (stiimulid) kui ka sisemisest miljööst (kesksed liikumisseisundid või ajamid). Sellisena pole motivatsiooni- või motivatsiooniseisundid püsivad ja varieeruvad aja jooksul, kuid nende hüpoteesiks on juba pikka aega olnud homöostaatilised piirangud. Ajaloolise dünaamika kontekstis seostasid Solomon ja Corbit vastase motivatsiooniteooria abil motivatsiooni kontseptsiooni lahutamatult sõltuvuse sõltuvuse hedooniliste, afektiivsete või emotsionaalsete seisunditega (Saalomon ja Corbit, 1974) (Tabel 1).

Hiljuti on vastase protsessiteooriat laiendatud füsioloogilisest vaatenurgast narkomaania neurolülituse ja neurobioloogia valdkondadesse (Koob ja Le Moal, 2008). Hüpoteesitakse, et vastutoimivad protsessid, näiteks vastase protsess, mis on osa tasu funktsiooni tavapärasest homöostaatilisest piiratusest, ei suuda naasta normaalsesse homöostaatilisse vahemikku ja tekitavad seega sõltuvusest silmapaistvad palgapuudujäägid. Hüpoteesiks oli, et neid vastupingestavaid protsesse vahendavad kaks protsessi: süsteemisisesed neuroadaptatsioonid ja süsteemidevahelised neuroadaptatsioonid (Koob ja Bloom, 1988) (Tabel 1).

Käesoleva ülevaate jaoks püstitatakse hüpotees süsteemide vahelise neuroadapteerimisena aktiveeritud süsteemide kohta, mis hõlmavad aju stressisüsteeme ja aju stressi vastaseid süsteeme. Neid vooluahelaid saab käsitada ka antirewardilise homöostaatilise mehhanismina (Koob ja Le Moal, 2008). Selles raamistikus mõistetakse sõltuvust kontseptsioonina aju tasustamise / tagasi maksmise vastaste mehhanismide spiraalse düsregulatsiooni tsüklina, mis järk-järgult suureneb, mille tulemuseks on ravimi sunduslik kasutamine. Selle ülevaate eesmärk on uurida aju stressi- ja antistressisüsteemides toimuvaid neuroadaptatsionaalseid muutusi, et võtta arvesse negatiivset emotsionaalset seisundit, mis pakub motivatsiooni sõltuvuse sunniviisiliseks muutumiseks.

1.4 hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telg

Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telg on määratletud kolme põhistruktuuri abil: hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum, hüpofüüsi eesmine osa ja neerupealine (ülevaate saamiseks vt Turnbull ja Rivier, 1997). Paraventrikulaarse tuuma mediaalses parvootsellulaarses alajaotuses olevad neurosekretoorsed neuronid sünteesivad ja vabastavad CRF portaalsesse veresoonde, mis sisenevad hüpofüüsi eesmisse näärmesse. CRF seondumine CRF-iga₁ Hüpofüüsi kortikotroopide retseptor indutseerib adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) vabanemise süsteemsesse vereringesse. ACTH omakorda stimuleerib glükokortikoidide sünteesi ja sekretsiooni neerupealise koorest. Paraventrikulaarse tuuma parvootsellulaarsetest neuronitest vabanenud vasopressiin avaldab AKTH vabanemisele sünergistlikku toimet, mida vahendab vasopressiin V_1b retseptorid. HPA telg on viimistletud ringlevate glükokortikoidide negatiivse tagasiside kaudu, mis toimivad glükokortikoidi retseptorile - tuuma ja transkriptsioonimehhanismide kaudu toimivale tsütosoolsele valgule - kahes peamises ajupiirkonnas: paraventrikulaarses tuumas ja hipokampuses. Hüpotalamuse paraventrikulaarse tuuma hüpofüsiotroopseid neuroneid innerveeritakse arvukate aferentsete projektsioonide abil, sealhulgas ajutüvest, teistest hüpotalamuse tuumadest ja aju limbilistest struktuuridest.

1.5. Laiendatud amügdala: stressi ja sõltuvuse liides

Uued funktsionaalsed tähelepanekud on toetanud hüpoteesi, et paljude sõltuvusvastaste ravimitega seotud vastase protsesside motoorsete mõjude neuroanatoomiliste substraatide hulka võib kuuluda ühine närviskeem, mis moodustab basaal-aju sees eraldi üksuse, mida nimetatakse laiendatud amügdalaks (Koob ja Le Moal, 2001). Pikendatud amügdala esindab makrostruktuuri, mis koosneb mitmest aju aju põhistruktuurist: stria termalis voodi tuumast, keskmisest mediaalsest amygdala osast ja üleminekuvöönd mediaalse tuuma akumulatsioonide tagumises osas (st tagumine kest) (Heimer ja Alheid, 1991). Nendel struktuuridel on sarnasusi morfoloogias, immunohistokeemias ja ühenduvuses ning nad saavad aferentseid ühendusi limbilistest koortest, hipokampusest, basolateraalsest amügdalast, keskmisest ajust ja külgmisest hüpotalamusest. Selle kompleksi tõhusad ühendused hõlmavad tagumist mediaalset (sublentikulaarset) ventraalset pallidiumi, ventraalset tegmentaalset piirkonda, mitmesuguseid ajutüve projektsioone ja funktsionaalsest vaatepunktist võib-olla kõige intrigeerivam on arvestatav projektsioon külgmise hüpotalamuse (Heimer ja Alheid, 1991). Laiendatud amügdala põhielementide hulka kuuluvad mitte ainult kuritarvitamise ravimite positiivse tugevdava toimega seotud neurotransmitterid, vaid ka aju stressisüsteemide peamised komponendid, mis on seotud sõltuvuse negatiivse tugevnemisega (Koob ja Le Moal, 2005). Järgnevates osades uuritakse aju stressisüsteemide ja laiendatud amügdalaga seotud spetsiifiliste neurofarmakoloogiliste mehhanismide rolli.

2.1. Kortikotropiini vabastav faktor

Kortikotropiini vabastav faktor on 41 aminohappe polüpeptiid, mis kontrollib hormonaalseid, sümpaatilisi ja käitumuslikke reaktsioone stressoritele. Neokorteksis, laiendatud amügdalas, mediaalses vaheseinas, hüpotalamuses, talamuses, väikeajus ning autonoomses kesk- ja aju tuumades esinevad olulised CRF-i sarnased immunoreaktiivsused (Swanson jt, 1983) (Joonis 1). CRF₁ Retseptoril on ajus rikkalik, laialt levinud ekspressioon, mis kattub märkimisväärselt CRF ja urokortiin 1 jaotumisega. Teiste struktuurihomoloogiliste peptiidide, eriti urokortiinide perekonna (urokortiinid 1, -2 ja -3) avastamine on soovitanud CRF-süsteemide laialdasi neurotransmitterite rolle käitumuslikes ja autonoomsetes vastustes stressile (Paal ja Vale, 2004) (vt veebis saadaval olevad lisaandmed). Urocortin 1 seondub CRF-iga mõlemad₁ ja CRF₂ retseptorid ja neil on erinev neuroanatoomiline jaotumine kui CRF-il. Tüüp 2 urokortiinid, urokortiin 2 (Reyes jt, 2001) ja urokortiin 3 (Lewis et al., 2001), erinevad urokortiin 1-ist ja CRF-ist oma neuroanatomises, neurofarmakoloogilises ja jaotusprofiilis ning on endogeensed selektiivsed CRF-id₂ agonistid.

 

Joonis 1

Aju stressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - kortikotropiini vabastav faktor

CRF hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas kontrollib hüpofüüsi neerupealiste reageerimist stressile (Turnbull ja Rivier, 1997). Kuritarvitamise ravimite ägedast manustamisest kroonilisele manustamisele üleminekul täheldatakse HPA-telje progresseeruvaid muutusi. Enamiku loomade kuritarvitamise ravimite äge manustamine aktiveerib HPA telje ja võib kõigepealt hõlbustada aktiivsust aju motivatsiooniringides, hõlbustada uimastite kasutamist ja selle tagajärjel hõlbustada uimastite otsimise käitumise omandamist (Piazza et al., 1993; Siidjad, 1997; Piazza ja Le Moal, 1997; Fahlke jt, 1996). Kokaiini, opiaatide, nikotiini ja alkoholi korduval manustamisel on need ägedad muutused tuhmid või reguleeritud (Kreek ja Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Siidjad, 2002; Koob ja Kreek, 2007; Terav ja Matta, 1993; Semba jt, 2004). Varane hüpotees oli, et ebatüüpiline reageerimine stressi tekitajatele aitab kaasa opioidsõltuvuse tsüklite püsimisele ja taastekkele ning hiljem laiendati seda hüpoteesi ka teistele kuritarvitamise ravimitele (Kreek ja Koob, 1998).

Käesoleva väitekirja jaoks on oluline, et kõrge ringlevad glükokortikoidide tasemed annaksid tagasisidet HPA-telje sulgemiseks, kuid võivad "sensibiliseerida" basolateraalses amügdala keskosas paiknevaid CRF-süsteeme ja norepinefriinisüsteeme, mis teadaolevalt osalevad käitumuslikes vastustes stressoritele (Imaki jt, 1991; Makino et al., 1994; Swanson ja Simmons, 1989; Schulkin jt, 1994; Shepard jt, 2000). Seega, kuigi HPA telje aktiveerimine võib iseloomustada esialgset narkootikumide tarbimist ja seda joove / joove sõltuvuse staadiumis võib HPA aktiveerimine viia ka järgneva hüpotalamuse aju stressisüsteemi aktiveerimiseni, mis iseloomustab tagasivõtmine / negatiivne mõju sõltuvuse staadium (Kreek ja Koob, 1998; Koob ja Le Moal, 2005; Koob ja Kreek, 2007) (Joonis 2).

 

Joonis 2

Ravimi ärajätmise mõju CRF tasemele Amygdala

Nüüd näitavad olulised tõendid, et aju ekstrahüpotalamuse CRF-süsteemid aktiveeruvad alkoholisõltuvuse tekkimisel ja sellel aktiveerimisel on motiveeriv tähendus. Etanooli ärajätmise ajal suureneb CRF vabanemine sõltuvate rottide stria terminaali amygdala kesk-tuumas ja voodi tuumas (Funk jt, 2006; Merlo-Pich jt, 1995; Olive jt, 2002) (Joonised 1B ja Ja2), 2) ja see aju CRF-i süsteemide düsregulatsioon on hüpoteetiliselt aluseks nii tugevdatud ärevuslaadsele käitumisele kui ka etanooli ärajätmisega kaasnenud tõhustatud ise manustamisele etanoolis. Selle hüpoteesi toetamine, süsteemne CRF₁ antagonistid (Overstreet et al., 2004) või alatüüpi mitteselektiivsete CRF-retseptori antagonistide α-spiraalse CRF-i_9-41 ja D-Phe CRF_12-41 kui süstitakse intratserebroventrikulaarselt (Baldwin jt, 1991) või otse amügdala kesktuuma (Rassnick et al., 1993) vähendas etanooli tarbimisest põhjustatud ärevusetaolist käitumist.

Kroonilise etanooliaurude korduvate tsüklitega kokkupuutumine sõltuvuse suurendamiseks suurendas rottidel märkimisväärselt etanooli tarbimist nii ägeda ärajätmise ajal kui ka pikaajalise karskuse ajal (2-i nädalad pärast ärajätmist) (O'Dell et al., 2004; Rimondini jt, 2002). Intratserebroventrikulaarne manustamine ja otsene intratserebraalne manustamine CRF-i amügdala kesktuuma₁/ CRF₂ peptiidi antagonist blokeeris selektiivselt etanooli iseseisva manustamise sõltuvuse põhjustatud tõusu ägeda ärajätmise ajal (Valdez et al., 2004). Väikese molekuliga CRF süsteemsed süstid₁ antagonistid blokeerisid ka suurenenud etanooli tarbimist, mis on seotud ägeda etanooli tarbimisega (Knapp et al., 2004; Funk jt, 2007; Richardson jt, 2008) (Joonis 3). CRF₂ amügdala kesktuumasse süstitud agonistil oli sarnane toime ägeda ärajätmisega kaasneva etanooli iseseiseva manustamise suurenemise vähendamisel, mis viitab CRF rollile₂ retseptorid, mis on CRF-i vastas₁ sõltuvad loomade etanooli tarbimise moduleerimise retseptorid (Funk ja Koob, 2007). Intratserebroventrikulaarselt või süsteemselt süstitud CRF-i antagonistid blokeerisid ka pikaajalise karskuse ajal täheldatud potentsiaalsetele ärevuslaadsetele reageeringutele stressoritele (Breese jt, 2005; Valdez et al., 2003) ja pikaajalise karskusega seotud suurenenud iseennetustatud alkoholi (Valdez et al., 2004; Funk jt, 2006). Ühelgi CRF-i antagonistist ei olnud mingit mõju etanooli iseseisevale manustamisele sõltumatutel rottidel (Valdez et al., 2004). Need andmed viitavad CRF-i olulisele rollile, peamiselt amügdala kesktuumas, sõltuvusega seotud suurenenud enesehalduse vahendamisel.

