Sõltuvuses kompulsiivsuse tumeda külje neurobioloogilised substraadid (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Autori teave ► Autoriõiguste ja litsentside teave ►

Uimastisõltuvust võib määratleda sundusega narkootikume otsima ja võtma, kontrolli kaotamisega tarbimise piiramisel ja negatiivse emotsionaalse seisundi ilmnemisega, kui uimastile juurdepääsu takistatakse. Narkomaania mõjutab paljusid motivatsioonimehhanisme ja seda saab käsitada häirena, mis liigub impulsiivsusest (positiivne tugevdamine) kuni kompulsivsuse (negatiivse tugevnemiseni). Negatiivse tugevduse konstruktsioon on määratletud kui ravimite võtmine, mis leevendab negatiivset emotsionaalset seisundit. Negatiivset emotsionaalset seisundit, mis sellist negatiivset tugevnemist juhib, peetakse hüpoteesiks, et premeerimise ja stressiga seotud peamiste neurokeemiliste elementide düsregulatsioon tuleneb aju basaalstruktuurides ventraalsest striaatumist ja laiendatud amügdalast. Nendes struktuurides esinevad spetsiifilised neurokeemilised elemendid hõlmavad mitte ainult tasuvuse neurotransmissiooni vähenemist, näiteks dopamiini ja opioidpeptiidi funktsioonide langust ventraalses striaatumis, vaid ka aju stressisüsteemide, näiteks kortikotropiini vabastava faktori (CRF) värbamist laiendatud amügdalas. . Kõigi peamiste kuritarvitamisravimite äge ärajäämine suurendab premeerimisläve, ärevuslaadsete reageeringute suurenemist ja CRF rakuvälise taseme tõusu amügdala kesktuumas. CRF-retseptori antagonistid blokeerivad ka sõltuvuse põhjustatud ravimite liigset tarbimist. Hüpoteesiks on aju stressist reageerimise süsteemi aktiveerimine ägeda liigse ravimite tarbimise korral, sensibiliseerimine korduva ravi ajal, püsimine pikaleveninud karskuses ja panus sõltuvuse sunniviisilisusesse. Laiendatud amügdala aju stressisüsteemide muud komponendid, mis interakteeruvad CRF-iga ja võivad soodustada negatiivset motiveerivat seisundit, hõlmavad norepinefriini, dünorfiini ja neuropeptiidi Y. Tasu funktsiooni kaotamise ja aju stressisüsteemide värbamise kombinatsioon annab võimsa neurokeemia. alus negatiivsele emotsionaalsele seisundile, mis vastutab negatiivse tugevnemise eest, vähemalt osaliselt sõltuvuse sunniviisilise toime eest.

1.1. Motivatsiooni, tagasivõtmise ja vastase protsess

Motivatsioon on seisund, mida saab määratleda kui "kogu looma kalduvust organiseeritud tegevusele" (Hebb, 1972) ja sellised motivatsiooniseisundid pole püsivad, vaid varieeruvad aja jooksul. Wikleri varases töös rõhutati sõltuvusega seotud ajamite olekute muutuste rolli. Katsealused kirjeldasid võõrutusnähtusid kui nälga või esmast vajadust ja morfiini mõju sellisele seisundile nagu "küllastumine" või esmase vajaduse rahuldamine (Wikler, 1952). Kuigi Wikler väitis, et positiivne tugevnemine säilib isegi tugevalt sõltuvatel isikutel (intravenoosse opioidi süstimise põnevus), tekitas sõltuvus uue rahulduse allika, negatiivse tugevnemise allika (vt eespool).

Motivatsiooni kontseptsioon oli lahutamatult seotud sõltuvuse hedooniliste, afektiivsete või emotsionaalsete seisunditega ajalise dünaamika kontekstis Saalomoni vastase protsessiteooria abil. Saalomon ja Corbit (1974) postuleeritud, et kui hedoonilised, afektiivsed või emotsionaalsed seisundid on juba käivitatud, moduleerib kesknärvisüsteem neid mehhanismidega, mis vähendavad hedooniliste tunnete intensiivsust. a-protsess hõlmab afektiivset või hedoonilist kohanemist (või sallivust) ja b-protsess hõlmab afektiivset või hedoonilist eemaldumist (karskus). a-protsess narkootikumide tarvitamisel koosneb positiivsetest hedoonilistest reaktsioonidest, ilmneb vahetult pärast stiimuli esitamist, korreleerub tihedalt tugevdaja intensiivsuse, kvaliteedi ja kestusega ning näitab tolerantsi. Seevastu b-protsess uimastitarbimisel ilmub pärast a-protsess on lõppenud, koosneb negatiivsetest hedoonilistest reaktsioonidest ja on alguses loid, aeglaselt asümptoteerunud, aeglaselt lagunev ja suureneb korduva kokkupuute korral. Siinses teesis on see, et vastase protsessid algavad uimastitarbimises varakult, kajastavad muutusi aju premeerimis- ja stressisüsteemides ning on hiljem üheks peamiseks motivatsiooniks uimastite tarvitamise kompulsivusele.

