Dopamiini risttundlikkus psühhostimulantide ja stressi vahel tervetel meessoost vabatahtlikel (2016)

Viide: Translatiivsed psühhiaatria (2016) 6, e740; doi: 10.1038 / tp.2016.6

Avaldatud veebis 23. veebruaril 2016

L Booij1,2,3,10, K Welfeld3,10, M Leyton3,4,5, Dagher5, Ma Boileau6, Mina Sibon7, GB pagar8, M Diksic5, JP Soucy5, JC Pruessner9, E Cawley-Fiset3, KF Casey2 ja C Benkelfat3,5

  1. 1Psühholoogia osakond, Concordia ülikool, Montreal, QC, Kanada
  2. 2CHU Sainte Justine'i haigla uurimiskeskus, Montreali ülikool, Montreal, QC, Kanada
  3. 3Psühhiaatria osakond, McGilli ülikool, Montreal, QC, Kanada
  4. 4Käitumisneurobioloogia uuringute keskus, Concordia ülikool, Montreal, QC, Kanada
  5. 5McConnelli aju kuvamiskeskus, Montreali neuroloogiainstituut, McGilli ülikool, Montreal, QC, Kanada
  6. 6Toronto Ülikooli sõltuvus- ja vaimse tervise keskus, Toronto, ON, Kanada
  7. 7Pole neuroteaduste kliinikud, Hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux, Bordeaux, Prantsusmaa
  8. 8Kanada Alberta ülikooli neuroteaduse ja vaimse tervise instituudi psühhiaatria osakonna neurobioloogia uurimisüksus, Kanada, Edmonton, AB
  9. 9Douglase vaimse tervise ülikooli instituut, psühhiaatria osakond, McGilli ülikool, Montreal, QC, Kanada

Kirjavahetus: Dr C Benkelfat, psühhiaatria osakond, McGilli ülikool, 1033 Avenue des Pins West, Montreal, QC, Kanada H3A1A1. E-post: [meiliga kaitstud]

10Need autorid aitasid sellele tööle võrdselt kaasa.

Saadud 15. septembril 2015; Muudetud 17. novembril 2015; Vastu võetud 23. novembril 2015

Lehe algus

Abstraktne

Stressireaktsioonisüsteemi düsregulatsioon on potentsiaalne etioloogiline tegur mitmete neuropsühhiaatriliste häirete tekkes ja relapsi korral. Varem teatasime, et korduv vahelduv d-amfetamiini manustamine võib viia dopamiini järk-järgult suurema vabanemiseni, pakkudes seeläbi tõendeid ravimite põhjustatud neurokeemilise sensibiliseerimise kohta. Siin katsetame hüpoteesi, et korduv kokkupuude d-amfetamiiniga suurendab dopaminergilisi reageeringuid stressile; see tähendab, et tekitab ristsensibilisatsiooni. Positronemissioontomograafiat kasutades mõõtsime tervetel vabatahtlikel 17 meestel (keskmine ± sd = 22.1 ± 3.4 aastat) [11C] raclopriidi siduvad vastused valideeritud psühhosotsiaalsele stressiülesandele enne korduva d-amfetamiini režiimi (2 × 3 mg kg) ja 0.3 nädalat pärast seda-1, suu kaudu; n= 8) või platseebo (3 × laktoos suu kaudu; n= 9). Igas sessioonis registreeriti meeleolu ja füsioloogilised mõõtmised. Enne d-amfetamiini režiimi suurendas kokkupuude stressiülesandega käitumis- ja füsioloogilisi stressinäitajaid (ärevus, pulss, kortisool, kõik Pvähem kui või võrdne0.05). Pärast d-amfetamiini režiimi tugevnes stressist tingitud kortisooli vastus (P<0.04) ja vokselipõhised analüüsid näitasid suuremat stressi põhjustatud11C] raclopriidi mitte-nihutatav seondumispotentsiaal kogu striaatumis. Platseeborühmas põhjustas korduv kokkupuude stressiga väiksemate klastrite vähenenud [11C] raloprriidi sidumine, peamiselt sensomotoorses striaatumis (P<0.05). See uuring annab üheskoos tõendeid ravimi × stressi ristsibiliseerimise kohta; pealegi võib juhuslik kokkupuude stimulantidega ja / või stress kumulatiivselt, suurendades samal ajal dopamiini vabanemist striataalpiirkondades, aidata kaasa madalamale psühhopatoloogiate sättele, mille korral kasutatakse muudetud dopamiini neurotransmissiooni.

Lehe algus 

Sissejuhatus

Stress on võtmetegur krooniliste ägenemistega neuropsühhiaatriliste häirete, sealhulgas sõltuvuse ja psühhoosi tekkimisel ja ägenemisel. Üks potentsiaalselt seotud protsess on sensibiliseerimine; see on, pärast korduvat kokkupuudet stressitekitajate ja / või psühhostimulantidega võib mõni mõju muutuda järk-järgult suuremaks.1, 2, 3 Tundlikel inimestel on soovitatud, et need tõhustatud ravivastused mõjutaksid haiguse algust ja taastekke. 4, 5, 6, 7

Loomadel seostub psühhostimulantide sensibiliseerimine stressiga ristsensibiliseerimisega.8, 9 Näiteks suurendab näriliste korduv kokkupuude psühhostimulantidega stressorite võimet sadestada motoorset aktiivsust, ravimite ise manustamist ja dopamiini (DA) vabanemist.10, 11 Seevastu kokkupuude eksperimentaalse stressiga võib suurendada käitumist ja DA reaktsiooni psühhostimulantidele.3, 12, 13, 14 Kuigi stressi ja psühhostimulantide vahelist sensibiliseerimist vahendav neurobioloogiline substraat ei ole täielikult mõistetav, on tõendeid, et see hõlmab hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje ja DA projektsioonide vahelist koostoimet, eriti mesentsefalonist tulenevaid.15 Mitmed uuringud näitasid, et nii stress kui ka d-amfetamiin aktiveerivad hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje, mille tulemuseks on kortisooli taseme tõus.16 Glükokortikoidid võivad omakorda hõlbustada DA vabanemist mitmete mehhanismide kaudu, sealhulgas mõjutades türosiini hüdroksülaasi, monoaminooksüdaasi A ja DA tagasihaarde.16 Arvatavasti võib see põhjustada suurema DA reageeringu kokkupuutel stressiga. Tõepoolest, endogeensete glükokortikoidide peamise allika eemaldamine kirurgia või farmakoloogilise blokaadi abil (metürapoon) aeglustab ravimitest põhjustatud DA sensibiliseerimise arengut.17

Oleme varem teatanud DA vabanemise püsivast suurenemisest stimulantide korduval kokkupuutel tervetel inimestel, kes olid läbinud d-amfetamiini subkroonilise režiimi (kolm annust 1 nädalas), kui neid testiti vähemalt 2 nädalat pärast viimast stimulanti, näitas vaatlus neurokeemilise sensibiliseerimise tõendina.18 Käesolev uuring järgneb sellele esimesele tähelepanekule18 testida hüpoteesi, et sama d-amfetamiini režiim põhjustaks suurema DA vastuse psühhosotsiaalsele stressorile, kellele manustati 2 nädalat pärast viimast stimulanti; see tähendab tõendeid rist sensibiliseerimise kohta.

