Stressiintegratsiooni neuroloogilised teed: asjakohasus alkoholi kuritarvitamise suhtes, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., on professor Ohio Cincinnati Cincinnati ülikooli psühhiaatria ja käitumusliku neuroteaduse osakondades.

Stress on sõltuvuskäitumise, sealhulgas alkoholitarbimise arendamisel, säilitamisel ja taastamisel kriitiline komponent. Selles artiklis antakse ülevaade aju stressivastuse kirjanduse hetkeseisust, keskendudes hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise (HPA) teljele. Stressireaktsioonid võivad ilmneda reaktsioonina füsioloogilisele (või süsteemsele) väljakutsele või ohule; signaalid mitmest ajuosast saadavad sisendit hüpotalamuse paraventrikulaarsesse tuumasse (PVN). Kuid reageeritakse ka stressoritele, mis ennustavad võimalikke ohte (psühhogeensed stressorid). Psühhogeenseid vastuseid vahendab terve rida närvirakkude ühendusi limbilise - PVN rajas - amügdalaarsed ja infralimbaalsed ajukoore ahelad annavad märku ergastumisest ning esialgsed ajukoore ja hipokampuse neuronid annavad märku stressi pärssimisest. Limbilisi – PVN ühendusi vahendavad valdavalt GABAergilised neuronid sellistes piirkondades nagu stria terminaali voodituum ja preoptiline piirkond. Krooniline stress mõjutab limbilise stressiringluse struktuuri ja funktsiooni ning suurendab käibemaksu erutuvust, ehkki täpne mehhanism pole teada. Oluline on see, et akuutne ja krooniline alkoholiga kokkupuude mõjutab teadaolevalt nii süsteemseid kui ka psühhogeenseid stressi kulgu ning võib olla seotud stressi düsregulatsiooniga, põhjustades kroonilise stressi sarnased muutused limbilise stressikontrollivõrgu amygdalaarsetes ja prefrontaalsetes komponentides.

Märksõnad: Sõltuvus; alkoholi ja muu uimastit otsiv käitumine; alkoholi tarvitamine ja kuritarvitamine; stress; stressor; krooniline stressireaktsioon; stressi integreerimine; füsioloogiline reageerimine stressile; psühhogeensed stressireaktsioonid; aju; närvirajad; limbiline-paraventrikulaarne rada; limbilise stressikontrolli võrk; hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealiste telg; kirjanduse arvustus

Kõigi organismide ellujäämise, tervise ja heaolu jaoks on vaja kohanemist füüsiliste või psühholoogiliste raskuste korral. Kõrvaltoimed, mida sageli nimetatakse stressi tekitajateks, kutsuvad mitmest allikast esile mitmekesise füsioloogilise vastuse, sealhulgas hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise (HPA) telje aktiveerimine.¹ HPA telg vastutab stressivastuse glükokortikoidse komponendi eest (st steroidhormooni vastus; kortisool inimestel, kortikosteroon hiirtel ja rottidel). Arvatakse, et glükokortikoidi sekretsioon aitab kaasa stressiga kohanemisele, põhjustades pikaajalisi muutusi geeni ekspressioonis suguluslike adrenokortikosteroidide retseptorite (st mineralokortikoidi retseptori [MR] ja glükokortikoidi retseptori [GR]) kaudu. Adrenokortikosteroidiretseptorid toimivad ligandiga transkriptsioonifaktoritena (De Kloet jt. 1998), kuid võivad transkriptsiooni moduleerida ka muude transkriptsiooniregulaatorite, näiteks tuumafaktor-kB (NF-kB) ja aktivaatorvalgu-1 (AP-1) sekkumisega. ) (Webster ja Cidlowski 1999). Glükokortikoididel võib olla ka mittegenoomsete membraanide signaalimismehhanismide kaudu kiire mõju aju keemiale ja käitumisele (De Kloet jt. 2008). Arvatakse, et glükokortikoidid aitavad kaasa esialgse stressivastuse lõpetamisele (Keller-Wood ja Dallman 1984) ning osalevad esialgse vastuse poolt esile kutsutud homöostaasi pikaajalises taastamises (Munck jt. 1984).

¹ Selle ja teiste tehniliste mõistete määratluse leiate sõnastikust, lk 522 – 524.

Glükokortikoidsete stressivastuste põhjustajaks võivad olla füsioloogilised häiringud (esindavad refleksiivseid reaktsioone) või ajuprotsesside kaudu, mis seovad keskkonna näpunäited tõenäoliste negatiivsete tulemustega. Viimane nn psühhogeenne reaktsioon on oma olemuselt ennetav ja hõlmab kaasasündinud kaitseprogrammide eest vastutavaid ajuradasid või aversiivsete sündmuste mälu (Herman jt 2003). Seega on psühhogeenne reaktsioon seotud eelneva kogemusega ja selle eesmärk on organismi energeetiline ettevalmistamine, et vältida ebasoodsaid tagajärgi või osaleda käitumises, mis võib maksimeerida ellujäämisvõimalusi.