Seega on võõrutussündroomi sõltuvus või manifestatsioon pärast kroonilise ravimi manustamise eemaldamist järgmiselt: motiveeriv sõltuvuse aspektid, näiteks negatiivse emotsionaalse seisundi ilmnemine (nt düsfooria, ärevus, ärrituvus), kui uimastile juurdepääsu takistatakse (Koob ja Le Moal, 2001), mitte füüsiline sõltuvuse tunnused. Tõepoolest, mõned on väitnud, et sellise negatiivse afektiivse seisundi kujunemine võib määratleda sõltuvust, kuna see on seotud sõltuvusega:

Uimastist, objektist, rollist, aktiivsusest või muust stiimulite allikast sõltuvuse mõiste eeldab selle puudumisel kogetava negatiivse mõju olulist tunnust. Sõltuvuse astet võib võrdsustada selle negatiivse mõju suurusega, mis võib ulatuda kergest ebamugavusest kuni äärmise hädani, või võib seda võrdsustada raskuste või vaevaga, mida on vaja teha ilma uimastita, esemeta jms. ”(Russell, 1976).

Inimkatsetes suitsutatud kookospastaga on täheldatud kiiret akuutset taluvust ja vastase protsessitaolist toimet kokaiini hedoonilisele toimele reageerimisel (Van Dyke ja Byck, 1982) (Joonis 1A). Pärast ühekordset suitsetamisseanssi on suitsetatud manustamisviisi korral „kiire” ilmnemine ja intensiivsus väga kiire ning ilmneb kiire talutavus. "Kõrge" tase väheneb kiiresti, vaatamata kokaiini olulisele sisaldusele veres. Veelgi intrigeerivam on see, et inimsubjektid teatavad tegelikult ka järgnevast „düsfooriast”, vaatamata kokaiini kõrgele vere sisaldusele. Intravenoosne kokaiin põhjustas sarnaseid kiireid "kiirustamise" mustreid, millele järgnes inimeste laboriuuringutes suurenenud "madal" (Breiter et al., 1997) (Joonis 1B). Kokaiini intravenoosse manustamise korral loommudelites algab selline tasu läve tõus kiiresti ja seda võib täheldada ühe iseseisva manustamise seansi jooksul (Kenny et al., 2003) (Joonis 2), millel on silmatorkav sarnasus inimeste subjektiivsete teadetega. Need tulemused näitavad, et aju premeerimiskünniste tõus pärast pikaajalist kokaiini kättesaadavust ei suutnud kokaiini iseseisva manustamise korduva ja pikaajalise kokkupuute (st jäävhüsterees) vahel algtasemele jõuda, luues seega suurema ja suurema ICSS algtaseme tõusu. künnised. Need andmed pakuvad veenvaid tõendeid aju premeerimisfunktsiooni häirete kohta kokaiini eskaleerumisel eneses, mis pakuvad tugevat tuge narkomaania hedoonilise allostaasi mudelile.

 

Joonis 1

(A) Düsforilised tunded järgisid kokaiinipastat suitsetanud katsealuste esialgset eufooriat, ehkki kokaiini kontsentratsioon vereplasmas püsis suhteliselt kõrge. Düsforiat iseloomustavad ärevus, depressioon, ...

 

Joonis 2

Rotid (n = 11) lasti ise manustada kokaiini 10, 20, 40 ja 80 süste (0.25 mg süsti kohta) ja koljusisese enesstimulatsiooni tasu läviväärtused mõõdeti 15 min ja 2, 24 ja 48 h pärast ravikuuri lõppu. iga intravenoosne kokaiini ise manustamine ...

Sarnaseid tulemusi on täheldatud düsfoorialaadsete reaktsioonide ilmnemisel, mis kaasnevad ägeda opioidi ja etanooli ärajätmisega (Liu ja Schulteis, 2004; Schulteis ja Liu, 2006). Naloksooni manustamine pärast morfiini ühekordset süstimist tõstis siin premeerimiskünniseid, mõõdetuna ICSS-iga, ja suurendas korduvate morfiini ja naloksooni põhjustatud võõrutuskogemuse läviväärtusi (Liu ja Schulteis, 2004). Sarnaseid tulemusi täheldati korduval ägedal etanoolist eemaldamisel (Schulteis ja Liu, 2006).

Kõigi kuritarvitusravimite tavaline element on aju tasustamisfunktsiooni düsregulatsioon, mis on seotud kuritarvitamise ravimite kroonilisest manustamisest loobumisega. Kroonilisest kokaiinist loobumine (Markou ja Koob, 1991), amfetamiin (Paterson jt, 2000), opioidid (Schulteis et al., 1994), kannabinoidid (Gardner ja Vorel, 1998), nikotiin (Epping-Jordan jt, 1998) ja etanooli (Schulteis et al., 1995) põhjustab preemia läve tõusu ägeda karskuse ajal ja mõni neist läve tõusudest võib kesta kuni ühe nädala (Joonis 3). Need tähelepanekud kinnitavad hüpoteesi, et vastase protsessid võivad seada positsiooni ühele kompulsiivsuse aspektile, kus on rakendatud negatiivseid tugevdusmehhanisme.

 

Joonis 3

(A) Etanooli ärajätmise mõju CRD-sarnasele immunoreaktiivsusele (CRF-L-IR) roti amügdalas mikrodialüüsi abil. Dialüsaati koguti nelja 2 h perioodi jooksul, vaheldumisi regulaarselt 2 h perioodide mittevalimisega. Neli proovivõtuperioodi vastasid ...

Viimasel ajal on vastase protsesside teooriat laiendatud narkomaania neurobioloogia valdkondadesse neurokilpide vaatenurgast. Aju motivatsioonisüsteemide allostaatiline mudel on pakutud motivatsiooni püsivate muutuste selgitamiseks, mis on seotud sõltuvussõltuvusega (Koob ja Le Moal 2001, 2008). Selles sõnastuses mõistetakse sõltuvust kontseptsioonina aju premeerimis- / premeerimisvastaste mehhanismide suureneva düsregulatsiooni tsüklina, mille tulemuseks on negatiivne emotsionaalne seisund, mis aitab kaasa ravimite sunniviisilisele kasutamisele. Vastupidised protsessid, mis on osa premeerimisfunktsiooni tavapärasest homöostaatilisest piiratusest, ei naase normaalses homöostaatilises vahemikus. Hüpoteetiliselt on need vastupidised protsessid vahendatud kahe mehhanismi abil: süsteemisisesed neuroadaptatsioonid ja süsteemidevahelised neuroadaptatsioonid (Koob ja Bloom, 1988).