Lehe algus 

materjalid ja meetodid

Osalejad

Tervislikke mehi värvati ülikoolide võrgus ja kohalikes ajalehtedes olevate sidusreklaamide kaudu. Pärast telefoniintervjuud esialgse abikõlblikkuse hindamiseks läbisid osalejad täieliku laborisisese sõeluuringu, mis hõlmas: (1) poolstruktureeritud psühhiaatrilist intervjuud (DSM-IV struktureeritud kliiniline intervjuu: patsiendi väljaanne, SCID-NP),19 (2) täielik füüsiline läbivaatus, sealhulgas laboratoorsed uuringud ja elektrokardiogramm ning (3) enesehinnangu ja ärevuse tunnuste mõõtmine, sealhulgas pädevuse ja kontrolli küsimustik,20 Rosenbergi enesehinnangu skaala21 ja rahutuse ärevuse loetelu.22 Peamised välistamiskriteeriumid olid järgmised: (1) suur meditsiiniline / neuroloogiline haigus või ravimite kasutamine, mis tõenäoliselt mõjutavad ajutegevust või segavad positronemissioontomograafia (PET) tulemusi; (2) I telje häirete isiklik või perekondlik anamnees; (3) regulaarne varasemate või praeguste ravimite tarvitamine (st kokkupuude stimulantide või hallutsinogeenide / rahustitega viimase 12 kuu jooksul); (4) stimulantide, rahustite või hallutsinogeenide eluaegne kasutamine kokku üle nelja kokkupuute; (5) tubaka sagedane kasutamine (suurem kui või võrdne5 sigaretti päevas); (6) kanepi sagedane kasutamine (suurem kui kaks kasutamist nädalas); (7) testide tulemus positiivne uriinitoksikoloogilisel ekraanil ebaseaduslike narkootikumide kuritarvitamise kohta uuringupäevadel (Triage-TM); ja (8), mis vastab muudele PET / magnetresonantstomograafia (MRI) välistamise kriteeriumidele (vt punkt 5) Täiendav teave). Uuringu kiitis heaks Montreali neuroloogiainstituudi teaduseetika nõukogu. Kõik osalejad esitasid kirjaliku teadliku nõusoleku.

 

Kujunduse ülevaade

Abikõlblikud osalejad said kas d-amfetamiini (0.3 mg kg-1suu kaudu) või platseebot kolmel eraldi päeval, iga 48 h, samas keskkonnas (PET-pukis), järgides sarnaseid protseduure ja hinnanguid nagu meie esialgses uuringus.18 Kõik osalejad läbisid kolm 60-minutilist PET-i [11C] raclopride scan (~ 7 mCi) seansid, mille kestel nad said kokku Montreali pildistamise stressiülesandega (MIST; Joonis 1). Üks PET [11C] raclopride skaneerimine viidi läbi kontrolliülesandega (MIST kontroll), samal ajal kui kaks muud PET [11C] ralopriidide skaneerimine saadi MIST-i stressiülesandega, et hinnata DA-vastuseid stressile enne (MIST 1) ja 14 päeva pärast viimast ravimi (d-amfetamiini või platseebo) annust (MIST 2). Kõigile osalejatele tehti PET-i registreerimiseks anatoomiline suure eraldusvõimega T1-kaalutud MRI-skannimine. MIST-i harjumise mõju minimeerimiseks täitsid osalejad MIST-ülesannet (pre-MIST) üks kord enne esimest PET-seanssi, kuna stressireaktsiooni kohanemine kipub olema kõige tugevam sama stressiülesande esimese ja teise kokkupuute vahel.23, 24 Osalejatel paluti enne igat seanssi tühjendada kofeiin ja tubakas vähemalt 4 h. Kõik seitse seanssi toimusid ~ 21 päeva jooksul, nagu on kirjeldatud punktis Joonis 1 (Vt Täiendav teave). Neil kästi kogu uuringuperioodi vältel mitte tarvitada ühtegi ravimit. Seda kinnitas iga seansi alguses tehtud negatiivne uriinianalüüs.

 
Joonis 1.

Joonis 1 - Kahjuks ei saa me selle jaoks saada kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate selle pildi saamiseks abi, võtke palun ühendust aadressil help@nature.com või autoriga

Uuringu eksperimentaalne ülesehitus. PreMIST = harjutusseanss enne esimest PET-i [11C] raclopride skaneerimine. MIST kontroll = PET [11C] raclopride skaneerimine koos madala stressikontrolli ülesandega. UDU 1 = PET [11C] raloprriidi skaneerimine stressirohke MIST-ülesandega enne d-amfetamiini või platseebo režiimi. UDU 2 = PET [11C] raclopride skaneerimine stressirohke MIST-ülesandega 14 päeva pärast viimast uimasti (d-amfetamiini või platseebo) annust. PET, positronemissioontomograafia.

Täielik näitaja ja legend (56K)

 

 

Eksperimentaalne stressiülesanne

MIST on kinnitatud stressiülesanne, mis põhineb ülesandel Trier Mental Challenge25 ja kohandatud kasutamiseks pildikeskkonnas.26 Kasutasime kolme 12-min plokki, igas neli 3-min segmenti. Ülesande ajal esitatakse aritmeetilised ülesanded skanneris arvutiekraani kaudu. Osalejad vastasid arvutihiire abil. Iga arvutuse ülesande raskus ja ajaline piirang korrigeeritakse arvuti algoritmi abil reaalajas automaatselt sõltuvalt osaleja sooritusest, nii et see ületaks iga inimese võimeid pisut. Pärast iga katset kuvatakse arvutiekraanil tagasiside osaleja soorituse kohta (õige, vale, ajalõpp); Pärast iga segmenti antakse negatiivset tagasisidet kahel üksteist täiendaval viisil: programmi ja konföderatsiooni poolt. Osalejatel pandi uskuma, et nende sooritused jäävad allapoole ootusi, ja neil paluti nõudmistele vastamiseks tulemuslikkust suurendada.