Arvestatavad tõendid näitavad, et stressisüsteemidel on suur roll sõltuvusprotsessides, sealhulgas alkoholisõltuvuses. Näiteks võib stressiga kokkupuude põhjustada retsidiivi või suurendada alkoholitarbimist (Sinha 2007). Stressi / glükokortikoidide mõju alkoholi tarbimisele võib seostada tasu / stressiringluse moduleerimisega, sealhulgas näiteks dopamiini vabanemise suurendamisega tuuma akumulaatorites (Sutoo ja Akiyama 2002; Yavich ja Tiihonen 2000) ning tsentraalset kortikotropiini vabastava aktiveerimisega. faktori (CRF) rajad (Heilig ja Koob 2007). Alkoholitarbimise ja stressi vahelist seost raskendab eriti asjaolu, et alkoholiga kokkupuude, nagu paljud kuritarvitamise ravimid, põhjustab kokkupuutel glükokortikoidide eraldumist ja seega võib seda liigitada ägeda „stressitekitajana” (vt Allen et al. 2011).

Selles artiklis antakse ülevaade stressireaktsioone reguleerivate neurolülituste korraldusest, keskendudes HPA teljele, mis on sõltuvusprotsesside jaoks eriti oluline (vt Marinelli ja Piazza 2002). Samuti käsitletakse stressi ja tasustamisteede ristumiskohti, kuna need on tõenäoliselt olulised stressi kahjulike mõjude vahendamisel ainete kuritarvitamisele ja sõltuvusele.

Reflektiivset stressivastust vahendav vooluring

HPA-telge juhivad hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas (PVN) asuvad neuronid (vt joonis 1). Need neuronid sekreteerivad portaalsesse vereringesse CRF-i ja hormooni vasopressiini, mis käivitab seejärel adrenokortikotropiini hormooni (ACTH) vabastamise hüpofüüsi eesmisest osast. ACTH liigub süsteemse vereringe kaudu neerupealise kooreni, kus sünteesitakse ja vabastatakse glükokortikoidid (vt Herman jt. 2003).

Reflektiivsed stressivastused tekivad hädaolukordades (nt infektsioon, nälg, dehüdratsioon või šokk), kui aju peab reageerima olulisele homöostaasi väljakutsele, mobiliseerides HPA telje. Sensoorne teave edastatakse VAT-le esimese või teise järgu neuronite kaudu, tekitades CRF vabastamise otsese aktiveerimise (vt Herman jt. 2003). Näiteks vererõhu langusega seotud madal vererõhk kandub sensoorsete närvide kaudu ajutüve neuronitesse katehhoolaminergiliste rakkude rühmas A2 (Palkovits ja Zaborszky 1977), mis seejärel eenduvad otse PVN (Cunningham ja Sawchenko 1988) ja kutsuvad kiiresti esile noradrenergilise aktiveerimise. CRF neuronid (Plotsky jt. 1989).

Lisaks närviteedele võib teavet füsioloogilise seisundi muutuste kohta edastada ka ringlevate tegurite kaudu, mis seovad piirkonnad väljaspool vere-aju barjääri. Näiteks hormooni angiotensiin II perifeerset suurenemist (signaalidehüdratatsiooni) tunnevad subfornaalse organi (mis asub väljaspool vere-aju barjääri ja reguleerib vedeliku tasakaalu) retseptorid, mis edastab otsesed angiotensiin II projektsioonid PVN CRF-i neuronitesse, hõlbustades HPA aktiveerimist (Plotsky jt. 1988). Mõned perifeersed stiimulid, näiteks põletik, põhjustavad tegureid, mis võivad märku anda mitme mehhanismi kaudu; näiteks näib, et proinflammatoorne tsütokiini interleukiin 1-b aktiveerib HPA telge sensoorsete närvikiudude kaudu vagusnärvis; postrema piirkond, mis asub väljaspool vere-aju barjääri; ja perivaskulaarsed rakud A2 rakurühma piirkonnas (Ericsson jt. 1997; Lee jt. 1998; Wieczorek ja Dunn 2006).

Kuritarvitamine võivad samuti põhjustada esialgset kortikosterooni vastust ajutüve käibemaksu projitseerivate radade kaudu. Näiteks põhjustab alkoholi esialgne kokkupuude AKTH ja kortikosterooni vabanemise, mis on kooskõlas alkoholiga, mis toimib tingimusteta stiimulina (Allen jt. 2011). Ägedat HPA-telje aktiveerimist alkoholi poolt vahendavad ajutüve noradrenergilised süsteemid (Allen jt. 2011). Kuid krooniline alkoholiga kokkupuude hägustab märkimisväärselt HPA telje aktiveerumist ägeda alkoholiga kokkupuutumiseni (Rivier 1995), mis viitab sellele, et mingil määral võib alkoholitarbimise HPU ergutav mõju aja jooksul harjumuspäraselt muutuda.

Ennetavat stressivastust pakkuvad vooluringid: limbilise stressi kontrolli võrk

Kuna tõelisi füsioloogilisi „hädaolukordi” on suhteliselt harva, on valdav enamus stressist tulenevaid reageeringuid ennetava iseloomuga, hõlmates keskkonnastiimulite ohupotentsiaali tõlgendamist varasemate kogemuste või kaasasündinud programmide suhtes. Ennetavaid stressivastuseid kontrollivad suures osas limbilised eesaju struktuurid, näiteks hipokampus, mediaalne prefrontaalne ajukoore (mPFC) ja amygdala (vt Ulrich-Lai ja Herman 2009). Kõik need struktuurid saavad töödeldud sensoorset teavet ja osalevad emotsioonide, tasu ja meeleolu reguleerimises.

