Kortisooli sekretsiooni mustrid sõltuvuse ja sõltuvuse riskis (2006)

Int J psühhofüsiool. Autori käsikiri; saadaval lehel PMC 2008 veebr 27.

Int J psühhofüsiool. 2006 Mar; 59 (3): 195 – 202.
Avaldatud Internetis 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

Autori teave ► Autoriõiguste ja litsentside teave ►

Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Int. J. Psychophysiol

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Abstraktne

Alkoholi- või nikotiinisõltuvus hõlmab aju motivatsioonisüsteemide muudetud toimimist. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – adrenokortikaalse (HPA) telje muutunud funktsioneerimine võib viidata sõltuvusega kaasnevate motivatsioonimuutuste olemusele ja sõltuvusele haavatavusele. Alkohol ja nikotiin näitavad HPA toimimisega vähemalt kolme koostoime vormi. Mõlema aine äge tarbimine põhjustab stressisarnaseid kortisoolreaktsioone. Nende püsiv kasutamine võib HPA-d reguleerida. Lõpuks võib sõltuvuse ja tagasilanguse risk pärast lõpetamist olla seotud kortisooli puuduliku reaktiivsusega mitmesugustele stressoritele. HPA-d reguleerivad hüpotalamuses ööpäevased ja metaboolsed signaalid, kuid ägedate emotsionaalsete seisundite ajal asendavad selle regulatsiooni limbilise süsteemi ja prefrontaalse korteksi signaalid. See ülalt-alla organisatsioon muudab HPA reageerivaks sisenditele, mis kajastavad motivatsiooniprotsesse. HPA on vastavalt kasulik süsteem psühhofüsioloogilise reaktiivsuse uurimiseks inimestel, kellel võivad olla erinevad sõltuvuse ja sõltuvusriskiga seotud kognitiivsed, emotsionaalsed ja käitumuslikud kalduvused. Krooniline ja tugev alkoholi ja nikotiini tarbimine võib põhjustada nende otsmiku-jäsemete vastasmõju modifikatsioone ja see võib põhjustada alkohoolikutel ja suitsetajatel täheldatud HPA vastuse erinevusi. Lisaks võivad eesmised – jäsemelised koostoimed HPA-ga olemasolevad muutused peegeldada sõltuvuse kalduvust, nagu on näidatud alkoholi ja narkootikume kuritarvitavate vanemate järglaste uuringutes. Uuringute jätkamine HPA funktsiooni, stressile reageerimise ja sõltuvuste vahelise seose kohta võib anda ülevaate sellest, kuidas aju motivatsioonisüsteemid toetavad sõltuvusi ja sõltuvuse riski.

Märksõnad: Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealiste telg, sõltuvused, nikotiin, alkohol, kortisool, stress

1. Sissejuhatus

Hüpotalamus kontrollib kortisooli sekretsiooni; eluks vajalik hormoon, mis reguleerib kõigi keharakkude toimimist. Kortisooli sekretsioon on stressi ajal akuutselt tundlik limbilise süsteemi ja prefrontaalse ajukoore sisendite suhtes. See motiveerivalt suhtlemine limbilise süsteemi ja hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje (HPA) vahel mõjutab alkoholi tarvitamist ja kuritarvitamist vähemalt kolmel viisil. Alkoholi allaneelamine põhjustab ägedat kortisooli vastust. Alkoholi pikaajaline kuritarvitamine reguleerib kortisooli basaalset ja stressireaktiivset sekretsiooni. Alkoholi ja narkootikumide kuritarvitamise geneetilise kalduvusega võib kaasneda vähenenud HPA reaktsioon stressile. Selles artiklis antakse ülevaade HPA põhilisest ja stressireaktiivsest kontrollist seoses alkoholismiga, viidates nikotiini ja muudele sõltuvustele.

1.1. HPA päevane ja stressiga seotud regulatsioon

Kortisooli sekretsioon peegeldab HPA aktiivsust. Seda aktiivsust juhivad päevased ja metaboolsed sisendid, samuti stressireaktsioonid (De Kloet ja Reul, 1987; Linkowski jt, 1993). Kortisooli põhi- ehk ööpäevane sekretsioon, näidatud joonisel Joon. 1, hommikused tipud ärkamisaja kohta ja vähenevad ärkveloleku tundide jooksul järk-järgult, et saavutada unetsükli esimesel poolel ööpäevane miinimum (Czeisler jt, 1976). Kortisooli hommikune puhang on ajendatud hüpotalamuse suprakiasmaatilises tuumas olevate kellageenide toimest, mis käivitavad paraventrikulaarse tuuma (PVN) neuronaalsed signaalid (Linkowski jt, 1993). Spetsialiseeritud PVN neuronid reageerivad neile signaalidele. Nende aksonid lõpevad hüpotalamuse mediaaniläheduses, kus nad vabastavad CRF-i portaalvereringesse, põhjustades hüpofüüsi eesmise osa sekreteerima süsteemse vereringesse adrenokortikotroopse hormooni (ACTH). AKTH transporditakse neerupealisesse, kus see põhjustab neerupealise koore kortisooli sünteesi ja vereringes vabanemise suurendamist. Seda ööpäevast muutust mõjutavad kogu päeva metaboolsed sisendid, mis tekivad seoses vere glükoositasemega (Van Cauter jt, 1992). Lõpuks aitab kortisool reguleerida oma eritist, avaldades negatiivset tagasisidet hüpofüüsi, hüpotalamuse ja hipokampuse (Bradbury jt, 1994). Nendel põhjustel nimetame seda HPA regulatsiooni põhimustrit öise ja metaboolse olemusega. Selle ööpäevase sekretsiooni kroonilised häired võivad kajastada häireid selle süsteemi ühel või mitmel tasemel.

24-h plasma kortisooli sekretsiooni kõver inimestel. Sekretsiooni tipp saabub ärkamisaja lähedal ja on madalaim unetsükli esimesel poolel. Väiksemaid tõuse võib täheldada seoses söögikordadega keskpäeval ja varahommikul.