On näidatud, et see ülesanne kutsub esile käitumusliku ja hormonaalse reageerimise stressile ning seda on seostatud tervete vabatahtlike striaatiaalse DA vabanemisega, sealhulgas selle ventraalsemas osas.26, 27 Sensormootori juhtimistingimuste (MIST kontroll) ajal tegid osalejad 36 min jaoks lihtsat aritmeetikat, nagu eespool kirjeldatud, ilma ajaliste piiranguteta, nähtava arengu tunnuste, heli või negatiivse tagasisideta. Osalejaid teavitati viimase PET-i stressiseansi lõpus ja neile öeldi, et ülesanne oli kohandatud nii, et see jääks väljaspool nende vaimset võimekust ega ole mõeldud nende aritmeetiliste oskuste mõõtmiseks.

Subjektiivseid käitumuslikke muutusi hinnati meeleolukorra profiiliga28 ja rahutuse ärevuse loetelu,22 enne ja kohe pärast iga MIST-kokkupuute lõppu; samuti testi seansi lõpus skannerist väljas (andmeid pole näidatud). Kortisooli ja südame löögisageduse mõõtmise vereproovid (MP100-Biopac Systems) koguti uuringu alguses ja iga 12 minuti jooksul kogu seansi jooksul (Joonis 1).

Voxeli tark parameetriline kaart ja t-statistika

PET-pilte korrigeeriti kaadrite vahelise liikumise artefaktide suhtes29 ja registreeriti iga inimese MRT-sse. MRI ja PET kujutised muudeti lineaarselt stereotaksiliseks ruumiks, kasutades Montreali neuroloogilise instituudi 305 malli.30 [11C] Raclopriidi sidumatu potentsiaal (BPND=fNDBkasutada/KD) hinnati igal vokselil, kasutades lihtsustatud võrdluskoe meetodit, võrdluspiirkonnaks väikeaju koorega, välja arvatud vermis.31, 32 Voxeli-tark t- BP-d võrdlevad kaardidND MIST 1 ajal genereeriti MIST 2 suhtes, kasutades järelejäänud paarisid t-testid, mille künnis on t= 3.76, mis on samaväärne P= Juhusliku välja teooria põhjal terve striaatumi otsingumahu 0.05.33 Selle lähenemisviisi eesmärk on tuvastada muutusi vereringesND voksli tasemel nr aprioorne anatoomiline hüpotees, vältides seega mõnda huvipakkuva mahu (VOI) paigutamise piirangut.27 Palun vaadake Täiendav teave et saada täpsem kirjeldus striaatiaalse otsingumahu ja vokslites täpsustatud statistilise läve määratlemise kohta.

 

VOI analüüs

Iga inimese MRT põhjal valiti kahepoolselt kolm VOI, sealhulgas limbiline ventraalne striatum, assotsiatiivne striatum (pre-kommissuraalne dorsaalne putamen, pre-commissural dorsaalne caudate ja post-commissural caudate) ja sensorimotor striatum (postkommissural putamen). Esiteks saadi VOI piiritlemine aju anatoomilistesse struktuuridesse, rakendades automaatseid segmentimisprotseduure iga inimese anatoomilises MRI-s.34 Seejärel täpsustati iga osaleja VOI komplekti käsitsi.18 VOI malli vastavusse viimiseks PET dünaamiliste andmetega ja piirkondlike ajaliste aktiivsuse kõverate eraldamiseks keskmistati iga inimese dünaamilise radioaktiivsuse andmed PET-i järgi ajamõõtme järgi ja registreeriti MRI-le.35 Keskmise BP hinnangudND nendes VOI-sid ekstraheeriti kolmes skaneerimise tingimustes. Iga VOI jaoks viidi läbi katselise seisundi (MIST kontroll, MIST 1, MIST 2) dispersiooni korduvmõõtmine ja katsealuste vahelise faktori alarühm (platseebo, d-amfetamiin), et uurida erinevusi BP-s.ND. Mauchly testiga määratud vabadusastmeid korrigeeriti mittesfäärilisuse korral kasvuhoone-Geisseri testi abil (vt ka Täiendav teave).

 
Subjektiivne meeleolu ja psühhofüsioloogia

 

Tulemuste mõõtmiseks kasutati korduvate mõõtmete dispersioonanalüüsi. Alarühm (platseebo vs d-amfetamiin) oli katsealuste vaheline tegur. Uuringus osalejate käitumisandmete tegurid olid eksperimentaalne seisund (MIST kontroll, MIST 1, MIST 2) ja aeg (lähteseis, ülesandejärgne). HR ja kortisooli puhul kõverate alune pindala (arvutatud nagu viide. 36) oli iga katsetingimuse puhul katsealuste sisene tegur.

 
Lehe algus 

Tulemused

Uuringust võttis osa 18 tervislikku meest (d-amfetamiin n= 9; platseebo n= 9). Üks osaleja (d-amfetamiini seisund) näitas keskmisi absoluutarvu muutusi BP-sND (piirkonniti) kokkupuute ajal MIST 1-iga (MIST 1 vs MIST kontroll) kolm standardhälvet ületavad proovi keskmist (ja viis korda suuremad kui muutused, mis teatati vastuses stressile eelmises uuringus, milles kasutati MIST).27 Need ebanormaalsed BPND selle osaleja väärtused olid peaaegu kindlasti tingitud tehnilisest veast. Seetõttu eemaldati see osaleja analüüsist. Platseebo vs d-amfetamiini alarühmades osalejad (Tabel 1) ei erinenud oluliselt demograafiliste näitajate ega isiksuse mõõtmise ega süstitud annuse [11C] raclopride ühes kolmes PET - seansis (vt Tabel 1). Ehkki süstitud kogus näis pärast stressi 2 olevat väiksem kui stressi 1, ei sõltunud see toime ravimi tüübist (d-amfetamiin või platseebo; P= 0.94).