 

Joonis 3

CRF mõju₁ Alkoholi ja nikotiini enesehalduse retseptori antagonist sõltuvatel rottidel

CRF suurenenud ekspressioon₁ retseptoreid seostatakse stressist põhjustatud etanooli tarbimisega märtsi Sardiinia (msP) alkoholi eelistavatel rottidel (Hansson jt, 2006), samuti mittegeneetiliselt valitud loomade puhul, kes on sõltuvuses olekus (Sommer jt, 2008). Geneetiliselt valitud msP roti liinis oli kõrge etanoolisisaldus eelistatav korrelatsioonis geeni polümorfismiga crhr1 promootor ja CRF suurenemine₁ tihedus amügdalas, samuti suurenenud tundlikkus stressi suhtes ja suurenenud tundlikkus CRF-i suhtes₁ antagonist (Hansson jt, 2006). Geneetiliselt mittevalitud rottidel, kes puutuvad kokku korduvate etanoolimürgituse ja sõltuvusega, on CRF₁ antagonist blokeeris suurenenud etanooli tarbimist, mis on seotud pikaajalise karskusega - toime, mis langes kokku CRF-i ülesreguleerimisega₁ geen ja CRF allareguleerimine₂ geen amügdalas (Sommer jt, 2008). R1876831 C alleeli suhtes homosügootsed noorukid, mis asuvad intronis ja mis võivad potentsiaalselt mõjutada CRF transkriptsiooni₁ retseptori geen jõi iga kord rohkem alkoholi ja tema elu jooksul oli alkoholitarbimine negatiivsete elusündmustega võrreldes suurem kui T-alleeli kandvatel isikutel (Blomeyer jt, 2008). Need tulemused viitavad põnevale võimalusele, et teatud üksiku nukleotiidi polümorfismid võivad elanikkonnas ennustada haavatavust teatud liigsete joomissündroomide alamtüüpide suhtes ja, mis on veelgi põnevam, võivad ennustada reageerimist CRF-retseptori antagonistide kasutamisele alkoholismi ravis.

Sarnaseid koostoimeid CRF-iga on täheldatud kokaiini, heroiini ja nikotiini sõltuvusega. Kokaiini krooniline manustamine põhjustab ärevusetaolist vastust, mille blokeerib CRF-i intratserebroventrikulaarne manustamine₁/ CRF₂ antagonist (Sarnyai jt, 1995; Basso jt, 1999). CRF₁/ CRF₂ peptiidi antagonist, mis on süstitud amügdala kesktuumasse ja CRF süsteemne manustamine₁ antagonistid blokeerisid sadestunud opiaatide ärajätmisega seotud konditsioneeritud koha vältimist (Heinrichs jt, 1995; Stinus jt, 2005). Opioidi ärajätmine suurendas ka CRF vabanemist amügdalas, mõõdetuna in vivo mikrodialüüsiga (Weiss et al., 2001). CRF₁ knockout-hiirtel ei ilmnenud tinglikku vastumeelsust opioidide ärajätmisele ja nad ei näidanud opioidide põhjustatud dünorfiini mRNA suurenemist tuuma akumulaatorites (Contarino ja Papaleo, 2005). Intratserebroventrikulaarselt süstitud CRF antagonist blokeeris nikotiini boolussüstidest loobumise ärevuse tekitavaid toimeid (Tucci jt, 2003). CRF blokeeris ka kroonilise nikotiini sadestumise ärevust tekitavaid toimeid₁ retseptori antagonist (George jt, 2007) (Joonis 2). CRF₁/ CRF₂ peptiidi antagonist blokeeris ka aju premeerimislävede nikotiinist loobumise põhjustatud tõusu (Bruijnzeel et al., 2007). Pidev juurdepääs kokaiini intravenoossele iseseisvale manustamisele 12 tunni jooksul, sadestunud opioidide ärajäämine ja sadestunud nikotiini ärajätmine suurendasid CRF vabanemist amügdalas ärajätmise ajal, mõõdetuna in vivo mikrodialüüsil (Richter ja Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George jt, 2007) (Joonis 2). CRF süsteemne manustamine₁ antagonistid pöörasid kokaiini, heroiini ja nikotiini suurenenud isehalduse tagasi, mis on seotud laiendatud juurdepääsuga (Specio jt, 2008; George jt, 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, H. N. Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla ja GFK, avaldamata andmed).

CRF-i roll stressist põhjustatud uimastitarbimise taastamisel järgib tulemuste mustrit, mis sarnaneb selle rolliga ägeda ärajätmise ja sõltuvusest põhjustatud uimastitarbimise suurenemise ärevuslaadsetes mõjudes (ülevaadet vt Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Joonis 1B). CRF segatud₁/ CRF₂ intratserebroventrikulaarselt süstitud antagonistid ja / või CRF₁ väikese molekuliga antagonistid blokeerisid stressist põhjustatud kokaiini, opiaatide, alkoholi ja nikotiini tarbimise taastamist (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu ja Weiss, 2002; Gehlert jt, 2007; Hansson jt, 2006; Zislis jt, 2007). Neid toimeid korrati segatud CRF-i intratserebraalsete süstidega₁/ CRF₂ antagonist või väikese molekuliga CRF₁ antagonist stria terminalis, keskmise raphe ja ventraalse tegmentaalse piirkonna voodituumas, kuid mitte amygdala või tuuma akumulaatorid (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb ja Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), mis viitavad sellele, et erinevad kohad, nagu näiteks stria terminalis, tuumikrida ja ventraalne tegmentaalne piirkond, võivad olla stressist põhjustatud relapsi jaoks olulised, vastupidiselt CRF-i rollile sõltuvusest põhjustatud ravimite enesejuhtimisel, mis on lokaliseeritud amügdala kesktuumas (Funk jt, 2006).

Kokkuvõtlikult: ekstrahüpotalamuse CRF-süsteemid mängivad rolli ägeda ärajätmise ärevusetaoliste mõjude, sõltuvusega seotud uimastitarbimise suurenemise ja kõigi peamiste kuritarvitamisravimite, sealhulgas psühhostimulantide, opioidide, etanooli, stressist põhjustatud taastamise korral, nikotiin ja (piiratud uuringutega) kannabinoidid. Paljud neist mõjudest on lokaliseeritud laiendatud amügdalasse ja äge loobumine kõigist peamistest kuritarvitamise ravimitest suurendas CRF vabanemist amügdala kesktuumas, mõõdetuna in vivo mikrodialüüsiga (Joonised 1B ja Ja2) .2). See tulemuste muster viitab CRF-i olulisele rollile negatiivsete emotsionaalsete seisundite vahendamisel, millel on motivatiivne tähendus sõltuva oleku säilitamisel (Koob ja Le Moal, 2005; Bruijnzeel ja kuld, 2005).

2.2. Norepinefriin

Norepinefriin on hästi toimiv kesknärvisüsteemi neurotransmitter, mis on laialt levinud kogu ajus (Joonis 4) ja tal on hüpoteesiks funktsioonid erutuse, tähelepanu, stressi, ärevuse ja afektiivsete häirete korral (vt lisaandmeid). Aju norepinefriinisüsteemi rakukehad pärinevad selja pontidest ja ajutüvest. Seljapooles paiknev lookus coeruleus on ajukoorte ja hipokampuse seljaosa noradrenergilise raja allikas ning ajutüve projektsioonid koonduvad ventraalsesse noradrenergilisse kimbu, et innerveerida esiosa aju ja hüpotalamust.

 

Joonis 4

Aju stressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - norepinefriin

Norepinefriin seondub kolme erineva retseptorite perekonnaga - α₁, α₂ja β-adrenergilised - kõigil on kolm retseptori alamtüüpi (Rohrer ja Kobilka, 1998). Α₁ retseptoriperekond sisaldab α_1a, α_1bja α_1d. Iga alatüüp aktiveerib fosfolipaasi C ja α₂ ja on ühendatud G-valgu G kaudu inositoolfosfaadi teise Messengeri süsteemiga_q. Tsentraalselt aktiivne α₁ ravimisõltuvuse uurimisel kasutatav retseptori antagonist on prasosiin. Α₂ perekond koosneb α_2a, α_2bja α_2c. Iga alatüüp pärsib adenülaattsüklaasi seondumise kaudu inhibeeriva G-valguga G_i. Kaks α₂ uimastisõltuvuse uurimisel tavaliselt kasutatavad ravimid on α₂ agonist klonidiin ja a₂ antagonist yohimbiin. Sest α₂ Hüpoteetiliselt on retseptori presünaptiline, need ravimid pärsivad ja hõlbustavad vastavalt noradrenergilist funktsiooni. P-adrenergiliste retseptorite perekond sisaldab β₁, β₂ja β₃. Iga alatüüp aktiveerib adenülaattsüklaasi sidestamise kaudu G-valguga G_s. Uimastisõltuvuse uurimisel on uuritud vähe β-adrenergilisi ravimeid, välja arvatud β-adrenergiline antagonist propranolool, arvatavasti aju halva biosaadavuse tõttu.

Sadestunud morfiini ärajäämine suurendab norepinefriini vabanemist ammdala keskosas ja stria terminalis voodi tuumas (Watanabe jt, 2003; Fuentealba jt, 2000). Noradrenergiline α₂ presünaptiliste toimetega agonist klonidiin, funktsionaalne norepinefriini antagonist, blokeeris opioidide ärajätmise ajal toidule reageerimise pärssimist, mis on opioidide ärajätmise motiveeriva komponendi mõõt (Sparber ja Meyer, 1978) ja opioidide ärajätmise vältivad stimuleerivad mõjud (tinglikud kohavastased) (Schulteis et al., 1998). Rottidel täheldati kokaiini ja morfiini ärajätmise ajal ärevuslaadse käitumise suurenemist ning seda blokeerisid β-adrenergilised antagonistid propranolool ja atenolool (Harris ja Aston-Jones, 1993; Gold jt, 1980). Sarnaseid toimeid täheldati β-adrenergilise antagonisti otsese süstimisega otse amügdala kesktuuma (Rudoy ja van Bockstaele, 2007). Norepinefriini funktsionaalsed antagonistid (β₁ antagonist ja α₂ stria terminalis külgmisse tuuma süstitud ummistunud sadestunud opiaatide võõrutusest põhjustatud kohavastased aversioonid (Delfs et al., 2000) ja β-adrenergilised antagonistid avaldasid sarnast toimet, kui neid süstiti amügdala kesktuuma (Watanabe jt, 2003). Uuringud, mis lokaliseerisid veelgi norepinefriini mõju opioidide ärajätmisel, näitasid, et ventraalsed noradrenergilised kimbu kahjustused vähendasid opioidide ärajätmist (Delfs et al., 2000), kuid dorsaalse noradrenergilise kimbu praktiliselt täielikud kahjustused neurotoksiiniga 6-hüdroksüdopamiinist lokus coeruleus'est ei blokeerinud opioidide võõrutusest põhjustatud kohavastase vastumeelsuse (Caille jt, 1999). Kooskõlas opioidide ärajätmise kahjulike mõjude uuringutega a₁ norepinefriini antagonist prazosin vähendas heroiini iseseisvat manustamist sõltuvatel rottidel, kellel on lai juurdepääs (Greenwell jt, 2008). Prazosin blokeeris selektiivselt ka suurenenud motivatsiooni kokaiini intravenoosseks manustamiseks progresseeruva suhte korral rottidel, kellel oli laiendatud juurdepääs ravimile (protseduur, mille hüpoteesiks on sõltuvuse tekitamine) (Wee et al., 2008). Pikendatud juurdepääsuga rottidel oli vähenenud a-ga neuronite arv₁ adrenergiline sarnane immunoreaktiivsus stria terminaali voodituumas, mis viitab sellele, et a₁ noradrenergiline süsteem stria terminalis voodituumas võib olla seotud ka kokaiinisõltuvusega (Wee et al., 2008).

Kogutud on ka olulisi tõendeid, mis viitavad sellele, et loomadel ja inimestel aktiveeruvad akuutsed etanoolist väljutamisel tsentraalsed noradrenergilised süsteemid ja neil võib olla motiveeriv tähendus. Alkoholi ärajätmine inimestel on seotud noradrenergilise funktsiooni aktiveerimisega ja inimestel on alkoholist loobumise nähud ja sümptomid blokeeritud postsünaptilise β-adrenergilise blokaadiga (Romach and Sellers, 1991). Alkoholi ärajätunähud blokeeritakse ka loomadel α manustamisega₁ antagonistid ja β-adrenergilised antagonistid ning norepinefriini sünteesi selektiivne blokaad (Trzaskowska ja Kostowski, 1983). Sõltuvatel rottidel a₁ antagonist prasosiin blokeeris valikuliselt ägeda ärajätmisega kaasnenud suurenenud joomise (Walker jt, 2008). Seega viitavad koonduvad andmed sellele, et noradrenergilise funktsiooni häirimine blokeerib etanooli tugevnemist, et noradrenergiline neurotransmissioon tugevneb etanooli eemaldamisel ja et noradrenergilised funktsionaalsed antagonistid võivad blokeerida etanooli eemaldamise aspekte.

Krooniline nikotiini enda manustamine (23 hr juurdepääs) suurendab norepinefriini vabanemist hüpotalamuse ja amügdala paraventrikulaarses tuumas, mõõdetuna in vivo mikrodialüüsiga (Fu et al., 2001, 2003). 23 hr hilisemas hooldusfaasis nikotiinile juurdepääsu ajal ei olnud norepinefriini vabanemine amügdalas siiski enam suurenenud, mis viitab mingile desensibiliseerimise / tolerantsilaadsele toimele (Fu et al., 2003).