Süsteemisiseses neuroadaptatsioonis kohanuks „primaarne rakulise reageerimise element ravimile ise ravimi mõju neutraliseerimiseks; vastupidiste mõjude püsimine pärast ravimi kadumist annaks ärajätunähtude ”(Koob ja Bloom, 1988). Seega on süsteemisisene neuroadaptsioon molekulide või rakkude muutused antud hüvitusskeemis, et kohandada sõltuvusega seotud hedoonilise töötluse ületalitlust, mille tulemuseks on premeerimisfunktsiooni langus.

Emotsionaalne düsregulatsioon seotud tagasivõtmine / negatiivne mõju etapp võib hõlmata ka süsteemidevahelisi neuroadapteerimisi, mille käigus palkamissüsteemi kroonilisel aktiveerimisel värvatakse või düsreguleeritakse neurokeemilised süsteemid, välja arvatud need, mis on seotud kuritarvitamise ravimite positiivse mõjuga (Koob ja Bloom, 1988). Seega on süsteemidevaheline neuroadaptsioon vooluringi muutumine, mille korral premeerimisahel aktiveerib teise erineva vooluahela (premeerimise vastane vooluring) ja millel on vastupidised toimingud, mis jällegi premeerib funktsiooni. Selle ülevaate eesmärk on uurida aju emotsionaalsetes süsteemides toimuvaid neuroadaptatsionaalseid muutusi, et võtta arvesse neurokõvera muutusi, mis tekitavad vastase protsesse ja mille hüpoteesi kohaselt on võtmeroll sõltuvuse kompulsivuses.

1.2. Loomade sõltuvuse sõltuvuse sunniviisilised mudelid, mõõdetuna negatiivsete emotsionaalsete olekutega: kohamatus, ärevuse loommudelid ja premeerimiskünnised

Looma loommudelid tagasivõtmine / negatiivne mõju staadium hõlmab tingimusliku koha vältimise (mitte eelistamise) meetmeid, mis on seotud sadestunud ärajätmise või spontaanse loobumisega ravimi kroonilisest manustamisest, premeerimislävede suurendamine, kasutades aju stimulatsiooni premeerimist (Markou ja Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan jt, 1998; Gardner ja Vorel, 1998; Paterson jt, 2000) ja ärevuslaadsete reageeringute suurenemist (ülevaate saamiseks vt Shippenberg ja Koob, 2002; Sanchis-Segura ja Spanagel, 2006).

1.3. Uimastisõltuvuse kompulsivsuse loommudelid, mis on määratletud suurenenud uimastitarbimisega: laieneb ravimite iseseisval manustamisel pikaajalise juurdepääsuga

Uimastitarbimise sageduse ja intensiivsuse järkjärguline suurendamine on üks peamisi sõltuvusse tekkimist iseloomustavaid käitumuslikke nähtusi ja vastab näo kehtivusajale Diagnostiline ja statistiline käsiraamat vaimsete häirete: “Ainet võetakse sageli suuremates kogustes ja pikema perioodi jooksul, kui oli ette nähtud” (Ameerika psühholoogiline ühing, 1994). Raam, mille abil modelleerida üleminekut narkomaanialt narkomaaniale, võib leida hiljutistest loommudelitest, mis võimaldavad pikaajalist juurdepääsu kokaiini intravenoossele manustamisele ise. Ajalooliselt hõlmasid kokaiini isemajandamise loommudelid päevast päeva stabiilse käitumise loomist, et võimaldada subjektide siseselt kavandatud andmete usaldusväärset tõlgendamist, mille eesmärk on uurida ägeda kokaiini tugevdava mõju neurofarmakoloogilisi ja neurobioloogilisi aluseid. Kuni 1998-ni, pärast iseseisva manustamise omandamist, lubati rottidel tavaliselt kokaiini 3 h või vähem päevas, et saada väga stabiilne tarbimistase ja reageerimismudelid igapäevaste seansside vahel. See oli kasulik paradigma kuritarvitamise ravimite ägeda tugevdava toime neurobioloogiliste substraatide uurimiseks.