 

PET uuring

Voxeli tarkused

 

Enne korduvat kokkupuudet stressiga d-amfetamiin või platseebo (MIST 1 vs MIST kontroll). Stressi mõju enne d-amfetamiini raviskeemi (MIST 1 vs MIST kontroll) põhjustas muutuva, kuid striataalse BP langustND väärtused, peamiselt putameestes. Muutuse suurusjärk (vähenemine protsentides ja klastri suurus) oli mõlemas alarühmas üsna sarnane (Tabel 2).

 

 

Korduva d-amfetamiini või platseebo järgselt avalduva stressi mõju (MIST 2 vs MIST 1)

 

Ehkki stressiga kokkupuude enne d-amfetamiini sensibiliseerimisrežiimi kutsus esile ainult väikesed klastrid, vähenes märkimisväärselt [11C] raclopride BPND väärtused (vt ülal), stressist põhjustatud langus BP-sND sensibiliseeriva režiimi järgimine oli palju levinum (Joonis 2; Tabel 2 ja Tabel 3). Need suuremad klastrid vähenenud BP-stND platseebo režiimi järgselt ei täheldatud pärast stressi uuesti kokkupuudet.

 
Joonis 2.

Joonis 2 - Kahjuks ei saa me selle jaoks saada kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate selle pildi saamiseks abi, võtke palun ühendust aadressil help@nature.com või autoriga

Voxeli-tark t-kaardid [11C] raclopride BPND muutused MIST ajal, kes said korduvaid d-amfetamiini režiime (vasakul, n= 8) ja platseebo režiimid (paremal, n= 9), võrreldes kontrolltingimustega. MIST 1 – MIST 2 = muutus jaotises [11C] raclopride BPND teise kokkupuute ajal stressiga võrreldes esimese stressiga kokkupuutega. Suurem t-väärtus kajastab [11C] raclopride BPND (see tähendab suuremat dopamiini vabanemist). BPND, mitte teisaldatav sidumispotentsiaal; MIST, Montreali pildistamise stressiülesanne.

Täielik näitaja ja legend (181K)

 

 

VOI analüüsid

 

VOI analüüs näitas, et eelnev kokkupuude d-amfetamiini režiimiga tõi kaasa väga varieeruvaid, kuid mitteolulisi muutusi [11C] raclopride BPND, ega MIST 2 ja MIST 1 vahel platseeborühmas olulisi erinevusi (Täiendav joonis S1). Kuid MIST 2 vs MIST kontrollitingimustes näitasid sekundaarsed VOI analüüsid, et platseeborühmas vähenes BP märkimisväärseltND täheldati paremas assotsiatiivses striaatumis (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), vasakpoolne ventraalne striaatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) ja paremale (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) ja vasakpoolne (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensorimotor striatum.

 

Käitumine ja psühhofüsioloogia

Meeleolu olekud

 

Võrreldes MIST-i kontrolliga, põhjustas MIST 1-i kokkupuude stressi seisundi profiiliga mõõdetud suurenenud ärevusreaktsiooni (katsetingimus × aeg: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs kontroll: (1,15) = 8.81; P= 0.01) ja seisundi ärevuse inventuur (katsetingimus × aeg: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Neid mõjusid ei täheldatud MIST korduval kokkupuutel 21 päevadel; samuti ei erinenud need toimed alarühmade lõikes (d-amfetamiin või platseebo). [11C] raclopride BPND ja käitumuslik stressireaktsioon. Vaata ka Täiendav tabel S1.

 
Füsioloogilised meetmed

 

MIST tõstis märkimisväärselt pulssi esimesel MIST PET-skannimisel ja uuesti kokkupuutel 21 päevadel (katsetingimuse peamine mõju: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 vs kontroll: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 vs kontroll: F (1,15) = 19.81; P<0.001), kuid ei esinenud koostoimeid alarühmaga (amfetamiin, platseebo) ega erinevusi MIST 1 vs MIST 2 vahel. Kortisool tõusis MIST 1 kokkupuute ajal marginaalselt (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) ja MIST-i uuesti kokkupuutel (päeval 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Tingimus × alarühma koostoime näitas olulisuse suundumust (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), kusjuures MIS-iga uuesti kokkupuutel on kortisooli vastus suurem pärast d-amfetamiini režiimi (F (1,15) = 5.20; P= 0.038) platseebo suhtes. [11C] raclopride BPND ja psühhofüsioloogilisi või kortisoolseid stressireaktsioone. Palun vaata Täiendav tabel S2.

 
Amfetamiini tase

 

Kooskõlas meie eelmise uuringuga18 plasma amfetamiini kontsentratsioonid kinnitasid stimulanti olemasolu kõigis kolmes seansis võrdselt (vt Täiendav teave üksikasjad).

 
Lehe algus 

Arutelu

Selles uuringus uuriti, kas d-amfetamiiniga kokkupuute režiim, mis varem tõestas, et põhjustab vabatahtlikel sensibilisatsiooni, tekitaks suurema reageerimise psühhosotsiaalsele stressile. Käesoleva uuringu tulemused annavad esialgseid tõendeid selle võimaliku kohta. Kooskõlas hüpoteesiga olid stressist põhjustatud DA ja hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje vastused 14 päeva jooksul märkimisväärselt suuremad pärast korduvat d-amfetamiini režiimi. Need kõrgendatud reageeringud näivad olevat kooskõlas katseloomade ristunditundlikkuse teadetega.8, 11, 37

DA vabanemine akumulatsioonide tuumas on katseloomadel hästi dokumenteeritud pärast kokkupuudet stressisündmustega, nagu näiteks elektrilöök, saba näputäis ja kehaline vaoshoitus.38, 39, 40 Inimestel on vähestes uuringutes uuritud dopamiinergilisi reaktsioone stressile. DA reageeringud psühhosotsiaalsele stressile näivad väga varieeruvat ja piirduvad sageli vastuvõtlike inimestega (näiteks isikud, kellel on madal enesehinnang, kellel on anamneesis madal emade hoolitsus või kellel on psühhoosi oht)26, 27, 41 Käesolev uuring tõstatab võimaluse, et need muutlikud vastused võivad osaliselt kajastada stressirohke kogemuste erinevat elukestvat ajalugu.