Norepinefriini roll stressist põhjustatud taastamisel järgib ka tulemuste mustrit, mis sarnaneb selle rolliga ägeda ärajätmise ja sõltuvusest põhjustatud uimastitarbimise suurenemise ärevuslaadsetes mõjudes (ülevaated leiate Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Α₂ adrenergiline agonist klonidiin vähendas stressist põhjustatud kokaiini, opiaatide, alkoholi ja nikotiini otsimist (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis jt, 2007). Α₂ antagonist yohimbiin ennistas uuesti ravimite otsimise (Lee jt, 2004). Piiratud uuringud intratserebraalsete süstidega on ka lokaliseerinud norepinefriinisüsteemi funktsionaalse blokaadi mõju stressist põhjustatud morfiini konditsioneeritud koha-eelistuste taastamisele stria terminaali voodituuma (Wang et al., 2001). Süsteemselt manustatud β-adrenergilised antagonistid blokeerisid ka stressist põhjustatud kokaiini taastamise (Leri jt, 2002).

2.3. Dünorfiini / κ opioidsüsteem

Dünorfiinid on opüdiidi peptiidid, mis tulenevad prodynorfiini eelkäijast ja sisaldavad molekuli N-terminaalses osas leutsiini (leu) -enkefaliini järjestust ja on κ-opioidiretseptori eeldatavad endogeensed ligandid (Chavkin jt, 1982). Dünorfiinid on kesknärvisüsteemis laialt levinud (Watson et al., 1982) (Joonis 5) ja mängivad rolli paljudes füsioloogilistes süsteemides, sealhulgas neuroendokriinses regulatsioonis, valu reguleerimises, motoorses aktiivsuses, südame-veresoonkonna funktsioonis, hingamises, temperatuuri reguleerimises, toitmiskäitumises ja stressitundlikkuses (Fallon ja Leslie, 1986) (vt lisaandmeid). Prodüdrofiini töötlemise võimalike produktide hulka kuuluvad dünorfiin A (1-17), dünorfiin A (1-8) ja dünorfiin B (1-29). Dünor fi ini A ja -B immunotsütokeemiline jaotus näitab olulisi rakukehi ja -terminale sõltuvusega seotud ajupiirkondades, nagu tuuma nucleus, amygdala keskne tuum, stria terminalis voodi tuum ja hüpotalamus (Fallon ja Leslie, 1986). Dünorfiinid seonduvad kõigi kolme opioidiretseptoriga, kuid eelistavad κ-retseptoreid (Chavkin jt, 1982). Dünorfiini / κ-retseptori süsteemi aktiveerimine põhjustab sarnaseid toiminguid nagu teised opioidid, kuid sageli on motivatsioonivaldkonnas μ opioidiretseptoritega vastupidised toimingud, milles dünorfiinid avaldavad loomadele ja inimestele pöörduvat düsfoorile sarnast toimet (Shippenberg et al., 2007).

 

Joonis 5

Aju stressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - Dynorphin

Dynorphin on juba pikka aega hüpoteesinud negatiivsete emotsionaalsete seisundite vahendamiseks. κ-retseptori agonistid tekitavad vastumeelsusi (Shippenberg et al., 2007) ning depressioon ja düsfooria inimestel (Pfeiffer et al., 1986). Dünorfiinisüsteemide aktiveerimist tuuma akumulatsioonides on pikka aega seostatud dopamiini süsteemide aktiveerimisega kokaiini ja amfetamiini poolt. Dopamiini D aktiveerimine₁ Retseptorid stimuleerivad sündmuste kaskaadi, mis viib lõpuks cAMP vastust elementi siduva valgu (CREB) fosforüülimiseni ja hilisematesse geeniekspressiooni muutustesse, eriti protakükiniini ja prodünorfiini mRNA ekspressiooni aktiveerimiseni. Järgnev dünorfiinisüsteemide aktiveerimine võib aidata kaasa kokaiinisõltuvusega seotud düsforilise sündroomi tekkele ja anda tagasisidet dopamiini vabanemise vähendamiseks (Nestler, 2005). Dünorfiinisüsteemide aktiveerimine võib vahendada ka stressi düsforilist komponenti (Land jt, 2008; McLaughlin et al., 2003).

Tõendid dünorfiini / κ opioidsüsteemi rolli kohta teiste kuritarvitamise ravimite neuroadaptiivses tegevuses põhinevad nii biokeemilistel kui ka antagonistlikel uuringutel. Olulised tõendid näitavad, et kokaiini ja alkoholi ägeda ja kroonilise manustamise korral aktiveeruvad dünorfiinpeptiid ja geeniekspressioon striaatumis, ventraalses striaatumis ja amügdalas (Spangler jt, 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm jt, 2000). Kokaiini manustamise kroonilised jooned suurendavad μ ja κ opioidiretseptori tihedust tuuma akumulatsioonis, tsingulaarses ajukoores ja basolateraalses amügdalas (Unterwald et al., 1994).

Väga selektiivne κ agonist tugevdas kroonilise minipumba kaudu kroonilise manustamise korral pikaajalise etanoolikogemusega rottide alkoholipuuduse efekti, kuid κ antagonisti äge süstimine ei mõjutanud, mis viitab võimalusele, et etanooli joomine võib olla katse ületada κ agonistide kahjulik mõju (Holter jt, 2000). Otsene toetus hüpoteesile, mille kohaselt dünorfiin on osa sõltuvusse värvatud negatiivsetest emotsionaalsetest süsteemidest, on tähelepanek, et nor-binaltorfimiin blokeeris intratserrebroventrikulaarselt või süsteemselt süstimisel etanooli iseseisvat manustamist sõltuvatel, kuid mitte sõltumatutel loomadel (Walker ja Koob, 2008; BM Walker ja GFK, avaldamata andmed). κ knockout hiired jõid ka kahe pudeli valiku testis vähem etanooli, kasutades suurenevaid annuseid etanooli (Kovacs jt, 2005).

On näidatud, et opiaatide ärajätmine suurendab amügdala dünorfiini taset (Rattan jt, 1992) ja nucleus accumbens (Turchan et al., 1997). Loomadel, kellel on anamneesis heroiini ise manustamist, ilmnes striaatumis suurenenud dünorfiini A ja -B tase vahetult enne järgmist plaanitud enesehalduse sessiooni (Cappendijk jt, 1999). Intratserebroventrikulaarne dünorfiin A-ravi vähendas heroiini poolt stimuleeritud dopamiini vabanemist ja suurendas märkimisväärselt heroiini iseseisvat manustamist igapäevastes 5 h seanssides, samas kui κ antagonistidel oli vastupidine toime (Xi et al., 1998).

Stress suurendab dünorfiini aktiivsust, mis viitab võimalikule koostoimele CRF süsteemidega. Dynorfiini aktiivsuse blokeerimine kas κ-retseptori antagonismi või prodünorfiini geeni katkestamise tõttu blokeeris stressist põhjustatud kokaiini põhjustatud koha-eelistuse taastamist hiirtel (McLaughlin et al., 2003) ja blokeerisid stressist põhjustatud kokaiini otsimise käitumise taastamist (Beardsley jt, 2005). Sunnitud ujumistress ja vältimatu jäljelangus tekitasid hiirtel kohatuhtumusi, mida blokeeris κ antagonist ja dünorfiini väljalülitamine, ja siin tehti CRF-i hüpoteesiks, et see avaldaks CRF-i kaudu selle aversiivset mõju.₂ retseptori ja dünorfiini koostoime (Land jt, 2008). Samuti on olemas tõendeid selle kohta, et uimastite otsimise käitumise taastamist κ opioidiretseptorite aktiveerimise kaudu vahendab CRF ning CRF blokeeris κ agonistidest põhjustatud kokaiini otsimise ennistamise.₁ antagonist (Valdez et al., 2007). Seega jäljendab dünorfiini / κ süsteem loomadele stressi manustamist, tekitades neile kahjulikke toimeid ja indutseerides ravimit otsima käitumist. See aversiivne vastus võib hõlmata vastastikuseid koostoimeid tuuma akumulatsioonide dopamiini ja aju ekstrahüpotalamuse CRF süsteemiga.

2.4. Oreksiin

Oreksiini (tuntud ka kui hüpokretiin) sisaldavad neuronid pärinevad eranditult lateraalsest hüpotalamusest ja ulatuvad laialdaselt üle kogu aju (Peyron et al., 1998), mille ergastamise, motivatsiooni ja stressi seisundite reguleerimisel osalevad anatoomilised kohad on tihedalt inspireeritud (Baldo et al., 2003) (Joonis 6) (vt lisaandmeid). Oreksiin A ja oreksiin B toimivad kahe G-valguga seotud retseptori OX vahendusel₁ ja OX₂ (nimetatakse ka vastavalt hüpokretiiniks 1 ja -2, kuid oreksiin A, oreksiin B, OX₁ja OX₂ on aktsepteeritud Rahvusvahelise Farmakoloogia Liidu nomenklatuur). OX₁ on kõrgem afiinsus oreksiin A ja OX suhtes₂ omab võrdset afiinsust nii oreksiin A kui ka -B (Sakurai et al., 1998). Oreksiini neuropeptiidid oreksiin A ja oreksiin B interakteeruvad lisaks HPA teljele noradrenergiliste, kolinergiliste, serotonergiliste, histaminergiliste ja dopaminergiliste süsteemidega, et vahendada une-ärkveloleku regulatsiooni, energia homeostaasi ning motiveerivat, neuroendokriinset ja kardiovaskulaarset funktsiooni (Sutcliffe ja de Lecea, 2002).

 

Joonis 6

Aju stressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - oreksiin (hüpokretiin)

Oreksiinisüsteemide roll sõltuvusega seotud neuroadaptiivsetes protsessides on hüpoteesi aluseks võetud aju erutus-stressifunktsioon. Oreksiini neuronid on seotud ravimite otsimisega. Külgmises hüpotalamuses paiknevad oreksiini neuronid aktiveeritakse hüvedega seotud näpunäidete (nt toit või ravimid) abil ja külgsete hüpotaalamuse oreksiini neuronite eksogeenne stimulatsioon taastab näriliste kustutatud ravimite otsimise käitumise (Harris et al., 2005). OX süstimine₁ antagonist vähendas morfiini (Narita et al., 2006).

Intravenoosse kokaiini iseseisva manustamise mudeli abil taastas oreksiin A manustamine varem kustutatud kokaiini otsimise käitumise, kuid tasu suurendamise asemel kutsus oreksiin A esile pikaajalise aju preemia defitsiidi (Boutrel et al., 2005). Oreksiiniga kokaiini otsimise käitumise taastamist blokeerisid ka noradrenergilised või CRF-retseptori antagonistid. OX-i antagonism₁ retseptorid takistasid jalgade löögist põhjustatud kokaiini otsimise käitumise taastamist rottidel (Boutrel et al., 2005). Jalatsokk stress tekitas selektiivse efekti oreksiinineuronite aktiveerimisele perifornical-dorsomedial hüpotalamuses, mis viis hüpoteesini, et külgmise hüpotalamuse oreksiinineuronid vahendavad tasu aktiveerimist / ärritust, orexinneuronid aga perifornical-dorsomedial stressi hüpotaalamuses erutus / mälu (Harris ja Aston-Jones, 2006). Oreksiin A, mis võib pärineda perifornical-dorsomedial hüpotalamusest, aktiveerib CRF-i ekspresseerivaid neuroneid hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas ja amügdala kesktuumas (Sakamoto jt, 2004). CRF-i neuronid innerveerivad oreksiinineuroneid, võimalik, et laiendatud amügdalast (Winsky-Sommerer jt, 2004), soovitades uudset vastastikust stressi aktiveerimise süsteemi. Üldiselt viitavad need tulemused oreksiini ja tasu / stressiteede dünaamilisele seosele varem kustutatud uimastite otsimise käitumise taastamise reguleerimisel. Uuringud spetsiifiliste oreksiinpeptiidiretseptorite ja aju konkreetsete saitide rolli kohta uimastisõltuvuse motiveerivates aspektides on veel uurimata.

2.5. Vasopressiin

Neurohüpofüüsilisel peptiidil vasopressiinil on lisaks klassikalisele rollile ka antidiureetilise hormoonina, mis on saadud hüpofüüsi tagumisest osast (vt lisaandmeid), ka kesknärvisüsteemis. Vasopressiin on ajus laialt levinud väljaspool hüpotalamust ja kõrgeimad vasopressiini kontsentratsioonid on suprachiasmatic ja supraoptic tuumades, kuid olulist taset on täheldatud ka vaheseinas ja locus coeruleus (Joonis 7). Hüpoteesitakse, et pikendatud amügdalat innerveerivad vasopressiini neuronid pärinevad rakukehadest stria terminalis mediaalses voodituumas (de Vries ja Miller, 1998). Vasopressiin seondub kolme erineva G-valguga seotud retseptori alatüübiga: V_1a, V_1bja V₂. V₂ retseptor ekspresseerub peaaegu eranditult neerudes, kus see vahendab vasopressiini antidiureetilist toimet. V_1a ja V_1b retseptorid paiknevad ajus ja vasopressiini retseptoritega seondumise jaotus on roti pikendatud amügdalas silmapaistev, kõrge kontsentratsiooniga stria terminalis külgmises ja suprakapsulaarses voodituumas, amügdala kesktuumas ja tuuma kestades akumulaadid (Veinante ja Freund-Mercier, 1997).