Hans Selye tööst alates oleme olnud teadlikud, et HPA reageerib eriti stressi tekitajatele, mis seavad ohtu organismi heaolu (Selye, 1936). Stressid moodustavad kaks peamist klassi: need, mis tekivad kehaliste häirete, näiteks hemorraagia korral, ja need, mis tekivad väliste ohtudena, näiteks kiskja vastasseis. Esimesi võib pidada alt ülespoole suunatud stressitekitajateks, kuna nende sisend tõuseb kehast ajju. Seevastu võib väliste ohtude ja psühholoogilise stressi all mõelda ülalt alla; nad aktiveerivad stressitelje nende tajumise ja tõlgendamise tõttu (Lazarus ja Folkman, 1984; Lovallo ja Gerin, 2003). Psühholoogilised stressorid saavad oma mõju tänu sellele, kuidas me neid tõlgendame seoses oma pikaajaliste plaanide ja ootustega maailmale (Lazarus ja Folkman, 1984). On tähelepanuväärne, et kortisool reageerib ägedale psühholoogilisele stressile üsna hästi, mis viitab sellele, et HPA aktiveerimise allikas peab sellistel juhtudel hõlmama ühendusi limbilisest süsteemist ja prefrontaalsest ajukoorest hüpotaalamusega.

Meie arusaamist kortisooli vastustest psühholoogilisele stressile suurendas avastus, et kortisoolil on hüpotalamuse kohal laialt levinud retseptorite süsteem. Neid leidub hipokampuses, limbilises süsteemis ja prefrontaalses ajukoores (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). Nende retseptorite jaotumine väidab kindlalt, et kõrgemad ajukeskused mängivad psühholoogilise stressireaktsiooni ajal rolli ja põhjustavad HPA reaktsioone. Tegelikult on psühholoogilise stressi perioodidel kortisooli ööpäevane muster hüpotalamusele signaalidega, mis pärinevad limbilisest süsteemist. Signaalid tekivad stria terminalis amygdala ja voodituumades - struktuurides, mis on aktiveeritud konditsioneeritud ja tingimusteta stiimulite kaudu ning mis edastavad teavet, millel on ellujäämisväärtus (Amaral jt, 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Seetõttu seisab amügdala närvivõrgu keskmes, mis tekitab kaasasündinud ja õpitud stiimulitele lähenemis- ja vältimisreaktsioone (Rullikud ja Stringer, 2001). Amügdala ja voodituumade väljundid interakteeruvad lähedalasuvate struktuuridega, näiteks tuuma akumulaatoritega, mis omakorda suhtlevad ulatuslikult prefrontaalse ajukoorega (Carboni jt, 2000; Figueiredo jt, 2003; Herman et al., 2003). Voodituumad pakuvad ka peamisi sisendeid PVN-sse, mis tekitavad HPA vastuse psühholoogilisele stressile. Need frontaalsed-limbilised protsessid moodustavad seega neurofüsioloogilise mehhanismi, mille kaudu psühholoogilised sündmused võivad tekitada kortisooli vastuseid (Lovallo ja Thomas, 2000). Neid mõjusid suurendavad psühholoogilise stressi perioodidel norepinefriini sisendid, mis tõusevad ajutüves paiknevast lookusest, et aktiveerida ajukoort ja limbilist süsteemi (Harris ja Aston-Jones, 1994; Pacak jt, 1995). Stressivastust integreeritakse kesknärvisüsteemis lisaks ulatuslikule CRF-i sekreteerivate neuronite süsteemile, mis paikneb ajukoores ja limbilises süsteemis (Petrusz ja Merchenthaler, 1992). Psühholoogiliste stressireaktsioonide frontaal-limbilise päritolu tõttu võivad ägeda kortisooli stressireaktsiooni variatsioonid paljastada erinevusi üksikisikute vahel nende limbilise süsteemi reaktsioonivõimes ja käitumise psühholoogilises kontrollis.

Eelnev näitab, et HPA reageerib kõige põhilisematele motivatsiooniprotsessidele, näiteks toidu otsimine, toitainete allaneelamine, ainevahetuse reguleerimine ja heaolu ohud. Alkoholi, nikotiini ja muude uimastisõltuvustega kaasnevad tingimata nende suhete muutmine. Seetõttu võime arvata, et muudetud HPA toimimine ainete kasutamise häiretes on aju mehhanismide mõistmisel esmatähtis.

2. Sõltuvuste tunnused

Alkoholism on sotsiaalselt määratletud konstruktsioon, mis kajastab inimese käitumiskontrolli järkjärgulist kadumist sotsiaalselt sanktsioneeritud uimasti kasutamise üleAmerican_Psychiatric_Association, 1994). Alkoholi ja ebaseaduslike uimastite tarvitamine ning vähemal määral nikotiinisõltuvus võib hõlmata: (1) kasutamist väljaspool lubatud norme või mitteanalüüsitud kasutamist; (2) tavapärastest tegevustest loobumine; (3) perekonnaelu, tööhõive ja juriidiliste raskuste häirimine; (4) võimetus tegevust piirata või peatada vaatamata korduvatele katsetele; ja (5) võõrutusnähud kasutamise lõpetamisel. Komorbiidsete kuritarvitamise kõrge määr toetab tõenäosust, et mitmesugused sõltuvused põhjustavad ühiseid haavatavusi (Burns ja Teesson, 2002; Tapert et al., 2002). Mitme sõltuvuse tavaline esinemine viitab ka sellele, et ühised haavatavused võivad olla ühe sõltuvuse aluseks.

3. Sõltuvus ja aju motivatsioonisüsteemid

Tekkivat vaadet sõltuvuste ühistele joontele toetavad uuringud, mis näitavad, et sõltuvused hõlmavad geneetilisi ja omandatud muutusi aju motivatsioonisüsteemides. George Koob ja tema kolleegid näitasid rea mõjukate ettekannete abil, et nende rottide tüvedes, mis on altid alkoholi ja muude ravimite ise manustamiseks, on tasustamismehhanismid häiritud. Seda düsregulatsiooni halvendab pikaajaline vähene kokkupuude kuritarvitamise ravimitega (Ahmed ja Koob, 1998; Koob, 2003; Koob ja Bloom, 1988; Koob et al., 1994). Koobi sõnade kohaselt on aju emotsionaalne ja motivatsiooniaparaat "kaaperdatud" isikutel, kes on sõltuvusse sattunud kuritarvitamise uimastitest (Koob ja Le Moal, 1997).