Ajukahjustuse ja stimulatsiooni uuringud näitavad, et hipokampus pärsib HPA telge. Hipokampuse elektriline stimulatsioon vähendab rottidel ja inimestel glükokortikoidi vabanemist. Hipokampuse või sellest eemalduvaid impulsse kahjustavate närvide (st külgsuunalise fornixi) kahjustused põhjustavad liialdatud reaktsioone psühhogeensetele stressoritele (nt vaoshoitus) ja ilmnevad pikaajalise glükokortikoidide taseme juurde tagasi jõudmisel (esmaste viidete jaoks vt Herman jt) 2003; Jacobson ja Sapolsky 1991). Mõnede andmete kohaselt pärsib hipokampus ka HPA põhitelje aktiivsust, kuid seda ei täheldata üldiselt (Herman jt. 2003; Jacobson ja Sapolsky 1991). Hipokampuse kahjustuse mõju psühhogeensetele HPA-telje stressireaktsioonidele saab lokaliseerida ventraalsesse alamõõdusse (vSUB), mis on ventraalse hipokampuse peamine subkortikaalne väljund (Herman jt. 2003). VSUB diskreetsed kahjustused rottidel suurendavad PVN CRF peptiidi ja mRNA ekspressiooni ning suurendavad vastusena vaoshoitusele kortikosterooni vabanemist ja PVN aktiveerimist (vastavalt FOS mRNA ekspressiooni indutseerimisele) (Herman jt. 1998).

VSUBi mõju stressiregulatsioonile on stressispetsiifiline. VSUB kahjustused pikendavad HPA telje vastuseid uudsusele, kuid ei mõjuta refleksiivseid reaktsioone (nt eetri sissehingamisel) (Herman jt. 1998). Mõned tõendid viitavad sellele, et glükokortikoidid mängivad rolli hipokampuses ennetavate reaktsioonide pärssimises, kuna kahjustused võivad blokeerida HPA telje tagasiside pärssimist sünteetilise steroidi deksametasooni poolt (Magarinos jt. 1987). Lisaks on aju GR GR-deletsioonidega hiirtel, sealhulgas hipokampusel, liialdatud reageeringud vaoshoitusele ja uudsusele (kuid mitte hüpoksiale) ning kortikosterooni vabanemise nõrgendatud deksametasooni pärssimisele (Boyle jt. 2005; Furay jt. 2008). Koos näitavad andmed, et hipokampus tegeleb psühhogeensetele stressoritele reageerimise reguleerimisega vastavalt oma rollile kognitiivses protsessis ja emotsioonides.

Erinevalt hipokampusest seostatakse amügdalat HPA telje erutumisega. Amügdalaarne stimulatsioon soodustab glükokortikoidi vabanemist, amügidaloidkompleksi suured kahjustused vähendavad HPA telje aktiivsust (vt Herman jt. 2003). Kuid amügdala piires on stressi integreerivate funktsioonide märkimisväärne subregionaalne spetsialiseerumine. Amügdala keskne tuum (CeA) reageerib suuresti homöostaatilistele stressoritele, nagu põletik ja verekaotus (Dayas jt. 2001; Sawchenko jt. 2000). CeA kahjustused nõrgendavad HPA-telje vastuseid seda tüüpi stiimulitele, kuid mitte vaoshoitust (Dayas jt. 1999; Prewitt ja Herman 1997; Xu jt. 1999). Seevastu amügdala mediaalses tuumas (MeA) on FOS-i eelistatud vastused stiimulitele, näiteks vaoshoitusele (Dayas jt. 2001; Sawchenko jt. 2000). MeA kahjustused vähendavad HPA telje vastuseid vaoshoitusele ning valguse ja heli stiimulitele, kuid mitte valgu interleukiini 1-b süstemaatilisele süstimisele või eetri sissehingamisele (Dayas jt. 1999; Feldman jt. 1994). Seega näib, et refleksiivseid ja ennetavaid reaktsioone saab osaliselt reguleerida diskreetse amügidaloidskeemiga.

Tundub, et mPFC-l on stressi reguleerimisel keeruline roll. Kõik näriliste PFC jaotused aktiveeritakse ägeda stressi mõjul. Stressi aktiveerimise füsioloogilised tagajärjed näivad siiski piirkonniti erinevat. MPFC (PL) esialgne jagunemine on oluline stressi pärssimisel, kuna arvukad uuringud on näidanud, et selle piirkonna kahjustus pikendab HPA telje vastuseid ägedate psühhogeensete (kuid mitte homöostaatiliste) stressorite tekitajatele (Diorio jt 1993; Figueiredo jt 2003; Radley jt. 2006), samas kui stimulatsioon pärsib stressireaktsioone (Jones jt. 2011). MPFC näib olevat sait HPA vastuste glükokortikoidide tagasiside saamiseks, kuna kohalikud glükokortikoidi implantaadid pärsivad ennetavaid (kuid mitte refleksiivseid) reaktsioone stressoritele (Akana jt. 2001; Diorio jt. 1993). Vastupidiselt ventraalsemale infralimbilisele PFC-le (IL) suunatud kahjustused omavad füsioloogilist toimet märkimisväärselt erinevalt. IL kahjustus vähendab autonoomseid reaktsioone psühhogeensetele stressoritele (Tavares jt. 2009) ning vähendab ka VAT Fos aktiveerumist vastusena vaoshoitusele (Radley jt. 2006). Seega näib, et PL ja IL avaldavad stressi integreerumisele vastupidist mõju.