 

Joonis 7

Aju stressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - Vasopressin

Vasopressiini mRNA tase tõusis amügdalas selektiivselt heroiini varase spontaanse väljumise ajal ja selektiivse V_1b retseptori antagonist SSR149415 blokeeris jalamilöögist põhjustatud heroiini otsiva käitumise ennistamist, viidates sellele, et amügdala vasopressiini süsteemid võivad olla võtmetähtsusega opioidide ärajätmise aversiivsete emotsionaalsete tagajärgede (Zhou et al., 2008). Pikaajaline või krooniline kokkupuude etanooliga vähendas vasopressiinitaolist immunoreaktiivsust hüpotaalamuses ja stria termalis voodi tuumas külgsele vaheseinale (Gulya jt, 1991). Valikuline V_1b Retseptori antagonist blokeeris sõltuvalt rottidest annusest sõltuvalt etanooli iseseiseva manustamise suurenemise, kuid ei mõjutanud sõltumatutel loomadel (S. Edwards jt, 2008, Soc. Neurosci., abstraktne). Praeguseks on vähestes uuringutes uuritud vasopressiini antagonistide motiveerivat mõju sõltuvuse loommudelites või stressist põhjustatud taastamisele teiste kuritarvitamise ravimitega. Kirjandus, mis viitab sellele, et V_1b antagonistidel on anksiolüütilisi sarnaseid profiile (vt lisaandmeid) ning see, et vasopressiin ja selle retseptorid ekspresseeruvad tugevalt laiendatud amügdalas, kinnitavad hüpoteesi, et laiendatud amügdala vasopressiini süsteemidel võib olla oma osa sõltuvuse suurenemisel suurenenud alkoholitarbimises.

3.1. Neuropeptiid Y

Neuropeptiid Y (NPY) on 36 aminohappe polüpeptiid, millel on võimas oreksigeenne ja anksiolüütiline laad (vt lisaandmeid). NPY jaotub laialdaselt kogu kesknärvisüsteemis, kuid kõrgete kontsentratsioonidega laiendatud amügdalas (Adrian jt, 1983) (Joonis 8). Y-ga on tuvastatud mitu NPY-retseptori alamtüüpi₁ ja Y₂ alatüübid, mis on kõige rohkem seotud stressi ja uimastitega. Y₁ retseptori jaotus on laialt levinud roti ajus, kus seda leidub kõige rohkem ajukoores, haistmis-tuberkulis, hipokampuses, hüpotalamuses ja talamuses (Parker ja Herzog, 1999). Y jaotus₂ retseptorid on sarnased Y-ga₁ retseptorid, kuigi Y₂ retseptori ekspressioon on ajukoores ja talamuses vähem levinud ja hipokampuses (Parker ja Herzog, 1999). Y₁ retseptorid on hüpoteetiliselt postsünaptilised ja Y₂ presünaptilised retseptorid (Heilig ja Thorsell, 2002).

 

Joonis 8

Aju antistressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - Neuropeptiid Y

NPY manustatud intratserebroventrikulaarselt blokeeritud etanooli ärajätmine (Woldbye jt, 2002). Järgnevad uuringud närilistest sõltuvusest põhjustatud joomise loommudelitega näitasid, et NPY manustatud intratserrebroventrikulaarselt vähendas Wistari rottidel piiratud juurdepääsuga alkoholi tarbimist, kui neil oli varem olnud alkoholisõltuvus, mille põhjustas krooniline vahelduv kokkupuude alkoholiaurudega (Thorsell jt, 2005). Intratserebroventrikulaarselt manustatud NPY pärssis ka alkoholi tarbimist rottidel, kes olid selektiivselt aretatud kõrge alkoholisisalduse eelistamise tõttu, kuid ei muutnud alkoholi tarbimist nende madala alkoholisisaldusega eelistajate puhul (Badia-Elder jt, 2001, 2003). Intratserebroventrikulaarselt manustatud NPY supresseeriv toime P-rottide etanooli joomisele tugevneb ja pikeneb pärast kehtestatud alkoholist hoidumise perioodi (Gilpin jt, 2003). NPY intratserebroventrikulaarne manustamine ei mõjutanud Wistari rottide piiratud juurdepääsuga sõltumatut alkoholitarbimist (Badia-Elder jt, 2001).

Arvestades tõendeid, et NPY ärevusevastaseid toimeid vahendab tsentraalne või basolateraalne amygdala kompleks (Heilig jt, 1994), on amügdala keskne tuum loogiline sait NPY põhjustatud liigse etanooli tarbimise vähenemise uurimiseks. Etanooli ärajätmine vähendas NPY valku amügdala kesk- ja mediaalsetes tuumades (Roy ja Pandey, 2002). Prepro-NPY-d kodeeriva viirusvektori infusioon otse amügdala kesktuuma vähendas Long-Evansi rottide pideva juurdepääsuga alkoholitarbimist, mis näitasid ärevuslaadset käitumist kõrgendatud pluss labürindis (Primeaux jt, 2006). Wistari rottidel, kellel on anamneesis sõltuvus ja mitu abstinentsiperioodi, vähendas viirusvektorite indutseeritud amügdala NPY üleekspressioon ärevuslaadset käitumist ja põhjustas pikaajalist alkoholitarbimise pärssimist (Thorsell jt, 2007). P-rottidel, kellel on pikaajaline alkoholitarbimine, pärssis NPY infusioon otse amügdala kesktuuma alkoholitarbimist ainult nendel P-rottidel, kellele määrati perioodil alkoholist hoidumine (Gilpin jt, 2008). P-rottidel on näidatud madalam NPY baastase amügdala kesktuumas ja korrelatsioonis kõrgem ärevuslaadne käitumine võrreldes alkoholi mitte eelistavate rottidega (Suzuki et al., 2004; Pandey jt, 2005). NPY aktiivsuse suurenemine amügdala kesktuumas, mis on põhjustatud CREB funktsiooni muutustest või NPY otsese manustamisest, vähenenud etanooli tarbimisest ja ärevusetaolisest käitumisest P rottidel, kellel on lühike iseenese manustamise ajalugu (Pandey jt. 2005). Amügdala kesktuumasse manustatud eksogeenne NPY vähendas oluliselt ka alkoholist sõltuvate rottide alkoholitarbimist, kuid mitte sõltumatute kontrollide korral (Gilpin jt, 2008), kinnitades NPY aktiivsuse viirusevektoriga indutseeritud indutseerimisega saadud tulemusi (Thorsell jt, 2007).

Mõlemad Y₁ ja Y₂ retseptori alamtüübid osalevad alkoholisõltuvusega seotud liigses joomises. Y₁ hiired näitavad suurenenud alkoholitarbimist (Thiele jt, 2002). Seevastu Y₂ retseptori väljalülitumisega hiired joovad oluliselt vähem alkoholi (Thiele jt, 2004). Farmakoloogilised uuringud on kinnitanud, et Y-i blokaad₁ retseptorid suurendavad etanooli tarbimist C57BL / 6 suure joomisega hiirtel (Sparta jt, 2004) ja Y blokaad₂ retseptorid vähendavad sõltuvatel loomadel etanooli tarbimist (Rimondini jt, 2005) ja loomadel, kes reageerivad magusa lahuse etanoolile (Thorsell jt, 2002). Y₁ knockout hiired ja Y₁ antagonistid näitavad ärevusetekitavat profiili ja Y₂ knockout hiired ja Y₂ antagonistid avaldavad anksiolüütilist sarnast profiili, pakkudes seega olulist seost sõltuvate loomade NPY-süsteemi, ärevuslaadsete reageeringute ja alkoholitarbimise vahel (Valdez ja Koob, 2004). Koos ulatusliku tööga sõltuvatel loomadel näitavad need uuringud, et NPY-süsteem võib muuta oma mõju joomisele üleminekul sõltumatult juurest sõltuvale joomisele.

Need uuringud viitavad sellele, et amügdalas esinevad NPY aktiivsuse nii konstitutiivsed kui ka alkoholist põhjustatud muutused võivad olla seotud mitte ainult ärevuslaadsete reageeringute vahendamisega, vaid ka etanoolisõltuvuse motiveerivate mõjudega. Üks hüpotees on, et NPY vähenenud aktiivsus, paralleelselt CRF-i aktiivsusega, võib olla motiveeriv alus alkoholi suuremaks enesejuhtimiseks alkoholi ärajätmise või pikaajalise karskuse ajal, mis põhjustab liigset alkoholitarbimist (Heilig jt, 1994).

NPY-d on seostatud sõltuvusega teistest kuritarvitamise ravimitest, kuid praegune kirjandus pole nii ulatuslik. Krooniline heroiinravi suurendas NPY neuronite aktiivsust, mõõdetuna immunohistokeemia abil stria terminalis talamuse paraventrikulaarses tuumas ja voodi tuumas (D'Este jt, 2006). Intratserebroventrikulaarselt manustatud NPY blokeeris opioidantagonisti naloksooni poolt esile kutsutud somaatilised morfiinist loobumise tunnused ja nende käitumuslike muutustega kaasnes c-fos ekspressioon lokus coeruleus'es, külgmises vaheseina tuumas, periaqueductal hallis, cingulate ja frontaalses korteksis ning septohippocampal tuumas (Clausen jt, 2001). Intratserebroventrikulaarselt manustatud NPY ja NPY peptiidi analoogid vähendasid naloksooniga sadestunud rottide ärajätmist rottidel (Woldbye jt, 1998).

3.2. Notsitseptiin (Orphanin FQ)

Notsitseptiin on notsitseptiin / orfaniin FQ peptiidi (NOP) retseptori (aktsepteeritud Rahvusvahelise Farmakoloogia nomenklatuuri nimistus) endogeenne ligand; retseptorit on nimetatud ka harva kasutatavaks opioidi retseptoriks või opioidi retseptorilaadseks 1 või ORL-1 retseptoriks. ) (Mollereau jt, 1994). Notsitseptiin on 17 aminohappe polüpeptiid, mis on struktuurselt seotud opioidpeptiidi dünorfiin A (Reinscheid jt, 1995; Meunier jt, 1995). Notsitseptiin ei seondu μ-, δ- ega κ-retseptoritega ning teadaolevad opioidid ei seo NOP-retseptorit. Aju kaardistamise uuringud on näidanud, et notsitseptiini ja selle retseptori neuroanatoomiline jaotus eristub teiste opioidpeptiidide omast ja esindavad tõenäoliselt lokaalseid lühiseid projektsiooniringlusiNeal jt, 1999) (Joonis 9). Nitsitseptiini ja selle retseptori suurimat tihedust võib leida ajukoores, amügdalas, stria termalis voodi tuumas, mediaalses prefrontaalses ajukoores, ventraalses tegmentaalses piirkonnas, lateraalses hüpotaalamuses, nucleus carrbens ja paljudes ajutüve piirkondades, sealhulgas locus coeruleus ja raphe (Darland jt, 1998; Neal jt, 1999).

 

Joonis 9

Aju antistressisüsteemide lokaliseerimine ja projektsioonid - Nociceptin / Orphanin FQ

NOP-retseptori agonistidel, antagonistidel ja väljalülitustel on arvukalt funktsionaalseid toimeid, sealhulgas stressist põhjustatud analgeesia blokeerimine, anksiolüütilised sarnased toimed ja ravimitasu (vt lisaandmeid). Kooskõlas notsitseptiini rolliga stressist põhjustatud vastustes võib notsitseptiini süsteem sõltuvust moduleerida ka aju stressireaktsioonides osalevate emotsionaalsete süsteemide toimel. Intratserebroventrikulaarne ravi notsitseptiiniga (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) või peptiidsed NOP-retseptori agonistid (Economidou jt, 2006) vähendas märkimisväärselt etanooli tarbimist msP rottidel. Neid toimeid blokeeris notsitseptiini antagonist (Ciccocioppo et al., 2003). Kuid COPNUMXBL / 57 taustale ristatud NOP-tüüpi hiired näitasid etanooli tarbimise vähenemist ka kahe pudeli valiku katses (Sakoori ja Murphy, 2008) ja teatavad NOP retseptori agonistide manustamise režiimid suurendasid etanooli tarbimist (Economidou jt, 2006).

Notsitseptiin vähendas märkimisväärselt stressist tingitud etanooli (kuid mitte kokaiini) otsimise käitumise taastamist Wistari rottidel (Martin-Fardon jt, 2000) ja kii-indutseeritud taastamine msP rottidel (Ciccocioppo et al., 2003). Lisaks pärssis NOP-retseptori aktiveerimine ravimitest põhjustatud etanooli ja morfiini põhjustatud konditsioneeritud koha eelistamist hiirtel (Kuzmin jt, 2003; Shoblock jt, 2005) ja hoidis ära msP-rottide alkoholipuuduse mudelis relapsilaadset käitumist (Kuzmin jt, 2007).

Nii vähendas notsitseptiinisüsteemi aktiveerimine kuritarvitamisega seotud ravimite ägedat rahuldust pakkuvat mõju, mõõdetuna koha-eelistuse järgi, tekitas stressivastaseid efekte, blokeeris etanooli tarbimist geneetiliselt valitud liinis, mis on teadaolevalt stressi tekitajate suhtes, ja vähendas uimastite otsimise käitumise taastumist. Nitsitseptiini rolli sõltuvusest põhjustatud joomises uurimine ja selle tegevuskoha lokaliseerimine joomise mõju osas jääb edaspidiseks tööks.