Kooskõlas siinkohal esitatud peamise hüpoteesiga leiti, et korduva d-amfetamiini järgselt vähendas uuesti stressiga kokkupuude BPND väärtused tervetel osalejatel. Need leiud meenutavad muudetud tähelepanekuid [11C] - (+) - PHNO (a D2/D3 agonistlik ligand) seondumisreaktsioonid psühhoosiga inimestel, kasutades seda laboratoorset stressi paradigmat.42 Need leiud kinnitavad arvamust, et korduv kokkupuude ravimitega, lisaks muudele haavatavuse teguritele (näiteks geneetilised), võib kokku liita nende spetsiifilise mõju, et muuta stressivastust striaatide piirkonnas ja võimalusel DA-ga seotud häirete riski.

Muutused BP-sND jälgiti ka platseebo režiimi järgimisel. Teatatud muutused d-amfetamiini alarühmas olid piirkondlikult spetsiifilised, esinedes vasakpoolses ventraalses striaatumis ja kahepoolselt tagumises putamenis. On tõestatud, et ainult korduv stress muudab loommudelites mesokortikolimbilise DA vabanemist.43 Inimestel on varasemat stressiga kokkupuudet, eriti varases elus esinevat stressi, nimetatud üheks oluliseks teguriks psüühiliste häirete tekkeks hilisemas elus.44, 45 Ehkki otsest põhjuslikku seost ei ole praegu võimalik kindlaks teha, on tõestatud, et varases elus esinev stress on seotud ventraalse striatumi DA suurema vabanemisega järgneva stressiga26 samuti psühhostimulantidega kokkupuutel hilisemas elus.46 Meie leiud vähenenud BP-stND (platseebo alarühmas) toetab varasemat kirjandust, mille kohaselt võib korduv kontrollimatu kokkupuude stressiga põhjustada ülitundlikkust.3 D-amfetamiinile järgnev korduv kokkupuude (platseeboga võrreldes) võib erinevates striataalsetes alampiirkondades avaldada erinevat toimet.18

Ehkki tulemused on kooskõlas uuringutega, mis näitavad suurenenud stressi või amfetamiini põhjustatud DA vastuseid laboratoorsetel loomadel, kes olid varem kokku puutunud korduva amfetamiiniga,3 tulemused vastanduvad tõenditele, et DA kasutamisel on nõrgenenud DA reaktsioon (võrreldes kontrollprobleemidega) pärast metüülfenidaadi või amfetamiini ägedat manustamist47, 48, 49 või kokkupuude laboratoorse stressoriga.41 Selle lahknevuse põhjused on endiselt ebaselged, kuid need võivad kajastada olemasolevaid jooni, pikaleveninud võõrutusnähte neil, kellel on olnud ulatuslikke ainete kuritarvitamise anamneese või üleminek DA-lt muudele neurobioloogilistele substraatidele, mis vahendab kõrgendatud käitumisvastuseid mitmesugustele väljakutsetele.50, 51, 52 Koos tõestavad need leiud vajadust uurida süstemaatiliselt DA (rist) sensibiliseerimismehhanisme kliinilistes proovides erineva varasema kokkupuute tasemega, et täiendavalt mõista DA (rist) sensibiliseerimise olulisust uimastisõltuvuse / kuritarvitamise ilmnemise ja taastekke korral.

Tugevused ja piirangud

Selle uuringu kasuks osutus hoolikalt sõelutud homogeense proovi valimine meestest, keda kõiki jälgiti hoolikalt 30-päevase testimisperioodi vältel narkootikumide tarvitamise ja stressirohke kogemuste osas, minimeerides nii võimalikud segadused. Huvitav oleks aga välja selgitada, kas tulemusi saab üldistada teistesse proovidesse, sealhulgas naissoost, patsientidesse või pärast kokkupuudet kroonilise korduva stressiga. Siin aitaks pikisuunaline järelkontroll.

Ehkki see valimi suurus ei erinenud varasemates sensibiliseerimisuuringutes (sealhulgas ka meie omades) vaadeldust, ei võimaldanud see isiksuse, psühhofüsioloogia ja DA reaktsiooni vahelise kõrgema järgu koostoimeid usaldusväärselt uurida. Suurem valim oleks võimaldanud uurida ka konkreetsete alleelide / genotüüpide potentsiaalset modelleerivat rolli (näiteks COMT Vali metüüli alleel (158) Met polümorfism, näiteks Hernaus et al.53). Samuti ei pruukinud meie valim anda piisavalt statistilist tugevust BP-i oluliste korrelatsioonide tuvastamiseksND ning käitumis- ja füsioloogilised meetmed. Veelgi enam, VOI analüüs näitas, et DA reaktsioon stressi uuesti kokkupuutele pärast d-amfetamiini režiimi oli väga erinev. Selle suure varieeruvuse hüpoteesiks on asjaolu, et täheldatud mõju kasutades t-kaarte ei õnnestunud VOI analüüsidega kinnitada. Teine võimalus on aktiveerimis lookused t-kaardid erinesid VOI piiridest ja seega ei pruukinud VOI analüüsid seda paljastada. Tõepoolest, inimeste kortikaalse funktsionaalse ühenduvuse põhjal rajanevad striataalsed alampiirkonnad on arvuliselt suuremad kui kolmepoolne mudel soovitab.54

Kuigi esialgne kokkupuude stressiga tõi esile eeldatava mõju HR-le ja negatiivsetele meeleoluseisunditele,55 korduv kokkupuude stressiga pärast subkroonilise d-amfetamiini manustamist ei tekitanud negatiivset tuju. Meeleolu languse puudumine stressi taasalustamisel võib olla seletatav asjaoluga, et tervetel inimestel võib käitumuslik ülitundlikkus psühhostimulantide suhtes väljenduda peamiselt tuju tõusu, erutuse või psühhomotoorsete mõjudena18 muutused, mis võivad isegi tasakaalustada psühhosotsiaalse stressi negatiivseid vastuseid.