Relee käitamine: Limbic – PVN võrgud

PVN stimuleerimine hipokampuse, prefrontaalse ajukoore ja amygdala poolt on üsna piiratud. Seetõttu vajavad HPA telje väljundi reguleerimine nende struktuuride abil vahendaja sünapsid (vt joonis 2). Uuringud, mis jälgivad projektsioone aju ühest osast teise (st traktijälgimise uuringud) näitavad bisünaptiliste limbiliste-PVN-ühenduste potentsiaali, mis läbivad paljusid subkortikaalseid piirkondi, sealhulgas stria terminalis (BNST), tuumiku tuum, dorsomediaalset hüpotalamust , mediaalne preoptiline piirkond ja peri-PVN piirkond (sealhulgas subparaventrikulaarne tuum) (Cullinan jt. 1993; Prewitt ja Herman 1998; Vertes 2004). Topeltjälgimisuuringud näitavad, et vSUB-st, MeA-st ja CeA-st eemalduvaid impulsse edastavad närvid (st efektsed närvid) puutuvad otseselt kokku neis piirkondades paiknevate VAT-eendite neuronitega, mis on kooskõlas funktsionaalsete ühendustega (Cullinan jt. 1993; Prewitt ja Herman 1998). .

PL ja IL erinev mõju stressiefektorisüsteemidele võib kajastada nende märkimisväärset erinevust subkortikaalsetes sihtmärkides. PL-l on olulised väljavaated tasustatava tähtsusega radade jaoks, sealhulgas tuuma akumuliinid ja basolateraalne amügdala, samuti tagumine BNST, mis on seotud HPA telje inhibeerimisega. Vastupidiselt on IL-l rikkalikud ühendused autonoomse reguleerimisega seotud piirkondadega, sealhulgas CeA-ga, üksiktrakti tuumaga (NTS), antiteroventaalse BNST-ga ja dorsomediaalse hüpotalamusega (Vertes 2004). Seega on tõenäoline, et PFC stressi aktiveerimise netomõju nõuab PL ja IL väljavoolu subkortikaalset integreerimist.

MPFC, hipokampuse ja amügdalaarsed efektorid kipuvad olema koondunud piirkondadesse, mis saadavad γ-aminovõihapet (GABA) kandvaid projektsioone PVN (vt joonis 2). Tõepoolest, suur arv sub-innerveeritud PVN-projitseerivaid neuroneid on fenotüübis GABAergilised. VSUB (nagu ka mPFC) projektsioonineuronid on oma olemuselt glutamatergilised, mis viitab sellele, et need rakud osalevad pärast stressi aktiveerimist PVN transsünaptiliselt. Seevastu MeA ja CeA projektsioonineuronid on valdavalt GABAergilised, mis viitab sellele, et PVN amügdalaarset ergastamist vahendab disinhibitsioon, hõlmates järjestikuseid GABA sünapsisid (Herman jt. 2003).

BNST on eriti huvipakkuv, kuna ta saab sisendeid kõigist peamistest limbilisi stressi integreerivaid struktuure (CeA, MeA, vSUB, IL ja PL) (Cullinan jt. 1993; Dong jt. 2001; Vertes 2004). . Märkimist väärib see, et erinevad BNST alampiirkonnad näivad olevat vastutavad HPA telje stressivastuste pärssimise ja ergutamise eest. Näiteks suurendavad BNST tagumise mediaalse piirkonna kahjustused ACTH ja kortikosterooni vabanemise ning PVN Fos aktiveerimise ulatust (Choi jt. 2007), osutades rollile stressi pärssimise keskses integratsioonis. BNST anteroventraalse komponendi kahjustused suurendavad ka stressivastust (Radley jt. 2009). Seevastu BNST esiosa suuremad kahjustused vähendavad HPA telje stressivastust (Choi jt. 2007), kooskõlas selle piirkonna rolliga stressi ergastamisel. Seega on BNST roll stressi pärssimisel ja aktiveerimisel lahutatud ja seda võib seostada erinevustega BNSTi üksikute alampiirkondade limbilises sihtimises. Näiteks tagumine mediaalne BNST saab tugevat innervatsiooni vSUB-ist ja MeA-st, samal ajal kui anteroventaalne piirkond saab sisendit CeA-lt ja enamikult IL-i efektidest (Canteras ja Swanson 1992; Cullinan jt. 1993; Dong jt. 2001; Vertes) 2004).