Püüdes uurida võimalust, kas rottide erinev juurdepääs intravenoosse kokaiini iseseisvale manustamisele võib põhjustada erinevaid uimastitarbimisharjumusi, lubati rottidel juurdepääsu 1 või 6 h päevas intravenoosselt manustatavale kokaiinile (Ahmed ja Koob, 1998). Intravenoosse kokaiini tundidepikkune juurdepääs (lühike juurdepääs või ShA) ühe seansi kohta andis varasema vaatluse kohaselt madala ja stabiilse tarbimise. Seevastu 6 h juurdepääs (pikk juurdepääs või LgA) kokaiinile põhjustas uimastitarbimist, mis päevade jooksul järk-järgult laienes (Joonis 4). Sessiooni esimese tunni jooksul täheldati laiendatud juurdepääsuga rühmas suurenenud tarbimist, kusjuures kogu seansi jooksul oli pidev sissevõtmine ja annuse-efekti funktsiooni muutus ülespoole, mis viitab hedoonilise seadeväärtuse suurenemisele. Kui loomadele võimaldati juurdepääs erinevatele kokaiiniannustele, tiitrisid nii LgA kui ka ShA loomad oma kokaiini tarbimist, kuid LgA rotid manustasid ise pidevalt kaks korda rohkem kokaiini ükskõik millise testitud annuse korral, viidates veelgi, et kokaiini eest eskaleerunud loomade puhul (Ahmed ja Koob, 1999; Deroche-Gamonet jt, 2004; Mantsch et al., 2004). Eskaleerumist seostatakse ka kokaiini murdepunkti suurenemisega progresseeruva suhte tugevdamise ajakavas, mis viitab kokaiini otsimise suurenenud motivatsioonile või kokaiini premeerimise tõhususe suurenemisele (Paterson ja Markou, 2003; Wee et al., 2008). Sellist suurenenud iseseisvat manustamist sõltuvatel loomadel on nüüd täheldatud kokaiini, metamfetamiini, nikotiini, heroiini ja alkoholi (Ahmed et al., 2000; Ahmed ja Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George jt, 2007) (Joonis 4). See mudel on võtmeelement vastase protsessis tekkivate muutuste motivatiivse olulisuse hindamisel sõltuvuse aju tasustamise ja stressisüsteemides, mis põhjustavad sõltuvuse kompulsiooni. Pärast laiendatud juurdepääsu on täheldatud sarnaseid muutusi kokaiini tugevdavas ja ergutavas mõjus kui uimastitarbimine. Need hõlmavad kokaiini põhjustatud suurenenud ennistamist pärast väljasuremist ja vähenenud eesmärgi saavutamise aja latentsust kokaiini tasustamise rajamudelis (Deroche et al., 1999). Kokkuvõttes viitavad need tulemused sellele, et laiendatud juurdepääsuga uimastitarbimine muudab motivatsiooni seda ravimit otsida. Jätkub arutelu selle üle, kas see tõhustatud narkootikumide tarvitamine kajastab tasu sensibiliseerimist või preemia puudujäägi seisundit (Vezina, 2004), kuid allpool välja toodud aju premeerimise ja neurofarmakoloogiliste uuringute eesmärk on preemia puudujääk, mis tingib suurenenud ravimite tarbimise laiendatud juurdepääsu ajal.

 

Joonis 4

(A) Uimastite kättesaadavuse mõju kokaiini tarbimisele (keskmine ± SEM). 6 h pika juurdepääsuga (LgA) rottidel (n = 12), kuid mitte 1 h lühikese juurdepääsuga (ShA) rottidel (n = 12), keskmine kokaiini tarbimine hakkas alates sessioonist 5 märkimisväärselt tõusma (p <0.05; ...

Hüpoteesi, et kokaiini sunniviisilise tarvitamisega kaasneb aju premeerimise homöostaasi krooniline häirimine, on testitud pikaajalise juurdepääsuga ravimite tarbimise suurenemise loommudelis koos aju stimulatsiooni tasuliste läviväärtuste mõõtmisega. Intravenoossete kateetritega implanteeritud loomad, kellel oli erinev juurdepääs kokaiini intravenoossele manustamisele, näitasid kokaiini iseenese manustamise suurenemist pika juurdepääsuga rühmas (6 h; LgA), kuid mitte lühikese juurdepääsuga rühmas (1 h). ; ShA). Kokaiini iseseisva manustamise erineval kokkupuutel oli dramaatiline mõju premeerimiskünnistele, mis järk-järgult suurenesid LgA rottidel, kuid mitte ShA või kontrollrühma rottidel järjestikuste iseseisvate manustamisseansside ajal (Ahmed et al., 2002). Algtasu preemia künniste tõus eelnes ajutiselt ja oli korrelatsioonis suuresti kokaiini tarbimise suurenemisega (Joonis 5). Seansijärgsed premeerimiskünniste tõusud ei suutnud enne iga järgneva enesehalduse sessiooni algtasemele naasmist, kaldudes seega kontrolltasemest üha enam kõrvale. Premeerimiskünniste järkjärgulist tõusu seostati varem täheldatud kokaiini tarbimise järsu suurenemisega. Pärast eskaleerumist hõlbustas äge kokaiini nakatumine aju premeerimist samal määral kui varem, kuid tulemuseks olid kõrgemad absoluutse aju premeerimise läved LgA-s võrreldes ShA rottidega (Ahmed et al., 2002). Sarnaseid tulemusi on täheldatud heroiini laiendatud juurdepääsu korral (Kenny et al., 2006). Rotid võimaldasid 23 h-le juurdepääsu heroiinile ka palgakünnise ajast sõltuvat tõusu, mis oli paralleelne heroiini tarbimise suurenemisega (Joonis 5).

 

Joonis 5

(A) Koljusiseste enesstimulatsiooni tasude läve tõusu ja kokaiini tarbimise suurenemise seos. (Vasakul) Protsendimuutus võrreldes ICSS algtasemega. (Paremal) Iga seansi esimese tunni jooksul teenitud kokaiinisüstide arv. ...