6.1. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telg kui hõlbustaja

Nagu ülalpool märgitud, haaravad kõik kuritarvitamise ravimid HPA-telge nii narkootikumide tarvitamise omandamise ajal kui ka ägeda ravimist loobumise ajal ning nii CRF kui ka vasopressiin hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas kontrollivad neid vastuseid. Kuna narkootikumide võtmise ja ärajätmise tsükkel jätkub, näitab HPA-telje vastus tolerantsust, kuid aju korduval kokkupuutel kõrge glükortikoidide tasemega võib jätkuvalt olla sügav mõju ekstrahüpotalamuse aju stressisüsteemidele. Tugevate tõendite kohaselt võivad glükokortikoidid sensibiliseerida amügdalas olevat CRF-süsteemi (Imaki jt, 1991; Makino et al., 1994; Swanson ja Simmons, 1989). Seega võib aju stressisüsteemide haakumine kaasa aidata negatiivsele emotsionaalsele seisundile, mis aja jooksul pärast ravimi ühekordset süstimist hajub, kuid ravimi korduval manustamisel suureneb aja jooksul (või ei jõua normaalse homöostaatilise algtasemeni tagasi), vastupidiselt HPA-teljele negatiivse tugevdusmehhanismi seadistamine (vt ka allpool jaotist “Allostaas ja sõltuvus”). Seega on HPA telg ja glükokortikoidid seotud suure reageerimisega uudsusele ja tasu lihtsustamisele uimastite esmasel kasutamisel ning võivad olla seotud ka kohanemise võimendamisega neuraksise paljudes osades, eriti laiendatud amügdalasüsteemides, kus need aitavad kaasa homeostaasi muutumisele. narkomaaniaga seotud patofüsioloogia juurde. Need tulemused viitavad sellele, et stressi HPA komponendi aktiveerimine võib mängida olulist rolli sõltuvuse tekkega seotud nii preemia kui ka aju stressi neurokeemiliste süsteemide hõlbustamisel.

6.2. Vastupidine protsess / süsteemide vahelise neuroadapteerimise vahel

Nagu eespool määratletud, toimub vastase protsess, süsteemidevaheline neuroadapteerimine (Tabel 1) hüpoteesiks on selles ülevaates rühmitatud neurotransmitterite süsteemide aktiveerimine kui aju erutuse-stressisüsteemid. Seega toimub CRF-süsteemi värbamine kõigist motiveerivat tähendust omavatest kuritarvitustest sõltuvuse tekkimisel (Joonis 1B ülaltoodud), kuid motivatsiooni ärajäämisega seotud täiendavate süsteemidevaheliste neuroadapteerimiste hulka kuuluvad dünorfiini / κ opioidsüsteemi, norepinefriini aju stressisüsteemi, ekstrahüpotalamuse vasopressiini süsteemi ja võib-olla ka oreksiinisüsteemi aktiveerimine. Lisaks ei pruugi aju stressisüsteemide aktiveerimine mitte ainult kaasa aidata ägeda karskusega kaasnevale negatiivsele motivatsiooniseisundile, vaid võib aidata kaasa ka stressi põhjustajate tundlikkusele, mida täheldatakse inimestel pikaajalise karskuse ajal. Kuid aju antistressisüsteemid, näiteks NPY ja notsitseptiin, võivad sõltuvuse tekkimise ajal ka ohtu sattuda, eemaldades seega homöostaasi taastamise mehhanismi (Koob ja Le Moal, 2008). Need tulemused viitavad sellele, et sõltuvuse ajal uimastitarbimise jätkamise motivatsioon ei hõlma ainult neurotransmitterite funktsiooni muutust, mis on seotud kuritarvitamise ravimite, näiteks dopamiini, opioidpeptiidide, serotoniini ja GABA ägeda tugevdava toimega sõltuvuse tekkimise ajal, aga ka aju stressisüsteemide värbamine ja / või aju antistressisüsteemide katkemine (Koob ja Le Moal, 2005).

Neid aju erutuse-stressi- ja antistressisüsteeme integreeriv neuroanatomistiline üksus võib olla laiendatud amügdala. Seega võib laiendatud amügdala esindada neuroanatoomilist substraati stressist põhjustatud negatiivsele mõjule premeerimisfunktsioonile, mis aitab juhtida ravimite kompulsiivset manustamist (Koob ja Le Moal, 2008) (Joonis 10). Laiendatud amügdala omab rolli emotsionaalsete seisundite integreerimisel, näiteks tingimusliku hirmureaktsiooni avaldumisel amügdala kesktuumas (Phelps ja Le Doux, 2005) ja emotsionaalse valu töötlemine (Neugebauer jt, 2004) (vt eespool). Sõltuvusneurobioloogia ning hirmu ja valu käitumusliku neuroteadusega seotud andmete integreerimine osutab rikkalikule substraadile erutus-stressi pidevusega seotud emotsionaalsete stiimulite integreerimiseks (Pfaff, 2006) ja annab ülevaate mitte ainult sõltuvuse emotsionaalse düsregulatsiooni mehhanismidest, vaid ka emotsioonide enda mehhanismidest.

Sõltuvuse negatiivset tugevnemist soodustava aversiivse emotsionaalse seisundi kujunemine on hüpoteesiks, et kaasata motiveerivaid süsteeme vahendavate närviskeemide aktiivsusesse pikaajaline püsiv plastilisus, mis tuleneb aversiivseid seisundeid juhtivate tagasiulatuvate süsteemide värbamisest. tagasivõtmine / negatiivne mõju Eespool määratletud staadium koosneb peamistest motiveerivatest elementidest, nagu krooniline ärrituvus, emotsionaalne valu, halb enesetunne, düsfooria, aleksitüümia ja loomulike hüvede motivatsiooni kaotamine ning seda iseloomustab loomadele premeerimiskünniste suurenemine kõigi peamiste kuritarvitusravimitest loobumise ajal. Antireward on kontseptsioon, mis põhineb hüpoteesil, et aju süsteemid on tasu piiramiseks paigas (Koob ja Le Moal, 1997, 2005, 2008). Sõltuvuse ja ärajäämise arenedes hüpoteesitakse, et aju maksudevastased süsteemid, näiteks CRF, norepinefriin, dünorfiin, vasopressiin ja võib-olla oreksiin, värvatakse stressitaolise vastumeelsuse tekitamiseks (Koob ja Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones jt, 1999) (Joonis 10). Käesolev väitekiri väidab ka, et stressi vastased süsteemid, näiteks NPY ja oreksiin, mis eeldatavalt puhverdavad stressireaktsiooni, võivad samuti olla ohustatud. Samal ajal ilmnevad premeerimisfunktsiooni langused ventraalse striatumiga pikendatud amügdala motivatsiooniringides (Joonis 10). Tasuvate neurotransmitterite funktsioonide languse, antirewardi süsteemide värbamise ja kompromiteeritud antistressisüsteemide kombinatsioon annab võimsa negatiivse tugevdamise allika, mis aitab kaasa uimastite otsimise käitumise ja sõltuvuse tekkele.

6.3. Stressisüsteemid relapsi ajal

Kuigi aju stressisüsteemid on vähem arenenud, välja arvatud uuringud CRF-i ja norepinefriiniga, võivad need aidata kaasa ka kroonilise ägenemisega seotud narkomaania kriitilisele probleemile, kus sõltlased naasevad sundravimitesse pärast pikka aega pärast ägedat ärajätmist. mure ja ootused (iha) etapp koosneb kahest protsessist: pikaajaline karskus ja stressist tingitud retsidiiv. Loomade pikaajaline karskus võib hõlmata suurenenud tundlikkust stressorite suhtes või suurenenud ravimite otsimist kaua pärast ägedat ärajätmist, mida mõlemad on täheldatud alkoholiuuringutes (Valdez ja Koob, 2004). Kasutades pikaajalise karskuse näitena CRF-i, hüpoteesitakse, et CRF aitab kaasa negatiivsele emotsionaalsele seisundile, mis loob aluse uimastite otsimiseks (Valdez et al., 2002; Valdez ja Koob, 2004).

Nagu eespool märgitud (stressi põhjustatud taastamine) on kindel ja seda vahendavad sama aju stressisüsteemi erinevad elemendid, mis on seotud uimastisõltuvusega (ülevaate saamiseks vt Shaham et al., 2000, 2003). Stressist põhjustatud taastamisel aktiveeritakse stria terminaali voodituumas olevad CRF-süsteemid, kui ägedad stressorid kutsuvad esile retsidiivi (Shaham et al., 2003). CRF antagonistid blokeerivad stressist põhjustatud kokaiini, alkoholi ja opioidide iseenda manustamist (Erb et al., 1998; Liu ja Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis jt, 2007). Stressist põhjustatud taastamine toimub aga sõltumata stressi põhjustatud HPA telje aktiveerimisest (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Muud aju stressisüsteemid, mis on seotud stressi põhjustatud taastamisega, hõlmavad norepinefriini, oreksiini, vasopressiini ja notsitseptiini (vt eespool). Seega võivad aju stressisüsteemid mõjutada mõlemat tagasivõtmine / negatiivne mõju etapp ja mure ja ootused sõltuvustsükli staadium, ehkki haarates laiendatud amügdala emotsionaalse süsteemi erinevaid komponente (amügdala keskne tuum versus stria terminalis voodituum; vt eespool), ja düsregulatsioonid, mis hõlmavad uimastisõltuvuse negatiivset emotsionaalset seisundit, püsivad pikaajaliselt karskus, et seada haavatavuse toon ihale, aktiveerides ravimitest, näpunäidetest ja stressist põhjustatud taastumise neuroskeemid, mida juhib nüüd hüpofunktsionaalne ja võib-olla ümberkorraldatud prefrontaalne süsteem (Volkow ja Fowler, 2000).

6.4. Allostaas ja sõltuvus

Selle ülevaate üldine kontseptuaalne raamistik on see, et uimastisõltuvus kujutab pausi looma emotsionaalset seisundit reguleerivate aju homöostaatiliste regulatsioonimehhanismidega. Kuritarvitamisravimite korduval manustamisel tekkivate aju stressi- ja antistressisüsteemide seotuse olemus väidab aga, et vaade narkomaaniast, mis kujutab endast lihtsalt homöostaasi katkestamist, ei ole mitmete sõltuvuse põhielementide selgitamiseks piisav. Uimastisõltuvus, mis sarnaneb muude krooniliste füsioloogiliste häiretega, näiteks kõrge vererõhuga, süveneb aja jooksul, avaldab olulist keskkonnamõju (nt välised stressitegurid) ja jätab närvijääkide jälje, mis võimaldab kiiret „ümberlugemist“ isegi kuude ja aastate pärast võõrutus ja karskus. Need uimastisõltuvuse omadused on põhjustanud uimastisõltuvuse ümbermõtestamise kui enama kui lihtsalt emotsionaalse funktsiooni homöostaatilise düsregulatsiooni, vaid pigem nende süsteemide dünaamilise pausi homeostaasiga, mida nimetatakse allostaas.

Allostaasi määratletakse kui "stabiilsust muutuste kaudu" ja see erineb homöostaasist, kuna eeldatakse, et negatiivse tagasiside asemel on edasisuunamismehhanismid ()Sterling ja Eyer, 1988). Kuid just see võime ressursse kiiresti mobiliseerida ja edasisuunamismehhanisme kasutada viib allostaatilise seisundini, kui süsteemidel pole piisavalt aega homöostaasi taastamiseks. An allostatiline seisund võib määratleda kui regulatiivse süsteemi kroonilise kõrvalekalde seisundit normaalsest (homöostaatilisest) töö tasemest.

Aju stressisüsteem reageerib kiirelt homöostaasi eeldatavatele väljakutsetele, kuid on aeglaselt harjumuspärane või ei lülitu pärast seotust kergesti välja (Koob, 1999). Seega muutub väga füsioloogiline mehhanism, mis võimaldab kiiret ja püsivat reageerimist keskkonnaprobleemidele, patoloogia mootoriks, kui reageerimise peatamiseks pole piisavalt aega ega ressursse. Seega võib CRF ja norepinefriini koostoime ajutüves ja basaal-aju, oreksiini ja CRF vaheline koostoime hüpotalamuses ja basaalses aju ning CRF ning vasopressiini ja / või oreksiini vaheline interaktsioon põhjustada krooniliselt düsreguleeritud emotsionaalseid seisundeid (Koob, 1999). Sarnaste allostaatiliste mehhanismide hüpoteesiks võib olla sõltuvusse aju stressi- ja antistressisüsteemidega seotud patoloogia juhtimine (Koob ja Le Moal, 2001). Korduvad väljakutsed (nt kuritarvitamisega seotud ravimid) põhjustavad aju katseid stabiilsuse säilitamiseks läbi viia molekulaarseid, rakulisi ja närviskeemilisi muudatusi, kuid seda oma hinnaga. Siin välja töötatud narkomaaniaraamistiku puhul nimetatakse aju hüvitise normaalse lävendi regulatsioonist jääkide kõrvalekallet a allostatiline seisund. See seisund kujutab endast preemia seatud punkti kroonilise tõusu kombinatsiooni, mida soodustavad arvukad neurobioloogilised muutused, sealhulgas premeerimisahelate funktsioonide vähenemine, juhtimiskontrolli kaotamine ja stiimul-vastus assotsiatsioonide hõlbustamine, aga ka aju stressisüsteemide värbamine ja kompromissid aju antistressisüsteemid. Kõik need mõjud aitavad kaasa uimastite otsimise ja narkomaania, mida tuntakse sõltuvusena (Koob ja Le Moal, 2008).