Subkroonilise d-amfetamiini alarühma DA suurenenud reageerimist stressile võisid mõjutada osalejate katsetamine keskkonnas, mis oli ravimiga seotud. Näiteks võivad katseloomadel ravimitega seotud stiimulid hõlbustada DA sensibiliseerimise avaldumist ja kutsuda esile DA pikaajalise konditsioneeritud vabanemise.56, 57 Meie varasemates uuringutes on leitud tõendeid nende samade mõjude kohta inimestele. Kui osalejaid testiti ravimiga seotud PET-keskkonnas, saime tõendeid ravimi indutseeritud DA sensibiliseerimise kohta18 ja DA konditsioneeritud vabastamine.58 Võrdluseks ei andnud korduv kokkupuude ravimiga seotud keskkonnas eraldiseisva ravimimärgu (platseebokapsli) puudumisel tinglikku DA vastust. Kuna käesolevas uuringus anti meie lõplik stressi väljakutse ravimipaarita keskkonnas ilma platseebokapslita, on võimalik, et rist sensibiliseerimise avaldumist täiendasid ravimipaariga seotud stiimulid, peegeldades samal ajal midagi muud kui lisandumist koos konditsioneeritud ja stressist põhjustatud DA vastustega.59, 60

Kuigi uuringu tugevuseks oli hästi kinnitatud meetodi kasutamine, [11C] raloprriid on tundlik ainult DA vabanemise muutuste suhtes striaatumis. Huvipakkuv oleks uurida, kas risttundlikkust või stressitundlikkust põhjustab ka ekstratiatalide piirkonnad (näiteks kasutades [18F] fallypride). Tõepoolest, varem näitasime DA vabanemist dorsaalses mediaalses prefrontaalses ajukoores pärast ägedat laboratoorset psühhosotsiaalset stressi.55

Veel üks potentsiaalne piirang on stressiga kokkupuute kontrollitav olemus. Eelkliinilises uuringus eristatakse sensibilisatsiooni esile kutsuda kahte konkreetset stressitekitajate klassi: „kontrollitavad” versus „kontrollimatud” sündmused.61 Kontrollimatu, vahelduv stress näib olevat stressisündmuste peamine tunnusjoon, mis kutsub esile neurobioloogilised muutused, mis põhjustavad rist-sensibiliseerumist.62, 63 Eetilistel põhjustel lubati osalejatel katse valikul igal ajal lõpetada, mis võib olla vähendanud olukorra tajutavat kontrollimatust, võimaldades teatud määral kontrolli, mis oleks võinud mõjutada stressi reageeringuid ja seega sensibiliseerida. stressida.

Lõpuks, kuigi osalejaid kontrolliti varem uimastite tarvitamise suhtes hoolikalt ja iga seansi alguses tehti uriinianalüüs, olid mõned osalejad varem tubakat või kanepit tarvitanud ning viimase nikotiiniga kokkupuute ajakava ei leidnud kinnitust. vereanalüüsi teel. Loomade leidude põhjal võib korduv nikotiini või kanepi kokkupuude põhjustada sensibilisatsiooni,64 võib väita, et varem suitsetajatest osavõtjad võivad olla juba sensibiliseeritud, seega on teoreetiline võimalus veel üks segadus. Eelnev kokkupuude nikotiini või kanepiga oli aga väga väike. Lisaks ei erinenud d-amfetamiini ja platseebo rühmad nende eelnevas kasutamises oluliselt ning vaatamata varasema kasutamise potentsiaalsele mõjule võis stress-amfetamiini režiimi mõju siiski täheldada.

Lehe algus 

Kokkuvõte ja järeldus

Käesolev uuring pakub esialgseid eksperimentaalseid tõendeid in vivo et DA sensibiliseerimine psühhostimulantide suhtes võib üldistada inimese stressi. Sensibiliseerimislaadsed nähtused on sageli välja pakutud stressist põhjustatud retsidiivide arvessevõtmiseks sõltuvuses või psühhoosis, st häiretes, milles DA-l arvatakse olevat suur roll.2, 65 Käesolevas uuringus tehti esialgselt kindlaks amfetamiiniga seotud mõjud, mida võib seostada sellega, kuidas korduv uimastitega kokkupuude järk-järgult põhjustaks alguse või relapsi, eriti oletatavate DA-ga seotud häirete puhul, kui keegi puutub kokku edasiste elunäitajatega.

Huvitav on see, et ainuüksi korduv stressiga kokkupuude põhjustas DA vabanemise ka striaatumis. Ehkki spekulatiivne, pakub see teatavat tuge teooriale, et korduvad stressorid koos stimulantidega või ilma võivad käivitada neurobioloogiliste sündmuste kaskaadi66 see võib mõjutada ka mitmete DA-ga seotud häirete algust või relapsi. Eelkõige kavandati, rõhutati ja arutati korduva stressi suhtes sensibiliseerimise spetsiifilist rolli.

Varasemad uuringud on tõstatanud võimaluse, et sensibiliseerimine ja rist sensibiliseerimine võivad olla olulised psühhiaatrilise fenomenoloogia arendamisel ja väljendamisel haavatavatel inimestel.4, 5, 6, 7, 67 Näiteks uuringus kokaiini kasutajatel, kes olid kogenud uimastitest põhjustatud psühhootilisi reaktsioone, teatas 65%, et nad on nendele mõjudele järk-järgult vastuvõtlikumad (st, paranoiline idee muutus raskemaks või selle käivitasid väiksemad annused, mis viitab käitumise sensibiliseerimisele) ning need isikud taanduvad järelkontrolli ajal sagedamini uimastite tarvitamisele, mida indekseerib suurem arv uuesti haiglaravil viibimisi.5 Lõplikumaks määratlemiseks, kas DA sensibiliseerimine on nende ja muude probleemide vastuvõtlikkuse suurenemise aluseks, on vaja läbi viia pikisuunalised käitumis-, neuropildi- ja psühhofarmakoloogilised väljakutseuuringud. Lisaks on oluline kindlaks teha sensibiliseerimise ja rist sensibiliseerimise olulisus mitmekülgsete sümptomite läve mittespetsiifilisel alandamisel võrreldes konkreetsete sümptomitega; näiteks, autonoomse süsteemi reageerimine, ägedad ärevusreaktsioonid, psühhootilised “katkestused”, maniakaalsed sümptomid, sealhulgas suurenenud eesmärgile suunatud käitumine ja uudsed uimastite otsimise ja tarvitamise viisid. Ehkki väide, et käesolevaid tähelepanekuid saab üldistada psühhiaatrilisteks proovideks, on kaalukas, tuleb seda praegu veel kinnitada.

Lehe algus 

Huvide konflikt

Autorid ei kuulu huvide konflikti.