Muud uuringud näitavad HPA stressivastuse ulatuslikke muutusi seoses ravimite kokkupuute ja sõltuvusega (Valdez et al., 2003). Need muutused hõlmavad kesknärvisüsteemi funktsiooni dopaminergilise ja opiodergilise regulatsiooni muutusi (Oswald ja Wand, 2004). Neid punkte illustreerivad mitmed leiud. Esiteks põhjustab kuritarvitamise ravimite äge manustamine sageli HPA-vastust, põhjustades kortisooli sekretsiooni suurenemist (Broadbear jt, 2004; Mendelson et al., 1971). Nii käitumuslik stress kui ka uimastitest loobumine on oma toime osas vastastikku asendatavad, mida indekseerib nende vastastikune võime esile kutsuda rottidel ärevusetaolist käitumist (Breese jt, 2004). Lisaks põhjustab kiire ravimite ärajätmine CRF vabanemist laialt levinud ajupiirkondades, põhjustades süsteemse stressireaktsiooni (Rodriguez de Fonseca jt, 1997). Stress iseenesest suurendab kokaiinihaisu vägivallatsejaid (Sinha et al., 2000) ja see suurendab loommudelites ravimite isemajandamist (Piazza ja Le Moal, 1998). Enesemanustamine näib omakorda sõltuvat närvisignaalidest, mis tekivad kortisooli tagasiside kaudu kesknärvisüsteemile (KNS), sest KNS-i glükokortikoidi retseptorite produktsiooni vähenemine põhjustab ka kokaiini isemajandamise vähenemist (Deroche-Gamonet jt, 2003). Äge kortisooli manustamine põhjustab kokaiinist sõltuvatel inimestel iha (Elman et al., 2003), mis taas soovitab HPA aktiivset rolli ravimite suurendamisel. Praegu ei ole kindlalt kindlaks tehtud, kas eneses manustamine ja ravimihimu kajastavad: (1) CRF-i aktiveerimist, mis on seotud stressivastuse tekitamisega, või (2), kui need sõltuvad rohkem kortisooli negatiivsest tagasisidest kesknärvisüsteemile, mis vastutab stressireaktsioonide kestuse ja intensiivsuse reguleerimine või (3), kui selle tagasiside iseloom on glükokortikoidi retseptori muutuste tõttu muutunud.

Stressi ja ravimi ise manustamise vastastikmõju sõltub samast dopamiini rajast, mis reageerib ravimite otsimise ja tarbimise ajal. Nii stress kui ka mitmete kuritarvitatud ravimite äge manustamine suurendavad ajutüve ventraalsest piirkonnas paiknevate dopamiinneuronite erutatavust (Saal jt, 2003). Glükokortikoidi retseptori blokaad hoiab ära dopamiini neuronite erutuvuse suurenemise stressis, ehkki see ei takista ravimi põhjustatud mõju sellele erutuvusele. See viitab sellele, et stress ja kuritarvitamine võivad avaldada nende mõju erinevatel viisidel, kuid mõlemad mõjutavad aju dopamiini süsteeme kui iseenda manustamise ühist rada (Saal jt, 2003).

Ülaltoodud tõendusmaterjal näitab, et limbilise süsteemi reageerimine emotsionaalsetele stiimulitele ja HPA reageerimine stressile pakuvad huvi nii uimastite tarbimise, sõltuvusse haavatavuse kui ka inimeste retsidiivide osas. Kooskõlas selle ajupõhise mudeliga on perekondades tendents sõltuvusprobleemide tekkeks, mis viitab sellele, et seda kõrgendatud riski tekitavad geenid mõjutavad samu ajusüsteeme, mida sõltuvuse tagajärjel muudetakse (Cloninger, 1987; Cloninger jt, 1981). Allpool käsitletud uuringud osutavad võimalusele, et alkoholismiga perekonnas esinenud inimestel võib olla muutunud keskne opioidide funktsioon, mis mõjutab nii sündmuste hindamiseks vajalikke frontaal-limbilisi protsesse kui ka dopaminergilist aktiivsust, mis toetab ravimite manustamist ise.

4. Kortisooli regulatsioon kõrge sõltuvusriskiga inimestel

On mitmeid tõendeid, mis viitavad muutustele HPA-telje reageerimisvõimes seoses praeguste ja varasemate sõltuvustega, samuti positiivse perekonnaajaloo tõttu sõltuvusriskiga. Tõendid HPA funktsiooni ning alkoholi, nikotiini ja ebaseaduslike ravimite kasutamise vahelise koostoime kohta algavad asjaolust, et kõik sellised ained põhjustavad farmakoloogilise aktiveerimise tõttu ägedat HPA reaktsiooni (Rivier, 1996). Koostoime teine punkt on see, et HPA võib nende ainete püsiva ja kõrgetasemelise kasutamise korral tõenäoliselt düsreguleerida (Adinoff ja Risher-Flowers, 1991). HPA muutunud reaktsioonivõime endistel kuritarvitajatel või isikutel, kellel on perekonnaloo tõttu kuritarvitamise oht, võib tuleneda psühhobioloogilistest omadustest, ilmnedes seetõttu praeguse väärkohtlemise puudumisel (Adinoff jt, 2005b; King et al., 2002).

See mõttekäik algab järeldustega, et äge alkoholi manustamine suurendab rottidel HPA funktsiooni (Rivier jt, 1984) ja inimesed (Mendelson et al., 1971, 1966). Alkoholist, nikotiinist ja muudest ravimitest sõltuvatel inimestel võib HPA krooniline aktiveerimine ilmneda intensiivse tarbimise ajal (Steptoe ja Ussher, 2006; Võlukepp ja Dobs, 1991) ja ärajätmise ajal, kaotades normaalse ööpäevase sekretsiooni struktuuri päevadest nädalateks pärast seda (Adinoff ja Risher-Flowers, 1991). Tavaline ööpäevane muster taastatakse, kui säilitatakse karskus. Alkohoolikud taastuvad kortisooli ööpäevase sekretsiooni suhteliselt normaalse mustrina umbes ühe kuni nelja rasedusnädala jooksul (Adinoff jt, 2005a,b; Iranmanesh jt, 1989). Kuid HPA regulatsioon ei pruugi isegi pärast päevase mustri taastumist olla täiesti normaalne. Adinoff teatas, et abstinentsetel alkohoolikutel on kortisooli puudulik vastus HPA stimuleerimisele CRF-iga (Adinoff jt, 2005a,b).