Seda tööd toetasid riiklikud narkootikumide kuritarvitamise instituudi, riikliku alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi instituudi ning riikliku diabeedi ning seede- ja neeruhaiguste instituudi ning Pearsoni alkoholismi ja sõltuvuse keskuse erarahastused. Uurimistöö. Autor tänab Michael Arendsi ja Mellany Santost abi eest käsikirja ettevalmistamisel, Janet Hightowerit hindamatu abi eest figuuridega, dr Charles Nealit töö eest, mis oli seotud notsitseptiini neuroanatoomilise jaotumisega (Neal jt, 1999) ja tema abi eest Joonis 9ja dr Michel Le Moal arutelude ja kontseptuaalse raamistiku üle. Autor soovib tänada ka järgmisi inimesi käsikirja kriitiliste kommentaaride ja arutelude eest: dr Heather Richardson, dr Scott Edwards, dr Dong Ji, dr Kaushik Misra, dr Laura Orio, dr Nick Gilpin, dr Olivier George, dr Marisa Roberto, dr Sunmee Wee ja dr Benjamin Boutrel. See on The Scripps Research Institute väljaande number 19397.

TÄIENDAVAD ANDMED

Täiendavad andmed leiate selle artikli kohta veebis aadressil http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptiidi Y jaotus inimese ajus. Loodus. 1983; 306: 584 – 586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Üleminek mõõduka kuni ülemäärase narkootikumide tarbimisest: muutus hedoonilises sihtpunktis. Teadus. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Heroiini võtmise motivatsiooni püsiv tõus rottidel, kellel on esinenud ravimite eskalatsiooni. Neuropsühhofarmakoloogia. 2000; 22: 413 – 421. [PubMed]
4. Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsioon. Vaimsete häirete diagnostiline ja statistiline käsiraamat. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. ORL-1 immunohistokeemiline lokaliseerimine roti kesknärvisüsteemis. J Comp Neurol. 1996; 368: 229 – 251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalis voodituum: opiaatide ärajätmisel tekkivate noradrenergiliste toimingute sihtkoht. Osades: McGinty JF, toimetaja. Ventraalsest striaatumist laiendatud amügdala poole liikumine: mõju neuropsühhiaatriale ja narkootikumide kuritarvitamisele (seeria pealkiri: New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals of New York, vol. 877) New York: New Yorgi Teaduste Akadeemia; 1999. lk 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Neuropeptiidi Y (NPY) mõju suukaudse etanooli tarbimisele Wistaris, alkoholi eelistavatel (P) ja mitte-eelistavatel (NP) rottidel. Alkoholi Clin Exp Res. 2001; 25: 386 – 390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Neuropeptiidi Y mõju sahharoosi ja etanooli tarbimisele ning ärevusetaolisele käitumisele suure alkoholitarbimisega (HAD) ja vähese alkoholisisaldusega (LAD) rottidel. Alkoholi Clin Exp Res. 2003; 27: 894 – 899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Oreksiini / hüpokretiin- ja dopamiin-P-hüdroksülaasi immunoreaktiivsete kiudude kattuvad jaotused roti ajupiirkondades, vahendades erutust, motivatsiooni ja stressi. J Comp Neurol. 2003; 464: 220 – 237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-i antagonist pöörab rottidel „ärevusele reageerivat“ reaktsiooni etanooli tarbimisele. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Palli TL, Vale WW. CRF ja CRF retseptorid: roll reageerimisele stressile ja muule käitumisele. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525 – 557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonist nõrgestab kaitsva matmise paradigmas „ärevuse tekitavat“ toimet, kuid mitte kroonilise kokaiini järgses kõrgendatud pluss-labürindis rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Uue kappa-opioidi retseptori antagonisti JDTic erinev toime jalgade stressi tekitajate poolt põhjustatud kokaiini otsimise taastamisele ja kokaiini primaaridele ning selle antidepressantidetaoline toime rottidele. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Spino (trigemino) pontoamygdaloid rada: elektrofüsioloogilised tõendid valuprotsessides osalemise kohta. J Neurofüsiool. 1990; 63: 473 – 490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. CRHR1 geeni ja stressi tekitavate elusündmuste koostoime ennustab noorukite rasket alkoholitarbimist. Bioli psühhiaatria. 2008; 63: 146 – 151. [PubMed]
16. B-osa B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Hüpokretiini roll kokaiini otsimise käitumise stressist põhjustatud taastamise vahendamisel. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 – 19173. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Eelnevalt mitu etanooli väljavõtmist suurendavad stressi poolt põhjustatud ärevustunnet: CRF inhibeerimine₁- ja bensodiasepiiniretseptori antagonistid ja 5-HT_1a-retseptori agonist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2005; 30: 1662 – 1669. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, kuldne MS. Kortikotropiini vabastavad faktoritaolised peptiidid kanepist, nikotiinist ja alkoholisõltuvuses. Brain Res Aju Res Rev. 2005; 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfiini mõju fentanüüli ärajätmisele rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. Stressireaktsioon: uus perspektiiv. Psychosom Med. 1979; 41: 661 – 672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Locus coeruleus noradrenergiliste neuronite kogu neurokeemiline kahjustus ei muuda naloksooniga sadestunud ega spontaanset opiaatide ärajäämist ega mõjuta klonidiini võimet opiaatide ärajätmist pöörata . J Pharmacol Exp. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Heroiini, kuid mitte kokaiini loodav isehaldusriik muudab eelistatavalt aju endogeenseid peptiide. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175 – 182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Korduval heroiini manustamisel esile kutsutud hilinenud hüperalgeesia järkjärguline tugevdamine: sensibiliseerimisprotsess. J Neurosci. 2001; 21: 4074 – 4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin on κ-opioidi retseptori spetsiifiline endogeenne ligand. Teadus. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Nitsitseptiini mõju alkoholi tarbimisele alkoholi eelistavatel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Nitsitseptiin / orfaniin FQ / NOP retseptori süsteem alkoholi kuritarvitamise ravi sihtmärgina: ülevaade hiljutisest tööst alkoholi eelistavatel rottidel. Physiol Behav. 2003; 79: 121 – 128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Etanooli iseseisva manustamise nõrgendamine ja alkoholi otsimise käitumise konditsioneeritud taastamine antiopioidse peptiidi notsitseptin / orfaniin FQ abil alkoholi eelistavatel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2004; 172: 170 – 178. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Neuropeptiidi Y inhibeeriva mõjuga morfiini ärajätmisele kaasneb c-fos ekspressiooni vähenemine konkreetsetes ajupiirkondades. J Neurosci Res. 2001; 64: 410 – 417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropiini vabastava faktori retseptori-1 rada vahendab opiaatide ärajätmise negatiivseid afektiivseid seisundeid. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649 – 18654. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orfaniini FQ / notsitseptiin: roll valudes ja analgeesias, kuid nii palju muud. Trends Neurosci. 1998; 21: 215 – 221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Kokaiini iseseisev manustamine suurendab roti striaatumis preprodüdrofiini, kuid mitte c-fos, mRNA-d. Neuroreport. 1993; 4: 543 – 546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmissioon roti amügdalas seoses hirmu ja ärevusega. Trends Neurosci. 1994; 17: 208 – 214. [PubMed]
33. Päev HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Eristatavad neurokeemilised populatsioonid roti kesknärvis tuuma ja stria terminaali voodituumas: tõendid nende selektiivse aktiveerimise kohta interleukiin-1β J Comp Neurol abil. 1999; 413: 113 – 128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Aju hüpotalamuse vasopressiinisüsteemide anatoomia ja funktsioon. Osades: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, toimetajad. Edusammud aju Vasopressinis (seeria pealkiri: Progress in Brain Research, vol 119) New York: Elsevier; 1998. lk 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Ventraalses aju olevas noradrenaliinis on kriitiline tähtsus opiaatide ärajätmisest põhjustatud vastumeelsuse suhtes. Loodus. 2000; 403: 430 – 434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Muutused neuropeptiidi FF ja NPY immunohistokeemilistes mustrites roti ajus heroiinravi ajal. Brain Res. 2006; 1083: 151 – 158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenaliin vallandab GABA_A ventraalset tegmentaalset piirkonda eenduvate stria terminaalsete neuronite voodituuma pärssimine. J Neurosci. 2004; 24: 8198 – 8204. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Uute notsitseptiini / orfaniini FQ-NOP retseptori ligandide mõju alkoholi eelistavatele msP rottidele etanooli joomisele. Peptiidid. 2006; 27: 3299 – 3306. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regioonispetsiifiline tolerants kokaiini poolt reguleeritud cAMP-sõltuva valgu fosforüülimise suhtes pärast kroonilist isepõhist manustamist. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201 – 2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefriin moduleerib glutamatergilist ülekannet stria terminaali voodituumas. Neuropsühhofarmakoloogia. 2005; 30: 657 – 668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Stria termalis'e voodi tuuma roll, kuid mitte amygdala, kortikotropiini vabastava faktori mõjudes stressist põhjustatud kokaiini taastamisele kokaiini otsimisel. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Kortikotropiini vabastava faktori ja kortikosterooni roll rottidest kokaiini otsimisel stressist ja kokaiinist põhjustatud kokaiini relapsi korral. J Neurosci. 1998; 18: 5529 – 5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Adrenergiliste retseptorite agonistid blokeerivad stressist põhjustatud kokaiini otsimise taastamist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2000; 23: 138 – 150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. CRF-i sisaldava raja roll amügdala kesktuumast stria terminaali voodituumani rottidest otsitava kokaiini stressist põhjustatud taastamisel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Etanooli tarbimise hõlbustamine kortikosterooni intratserebroventrikulaarsete infusioonide abil. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Dünorfiini ja enkefaliini peptiidide jaotus roti ajus. J Comp Neurol. 1986; 249: 293 – 336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenaliin pärsib glutamaadi vabanemist stria terminalis roti voodituumas: in vivo mikrodialüüsi uuringud. J Neurosci Res. 1999; 55: 311 – 320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brauseri VG, Sharp BM. Norepinefriini sekretsioon rottide hüpotaalamuse paraventrikulaarses tuumas piiramatu juurdepääsu korral ise manustatavale nikotiinile: in vivo mikrodialüüsi uuring. J Neurosci. 2001; 21: 8979 – 8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefriini vabanemine rottide amügdalas kroonilise nikotiini iseseisva manustamise ajal: in vivo mikrodialüüsi uuring. Neurofarmakoloogia. 2003; 45: 514 – 523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Krooniline morfiinravi ja ärajätmine suurendavad norepinefriini rakuvälist taset stria terminalis roti voodituumas. J Neurochem. 2000; 75: 741 – 748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ amügdala kesktuumasse manustatud agonist vähendab etanoolist sõltuvatel rottidel etanooli iseendast manustamist. Brain Res. 2007; 1155: 172 – 178. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropiini vabastav faktor amügdala kesktuumas vahendab väljatõmmatud, etanoolist sõltuvate rottide tõhustatud eneses manustamist. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori 1 antagonistid vähendavad selektiivselt etanooli iseseisvat manustamist etanoolist sõltuvatele rottidele. Bioli psühhiaatria. 2007; 61: 78 – 86. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M jt. 3- (4-kloro-2-morfoliin-4-üül-tiasool-5-üül) -8- (1-etüülpropüül) -2,6-dimetüülimidaso [1,2-b] püridasiin: uudne suukaudselt kättesaadav aju läbistav kortikotropiini vabastava faktori retseptori 1 antagonist, efektiivne alkoholismi loommudelites. J Neurosci. 2007; 27: 2718 – 2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ süsteemi aktiveerimine vahendab nikotiinist sõltumatutel rottidel nikotiini iseenda manustamise suurenemist. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptiid Y vähendab alkoholi eelistavate (P) rottide suukaudset etanooli tarbimist pärast etanoolist loobumise perioodi. Alkoholi Clin Exp Res. 2003; 27: 787 – 794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptiid Y amügdala kesktuumas pärsib sõltuvusest tingitud alkoholitarbimise langust. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475 – 480. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
58. Juhid NE. Neuroendokriinne roll kokaiini tugevdamisel. Psühhoneuroendokrinoloogia. 1997; 22: 237 – 259. [PubMed]
59. Juhid NE. Stress ja kokaiinisõltuvus. J Pharmacol Exp. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Klonidiin vähendab opiaatide ärajätmisega seotud ärevust: võimalik opiaatide noradrenergiline koostoime ärevuse ja paanika korral. Alkoholi kuritarvitamine. 1980; 1: 239 – 246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Kortikosterooni stereotoksiline manustamine amügdalasse moduleerib käärsoole tundlikkust rottidel. Brain Res. 2001; 893: 135 – 142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenergilise retseptori antagonist prasosiin vähendab heroiini ise manustamist rottidele, laiendades juurdepääsu heroiini manustamisele. Pharmacol Biochem Behav. 2008 ajakirjanduses. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Krooniline etanooli allaneelamine vähendab vasopressiini mRNA-d hiire aju hüpotalamuse ja ekstrahüpotalamuse tuumades. Brain Res. 1991; 557: 129 – 135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variatsioon roti Crhr1 lookuses ja tundlikkus keskkonnastressi põhjustatud alkoholiotsingu suhtes. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236 – 15241. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beeta-adrenergilised antagonistid leevendavad kokaiinist ja morfiinist sõltuvate rottide võõrutusprobleeme. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal ja tasu: dikotoomia orexini funktsioonis. Trends Neurosci. 2006: 29: 571 – 577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Sooliste hüpotalamuse oreksiini neuronite roll tasu otsimisel. Loodus. 2005: 437: 556 – 559. [PubMed]