2.1. Süsteemisisesed neuroadaptatsioonid, mis aitavad kaasa kompulsivsuse negatiivse emotsionaalse oleku komponendile

Aju elektrilise stimulatsiooni premeerimisel või intrakraniaalsel enesestimulatsioonil on pikk ajalugu kui aju tasustamise süsteemi aktiivsuse ja kuritarvitamise ravimite ägeda tugevdava toime mõõt. Kõik kuritarvitamise ravimid, kui neid manustatakse ägedalt, vähendavad aju stimulatsiooni tasu läviväärtusi (Kornetsky ja Esposito, 1979) ja suurendades kroonilisel manustamisel tasu lävivõtteid ravi ajal (vt eespool). Aju stimulatsioonitasu hõlmab ajus laialdast neurotsirkulatsiooni, kuid madalaimate künnistega määratletud kõige tundlikumad kohad hõlmavad aju mediaalse kimbu trajektoori, mis ühendab ventraalset tegmentaalset piirkonda basaalse ajuga (Vanad ja Milner, 1954; Koob et al., 1977). Kui alguses pöörati suurt rõhku tõusvate monoamiini süsteemide rollile aju mediaalses kimpus, siis teistel ajuosa mediaalses kimpus olevatel mittedopaminergilistel süsteemidel on selgelt võtmeroll (Hernandez et al., 2006).

Süsteemi sisesed neuroadaptatsioonid kroonilise ravimiga kokkupuutumiseks hõlmavad samade neurotransmitterite süsteemide funktsiooni langust samades närviskeemides, mis on seotud kuritarvitamise ravimite ägeda tugevdava mõjuga. Üks silmapaistev hüpotees on, et sõltuvustsükli olulistes faasides, näiteks ärajätmine, on dopamiini süsteemid ohustatud ning see põhjustab motivatsiooni vähenemist mittesuguliste stiimulite osas ja suurenenud tundlikkust kuritarvitatud ravimi suhtes (Melis et al., 2005). Mesolimbilise dopamiini süsteemi aktiveerimine on juba ammu teada olnud kriitilise tähtsusega psühhostimulantide ägedate premeerimisomaduste jaoks ja seotud teiste kuritarvitamise ravimite ägeda tugevdava toimega (Koob, 1992; Di Chiara ja Põhja, 1992; Nestler, 2005). Loomkatsetes ilmnevad ravimi ärajätmise ajal mesolimbilise dopamiini süsteemi aktiivsuse vähenemine ja serotonergilise neurotransmissiooni vähenemine akumulatsiooni tuumades (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Kujutiseuuringud narkomaaniaga inimestel on pidevalt näidanud dopamiini D pikaajalist langust₂ uimastite kuritarvitajate retseptorid võrreldes kontrollidega (Volkow jt, 2002). Lisaks on kokaiini kuritarvitajad vähendanud dopamiini vabanemist vastusena stimuleeriva ravimi farmakoloogilisele väljakutsele (Volkow jt, 1997; Martinez jt, 2007). Dopamiini D arvu vähenemine₂ retseptorid koos dopaminergilise aktiivsuse vähenemisega kokaiini, nikotiini ja alkoholi kuritarvitajates põhjustavad tasu ringluse tundlikkuse vähenemist looduslike tugevdajate poolt (Martin-Solch jt, 2001; Volkow ja Fowler, 2000). Need leiud viitavad sellele, et narkomaaniaga isikutel on premeerimisskeemide dopamiinikomponendi tundlikkus üldiselt vähenenud looduslike tugevdajate ja muude ravimite suhtes.

Psühhostimulantide ärajätmine on inimestel seotud väsimuse, meeleolu languse ja psühhomotoorse alaarenguga ning loomadel on vähenenud motivatsioon töötada loodusliku kasu nimel (Barr ja Phillips, 1999) ja vähenenud liikumisaktiivsus (Pulvirenti ja Koob, 1993) käitumishäired, mis võivad hõlmata dopaminergilise funktsiooni vähenemist. Amfetamiini ärajätmise ajal ilmnesid loomad magusate lahuste progresseeruva suhtega ajakava alusel vähenenud reageeringuga ja see vähenenud vastus pöörati tagasi dopamiini osalise agonisti terguriidiga (Orsini et al., 2001), mis viitab sellele, et madal dopamiini toon aitab kaasa psühhostimulantide ärajätmisega seotud motivatsioonipuudulikkusele.

Selle kontseptuaalse raamistiku kohaselt hõlmaksid muud süsteemisisesed neuroadapteerimised tuuma akumulaatorite retseptori ülekandemehhanismide suurenenud tundlikkust. Kuritarvitamise ravimitel on äge retseptori toime, mis on seotud rakusisese signaaliülekande radadega, mis võivad kroonilise raviga kohaneda. Opioidide ärajätmise ajal on täheldatud adenülaattsüklaasi, proteiinkinaas A, tsüklilise adenosiinmonofosfaadi vastuselementi siduva valgu (CREB) ja ΔFosB aktiveerimist (Self jt, 1995; Shaw-Lutchman jt, 2002; Nye ja Nestler, 1996; Nestler, 2004). ΔFosB vastus on hüpoteetiliselt kujutatud neuroadaptiivset muutust, mis ulatub pikaleveninud karskuseni (Nestler ja Malenka, 2004).

2.2. Süsteemidevahelised neuroadaptatsioonid, mis aitavad kaasa kompulsivsuse negatiivse emotsionaalse oleku komponendile

Aju neurokeemilised süsteemid, mis on seotud erutusstressi modulatsiooniga, võivad samuti olla seotud aju stressisüsteemide neurokilpidega, et ületada häiriva ravimi kroonilist esinemist ja taastada normaalne funktsioon hoolimata ravimi olemasolust. Nii hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telg kui ka ajukoore stressisüsteem, mida vahendab kortikotropiini vabastav tegur (CRF), on kõigi suuremate sõltuvus- või kuritarvitamisvõimalustega ravimite kroonilise manustamisega düsreguleeritud ning kõrgendatud adrenokortikotroopse hormooni, kortikosterooni ja amügdalaga on üldine vastus CRF ägeda ärajätmise ajal (Rivier jt, 1984; Merlo-Pich jt, 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive jt, 2002; Delfs et al., 2000). Kõigist kuritarvitamise ravimitest põhjustatud äge loobumine põhjustab ka vastumeelset või ärevusetaolist seisundit, mille CRF antagonistid võivad pöörata (vt allpool).