Selle leiu kohaselt on abstinentsetel alkohoolikutel vähemalt 4 nädala jooksul pärast tagasivõtmist kortisooli vastus füüsilistele ja psühholoogilistele stressitekitajatele (Bernardy jt, 1996; Errico jt, 1993; Lovallo jt, 2000; Margraf jt, 1967). Nendes uuringutes teatasid kontrollid ja patsiendid vastusena stressiga kokkupuutumisele võrdses koguses psühholoogilisest stressist, välistades seetõttu diferentseeritud tõlgendused või meeleolureaktsioonid kui nüri reageerimisvõime põhjused. Teised seda tüüpi uuringud on ka nõus, et 3,4-metüleendioksümetamfetamiini ('ecstasy') abstinentsetel kasutajatel väheneb kortisooli vastus avaliku esinemise stressiniGerra jt, 2003b) ja negatiivsete emotsioonide suhtes, mille on esile kutsunud fotod absoluutselt heroiinisõltlastest (Gerra jt, 2003a). Ka karistatavatel heroiinisõltlastel oli vaenulikkust esile kutsuva mängu ajal vähenenud kortisooli vastus (Gerra jt, 2004). Näib, et kõik alkoholistid, heroiinisõltlased ja ecstasy kasutajad on püsivalt reageerinud käitumuslikule stressile ja sellega seotud induktsioonidele. Need leiud osutavad ühiselt hüpotalamuse tavalise limbilise süsteemi sisenemise püsivatele häiretele kõrgendatud kuritarvitamise võimalusega inimestel. Kuna neil patsientidel oli alkoholi või narkootikumide tarbimine olnud pikaajaline, on ebaselge, kas nende kortisoolivastuse defitsiit oli joogivee või narkomaania tagajärg, kas HPA vastused taastusid aja jooksul või kui ravivastuse puudujääk osutab olemasolevale limbilise süsteemi muutusele kontroll HPA üle.

Värske uuring abstinentsete alkohoolikute kohta pakub alternatiivse perspektiivi (Munro et al., 2005). Sarnaseid ACTH ja kortisooli vastuseid täheldati tervetel kontrollidel ja alkohoolikutel, kes olid keskmiselt 3.5 aastat ja ulatusid kuni 17 aastani. Võib-olla on tähelepanuväärne, et need remissioonis olevad alkohoolikud ei erinenud kontrollitud depressioonisümptomitest kontrollist - see omadus erineb enamikust alkohoolikute uuringutest. Ei ole kohe selge, kas alkohoolikud olid pikaajalise karskuse korral taastanud normaalse HPA vastuse, kas nad olid olnud normaalsed kogu aeg või kui nende psühholoogilise kaasuvuse puudumine näitas, et neid hüporeaktiivse HPA teljega seotud sekundaarsed omadused mõjutavad vähem . Nulltulemused tekitavad siiski kasulikke küsimusi alkohoolsete elanike heterogeensuse võimalike allikate kohta. HPA reageeringu varieerumine stressile ja opioidide väljakutsele võib olla seotud kaasuva depressiooni või välise tendentsiga, näiteks uudsuse otsimisega (Oswald et al., 2004) ja madal seltskondlikkus (Sorocco jt, 2006). See soovitab kasulikke võimalusi edasiseks tööks sõltuvusega seotud HPA hüporeaktiivsuse põhjuste uurimisel.

5. Hävinud kortisooli reaktsioonivõime ja sõltuvuse raskusaste

Uuringud, mis näitavad HPA reaktiivsust ainete tarvitamise häirete korral, tõstatavad küsimuse, kas reaktsioonivõime erinevus on sõltuvuse tagajärg või vaadeldavate inimeste omadus. Piiratud, kuid sugestiivsed tõendid näitavad, et hüporeaktiivne HPA annab märku aluseks oleva sõltuvusprotsessi tõsidusest. Ravil olevad alkohoolikud kipuvad kiiremini taastuma, kui neil on avaliku esinemise stressi korral väiksem kortisooli vastus (Junghanns jt, 2003) või reageerides alkoholi näpunäidetele kiiga kokkupuute protseduuris (Junghanns jt, 2005). Selles numbris avaldatud uuringud abstinentsete suitsetajate kohta näitavad, et ka väikesed kortisooli stressireaktsioonid annavad märku suuremast retsidiivide potentsiaalist (al'Absi, 2006). Relapsi seostati ka kortisooli vähenemise ulatusega pärast suitsetamisest loobumist, mis viitab suhteliselt madalamale toonilisele kortisoolitasemele suurema retsidiivi potentsiaaliga inimestel (Steptoe ja Ussher, 2006).

6. Opioidide blokaad, kortisooli vastus ja positiivne perekonna anamneesis alkoholism

Opioide blokeerivaid aineid naloksooni ja naltreksooni kasutavad uuringud annavad ülevaate alkohoolikute täheldatud HPA reageerimise reageerimise olemusest ja toetavad ideed, et sellised puudujäägid eelnevad tugevale joomisele. Wand ja tema kolleegid manustasid intravenoosselt naloksooni mitteloomingutele noortele täiskasvanutele, kellel oli (FH +) ja kellel ei olnud (FH−) alkoholismi perekonnas ning nad leidsid, et FH + -l oli järgmise 120 min jooksul suur ja kiire kortisoolivastus, võrreldes FH− (Wand et al., 1998). Muud testid välistasid perifeerse ravivastuse erinevusi nende leidude allikana (Oswald ja Wand, 2004). King on ka teatanud, et suu kaudu manustatav naltreksoon põhjustab FH + korral suuremat ja pikemaajalist kortisooli vastust kui FH− (King et al., 2002). Tema FH + katsealused teatasid energilisuse suuremast langusest, osutades taas opioidide blokaadi mõjule kesknärvisüsteemile. Need tulemused näitavad HPA muutunud tsentraalset regulatsiooni FH + korral, kellel pole isiklikku alkoholitarbimist olnud.