68. Hebb DO. Käitumise korraldus: neuropsühholoogiline teooria. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. NPY-süsteem stressi, ärevuse ja depressiooni korral. Neuropeptiidid. 2004; 38: 213 – 224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Aju neuropeptiid Y (NPY) stressist ja alkoholisõltuvusest. Neurosci. 2002; 13: 85 – 94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropiini vabastav faktor ja neuropeptiid Y: roll emotsionaalses integratsioonis. Trends Neurosci. 1994; 17: 80 – 85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Piecing koos aju basaalse anatoomia mõistatusega. Osades: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, toimetajad. Esiaju basaal: funktsiooni anatoomia (seeria pealkiri: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295) New York: Plenum Press; 1991. lk 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropiini vabastava faktori pärssimine amügdalas vähendab morfiini ärajätmise negatiivseid tagajärgi. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stress, erutus ja hüpofüüsi-neerupealise süsteem: psühhoendokriinne hüpotees. Osades: Sprague JM, Epstein AN, toimetajad. Edusammud psühhobioloogias ja füsioloogilises psühholoogias. 8. New York: Academic Press; 1979. lk 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Uuringud narkomaania seose kohta autonoomse närvisüsteemiga: külmasurvetestide tulemused. J Pharmacol Exp. 1941; 73: 91 – 98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioidiretseptorid ja retsidiivitaoline joomine pikaajalistel etanooliga kogenud rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressiin ja oksütotsiin ergastavad erilisi neuronaalseid populatsioone keskmises amügdalas. Teadus. 2005; 308: 245 – 248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Kortikotropiini vabastava faktori mRNA diferentsiaalne reguleerimine roti ajupiirkondades glükokortikoidide ja stressi toimel. J Neurosci. 1991; 11: 585 – 599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Roti basolateraalse amygdala tagasiside tagasiside pärssimise puudumine pärast stressi või sedatiivsete-hüpnootiliste ravimite võtmisest loobumist. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036 – 1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptiid Y ja kortikotropiini vabastav faktor moduleerivad kahesuunaliselt pärssivat sünaptilist ülekannet stria terminaali voodituumas. Neurofarmakoloogia. 2006; 51: 1013 – 1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. KNS opioidsüsteemide anatoomia. Trends Neurosci. 1985; 8: 111 – 119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamiini iseseiseva manustamise suurendamine rottidel: annuse ja efekti funktsioon. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumaseniil ja CRA1000 blokeerivad rottidel etanoolist põhjustatud ärevuse. Alkohol. 2004; 32: 101 – 111. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
84. Koob GF. Kortikotropiini vabastav faktor, norepinefriin ja stress. Bioli psühhiaatria. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
85. Koob GF. Motivatsiooni allostaatiline vaade: mõju psühhopatoloogiale. Osades: Bevins RA, Bardo MT, toimetajad. Narkootikumide kuritarvitamise etioloogia motivatsioonitegurid (seeria pealkiri: Nebraska motivatsiooni sümpoosion, vol 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. lk 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Ravimi sõltuvuse raku- ja molekulaarmehhanismid. Teadus. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Narkootikumide kuritarvitamine: hedooniline homeostaatiline düsregulatsioon. Teadus. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Narkomaania, tasu reguleerimine ja allostaas. Neuropsühharmakoloogia. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Tasulise neurotsirkulatsiooni plastilisus ja narkomaania “pimedas pooles”. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Sõltuvuse neurobioloogia. London: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stress, uimastite tasustamise radade düsregulatsioon ja üleminek uimastisõltuvusele. Olen J psühhiaatria. 2007; 164: 1149 – 1159. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Sõltuvus ja aju tagasiulatuv süsteem. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Alkoholi suukaudse isemajandamise vähenemine κ-opioidiretseptori väljamõeldud hiirtel. Alkoholi Clin Exp Res. 2005; 29: 730 – 738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Narkosõltuvus: stress ja aju tasustamisradade düsregulatsioon. Narkootikumide alkoholist sõltuvus. 1998; 51: 23 – 47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Etanooliga indutseeritud konditsioneeritud koha omandamine, ekspressioon ja taastamine hiirtel: opioidi retseptorilaadsete 1 retseptori agonistide ja naloksooni toimed. J Pharmacol Exp. 2003; 304: 310 – 318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Nitsitseptiin / orfaniini FQ retseptori agonist Ro 64 – 6198 vähendab alkoholi manustamist iseendale ja hoiab ära retsidiivitaolise alkoholitarbimise. Neuropsühhofarmakoloogia. 2007; 32: 902 – 910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stressi düsfoorilist komponenti kodeerib dünorfiini kappa-opioidsüsteemi aktiveerimine. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Kortikotropiini vabastava teguri roll stressist põhjustatud retsidiivi tagajärjel alkoholi otsimise käitumisele rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Kortikotropiini vabastava faktori roll keskmises raphe tuumas alkoholi retsidiivil. J Neurosci. 2002; 22: 7844 – 7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Alfa-2 adrenoretseptorite roll stressist põhjustatud alkoholi otsimise taastamisel ja alkoholi ise manustamisel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Α farmakoloogiline blokaad₂-adrenoretseptorid kutsuvad esile oravate ahvides kokaiini otsimise käitumise taastamise. Neuropsühhofarmakoloogia. 2004; 29: 686 – 693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Stressist põhjustatud, kuid mitte kokaiinist põhjustatud ennistamise blokeerimine noradrenergiliste antagonistide infusioonil stria terminalis voodituuma või amygdala kesktuumas. J Neurosci. 2002; 22: 5713 – 5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W jt. Urokortiin III, kortikotropiini vabastava faktori (CRF) perekonna täiendava liikme, kellel on kõrge afiinsus CRF2 retseptori suhtes, tuvastamine. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570 – 7575. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Korduv etanooli manustamine põhjustab lühi- ja pikaajalisi muutusi enkefaliini ja dünorfiini koe kontsentratsioonis roti ajus. Alkohol. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Stressi ja ravimite näpunäidete täiendav mõju etanooli taastamisele otsimisel: sõltuvuse ajaloo süvenemine ning kortikotropiini vabastava faktori ja opioidide mehhanismide samaaegse aktiveerimise roll. J Neurosci. 2002; 22: 7856 – 7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Kortikotropiini vabastava faktori retseptori tüüp 1 vahendab stressist põhjustatud retsidiivi kokaiini konditsioneeritud koha eelistamisele rottidel. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203 – 208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Keskkonnastressorite mõju opiaatide ja psühhostimulantide tugevnemisele, taastamisele ja rottide diskrimineerimisele: ülevaade. Neurosci Biobehav rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikosterooni toime kortikotropiini vabastavale hormooni mRNA-le amügdala kesktuumas ja hüpotalamuse paraventrikulaarse tuuma parvootsellulaarses piirkonnas. Brain Res. 1994; 640: 105 – 112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin hoiab ära stressist põhjustatud etanooli, kuid mitte kokaiini otsimise käitumise rottidel. Neuroreport. 2000; 11: 1939 – 1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekulaarne lüliti aju pikaajaliseks kohanemiseks. Aju Res Mol Aju Res. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioidiretseptori antagonism ja prodünorfiini geeni katkemine blokeerivad stressist tingitud käitumisreaktsioone. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Rakkudevälise kortikotropiini vabastava faktoriga sarnase immunoreaktiivsuse taseme tõus ärkvel olevate rottide amügdalas vaoshoitustaseme ja etanooli eemaldamise ajal mõõdetud mõõdetuna mikrodialüüsi teel. J Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B jt. Opioidi retseptorilaadse ORL1 retseptori endogeense agonisti eraldamine ja struktuur. Loodus. 1995; 377: 532 – 535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, opioidiretseptorite perekonna uus liige. Kloonimine, funktsionaalne ekspressioon ja lokaliseerimine. FEBS Lett. 1994; 341: 33 – 38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Oreksiini neuronite jaotus täiskasvanud roti ajus. Brain Res. 1999; 827: 243 – 260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Orexinergiliste süsteemide otsene kaasamine mesolimbilise dopamiini raja aktiveerimisse ja sellega seotud käitumised morfiini järgi. J Neurosci. 2006: 26: 398 – 405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Orfaniini FQ (notsiceptin) peptiidi ja Messenger RNA lokaliseerimine roti kesknärvisüsteemis. J Comp Neurol. 1999; 406: 503 – 547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Kas on olemas üldine molekulaarne tee sõltuvuse jaoks? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amügdala ja püsiv valu. Neuroteadlane. 2004; 10: 221 – 234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanool suurendab GABAergilist ülekannet keskses amügdalas CRF1 retseptorite kaudu. Teadus. 2004; 303: 1512 – 1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. Nikotiini deprivatsiooniefekt rottidel, kellel on vahelduv 23-tunnine juurdepääs nikotiini intravenoosseks manustamiseks. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346 – 353. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Täiustatud alkoholi ise manustamine pärast vahelduvat ja pidevat alkoholiauruga kokkupuudet. Alkoholi Clin Exp Res. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
123. Oliivi MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Kõrgenenud rakuväline CRF-tase stria terminaali voodituumas etanooli eemaldamise ja järgneva etanooli tarbimise ajal redutseerimise ajal. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Mitme etanooli tarbimisest põhjustatud ärevuslaadse käitumise moduleerimine CRF ja CRF poolt₁ retseptorid. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405 – 413. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Amügidaloidsed cAMP-le reageerivad elemente siduvad valkude signaalide puudused mängivad rolli ärevuse ja alkoholismi geneetilises eelsoodumuses. J Clin Invest. 2005; 115: 2762 – 2773. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Y-retseptori alatüübi mRNA-de piirkondlik jaotus roti ajus. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431 – 1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronid, mis sisaldavad hüpokretiini (oreksiini) projekti mitmesse neuronaalsesse süsteemi. J Neurosci. 1998: 18: 9996 – 10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Aju erutus ja infoteooria: närvi- ja geneetilised mehhanismid. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Κ opiaadiretseptorite vahendatud psühhotomimees. Teadus. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Amügdala panus emotsioonide töötlemisse: loommudelitest inimese käitumiseni. Neuron. 2005; 48: 175 – 187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosteroon stressi poolt põhjustatud tasemete vahemikus omab tugevdavaid omadusi: mõju sensatsioonile suunatud käitumisele. Proc Natl Acad Sci USA. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glükokortikoidid kui hüvede bioloogiline substraat: füsioloogilised ja patofüsioloogilised mõjud. Brain Res Aju Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Neuropeptiidi Y üleekspressioon amügdala kesktuumas vähendab „ärevushäiretega“ rottide etanooli isemajandamist. Alkoholi Clin Exp Res. 2006; 30: 791 – 801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotropiin, mis vabastab faktorist põhjustatud sünaptilise plastilisuse amügdalas, teisendab stressi emotsionaalseteks häireteks. J Neurosci. 2004; 24: 3471 – 3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Krooniline päevane etanool ja ärajätmine: 1. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje pikaajalised muutused. Alkoholi Clin Exp Res. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonisti mikrosüstimine amügdala kesktuumasse pöörab etanooli äratõmbamisel tekkivaid embrüogeenseid toimeid. Brain Res. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Morfiini taluvussõltuvuse ja karskuse mõju immunoreaktiivse dünorfiini (1 – 13) tasemele roti diskreetsetes ajupiirkondades, seljaajus, hüpofüüsis ja perifeersetes kudedes. Brain Res. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: neuropeptiid, mis aktiveerib opioidset G-valguga seotud retseptorit. Teadus. 1995; 270: 792 – 794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortiin II: kortikotropiini vabastava faktori (CRF) neuropeptiidide perekonna liige, mis on selektiivselt seotud 2 CRF tüüpi retseptoritega. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843 – 2848. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: uudne väikese molekuliga kortikotropiini vabastav faktoritüüp 1 retseptor (CRF₁) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497 – 510. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. CRF-i in vivo vabanemine roti amügdalas suureneb kokaiini ärajätmise ajal iseenese manustavatel rottidel. Synapse. 1999; 32: 254 – 261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Rottide aju vabatahtliku etanooli tarbimise ja transkriptsiooni regulatsiooni pikaajaline suurenemine pärast vahelduvat kokkupuudet alkoholiga. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Etanooli enesesmanustamise mahasurumine neuropeptiidi Y (NPY) Y2 retseptori antagonisti BIIE0246 abil: tõendid sensibiliseerimise kohta rottidel, kellel on anamneesis sõltuvus. Neurosci Lett. 2005; 375: 129 – 133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Ergasüsteemid ja tähelepanu. Osades: Gazzaniga MS, toimetaja. Kognitiivsed neuroteadused. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. lk 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. Notsitseptiin / orfaniin FQ vähendab presünaptiliselt GABAergilist ülekannet ja blokeerib GABA vabanemise etanoolis suurenemise tsentraalses amügdalas. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715 – 9720. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanool suurendab GABAergilist ülekannet roti tsentraalsetes amügdala neuronites nii pre- kui ka postsünaptilistes kohtades. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053 – 2058. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stoufferi peadirektoraat, Parsons LH, Siggins GR. Suurenenud GABA vabanemine etanoolist sõltuvate rottide keskmises amügdalas. J Neurosci. 2004; 24: 10159 – 10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Liigne etanooli joomine sõltuvuse ajaloost: allostaasi loommudel. Neuropsühhofarmakoloogia. 2000; 22: 581 – 594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropiini vabastava faktori aktiveerimine limbilises süsteemis kannabinoidi ärajätmise ajal. Teadus. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Sissevaated adrenergilise retseptori geeni ekspressiooni in vivo modifitseerimisest. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351 – 373. [PubMed]