Neuroanatoomiline üksus, mida nimetatakse pikendatud amygdala (Heimer ja Alheid, 1991) võivad esindada ühist anatoomilist substraati, mis ühendab aju erutuse ja stressi süsteemid hedooniliste töötlussüsteemidega, et saada ülalpool välja töötatud süsteemidevahelise vastase protsess. Pikendatud amügdala koosneb amügdala kesktuumast, stria terminalise voodituumast ja üleminekupiirkonnast tuuma nucleus mediaalses (kest) alampiirkonnas. Kõigil neil piirkondadel on tsütoarhitektuurilisi ja vooluringide sarnasusi (Heimer ja Alheid, 1991). Pikendatud amügdala võtab arvukalt afferente limbilistest struktuuridest, näiteks basolateraalsest amügdalast ja hipokampusest, ning saadab efektsed ventraalse pallidiumi mediaalsesse ossa ja suure projektsiooni lateraalsesse hüpotalamusesse, määratledes sellega veelgi konkreetsed ajupiirkonnad, mis ühendavad klassikalist limbilist (emotsionaalset). ekstrapüramidaalse mootoriga süsteemid (Alheid jt, 1995). Laiendatud amygdala on juba ammu oletatud, et tal on võtmeroll mitte ainult hirmu parandamisel (Le Doux, 2000), vaid ka valu töötlemise emotsionaalses osas (Neugebauer jt, 2004).

2.3. Neurofarmakoloogilised uuringud ravimite ärajätmise negatiivsete stimuleerivate mõjude kohta

Kohavastikust on kasutatud võõrutuse ähvardava stimuleeriva mõju mõõtmiseks, enamasti opioidide (Hand jt, 1988; Stinus jt, 1990). Vastupidiselt konditsioneeritud koha-eelistusele veedavad rotid, mis puutuvad opioidide sadestunud väljatõmbamisega kokku konkreetse keskkonnaga, vähem aega võõrutuspaari keskkonnas, kui neile hiljem antakse võimalus valida selle keskkonna ja paarimata keskkonna vahel. Neid aversiivseid stiimulite mõjusid saab mõõta vahemikust 24 h kuni 16 nädalaid hiljem (Hand jt, 1988; Stinus jt, 1990, 2000). Kohajärgimine ei vaja selle manifestatsiooniks opioidsõltuvuse säilitamist. Selline seos ilmneb endiselt nädalaid pärast loomade detoksifitseerimist (nt pärast morfiinigraanulite eemaldamist) (vt Baldwin ja Koob, 1993; Stinus jt, 2000). Lisaks võib naloksooni annustega täheldada opioidsõltuvatel rottidel kohahäireid, millest allapoole jäävad somaatilised ärajätunähud (Schulteis et al., 1994). Ehkki naloksoon ise tekitab kohati vastumeelsust sõltumatutel rottidel, väheneb kohapealse vastuse tekitamiseks vajalik lävidoos sõltuvatel rottidel märkimisväärselt (Hand jt, 1988). Selle lähenemisviisi üks variant on uurida kohapealseid vastumeelsusi, mis tekivad pärast naloksooni süstimist pärast morfiini ühekordset ägedat süstimist.

Äge opioidsõltuvus on määratletud kui võõrutusnähtude sadestumine opioidantagonistide poolt pärast opioidagonisti ühekordse annuse või lühiajalise manustamise järgset manustamist (Martin ja Eades, 1964). Rottidel ilmneb usaldusväärne konditsioneeritud koha vastumeelsus, mis on pärast ühe morfiini süstimist nõrgestatud naloksooni väikese annusega, mis kajastab ägeda ärajätmise motiveerivat komponenti (Azar jt, 2003). Äge opioidide ärajätmine suurendab ka premeerimiskünniseid (Liu ja Schulteis, 2004), allasurumine operatiivse reageerimise korral (Schulteis et al., 2003) ja ärevusetaolise käitumise suurenemine kõrgendatud pluss labürindis (Zhang ja Schulteis, 2008). Kasutades konditsioneeritud kohanemisprodukti paradigmat, vähendas opioidi osaline agonist buprenorfiin annusest sõltuvalt sadestunud opioidide ärajätmise tagajärjel tekkivat vastumeelsust. CRF süsteemne manustamine₁ retseptori antagonist ja peptiidi CRF otsene intratserebraalne manustamine₁/ CRF₂ antagonistid vähendasid ka opioidide ärajätmise põhjustatud kohtadeStinus jt, 2005; Heinrichs jt, 1995). Funktsionaalsed noradrenergilised antagonistid blokeerisid opioidide ärajätmisest põhjustatud koha vastumeelsuse (Delfs et al., 2000).

Veel üks kandidaat uimastitarbimise ärahoidmise negatiivsete mõjude kohta on dünorfiin. Paljud tõendid näitavad, et vastusena dopaminergilisele aktiveerimisele suureneb dynorphin tuuma akumulatsioonides ja et dynorfiinisüsteemide üliaktiivsus võib dopaminergilist funktsiooni vähendada. κ opioidagonistid on aversiivsed (Land jt, 2008; Pfeiffer et al., 1986) ning kokaiini, opioidide ja etanooli ärajätmine on seotud dünorfiini suurenenud sisaldusega tuumade tuumades ja / või amügdalas (Spangler jt, 1993; Lindholm jt, 2000; Rattan jt, 1992).