Mediaalne preoptiline piirkond ja peri-PVN piirkonnad on tihedalt asustatud GABAergiliste neuronitega ja näivad

peamiselt moduleerida stressi pärssimist (Herman jt. 2003). Nendes piirkondades asuvad neuronid arvatakse võimaldavat PVN toonilist pärssimist, mida saab reguleerida vastavalt vSUB (tugevdatud inhibeerimine) glutamaadi sisenditele või peamiselt MeA-st pärinevatele GABAergilistele sisenditele (desinhibeerimine). Mediaalse preoptilise tuuma kahjustused suurendavad HPA telje stressivastuseid ja blokeerivad mediaalse amügdalaarse stimulatsiooni poolt esile kutsutud HPA telje vastuseid, osutades esmasele rollile stressi pärssimisel (esmaste viidete kohta vt Herman jt. 2003). Glutamaadi signaali lokaalne pärssimine peri-PVN piirkonnas suurendab ka HPA telje stressivastust (Ziegler ja Herman 2000), viidates sellele, et selles piirkonnas lõppevad limbilised aksonid võivad moduleerida PVN aktiveerimist.

Raske on täpselt määratleda teiste hüpotalamuse piirkondade rolli, mis seovad limbilisi efektoreid PVN-ga, näiteks dorsomediaalse tuuma (Herman jt. 2003) rolli. Näiteks täheldatakse selle dorsomediaalse hüpotalamuse kahjustuse, aktiveerimise või inaktiveerimise järel vastuolulisi tulemusi, tõenäoliselt glutamaadi ja GABA neuronipopulatsioonide segamise tõttu (Herman jt. 2003).

Täiendavaid potentsiaalseid releesid tuleb veel täielikult uurida. Näiteks raphe tuumad ja NTS innerveerivad PVN, on suunatud limbiliste struktuuride (näiteks PL) (vt Vertes 2004) ja osalevad vastavalt serotoniini ja norepinefriini (Herman jt. 2003) stressi ergastamisel (Herman jt. XNUMX). Kuid siiani pole anatoomilisi uuringuid, mis kirjeldaksid bisünaptilisi limbilisi-PVN-releesid nende piirkondade kaudu.

Ahelad, mis kannatavad kroonilise stressi korral

Pikaajaline või pikaajaline kokkupuude stressiga põhjustab HPA-telje pikaajalist ülesreguleerimist, mida iseloomustab harknääre vähenenud kaal (omistatav GC-de kumulatiivsele tõusule); neerupealiste suurenenud suurus (omistatav suurenenud AKTH vabanemisele); neerupealiste suurenenud tundlikkus AKTH suhtes; hõlbustatud HPA-telje vastused uutele stressoritele; ja mõnes (aga

mitte kõik) paradigmad / tingimused, kõrgenenud basaalne GC sekretsioon (vt Herman jt. 1995; Ulrich-Lai jt. 2006). Perifeerse hormooni vabanemise muutustega kaasnevad suurenenud PVN CRF ja vasopressiini mRNA (Herman jt. 1995), mis viitab sellele, et HPA ülesreguleerimine toimub tsentraalselt. Lisaks suurendab krooniline stress glutamatergilisi ja noradrenergilisi terminaale, mis toetavad PVN CRF-i neuronaalseid somaate ja dendriite, kooskõlas tugevdatud ergastava sünaptilise ajamiga (Flak jt. 2009).

HPA kroonilise telje aktiveerimise kesksed mehhanismid on veel määratlemata. Limbilise ajuosa roll stressi ohjamisel näitab, et PFC, hipokampuse ja amügdala erinev osalus võib olla põhjustatud pikaajalisest sõidust. Märkimist väärib see, et kõigis piirkondades ilmnevad olulised kroonilise stressi põhjustatud neuroplastilised muutused: Dendriitiline tagasitõmbumine ilmneb hipokampuse ja mPFC püramiidsetes neuronites, samal ajal kui dendriitilist pikendust täheldatakse amügdalas (esmaste viidete jaoks vt Ulrich-Lai ja Herman 2009). Need uuringud on kooskõlas limbilise sisendi ümberjaotumisega HPA ergutusahelatesse, eelistades ergutamist pärssimise asemel.

Tõhustatud amügdalaarne aju on soovitatav mängida peamist rolli kroonilises stresspatoloogias. Näiteks aktiveerib krooniline stress CeA CRF süsteemi, mida on pakutud krooniliseks stressiks värbamisviisiks (Dallman jt. 2003). Kuid CeA-d ei tundu olevat vaja krooniliste stressisümptomite tekkeks ega säilitamiseks (Solomon jt. 2010). Lisaks ei suuda MeA kahjustused takistada ka HPA telje kroonilist stressisõltuvust (Solomon jt. 2010). Seega on amügdalaarse hüperaktiivsuse ja kroonilise stressist põhjustatud HPA-telje düsfunktsiooni üldine seos veel kindlalt kindlaks tehtud.

Hüpotalamuse (PVT) paraventrikulaarne tuum näib hõlmavat kroonilise stressi raja komponenti. PVT kahjustused blokeerivad HPA telje reageerimise uutele stressoritele (Bhatnagar ja Dallman 1998) kroonilise stressi sensibiliseerimist, osutades esmasele rollile hõlbustusprotsessis.