Lehe algus 

viited

  1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Neurokeemiline sensibiliseerimine skisofreenia patofüsioloogias: defitsiidid ja düsfunktsioonid neuronite regulatsioonis ja plastilisuses. Neuropsühhofarmakoloogia 1997; 17: 205–229. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  2. Leyton M, Vezina P. Dopamiini tõusud ja mõõnad haavatavuses sõltuvuste suhtes: neurodevelopmental model. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Artikkel | PubMed |
  3. Kalivas PW, Stewart J. Dopamiini ülekandumine motoorse aktiivsuse ravimi ja stressi põhjustatud sensibiliseerimise algatamisel ja ekspresseerimisel. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Artikkel | PubMed | CAS |
  4. Angrist BM, Gershon S. Eksperimentaalselt indutseeritud amfetamiinipsühhoosi fenomenoloogia - esialgsed vaatlused. Bioli psühhiaatria 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
  5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Selektiivne sensibiliseerimine kokaiini psühhoosi tekitavate mõjude suhtes: sõltuvuse tagasilanguse haavatavuse võimalik marker? Neuropsühhofarmakoloogia 1997; 16: 77–82. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  6. Pierre PJ, Vezina P. Eelsoodumus amfetamiini ise manustamiseks: vastuse panus uudsusele ja eelnev kokkupuude ravimiga. Psühhofarmakoloogia 1997; 129: 277–284. | Artikkel | PubMed | CAS |
  7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Sensibiliseerimine ja individuaalsed erinevused IP amfetamiini, kokaiini või kofeiini suhtes pärast korduvaid kraniaalseid amfetamiini infusioone. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Artikkel | PubMed |
  8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Stressi ja amfetamiini vahetatavus sensibiliseerimisel. Teadus 1980; 207: 329–331. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  9. Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamiinilaadsete psühhostimulaatorite käitumusliku sensibiliseerimise ekspressiooni vooluringi mudel. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Stressi roll dopaminergilise süsteemi patofüsioloogias. Mol Psühhiaatria 2000; 5: 14–21. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Kokkupuude korduva, vahelduva d-amfetamiiniga kutsub esile HPA telje sensibiliseerimise järgneva stressori suhtes. Neuropsühhofarmakoloogia 2002; 26: 286–294. | Artikkel | PubMed |
  12. Nikulina EM, Covington HE 3. koht, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Korduva lühikese sotsiaalse kaotuse stressi põhjustatud pikaajaline käitumuslik ja neuronite risttundlikkus amfetamiini suhtes: Fos ventraalses tegmentaalses piirkonnas ja amygdala. Neuroteadus 2004; 123: 857–865. | Artikkel | PubMed | CAS |
  13. Leyton M, Stewart J. Pree-kokkupuude jalašokiga sensibiliseerib liikumisvastust järgnevale süsteemsele morfiinile ja tuumasisesele akumbensiinile amfetamiinile. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Artikkel | PubMed |
  14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Püsiv käitumuslik ja neurokeemiline sensibiliseerimine metamfetamiini ägeda süstimise suhtes pärast ettearvamatut stressi. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Artikkel | PubMed |
  15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Sensibiliseerimine stressi ja psühhostimulaatorite suhtes. Dopamiini ülekande osalemine HPA telje suhtes. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Artikkel | PubMed |
  16. Piazza PV, Le Moal ML. Narkootikumide kuritarvitamise haavatavuse patofüsioloogiline alus: stressi, glükokortikoidide ja dopaminergiliste neuronite koostoime roll. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Amfetamiini suhtes stressi põhjustatud käitumusliku sensibiliseerimise osaline pöördumine pärast metürapoonravi. Brain Res 1998; 783: 133–142. | Artikkel | PubMed |
  18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M et al. Stimulantide sensibiliseerimise modelleerimine inimestel: [11C] raclopriidi / positroni emissiooni tomograafia uuring tervetel meestel. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  19. Esimene MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Struktureeritud kliiniline intervjuu DSM-IV-TR I telje häirete jaoks, uuringu versioon, mittepatsientide väljaanne. SCID-I / NP: New York, NY, USA, 2002.
  20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Läbipõlemine, tajutud stress ja kortisooli reaktsioonid ärkamisele. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  21. Rosenberg M. Selts ja noorukite minapilt. Wesleyan University Press: Middleton, CT, USA, 1989.
  22. Spielbergeri CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Ärevusseisundi riikliku staatuse juhend. Psühholoogide nõustamine: Palo Alto, CA, USA, 1970.
  23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D et al. Tervete meeste alampopulatsioonis püsivalt kõrge kortisoolivastus korduvale psühholoogilisele stressile. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje reaktsioonivõime ja sümpaatilise-neerupealise-medullaarse süsteemi reaktsioonivõime korduvale psühhosotsiaalsele stressile. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Madal enesehinnang, indutseeritud ebaõnnestumine ja neerupealiste koore stressireaktsioon. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Artikkel |
  26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamiini vabanemine vastusena inimeste psühholoogilisele stressile ja selle seos varajase eluea ema hooldusega: positronemissioontomograafia uuring, kasutades [11C] raclopriidi. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D et al. Stressist põhjustatud dopamiini vabanemine psühhoosiohus inimestel: [11C] raclopriidi PET-uuring. Neuropsühhofarmakoloogia 2008; 33: 2033–2041. | Artikkel | PubMed | ISI |
  28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Tõendid bipolaarse meeleolu seisundite kohta. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Mitme kaadri PET-andmete liikumiskorrektsioon neuroretseptorite kaardistamisel: simulatsioonipõhine valideerimine. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Artikkel | PubMed | ISI |
  30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. MR-i mahuandmete automaatne 3D-sisene registreerimine standardiseeritud Talairachi ruumis. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lammertsma AA, Hume SP. PET-retseptorite uuringute lihtsustatud võrdluskoe mudel. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Ligandi-retseptori seondumise parameetriline pildistamine PET-is, kasutades lihtsustatud võrdluspiirkonna mudelit. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. Ühtne statistiline lähenemine aju aktiveerimise piltide oluliste signaalide määramiseks. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Neuroatomaatiliste struktuuride automaatne 3D segmenteerimine MRI põhjal. Teabe töötlemine meditsiinilises pildistamises. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