2.4. Ravimi ärajätmise ärevusetaoliste mõjude neurofarmakoloogilised uuringud

Teine levinud vastus kõigi peamiste kuritarvitamisravimite ägedale ärajätmisele ja pikaajalisele hoidumisele on ärevuslaadsete reageeringute avaldumine. Loommudelid on ägeda ärajätmise ajal paljastanud ärevusetaolise reageerimise kõigile peamistele kuritarvitamise ravimitele. Sõltuv muutuja on sageli passiivne vastus uudsele ja / või aversiivsele stiimulile, nagu näiteks avatud väli või kõrgendatud pluss labürint, või aktiivne vastus aversiivsele stiimulile, nagu näiteks elektrifitseeritud metallisondide kaitsev matmine. Kokaiini korduvast manustamisest loobumine tekitab kõrgendatud pluss-labürindis ja kaitsva matmise katses ärevuse tekitava reaktsiooni, mis mõlemad CRF-i antagonistide manustamisel vastupidiseks (Sarnyai jt, 1995; Basso jt, 1999). Sadestunud ärajäämine opioidsõltuvuse korral avaldab ka ärevusetaolisi toimeid (Schulteis et al., 1998; Harris ja Aston-Jones, 1993). Etanooli ärajätmine põhjustab ärevusetaolist käitumist, mille CRF intratserebroventrikulaarne manustamine muudab vastupidiseks₁/ CRF₂ peptidergilised antagonistid (Baldwin jt, 1991), väikese molekuliga CRF₁ antagonist (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk jt, 2007) ja peptidergilise CRF-i intratserebraalset manustamist₁/ CRF₂ antagonist amygdala (Rassnick et al., 1993). Intratserebroventrikulaarselt või süsteemselt süstitud CRF-i antagonistid blokeerivad ka kroonilise etanooli pikaajalise karskuse ajal täheldatud ärevusetaoliste reageeringute tugevnemist stressoritele (Breese jt, 2005; Valdez et al., 2003). CRF antagonistide toime on lokaliseeritud amügdala kesktuumas (Rassnick et al., 1993). Sadestunud nikotiinist eemaldamine tekitab ärevustunnet, mis on samuti vastupidine CRF antagonistidele (Tucci jt, 2003; George jt, 2007).

3.1. Süsteemi sisesed neuroadaptsioonid

Uuringute seerias ei osutunud dopamiini osalised agonistid mitte ainult psühhostimulantide ärajätmise vastupidiseks, vaid blokeerivad ka laienenud juurdepääsuga seotud psühhostimuleerivate enesehalduse suurenemise. Dopamiini osalised agonistid vähendavad psühhostimulantide tugevdavat mõju sõltumatute piiratud juurdepääsuga paradigmades (Izzo jt, 2001; Pulvirenti jt, 1998). Pikendatud juurdepääsuga loomadel on aga suurenenud tundlikkus dopamiini osalise agonisti (Wee et al., 2007). Pika juurdepääsuga rottidele manustati dopamiini D₂ osaline agonist näitas annuse-vastuse funktsiooni nihkumist vasakule, sarnaselt dopamiini antagonistide (Ahmed ja Koob, 2004). Need tulemused koos tähelepanekuga, et dopamiini osalised agonistid võivad ka psühhostimulantide ärajätmise tagasi pöörata, viitavad sellele, et dopamiini tooni düsreguleerimine võib aidata kaasa ravimite ärajätmise motiveerivale mõjule.

Sarnaseid tulemusi on täheldatud opioidsõltuvuse osas opioidi osalise agonisti buprenorfiiniga. Buprenorfiini annusest sõltuvalt vähenes heroiini ise manustamine opioidsõltuvatel rottidel (Chen et al., 2006).

3.2. Süsteemidevaheliste neuroadaptsioonide vahel

CRF-i antagonistide võime blokeerida ravimite ärajätmise agrogeenseid ja aversiivseid-motiveerivaid efekte ennustaks CRF-i antagonistide motiveerivat toimet loommudelites, kus ravimitele on laiendatud juurdepääs. CRF-i antagonistid blokeerisid selektiivselt ravimite suurenenud isemanustamise, mis on seotud kokaiini intravenoosse manustamise laiendatud juurdepääsuga (Specio jt, 2008), nikotiin (George jt, 2007) ja heroiin (Greenwell jt, 2008a). CRF antagonistid blokeerisid ka etanooli suurenenud enesemanustamise sõltuvatel rottidel (Funk jt, 2007) (Tabel 2).

 

Tabel 2

Kortikotropiini vabastava faktori roll sõltuvuses.

CRF manustamine₁ antagonistid pöörasid süstemaatiliselt tagasi kokaiini suurenenud iseseisva manustamise, mis oli seotud laiendatud juurdepääsuga, ja see pöördumine toimus antagonistide annuste korral, mis olid madalamad kui need, mis vähendasid lühikese juurdepääsuga iseseisvat manustamist (Specio jt, 2008). Siin näitasid rotid 6 h juurdepääsu kokaiinile kokaiini tarbimise suurenemist aja jooksul, samas kui 1 h juurdepääsuga rottidel püsis stabiilne. Kaks erinevat CRF-i₁ antagonistid blokeerisid kokaiini iseenda manustamise pika juurdepääsuga rottidel väiksemate annustega kui need, mis blokeerisid kokaiini isemajandamise lühikese juurdepääsuga rottidel (Specio jt, 2008).