Ülaltoodud uuringud viitavad sellele, et alkohoolikute nõrgestatud reaktsioon HPA-le võib kajastada erinevust, mis eelneb nende alkoholitarbimisele. Joon. 2 on kohandatud Wandi väljatöötatud mudeli järgi, mis annab mõista, kuidas opioide tootvad neuronid võivad hüpotalamuses, prefrontaalses ajukoores ja ajutüves toimida, et mõjutada HPA reageerimisvõimet seoses alkoholismi geneetilise riskiga. (1) Hüpotalamuse kaare tuumast pärinevad opioidsed neuronid pärsivad tavaliselt PVN-i CRF-neuroneid, pidurdades CRF-i toimet hüpofüüsi, vähendades seeläbi ACTH ja kortisooli vabanemist ning võib-olla vähendades stressireaktsioonivõimet. Opioidide blokaad vabastab seega PVN sellest toonilisest piirangust, võimaldades kortisooli tootmisel tõusta. (2) Ajutüve opioidsed neuronid pärsivad tavaliselt locus ceruleuse NE-d tootvaid rakke. Opioidide blokaad vabastab sellest pärssivast mõjust locus ceruleuse, võimaldades NE vabastamisel aktiveerida PVN CRF-neuroneid, võimaldades taas kortisooli tootmisel suureneda. (3) Opioidide blokaadi sekundaarne toime ilmneb prefrontaalses ajukoores. Opioidsed neuronid aktiveerivad tavaliselt DA vabanemise accumbens tuumas. Opioidide blokaad vähendab seda DA vabastamist, muutes potentsiaalselt meeleolu ja preemiainfo töötlemist. Wandi mudeli järgi suurendaks opioidide blokeerimine HPA reaktiivsust, vähendaks hüvede efektiivsust ja avaldaks negatiivset mõju meeleolule (King et al., 2002).

Opioidide blokaadi mõju kortisooli sekretsioonile. Opioidide blokaad toimib ajus kortisooli sekretsiooni suurendamiseks ja meeleolu muutmiseks. (1) Hüpotalamuse kaarekujulisest tuumast pärit opioidsed neuronid pärsivad tavaliselt CRF-i väljundit PVN neuronite poolt, vähendades ...

Wand väidab, et opioidide blokaad võib põhjustada FH + suuremat kortisooli toimet, kuna μ-opioidiretseptori geeni variatsiooni tõttu kodeeritakse kõrge afiinsusega opioidiretseptori tootmist KNS-i neuronites (Oswald ja Wand, 2004). Selle hüpoteesi testimisel oli meestel, kellel oli kõrge või afiinsusega alleeli üks või kaks koopiat, kortisooli vastus opioidide blokaadile kaks korda suurem kui madala afiinsusega alleeliga isikutel. See annab usaldusväärse mehhanismi FH + korral täheldatava opioidide blokaadile suurema reageerimise jaoks ja on kooskõlas alkoholistide taastumisel täheldatud hämara stressireaktsiooniga. Ehkki see mudel loob opiaatide blokaadi uuringute tulemuste jaoks mehhaanilise raamistiku, pole kõrge afiinsusega alleeli diferentsiaalset levimust FH + inimestel veel kindlaks tehtud. Opioidimudel on ahvatlev, kuna see on inimestel ja loomadel testitav ning pakub teadmisi inimese HPA reaktsiooni erinevustest, dopamiini mehhanismidest ja geneetilisest vastuvõtlikkusest sõltuvusele.

7. Muudetud HPA stressireaktsioonivõime sõltuvusohus inimestel

Järeldus, et alkohoolsete isadega noored täiskasvanud on liialdanud HPA vastustega opioidide blokaadile, tõstatab küsimuse, kas nad reageerivad erinevalt mittefarmakoloogilistele stiimulitele. Mitmed uuringud näitavad, et noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kelle vanematel on varem olnud alkoholismi, on psühholoogilise stressi vastused hävinud. Moss, Vanyukov ja tema kolleegid on testinud kortisooli reageeringut stressile 10 - 12-aastastel poistel, kelle isad olid alkohoolikud või olid narkomaaniast sõltuvad (Moss jt, 1995, 1999). Nendes uuringutes sisenesid katsealused haiglasse, et läbida sündmustega seotud potentsiaalse uuring, mis nõudis peanaha elektroodide rakendamist ja keerukatesse aparaatidesse kinnitamist. Autorid nägid seda kergelt ärevust tekitava stressina. Nad proovisid enne ja pärast protseduuri kogutud süljest kortisooli. Autorid tõlgendasid enne protseduuri kortisooli tõusu ärevusel põhinevaks ennetavaks stressivastuseks. Kortisooli langus pärast protseduuri oli tagasipöördumine rõhutamata lähtejoone juurde, mida kasutatakse stressivastuse suuruse märkimiseks. FH + poistel oli enne protseduuri madalam kortisooli tase ja pärast seda kortisooli vähenenud langus, võrreldes FH-rühmaga. Järeltöö poistega näitas, et nõrgestatud kortisoolivastused olid seotud suurema katsetamisega sigarettide ja marihuaanaga, kui poisid olid 15 kuni 16 aastased, sõltumata FH kategooriast (Moss jt, 1999).

Need tõendid viitavad ainete kuritarvitamise perekonna anamneesile kui tegurile, mis eeldab muutuvat kesknärvisüsteemi reageerimist keskkonna võimalikele ohtudele, mille tagajärjel kortisooli vastus väheneb. Need autorid seostavad isas ja pojas antisotsiaalse käitumisega ka stressi hüporeaktiivsuse edasise ennustajana. Poistel, kellel oli rohkem käitumishäire sümptomeid ja kelle isadel esines rohkem antisotsiaalse isiksusehäire sümptomeid, oli kortisooli tase ja reageerimisvõime vastavalt vähenenud (Vanyukov jt, 1993) ja neil oli suurem tulevaste ainete tarvitamise häirete prognoositava riski tase (Dawes jt, 1999). Need uuringud osutavad potentsiaalsetele ohtudele reageerimise puudulikkusele ja viitavad antisotsiaalsete tendentside olemasolule kui kaasnevale tunnusele. Antisotsiaalsed tendentsid viitavad emotsionaalse reageerimise vähenemisele tavaliselt esile kutsuvatele sündmustele, need kaasnevad sageli uimastitarbimise häiretega ja neil on teadaolev pärilik alus (Langbehn jt, 2003).