  35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W et al. Funktsionaalse aktiveerimise anatoomiline kaardistamine stereotaktilises koordinaatruumis. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Artikkel | PubMed | CAS |
  36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Kõvera aluse ala arvutamiseks on kaks valemit, mis tähistab hormooni üldkontsentratsiooni ja ajast sõltuva muutuse näitajaid. Psühhoneuroendokrinoloogia 2003; 28: 916–931. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Stressist põhjustatud rist-sensibiliseerimine amfetamiini suhtes on seotud muutustega dopaminergilises süsteemis. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Artikkel | PubMed |
  38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Stressi diferentsiaalne mõju in vivo dopamiini vabanemine striatumis, nucleus accumbensis ja mediaalses frontaalses ajukoores. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  39. Finlay JM, Zigmond MJ. Stressi mõju tsentraalsetele dopaminergilistele neuronitele: võimalikud kliinilised tagajärjed. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Artikkel | PubMed | CAS |
  40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Amfetamiini enese manustamiseks eelsoodumusega loomade tuumas suurenenud ja pikem stressist põhjustatud dopamiini kontsentratsiooni tõus. Mikrodialüüsi uuring. Brain Res 1993; 602: 169–174. | Artikkel | PubMed | CAS |
  41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K et al. Stressi põhjustatud dopamiinivastus isikutel, kellel on kliiniliselt kõrge skisofreenia risk koos kanepi samaaegse kasutamisega ja ilma. Neuropsühhofarmakoloogia 2014; 39: 1479–1489. | Artikkel | PubMed |
  42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I et al. Suurenenud stressi põhjustatud dopamiini vabanemine psühhoosi korral. Bioli psühhiaatria 2012; 71: 561–567. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  43. Tidey JW, Miczek KA. Sotsiaalse kaotuse stress muudab selektiivselt mesokortikolimbilist dopamiini vabanemist: a in vivo mikrodialüüsi uuring. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Lapseea sotsiaalne keskkond, emotsionaalne reaktsioonivõime stressile ning meeleolu- ja ärevushäired kogu elu jooksul. Depressioonärevus 2010; 27: 1087–1094. | Artikkel | PubMed |
  45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Geneetiline ja varajane keskkonnamõju serotoniinisüsteemile: tagajärjed aju arengule ja risk psühhopatoloogiale. J Psühhiaatria Neurosci 2015; 40: 5–18. | Artikkel | PubMed |
  46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Lapsepõlve raskused on olnud positiivselt seotud ventraalse striataalse dopamiini vastusega amfetamiinile. Psühhofarmakoloogia 2014; 231: 2417–2433. | Artikkel | PubMed |
  47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al. Alkoholisõltuvust seostatakse dopamiini nüride edasikandumisega kõhuõõnes. Bioli psühhiaatria 2005; 58: 779–786. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al. Vähenenud striataalne dopaminergiline reageerimisvõime detoksifitseeritud kokaiinist sõltuvatel isikutel. Loodus 1997; 386: 830–833. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al. Detoksifitseeritud alkohoolikute dopamiini vabanemise striatumis vähenemine: võimalik orbitofrontaalne osalus. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  50. Gipson CD, Kalivas PW. Rohkem kokaiini, rohkem glutamaati ja rohkem sõltuvust. Bioli psühhiaatria 2014; 76: 765–766. | Artikkel | PubMed |
  51. Koob GF, Le Moal M. Ravimite kuritarvitamine: hedooniline homöostaatiline düsregulatsioon. Teadus 1997; 278: 52–58. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  52. Leyton M. Mis on preemia puudujäägi puudujääk? J Psühhiaatria Neurosci 2014; 39: 291–293. | Artikkel | PubMed |
  53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L et al. COMT Val158Met genotüüp muudab selektiivselt prefrontaalse [18F] fallypride'i nihkumist ja subjektiivset stressitunnet vastuseks psühhosotsiaalse stressi väljakutsele. PLoS One 2013; 8: e65662. | Artikkel | PubMed |
  54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Sisemise funktsionaalse ühenduvuse abil hinnatud inimkihi korraldus. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Artikkel | PubMed |
  55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Kruus P, Welfeld K, Casey KF et al. Stressist põhjustatud dopamiini vabanemine inimese mediaalses prefrontaalses ajukoores - 18F-fallypride / PET uuring tervetel vabatahtlikel. Sünaps 2013; 67: 821–830. | Artikkel | PubMed | ISI |
  56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Kokaiini konteksti mõju NAcc dopamiinile ja käitumuslikule aktiivsusele pärast korduvat intravenoosset kokaiini manustamist. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Artikkel | PubMed |
  57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kokaiini otsiva käitumise kontroll ravimitega seotud stiimulite abil rottidel: mõju kustutatud operant-reageeriva ja rakuvälise dopamiini taseme taastumisele amügdalas ja tuum accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Artikkel | PubMed | CAS |
  58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M et al. Dopamiini konditsioneeritud vabanemine inimestel: positronemissioontomograafia [11C] raclopriidi uuring amfetamiiniga. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  59. Vezina P, Leyton M. Konditsioneeritud näpunäited ja stimulantide sensibiliseerimise avaldumine loomadel ja inimestel. Neurofarmakoloogia 2009; 56 (varustus 1): 160–168. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Psühhostimulatiivse sensibiliseerimise induktsiooni või ekspressiooni moduleerimine ravimi manustamise tingimustega. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stress, depressioon ja mesolimbiline dopamiinisüsteem. Psühhofarmakoloogia 1996; 128: 331–342. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  62. MacLennan AJ, Maier SF. Toimetulek ja stressist põhjustatud stimulantide stereotüüpsuse võimendamine rottidel. Teadus 1983; 219: 1091–1093. | Artikkel | PubMed |
  63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stressor kutsus esile amfetamiini põhjustatud visaduse ägenemist. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Artikkel | PubMed |
  64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Kokkupuude nikotiiniga ja nikotiinist põhjustatud käitumise sensibiliseerimine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Artikkel | PubMed | CAS |
  65. Howes OD, Murray RM. Skisofreenia: integreeritud sotsiaalse arengu-kognitiivne mudel. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Artikkel | PubMed | ISI |
  66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Kumulatiivsed raskused sensibiliseerivad närvivastust ägedale stressile: seos tervisesümptomitega. Neuropsühhofarmakoloogia 2014; 39: 670–680. | Artikkel | PubMed | ISI |
  67. Postita RM. Psühhosotsiaalse stressi ülekandmine korduva afektiivse häire neurobioloogiasse. Am J psühhiaatria 1992; 149: 999–1010. | Artikkel | PubMed | ISI |