Lisaks häirivad PVT kahjustused korduvate stressitekitajatena HPA telje harjumise protsessi (Bhatnagar jt. 2002). Andmete põhjal võib järeldada, et PVT-l on pikaajalise stressiga kokkupuute korral oluline roll HPA-telje ajami saavutamisel. Ägedaid stressireaktsioone kontrollivad PVT ja limbilised ajuaiad on omavahel ühendatud (vt Vertes ja Hoover 2008), võimaldades kortikolimbilise stressiväljundi võimalikku koordineerimist selles piirkonnas. PVT on samuti positsioonil, et töödelda teavet käimasoleva füsioloogilise seisundi, sisendite vastuvõtmise kohta dorsolateraalse hüpotalamuse oreksinergilistest neuronitest (mis reguleerivad atsetüülkoliini, serotoniini ja noradrenaliini eraldumist) (millel on lahutamatu roll erutusprotsesside kontrollimisel) ja tõusvas ajutüves autonoomse juhtimisega seotud süsteemid.

Samuti on BNST positsioonil teabe integreerimiseks kroonilise stressi kohta. Anteroventraalse BNST kahjustused nõrgendavad vastuseid ägedale stressile, kuid võimendavad HPA telje hõlbustamist kroonilise stressi tagajärjel (Choi jt. 2008). Need andmed viitavad sellele, et sellel piirkonnal on kroonilisusest sõltuv roll HPA-telje kontrollimisel ning arvatavasti värvatakse erinevaid närvipopulatsioone, et reageerida pikaajalisele stressiga kokkupuutele. Arvestades eesmise BNST ja mPFC, hipokampuse ja amygdala omavahelist tihedat seotust, on võimalik, et BNST neuroneid saab ümber programmeerida kroonilistest stressidest põhjustatud muutustest limbilises aktiivsuses või innervatsiooni mustrites.

Stressiring ja alkohol

Alkoholikirjandusega tuttavad lugejad leiavad kahtlemata märkimisväärset kattuvust ülalkirjeldatud stressiringide ja alkoholitarbimisega seotud aju ringluse vahel. Näiteks toetavad märkimisväärsed andmed CeA, BNST ja noradrenergiliste süsteemide rolli alkoholisõltuvuse säilitamisel (vt Koob 2009), mis viitab sellele, et sõltuvusprotsess on seotud stressi (ja HPA telje) ergutusradade aktiveerimisega. Tõhustatud CeA / BNST CRF ekspressioon sarnaneb tõepoolest kroonilise stressi korral eeldatavaga, mis viib hüpoteesini, et negatiivsed sõltuvust tekitavad seisundid (nt loobumise vältimine) on seotud alkoholist põhjustatud krooniliste stressiringide värbamisega (Koob 2009). Vastupidiselt on premeerimisteede aktiveerimine teadaolevalt puhverdav amygdaloidkompleksi kaudu stressireaktsioonile märkimisväärselt, osutades mehhanismile, mille abil alkoholi rahuldust pakkuv mõju võib tajutavat stressi vähendada (Ulrich-Lai jt. 2010).

Alkoholil on sügav mõju ka mediaalsele prefrontaalsele kortikaalsele närvi aktiivsusele ja krooniline tarvitamine on inimestel seotud prefrontaalse hüpofunktsiooniga (halva impulsi kontrolliga) (vt Abernathy jt. 2010). MPFC projitseerib nii CeA kui ka BNST ja mängib HPA pärssimisel silmapaistvat rolli vähemalt prebiobse piirkonna puhul. Koos amügdalaarse – BNST ahelaga täheldatud funktsiooni suurenemisega viitavad need tähelepanekud, et krooniline alkoholitarbimine põhjustab märkimisväärseid muutusi limbilise stressi kontrolli võrgus, kallutades organismi stressi hüperreaktiivsuse tekkeks.

Üldiselt on HPA telje piisav kontroll nii lühiajalise kui ka pikaajalise ellujäämise tingimus. Arvestades, et HPA telje aktiivsuse võtmekontrollisõlmed on suunatud alkoholi poolt ja et alkohol ise kujutab endast ohtu, pole üllatav, et kortikosteroididel, telje „ärilisel otsal”, on sügav mõju nii tarbimise käitumuslikule kui ka füsioloogilisele reguleerimisele. HPA regulatiivse ja sõltuvusahela kattuvus tuvastab peamised punktid, mis võivad olla suunatud nii alkoholi kuritarvitamise pikaajalise kahjuliku mõju kui ka sõltuvuse enda jaoks. Ringluse kattuvuse olulisust rõhutab veel tugev stressi ja elustiili vahelise vastastikune seos, mis raskendab karskuse seadmise ja hoidmise pingutusi.

Tänusõnad

Seda tööd toetasid toetused MH – 049698, MH – 069680 ja MH – 069725.

Finantsteave

Autor väidab, et tal pole konkureerivaid majanduslikke huve.