Hiljutises uuringus võrreldi otseselt HPA reageerimist opioidide blokaadile vs reageerimist avaliku esinemise psühholoogilisele stressile (Oswald et al., 2004). Kaks järeldust paistis silma. Esiteks reageerisid inimesed mõlemale väljakutsele suhteliselt või vähem, näidates korrelatsiooni r= .57 ACTH-vastuses, mis näitab tugevaid individuaalsete erinevuste tendentse vaatamata erinevatele väljakutsetele. Teiseks ennustas uudsuse otsimise tunnus seda stabiilset erinevust katsealuste vahel. Uudsuse otsimine on osa disinhibitioni mõõtmest, mis on mõnes uuringus seotud uimastite kuritarvitamise riskiga (Cloninger, 1987). Kuid sel juhul olid uudsuse taotlejad kõrgemal, mitte vähem reageerivad kui need, kellel see omadus oli madal. Lisaks ei erinenud riskirühmad kortisooli vastuses. See näitab, et selliste uuringute puhul tuleks võimaluse korral võtta nii ACTH kui ka kortisooli proovid ning et välispidiseks muutmise suundumused võivad ennustada muutunud reageerimist nii bioloogilistele kui ka psühholoogilistele väljakutsetele. Seda tõdemust tuleks täiendavalt testida inimestel, kellel on häire perekondlik risk.

Selles eriväljaandes kajastatud töös uurisime alkohoolsete vanemate noori täiskasvanud järglasi ja allutasime neile laboris psühholoogilisi stressitekitajaid (Sorocco jt, 2006). Need isikud olid vanemad kui Mossi ja kolleegide testitud isikud ja neid testiti nii stressi päeval kui puhkepäeval, et saada täpselt määratletud kortisooli basaalse sekretsiooni muster. Uuringus osalejad klassifitseeriti antisotsiaalsete tendentside järgi, kasutades California isiksuseinventari sotsiaalsuse skaalat (Gough, 1994; Kosson jt, 1994). Alamrühmas, mis oli FH + ja vähese seltskondlikkusega, oli stressi kortisooli vastus märkimisväärselt nõrgenenud. Tulemused on üldjoontes kooskõlas noorukite tööga. Kaks punkti väärivad märkimist. (1) Suur osa kortisooli tundlikkuse vähenemisest mõlemas uuringus näib olevat seotud FH + rühmade antisotsiaalsete tunnustega. (2) Järeluuring leidis, et kortisool ise oli nikotiini ja marihuaana kasutamise kõige tugevam ennustaja (Moss jt, 1999).

8. Kokkuvõte

Süljes mõõdetud kortisool on ideaalne inimuuringuteks, kuna selle proove võib võtta mitteinvasiivselt laboris ja väljaspool seda ning seoses paljude käitumisseisunditega (Kirschbaum ja Hellhammer, 1989). HPA on oluline süsteem, mida tuleb uurida seoses perekondliku riski või olemasoleva sõltuvusega. Nagu Wand märgib, "HPA-telje hormoonide vabanemise uurimine annab akna kesknärvisüsteemi funktsioonile ja aitab avastada erinevusi neurotransmitterite süsteemides nii alkoholismi kui ka alkoholismi perekonna anamneesi funktsioonina" (Oswald ja Wand, 2004).

Alkoholismi ja muude narkootikumide kuritarvitamise risk näib olevat suurem inimestel, kellel on eeldatav geneetiline risk sõltuvushäire tekkeks, nagu näitab selliste probleemide perekonna ajalugu. Pärilik risk võib olla seotud ajusüsteemide muutustega, mis moodustavad emotsionaalse vastuse motiveerivalt asjakohastele olukordadele. Eelkõige võivad kortisooli normaalse ohu korral vähenenud reageerimisega isikud olla kõige suurema riskiga tulevikus riskantsete eksperimentide tegemiseks narkootikumide ja alkoholiga. Asjaolu, et nüri stressi kortisoolivastus ilmneb tõenäolisemalt antisotsiaalsete omadustega inimestel, viitab aju motivatsioonisüsteemidele kui päriliku riski peamisele seosele. Kortisooli tootmine on samaaegselt reageerimise mõõt ja ka võimas tagasiside allikas asjakohastele ajusüsteemidele. See tagasiside võib ise muuta prefrontaalse ajukoore ja limbilise süsteemi pikaajalist reageerimisvõimet. Kortisooli eel- ja tagasiside rollide suhteline panus sõltuvustes pole veel kindlaks määratud.

Tunnustused

Toetavad USA veteranide asjade osakond ning USA rahvatervise teenistuse, riiklike terviseinstituutide, alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi riikliku instituudi ning riikliku teadusressursside keskuse toetussummad AA12207 ja M01 RR14467 USA-s, Bethesdas, MD.