151. Romach MK, müüjate EM. Alkoholist loobumise sündroomi ravi. Annu Rev Med. 1991; 42: 323 – 340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Neuropeptiidi Y valgu rakuvälise ekspressiooni vähenemine roti aju struktuurides etanooli kasutamise ajal pärast kroonilist etanooliga kokkupuudet. Alkoholi Clin Exp Res. 2002; 26: 796 – 803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Selektiivse beeta (1) -adrenergilise retseptori antagonist beetaksolool vähendab ärevusetaolist käitumist kroonilise kokaiini manustamise varase loobumise korral rottidel. Prog Neuropsychopharmacol Biol psühhiaatria. 2007; 31: 1119 – 1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Tsentraalselt manustatav oreksiin-A aktiveerib rottide hüpotaalamuse paraventrikulaarses tuumas ja tsentraalses amügidaloidses tuumas kortikotropiini vabastavaid faktoreid sisaldavaid neuroneid: keskne oreksiinide võimalik kaasamine stressiga aktiveeritud tsentraalsetes CRF-i neuronites. Regul Pept. 2004; 118: 183 – 191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogeenne notsitseptiin (orfaniini FQ) pärsib basaalset hedoonilist olekut ja ägedat ravivastust metamfetamiini ja etanooli suhtes, kuid hõlbustab kroonilisi reaktsioone. Neuropsühhofarmakoloogia. 2008; 33: 877 – 891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S jt. Oreksiinid ja oreksiiniretseptorid: hüpotaalamuse neuropeptiidide ja G-valguga seotud retseptorite perekond, mis reguleerib söötmiskäitumist. Rakk. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Aju kortikotropiini vabastav faktor vahendab rottidel kokaiini ärajätmisest tingitud ärevusetaolist käitumist. Brain Res. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, kuld PW. Allostaas, amügdala ja ennetav angst. Neurosci Biobehav rev. 1994; 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidiin blokeerib rottide omandamist, kuid mitte tingimata opiaatide ärajätmist. Neuropsühhofarmakoloogia. 1998; 19: 406 – 416. [PubMed]
160. Selye H. Sündroom, mille põhjustavad mitmesugused noktilised ained. Loodus. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotiini ärajätmine põhjustab hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telje tundlikkust rottide stressi suhtes: mõju depressiooni tekkimisele suitsetamisest loobumise ajal. Psühhoneuroendokrinoloogia. 2004; 29: 215 – 226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropiini vabastav faktor, kuid mitte kortikosteroon, on seotud stressist põhjustatud heroiini otsimise retsidiividega rottidel. J Neurosci. 1997; 17: 2605 – 2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, kortikotropiini vabastava faktori1 retseptori selektiivne mittepeptiidne antagonist, leevendab kokaiini ja heroiiniga treenitud rottidel stressi põhjustatud retsidiive ravimite otsimisel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressist põhjustatud heroiini ja kokaiini otsingud rottidel: ülevaade. Brain Res Aju Res Rev. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkootikumide retsidiivi taastamise mudel: ajalugu, metoodika ja peamised leiud. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Kortikotropiini vabastava faktori roll, kuid mitte kortikosterooni roll rottidel otsitava heroiini ägedas toidupuudusest põhjustatud taastamises. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Terav BM, Matta SG. Nikotiinist põhjustatud norepinefriini sekretsiooni tuvastamine in vivo mikrodialüüsil vabalt liikuvate rottide hüpotaalamuse paraventrikulaarsest tuumast: sõltuvus annusest ja desensibiliseerimine. Endokrinoloogia. 1993; 133: 11 – 19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. CAMP-vastuse elemendi vahendatud transkriptsiooni piirkondlik ja rakuline kaardistamine naltrex-one-sadestunud morfiini ärajätmise ajal. J Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Kortikosterooni kohaletoimetamine amügdalasse suurendab kortikotropiini vabastavat faktorit mRNA tsentraalses amügidaloidses tuumas ja ärevusetaolist käitumist. Brain Res. 2000; 861: 288 – 295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Hiljutised edusammud narkomaania ja alkoholismi loommudelites. Osades: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, toimetajad. Neuropsühhofarmakoloogia: progressi viies põlvkond. Philadelphia: Lippincott Williams ja Wilkins; 2002. lk 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dünorfiin ja narkomaania patofüsioloogia. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Süsteemselt aktiivse ORL-1 agonisti Ro 64 – 6198 mõju morfiiniga seotud koha-eelistuse omandamisele, ekspressioonile, väljasuremisele ja taastamisele. Neurofarmakoloogia. 2005; 49: 439 – 446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Vastase ja protsessi motivatsiooniteooria: 1. Mõju ajaline dünaamika Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Alkoholi vabatahtliku tarbimise, stressi käitumistundlikkuse ja amygdala crhr1 ekspressiooni reguleerimine sõltuvuse anamneesi järgselt. Bioli psühhiaatria. 2008; 63: 139 – 145. [PubMed]
175. Laul ZH, Takemori AE. Immuunreaktiivse dünorfiin A vabanemise stimuleerimine hiire seljaajudest kortikotropiini vabastava faktoriga in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. „Suures koguses” kokaiini manustamine kutsub esile rottide caudate-putameni prodünorfiini mRNA püsiva suurenemise. Aju Res Mol Aju Res. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Klonidiin antagoniseerib morfiinist sõltuvatel rottidel naloksooni põhjustatud konditsioneeritud käitumise mahasurumist ja kehakaalu langust. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319 – 325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Selektiivse neuropeptiidi Y Y1 retseptori antagonisti perifeerne ja tsentraalne manustamine pärsib C57BL / 6J hiirte etanooli tarbimist. Alkoholi Clin Exp Res. 2004; 28: 1324 – 1330. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ retseptori antagonistid nõrgendavad kokaiini eskaleerunud manustamist rottidele. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2008; 196: 473 – 482. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: uus paradigma erutuspatoloogia selgitamiseks. Osades: Fisher S, Põhjus J, toimetajad. Elustressi, tunnetuse ja tervise käsiraamat. Chichiester: John Wiley; 1988. lk 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfiin ja CRF₁ antagonist blokeerib rottidel opiaatide võõrutusest põhjustatud konditsioneeritud koha vältimise omandamist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2005; 30: 90 – 98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hüpokretiinid: erutusläve seadmine. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339 – 349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Vähendatud neuropeptiidi Y mRNA ekspressioon alkoholi eelistavate (P) rottide amügdala kesktuumas: selle potentsiaalne osalemine alkoholieelistustes ja ärevus. Brain Res. 2004; 1014: 251 – 254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Diferentsiaalsed steroidsed hormoonid ja neuraalsed mõjud peptiidi mRNA tasemele paraventrikulaarse tuuma CRH rakkudes: hübridisatsiooni histokeemiline uuring rotil. J Comp Neurol. 1989; 285: 413 – 435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Lamba kortikotropiini vabastava faktori immunoreaktiivsete rakkude ja kiudude organiseerimine roti ajus: immunohistokeemiline uuring. Neuroendokrinoloogia. 1983; 36: 165 – 186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Vabatahtlikku alkoholitarbimist kontrollitakse neuropeptiidi Y Y1 retseptori kaudu. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Etanooli tarbimise ja veejoomise hinnang NPY Y abil₂ retseptori väljalülitamise hiired. Peptiidid. 2004; 25: 975 – 983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Tsentraalse neuropeptiidi Y (NPY) Y2 retseptorite blokeerimine vähendab etanooli iseendast manustamist rottidele. Neurosci Lett. 2002; 332: 1 – 4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neuropeptiidi Y ja kortikotropiini vabastava faktori mõju etanooli tarbimisele Wistari rottidel: koostoime kroonilise etanooliga. Behav Brain Res. 2005; 161: 133 – 140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, kuningas A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Viirusvektori indutseeritud amügdala NPY üleekspressioon tühistab suurenenud alkoholitarbimise, mis on põhjustatud Wistari rottide korduvast deprivatsioonist. Aju. 2007; 130: 1330 – 1337. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Täiendavad uuringud noradrenergiliste mehhanismide rolli kohta rottide etanooli võõrutussündroomis. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351 – 358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropiini vabastava faktori antagonist, a-spiraalne CRF_9-41, pöörab nikotiinist põhjustatud konditsioneeritud, kuid mitte tingimusteta ärevuse. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Ühekordse ja korduva morfiini manustamise mõjud prodünorfiinile, proenkefaliinile ja dopamiini D2 retseptori geeni ekspressioonile hiire ajus. Neuropeptiidid. 1997: 31: 24 – 28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Kortikotropiini vabastav faktor (CRF) ja endokriinsed reaktsioonid stressile: CRF retseptorid, siduvad valgud ja seotud peptiidid. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1 – 10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Kokaiini korduv manustamine suurendab kappa ja mu, kuid mitte delta opioidi retseptoreid. Neuroreport. 1994; 5: 1613 – 1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori ja neuropeptiid Y süsteemide allostaas ja düsregulatsioon: mõju alkoholismi arengule. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671 – 689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Suurenenud ise manustamine etanoolis ja ärevuslaadne käitumine ägeda ärajätmise ja pikaajalise karskuse ajal: reguleerimine kortikotropiini vabastava faktoriga. Alkoholi Clin Exp Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonism nõrgendab suurenenud reageerimist stressile pikaajalise etanoolist hoidumise ajal. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Suurenenud ärevuslaadne käitumine ja etanooli iseseisev manustamine sõltuvatel rottidel: pöördumine kortikotropiini vabastava faktori 2 retseptori aktiveerimise kaudu. Alkoholi Clin Exp Res. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonistidest põhjustatud kokaiini otsimine oravate ahvides: opioidide ja stressiga seotud mehhanismide roll. J Pharmacol Exp. 2007; 323: 525 – 533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Oksütotsiini ja vasopressiini siduvate saitide jaotumine roti pikendatud amügdalas: histoautoradiograafiline uuring. J Comp Neurol. 1997; 383: 305 – 325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Sõltuvus, sund- ja ajamishaigus: orbitofrontaalse koore kaasamine. Cereb Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakoloogilised tõendid κ-opioidsüsteemide motiveeriva rolli kohta etanoolisõltuvuses. Neuropsühhofarmakoloogia. 2008; 33: 643 – 652. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergilise retseptori antagonism blokeerib sõltuvuse põhjustatud suurenemise reageerimisel etanoolile. Alkoholi Clin Exp Res. 2008; 42: 91 – 97. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaliin stria terminalis voodivõtmes on kriitiline morfiiniga konditsioneeritud koha-eelistuse stressist põhjustatud taasaktiveerimise jaoks rottidel. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153 – 161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Aju kortikotropiini vabastava faktori retseptori tüüpi 1 blokaadi regioonispetsiifilised mõjud rottide morfiiniga konditsioneeritud koha eelistuse jalanõudest põhjustatud stressist või ravimitest alguse saanud taastamisele. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, You ZB, Rice KC, Wise RA. Stressist põhjustatud retsidiiv kokaiini otsimisel: CRF (2) retseptori ja CRF-i siduva valgu rollid roti ventraalses tegmentaalses piirkonnas. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Noradrenergilise süsteemi kaasamine amügdala kesktuumas naloksooniga sadestunud morfiinist väljatõmbamisega põhjustatud kohandatud vastumeelsuses rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Dynorphinsüsteemide ja enkefaliini süsteemide jaotuse võrdlus ajus. Teadus. 1982; 218: 1134 – 1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergilise süsteemi roll kokaiini tarbimise suurenenud motivatsioonis pikaajalise juurdepääsuga rottidel. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303 – 311. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Sunniviisiline uimastite otsimise käitumine ja retsidiiv. Neuroadaptsioon, stress ja kliimatingimused. Osades: Quinones-Jenab V, toimetaja. Kokaiinisõltuvuse bioloogilised alused (seeria pealkiri: New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals, vol 937) New York: New Yorgi Teaduste Akadeemia; 2001. lk 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Kortikotropiini vabastavate faktorite süsteemi ja hüpokretiinide (oreksiinide) interaktsioon: uudne vooluring, mis vahendab stressivastust . J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptiid Y nõrgendab naloksooniga sadestunud morfiini eritumist Y5-sarnaste retseptorite kaudu. J Pharmacol Exp. 1998; 284: 633 – 636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Etanooli ärajätmist rottidel nõrgendab neuropeptiidi Y intratserebroventrikulaarne manustamine. Alkohol Alkohol. 2002; 37: 318 – 321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopamiini vabanemist tuumas leiduvates tuumades heroiini iseenda manustamisel moduleerivad kappa opioidiretseptorid: in vivo kiiretsükliline voltammeetriline uuring. J Pharmacol Exp. 1998; 284: 151 – 161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Arginiini vasopressiini ja V1b retseptori kaasamine heroiini ärajätmisesse ning stressi ja heroiini poolt sadestunud heroiini otsimine. Neuropsühhofarmakoloogia. 2008; 33: 226 – 236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. CRF-retseptori antagonisti D-Phe CRF-i toimed_(12-41) ja α2-adrenergilise retseptori agonist klonidiin stressist põhjustatud nikotiini otsimise käitumise taastamisel rottidel. Neurofarmakoloogia. 2007; 53: 958 – 966. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]