viited

Abernaatia, K .; Chandler, LJ; ja Woodward, JJ alkohol ja prefrontaalne ajukoore. Neurobioloogia rahvusvaheline ülevaade 91: 289 – 320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; ja Dallman, MF kortikosteroon avaldab prefrontaalses ajukoores ja amügdalas kohaspetsiifilisi ja olekusõltuvaid toimeid adrenokortikotroopsete hormoonide, insuliini ja rasva depoo reguleerimisele. Neuroendokrinoloogia ajakiri 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; ja Rivier, C. Alkoholiga kokkupuute vahetu ja pikaajaline mõju hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje aktiivsusele täiskasvanud ja noorukieas rottidel. Aju, käitumine ja puutumatus 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. ja Dallman, M. Neuroanatoomilised alused hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste reageerimise hõlbustamiseks uuele stressorile pärast kroonilist stressi. Neuroscience 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S.; Huber, R .; Nowak, N .; ja Trotter, P. Tagumise paraventrikulaarse taalamuse kahjustused blokeerivad hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise reageeringuid korduvale vaoshoitusele. Neuroendokrinoloogia ajakiri 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Õlletehas, JA; Funatsu, M .; et al. Esiaju glükokortikoidi retseptori omandatud defitsiit põhjustab depressioonitaolisi muutusi neerupealiste telje reguleerimises ja käitumises. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimetised 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS ja Swanson, LW Ventraalse alamkultuuri projitseerimine amügdalasse, vaheseinasse ja hüpotalamusesse: PHAL anterograadse trakti jälgimise uuring rotil. Võrdleva neuroloogia ajakiri 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. Stria terminaali anteroventaalne voodituum reguleerib diferentsiaalselt hüpotaalamuse-hüpofüüsi-adrenokortikaalse telje vastuseid ägedale ja kroonilisele stressile. endokrinoloogia 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. Stria terminalis alampiirkondade voodituum reguleerib diferentsiaalselt hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje aktiivsust: tagajärjed limbiliste sisendite integreerimisele. Ajakiri Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, ME; Herman, JP; ja Watson, SJ Ventraalne subikulaarne interaktsioon hüpotaalamuse paraventrikulaarse tuumaga: tõendid stria terminaali voodituuma relee kohta. Võrdleva neuroloogia ajakiri 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr ja Sawchenko, PE Roti hüpotalamuse paraventrikulaarsete ja supraoptiliste tuumade noradrenergiliste sisendite anatoomiline spetsiifilisus. Võrdleva neuroloogia ajakiri 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; et al. Krooniline stress ja rasvumine: uus vaade mugavustoidule. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Buller, KM; Kraana, JW; et al. Stressi kategooriad: Ägedad füüsilised ja psühholoogilised stressorid põhjustavad eristatavaid värbamisharjumusi amügdalas ja medullaarsetes noradrenergilistes rakurühmades. Euroopa Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Buller, KM; ja Day, TA Neuroendokriinsed reaktsioonid emotsionaalsele stressorile: tõendid mediaalse, kuid mitte keskse amügdala kaasamise kohta. Euroopa Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H .; ja Joels, M. Kortikosteroidhormoonid keskses stressivastuses: kiire ja aeglane. Neuroendokrinoloogia piirid 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; ja Joels, M. Aju kortikosteroidi retseptori tasakaal tervise ja haiguste osas. Endokriinsed ülevaated 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V .; ja Meaney, MJ Mediaalse prefrontaalse koore (cingulate gyrus) roll hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise stressireaktsioonide reguleerimisel. Ajakiri Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovitš, GD; ja Swanson, LW - striaterminaali amügdalast kuni tuumadeni ulatuvate projektsioonide topograafia. Aju-uuringud. Ajuuuringute ülevaated 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; ja Sawchenko, PE Tõendid intramedullaarse prostaglandiinist sõltuva mehhanismi kohta stressist tingitud neuroendokriinsüsteemi lülitamiseks aktiveerimisel intravenoosse interleukiin-1 abil. Ajakiri Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; ja Weidenfeld, J. CRF-41, ACTH ja kortikosterooni vastuste amügidaloidsete kahjustuste diferentsiaalne toime närvistimulaatoritele. Brain Research 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; et al. Mediaalne prefrontaalne ajukoore reguleerib stressist põhjustatud c-fos ekspressiooni diferentseerituna eesajus sõltuvalt stressorite tüübist. Euroopa Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; ja Herman, JP Kroonilisest stressist põhjustatud neurotransmitterite plastilisus PVN-s. Võrdleva neuroloogia ajakiri 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; ja Herman, JP. Aju aju glükokortikoidi retseptori roll ägedas ja kroonilises stressis. endokrinoloogia 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. ja Koob, GF Kortikostiropiini vabastava faktori võtmeroll alkoholisõltuvuses. Neuroteaduste suundumused 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; ja Prewitt, C. Reguleerivad muutused neuroendokriinses stressi integreerivas vooluringis, mis on põhjustatud muutuva stressi paradigmast. Neuroendocrinology 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; ja Carlson, SL Ventral subkultuur reguleerib hüpotalamuse-hüpofüüsi-adrenokortikaalseid ja käitumuslikke reaktsioone kognitiivsetele stressoritele. Neuroscience 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; et al. Stressi integreerimise kesksed mehhanismid: hüpotalamuse-hüpofüüsi-adrenokortikaalse reageerimise kontrollimiseks kasutatav hierarhiline skeem. Neuroendokrinoloogia piirid 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. ja Sapolsky, R. Hipokampuse roll hüpotaalamuse-hüpofüüsi-adrenokortikaalse telje tagasiside regulatsioonis. Endokriinsed ülevaated 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; ja