viited

Adinoff B, Risher-Flowers D. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje funktsioneerimise häired etanooli kasutamise ajal kuuel mehel. Olen J psühhiaatria. 1991; 148: 1023 – 1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje patoloogia dissekteerimine 1-kuul alkoholist sõltuvatel meestel: 1 osa. Neerupealiste ja hüpofüüsi reageerimine glükokortikoididele. Alkoholi Clin Exp Res. 2005a; 29: 517 – 527. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje patoloogia dissekteerimine 1-kuul alkoholist sõltuvatel meestel: 2 osa. Vastus lammaste kortikotropiini vabastavale faktorile ja naloksoonile. Alkoholi Clin Exp Res. 2005b; 29: 528 – 537. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Üleminek mõõduka kuni ülemäärase narkootikumide tarbimisest: muutus hedoonilises sihtpunktis. Teadus. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
al'Absi M. Muutunud psühhoendokriinsed reaktsioonid psühholoogilisele stressile ja suitsetamise tagasilanguse oht. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Primaatide amügidaloidkompleksi anatoomiline korraldus. Osades: Aggleton JP, toimetaja. Amygdala: emotsioonide, mälu ja vaimsete düsfunktsioonide neurobioloogilised aspektid, Edn. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. lk 1 – 66.
American_Psychiatric_Association. Vaimsete häirete diagnostika- ja statistiline käsiraamat, toim. Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsioon; Washington, DC: 1994.
Bernardy NC, kuningas AC, Parsons OA, Lovallo WR. Muudetud kortisooli vastus kainetele alkohoolikutele: soodustavate tegurite uurimine. Alkohol. 1996; 13: 493 – 498. [PubMed]
Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. I ja II tüüpi kortikosteroidiretseptorite roll hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje basaalse aktiivsuse reguleerimisel ööpäevase küna ja piigi ajal: tõendid retseptori kombineeritud hõive mitteadditiivse mõju kohta. Endokrinoloogia. 1994; 134: 1286 – 1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Etanooli tarbimisest põhjustatud sotsiaalse interaktsiooni vähenemise stressitundlikkus: pärssimine CRF-1 ja bensodiasepiini retseptori antagonistide ning 5-HT1A-retseptori agonistiga. Neuropsühhofarmakoloogia. 2004; 29: 470 – 482. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Fentanüüli, kokaiini ja ketamiini isemanustamine: mõju hüpofüüsi ja neerupealise teljele reesusahvidel. Psühhofarmakoloogia (Berliin) 2004; 176: 398 – 406. [PubMed]
Burns L, Teesson M. Alkoholitarbimise häired koos ärevuse, depressiooni ja uimastitarbimise häiretega. Austraalia vaimse tervise ja heaolu riikliku uuringu järeldused. Narkootikumide alkoholist sõltuvus. 2002; 68: 299 – 307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. In vivo dopamiini ülekande stimuleerimine stria terminaali voodituumas, tugevdades ravimeid. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
Cloninger CR. Neurogeneetilised adaptiivsed mehhanismid alkoholis. Teadus. 1987: 236: 410 – 416. [PubMed]
Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Alkoholi kuritarvitamise pärand: lapsendatud meeste analüüsi risttugevdamine. Arch Gen psühhiaatria. 1981; 38: 861 – 868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Episoodilised 24-tunnised kortisooli sekretoorsed mustrid plaanilist südameoperatsiooni ootavatel patsientidel. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273 – 283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Ainete kuritarvitamise ohus olevate poiste käitumusliku eneseregulatsiooni perekondlikud ja eakaaslased seostavad neid omavahel. Olen J narkootikumide alkoholitarbimine. 1999; 25: 219 – 237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Tagasiside ja kortikosteroidide tooniline mõju aju talitlusele: kontseptsioon, mis tuleneb aju retseptori süsteemide heterogeensusest. Psühhoneuroendokrinoloogia. 1987; 12: 83 – 105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Glükokortikoidi retseptor kui võimalik eesmärk kokaiini kuritarvitamise vähendamisel. J Neurosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Kortisooli äge manustamine kutsub esile kokaiinisõltuvusega inimeste iha. Psühhofarmakoli härg. 2003; 37: 84 – 89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, kuningas AC, Lovallo WR. Nõrgestatud kortisooli vastus bio-käitumuslikele stressoritele kainetes alkohoolikutes. J Stud alkohol. 1993; 54: 393 – 398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Mediaalne prefrontaalne ajukoore reguleerib diferentsiaalselt stressist põhjustatud c-fos ekspressioon eesajus sõltuvalt stressorite tüübist. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357 – 2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokriinsed reaktsioonid eksperimentaalselt esile kutsutud emotsioonidele abstinentsete opioidsõltuvate isikute seas. Narkootikumide alkoholist sõltuvus. 2003a; 71: 25 – 35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje vastused stressile 3,4-metüleendioksü-metamfetamiini ('ecstasy') kasutavatel isikutel: ajalugu: korrelatsioon dopamiini retseptori tundlikkusega. Psühhiaatria Res. 2003b; 120: 115 – 124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Agressiivne reageerimine abstinentsetele heroiinisõltlastele: neuroendokriin ja isiksus korreleeruvad. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol psühhiaatria. 2004; 28: 129 – 139. [PubMed]
Gough H. THI sotsialiseerumisskaala teooria, arendamine ja tõlgendamine. Psühhooli esindaja 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
Halgren E. Amügdala emotsionaalne neurofüsioloogia inimese tunnetuse kontekstis. Osades: Aggleton JP, toimetaja. Amygdala: emotsioonide, mälu ja vaimsete düsfunktsioonide neurobioloogilised aspektid, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. lk 191 – 228.
Harris GC, Aston-Jones G. D2 dopamiini retseptorite kaasamine tuuma akumulatsioonis opiaatide ärajätusündroomi. Loodus. 1994; 371: 155 – 157. [PubMed]
Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Stressi integreerimise kesksed mehhanismid: hüpotalamuse – hüpofüüsi – adrenokortikaalse reageerimise hierarhiline skeem. Eesmine neuroendokrinool. 2003; 24: 151 – 180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-tunnised kortisooli sekretsiooni pulseerivad ja ööpäevased mustrid alkohoolsetel meestel. J Androl. 1989; 10: 54 – 63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Seerumi vähenenud kortisooli stressivastus on varajase relapsi ennustaja. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189 – 193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Nõrgenenud süljekortisooli sekretsioon kiiga kokkupuutel on seotud varajase relapsiga. Alkohol Alkohol. 2005; 40: 80 – 85. [PubMed]
Kuningas AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – adrenokortikaalse (HPA) telje vastus ja suu kaudu manustatava naltreksooni biotransformatsioon: eelnev seos alkoholismi perekonna anamneesiga. Neuropsühhofarmakoloogia. 2002; 26: 778 – 788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Süljekortisool psühhobioloogilistes uuringutes: ülevaade. Neuropsühhobioloogia. 1989; 22: 150 – 169. [PubMed]
Koob GF. Alkoholism: allostaas ja väljaspool seda. Alkoholi Clin Exp Res. 2003; 27: 232 – 243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Ravimi sõltuvuse raku- ja molekulaarmehhanismid. Teadus. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkootikumide kuritarvitamine: hedooniline homeostaatiline düsregulatsioon. Teadus. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alkohol, palgasüsteem ja sõltuvus. EXS. 1994; 71: 103 – 114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Seos sotsialiseerumise ja antisotsiaalse käitumise, ainete tarvitamise ja perekonfliktide vahel üliõpilastes. J Pers hindama. 1994; 63: 473 – 488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Uimastitarbimise tekke geneetilised ja keskkonnariski tegurid ning lapsendajate probleemid. Narkootikumide alkoholist sõltuvus. 2003; 69: 151 – 167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stress, hindamine ja toimetulek, toim. Springer; New York: 1984.
LeDoux JE. Emotsionaalsed mälusüsteemid ajus. Behav Brain Res. 1993; 58: 69 – 79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. 24-h kortisooli profiili kaksik uuring: tõendid inimese ööpäevase kella geneetilise kontrolli kohta. Olen J Physiol. 1993; 264: E173 – E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Psühhofüsioloogiline reaktsioonivõime: kardiovaskulaarsete haiguste tekkemehhanismid ja teed. Psychosom Med. 2003; 65: 36 – 45. [PubMed]
Lovallo WR, Thomas TL. Stressihormoonid psühhofüsioloogilistes uuringutes: emotsionaalsed, käitumuslikud ja kognitiivsed mõjud. Osades: Cacioppo JT, Tassinary LG, toimetajad Berntson G. Psühhofüsioloogia käsiraamat. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. lk 342 – 367.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Tühja stresskortisooli vastus abstinentsetel alkoholi- ja polüesitust põhjustavatel meestel. Alkoholi Clin Exp Res. 2000; 24: 651 – 658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenokortikaalne funktsioon alkohoolikutel. J Surg Res. 1967; 7: 55 – 62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Kortikosterooni selektiivne retentsioon rottide aju limbilistes struktuurides. Loodus. 1968; 220: 911 – 912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Võrdlevad psühhofüsioloogilised uuringud alkohoolsetel ja mittealkohoolsetel isikutel, kes läbivad eksperimentaalselt indutseeritud etanoolimürgitust. Psychosom Med. 1966; 28: 1 – 12. [PubMed]
Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Neerupealiste funktsioon ja alkoholism: I. Seerumi kortisool. Psychosom Med. 1971; 33: 145 – 157. [PubMed]
Moss HB, Vanukovi MM, Martin CS. Süljekortisooli vastused ja ainete kuritarvitamise oht prepubertaalsetel poistel. Bioli psühhiaatria. 1995; 38: 547 – 555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Süljekortisooli vastused poubertaalsetel poistel: vanemate ainete kuritarvitamise mõju ja seos narkomaania käitumisega noorukieas. Bioli psühhiaatria. 1999; 45: 1293 – 1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormoonide reageerimine sotsiaalsele stressile absoluutselt alkoholisõltuvuses isikutel ja sotsiaalsetel joojatel, kellel pole varem olnud alkoholisõltuvust. Alkoholi Clin Exp Res. 2005; 29: 1133 – 1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioidid ja alkoholism. Physiol Behav. 2004; 81: 339 – 358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. HPA telje hormonaalsete vastuste võrdlus naloksooniga võrreldes psühholoogiliselt põhjustatud stressiga. Psühhoneuroendokrinoloogia. 2004; 29: 371 – 388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stressist põhjustatud norepinefriini vabanemine hüpotaalamuse paraventrikulaarses tuumas ning hüpofüüsi – adrenokortikaalses ja sümpathoadrenaalses aktiivsuses: in vivo mikrodialüüsi uuringud. Eesmine neuroendokrinool. 1995; 16: 89 – 150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Kortikotropiini vabastav faktorite süsteem. Osades: Nemeroff CB, toimetaja. Neuroendokrinoloogia. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. lk 129 – 183.
Piazza PV, Le Moal M. Stressi roll ravimite enesejuhtimisel. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 67 – 74. [PubMed]
Rivier C. Alkohol stimuleerib rottidel ACTH sekretsiooni: toimemehhanismid ja koostoimed teiste stiimulitega. Alkoholi Clin Exp Res. 1996; 20: 240 – 254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Etanooli mõju rotti hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise teljele: kortikotropiini vabastava faktori (CRF) roll J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropiini vabastava faktori aktiveerimine limbilises süsteemis kannabinoidi ärajätmise ajal. Teadus. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Meeleolu ja mälu interaktsiooni mudel. Võrgustik. 2001; 12: 89 – 109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Narkootikumide ja stressiga kaasnevad ühised sünaptilised kohanemised dopamiini neuronites. Neuron. 2003: 37: 577 – 582. [PubMed]
Sanchez MM, noor LJ, Plotsky PM, Insel TR. Kortikosteroidiretseptorite jaotus reesusajus: glükokortikoidiretseptorite suhteline puudumine hipokampuse moodustumisel. J Neurosci. 2000; 20: 4657 – 4668. [PubMed]
Selye H. harknääre ja neerupealised organismi reageerimisel vigastustele ja joobeseisunditele. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234 – 248.
Sinha R, kaitsme T, Aubin LR, O'Malley SS. Psühholoogiline stress, uimastitega seotud vihjed ja iha kokaiini järele. Psychopharmacology (Berliin) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise koore telje reageerimisvõime stressile inimestel, kellel on perekonnas olnud alkoholismi. Int J psühhofüsiool. 2006; 58 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Suitsetamine, kortisool ja nikotiin. Int J psühhofüsiool. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Tähelepanuhäired ennustavad ainete kaasamist kogukonna noortesse. J Am Acad lapse nooruk Psych. 2002; 41: 680 – 686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonism nõrgendab suurenenud reageerimist stressile pikaajalise etanoolist hoidumise ajal. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Söögikordade glükoosi- ja insuliinivastuste ööpäevane ümbersuunamine: seos kortisooli rütmiga. Olen J Physiol. 1992; 262: E467 – E475. [PubMed]
Vanyukovi MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisotsiaalsed sümptomid preadolestseeruvatel poistel ja nende vanematel: seosed kortisooliga. Psühhiaatria Res. 1993; 46: 9 – 17. [PubMed]
Wand GS, Dobs AS. Muutused hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise teljel aktiivselt alkohoolikute joomisel. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290 – 1295. [PubMed]
Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Alkoholismi ja hüpotalamuse opioidergilise aktiivsuse perekonna ajalugu. Arch Gen psühhiaatria. 1998; 55: 1114 – 1119. [PubMed]