Herman, JP Prebiobiaalse koore stimuleerimine moduleerib diferentseeritult neuroendokriinseid reaktsioone psühhogeensetele ja süsteemsetele stressoritele. Füsioloogia ja käitumine 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME ja Dallman, MF AKTH sekretsiooni pärssimine kortikosteroidide poolt. Endokriinsed ülevaated 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Aju stressisüsteemid amügdalas ja sõltuvus. Brain Research 1293: 61 – 75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; ja Herkenham, M. Piirkonnajärgne eemaldamine kaotab intravenoosse interleukiin-1beta stimuleeriva toime hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje aktiivsusele ja c-fos mRNA-le hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas. Ajuuuringute bülletään 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; ja De Nicola, AF-i glükokortikoidi negatiivne tagasiside ja glükokortikoidi retseptorid pärast hipokamptoomiat rottidel. Hormoonide ja ainevahetuse uuringud 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. ja Piazza, PV - Glükokortikoidhormoonide, stressi ja psühhostimuleerivate ravimite koostoime. Euroopa Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; ja Holbrook, NJ Glükokortikoidide füsioloogilised funktsioonid stressis ja nende seos farmakoloogiliste toimetega. Endokriinsed ülevaated 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. ja Zaborszky, L. Kesk-kardiovaskulaarse kontrolli neuroanatoomia. Nucleustraktus solitarii: aferentsed ja efektsed neuronaalsed ühendused seoses baroretseptori refleksikaarega. Ajuuuringute edusammud 47: 9 – 34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr; ja Widmaier, EP kortikotropiini vabastava faktori ja adrenokortikotropiini sekretsiooni kattekolaminergiline modulatsioon. Endokriinsed ülevaated 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; ja Ferguson, AV angiotensiin II rolli analüüs adrenokortikotropiini sekretsiooni vahendamisel. endokrinoloogia 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM., Ja Herman, JP. Hüpotalamo-hüpofüüsi-neerupealise regulatsioon pärast amügdala kesktuuma kahjustusi. Stress 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM ja Herman, JP. Anatoomilised koostoimed roti tsentraalse amügidaloidse tuuma ja hüpotaalamuse paraventrikulaarse tuuma vahel: kahesuunalise trakti jälgimise analüüs. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Aariad, CM; ja Sawchenko, PE Mediaalse prefrontaalse koore piirkondlik eristamine ägeda emotsionaalse stressi adaptiivsete reageeringute reguleerimisel. Ajakiri Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; ja Sawchenko, PE A diskreetne GABAergic relee vahendab neuroendokriinse stressivastuse mediaalset prefrontaalset kortikaalset pärssimist. Ajakiri Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Täiskasvanud isastel rottidel, kes on kokku puutunud alkoholitoiduga, ilmneb adrenokortikotroopne hormoonide vastus immuun- või füüsilisele stressile: lämmastikoksiidi võimalik roll. Alkoholism Clinical and Experimental Research 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; ja Ericsson, A. Hüpotalamuse stressireaktsioone reguleerivad ahelad ja mehhanismid: lugu kahest paradigmast. Ajuuuringute edusammud 122: 61 – 78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Stressi roll sõltuvuse relapsi korral. Praegused psühhiaatriaaruanded 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Saalomon, MB; Jones, K .; Packard, BA; ja Herman, JP. Mediaalne amügdala moduleerib kehakaalu, kuid mitte neuroendokriinset vastust kroonilisele stressile. Neuroendokrinoloogia ajakiri 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. ja Akiyama, K. Neurokeemilised muutused hiirtel pärast füüsilise või psühholoogilise stressiga kokkupuudet. Käitumishäirete uurimine 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; ja Resstel, LB Infralimbilise ja prebibiaalse koore vastandlik roll tahhükardia ravivastuses, mille on põhjustanud rottide äge vaoshoitusstress. Ajakiri Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. Krooniline stress kutsub esile neerupealiste hüperplaasia ja hüpertroofia alampiirkonnaspetsiifilisel viisil. Ameerika ajakiri füsioloogiast. Endokrinoloogia ja ainevahetus 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM ja Herman, JP Endokriinsete ja autonoomsete stressivastuste neuraalne reguleerimine. Looduse ülevaated. Neuroteadus 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostranderi MM; et al. Meeldiv käitumine vähendab aju tasustamise radade kaudu stressi. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertikaalid, RP Infralimbaalse ja prebikiaalse koore diferentsiaalprojektsioonid rotil. Synapse 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertikaalid, RP ja Hoover, WB roti dorsaalse keskjoone talamuse paraventrikulaarsete ja parateniaaltuumade projektsioonid. Võrdleva neuroloogia ajakiri 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC ja Cidlowski, JA Geeniekspressiooni glükokortikoidi-retseptori vahendatud represseerimise mehhanismid. Endokrinoloogia ja metabolismi suundumused 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. ja Dunn, AJ Subdiafragmaatilise vagotoomia mõju rottidel intraperitoneaalse interleukiin-1 manustamisega indutseeritud noradrenergilisele ja HPA-telje aktiveerimisele. Brain Research 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Päev, TA; ja Buller, KM. Keskne amügdala moduleerib hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje vastuseid süsteemsele interleukiin-1beta manustamisele. Neuroscience 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. ja Tiihonen, J. Etanool moduleerib esile kutsutud dopamiini vabanemist hiire tuuma akumulatsioonides: sõltuvus sotsiaalsest stressist ja annusest. Euroopa Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR ja Herman, JP. Glutamaadi signaaliülekande kohalik integratsioon hüpotalamuse paraventrikulaarses piirkonnas: glükokortikoidsete stressivastuste reguleerimine. endokrinoloogia 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297