Nagu ülalpool märgitud, osaleb CRF pikendatud amügdala osades opioidide ärajätmise stimuleerivates mõjudes. Valikuline CRF₁ antagonist antalarmiin blokeeris naloksooni tekitatud vastumeelsuse morfiinist sõltuvatel rottidel (Stinus jt, 2005). CRF₁ knockout-hiirtel ei ilmnenud tinglikku vastumeelsust opioidide ärajätmisele ja nad ei näidanud opioidide põhjustatud dünorfiini mRNA suurenemist tuuma akumulaatorites (Contarino ja Papaleo, 2005). CRF₁ antagonistid blokeerisid selektiivselt ka heroiini iseseisva manustamise suurenemise heroiinist sõltuvatel rottidel, kellel oli ulatuslik juurdepääs (Greenwell jt, 2008a).

Samuti, nagu ülalpool märgitud, tekitas kroonilise nikotiini sadestunud sadestumine ärevust tekitavaid toimeid, mida CRF blokeeris₁ retseptori antagonist (George jt, 2007) ja premeerimiskünniste suurenemine, mille CRF-i antagonist tühistas (Bruijnzeel et al., 2007). On näidatud, et rakuväline CRF suureneb amügdalas kroonilise nikotiini katkestamisel (George jt, 2007). Arengu seisukohast on täiskasvanud rottidel, kes on noorukieas kokku puutunud nikotiiniga, täheldatud CRF-sarnaste immunoreaktiivsuse suurenemist ja see on seotud ärevusetaolise fenotüübiga (Slawecki jt, 2005). CRF süsteemne manustamine₁ antagonist blokeeris nikotiini suurenenud isemanustamist, mis on seotud ärajätmisega laiendatud juurdepääsuga (23 h) loomadel (George jt, 2007). Need tulemused viitavad sellele, et CRF baasaegses eesajus võib samuti olla oluline roll nende aversiivsete motiveerivate mõjude kujunemisel, mis põhjustavad kokaiini, heroiini ja nikotiinisõltuvusega seotud suurenenud uimastite otsimist.

Eriti dramaatilist näidet CRF-i motiveerivast mõjust sõltuvusele saab vaadelda sõltuvatel loomadel ise kasutatava etanooli loommudelites. Etanooli eemaldamise ajal muutuvad hüpotalamusevälised CRF-süsteemid hüperaktiivseteks, kasvades rakuvälise CRF-i arvu sõltuvate rottide striinaalse terminali amügdala keskvooduses ja voodituumas (Funk jt, 2006; Merlo-Pich jt, 1995; Olive jt, 2002). Aju CRF-i süsteemide düsreguleerimise hüpoteesiks on mitte ainult tugevdatud ärevuslaadse käitumise, vaid ka etanooli ärajätmisega kaasnenud tõhustatud ise manustamine. Selle hüpoteesi toetuseks on -helikiline CRF_9-41 ja D-Phe CRF_12-41 (intratserebroventrikulaarne manustamine) vähendab etanooli iseseisvat manustamist sõltuvatel loomadel (Valdez et al., 2004). Kroonilise etanooliaurude korduvate tsüklitega kokkupuude suurendas rottidel märkimisväärselt etanooli tarbimist nii ägeda ärajätmise kui ka pikaajalise karskuse ajal (2 nädalat pärast ägedat ärajätmist) (O'Dell et al., 2004; Rimondini jt, 2002). CRF intratserebroventrikulaarne manustamine₁/ CRF₂ antagonist blokeeris etanooli iseseisva manustamise sõltuvuse põhjustatud suurenemise nii ägeda ärajätmise kui ka pikaajalise karskuse ajal (Valdez et al., 2004). CRF, kui seda manustatakse otse amügdala kesktuumasse₁/ CRF₂ antagonist blokeeris etanooli iseseisvat manustamist etanoolist sõltuvatel rottidel (Funk jt, 2006, 2007). Väikese molekuliga CRF süsteemsed süstid₁ antagonistid blokeerisid ka ägeda võõrutusega seotud suurenenud etanooli tarbimise (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk jt, 2007). Need andmed viitavad CRF-i olulisele rollile, peamiselt amügdala kesktuumas, sõltuvusega seotud suurenenud enesehalduse vahendamisel.

Ehkki vähem arenenud, on tõendeid norepinefriinisüsteemide rolli kohta laiendatud amügdalas negatiivses motivatsiooniseisundis ja sõltuvusega seotud suurenenud enesehalduse osas. Norepinefriini funktsionaalsed antagonistid (β₁ antagonist ja α₂ stria terminalis külgmisse tuuma süstitud ummistunud sadestunud opiaatide võõrutusest põhjustatud kohavastased aversioonid (Delfs et al., 2000). Norepinefriini mõju opioidide ärajätmise motiveeriva mõju vahendamisel hõlmab ventraalset noradrenergilist süsteemi. Ventraalsed noradrenergilised kimbu kahjustused vähendasid opioidide ärajätmisest põhjustatud kohavastaseid reaktsioone (Delfs et al., 2000), kuid dorsaalse noradrenergilise kimbu praktiliselt täielikud kahjustused neurotoksiiniga 6-hüdroksüdopamiinist lokus coeruleus'est ei blokeerinud opioidide ärajätmisel tekkivat kohavastikust (Caille jt, 1999). Funktsionaalsed norepinefriini antagonistid blokeerivad liigset ravimite tarbimist, mis on seotud sõltuvusega etanoolist (Walker jt, 2008), kokaiin (Wee et al., 2008) ja opioidid (Greenwell jt, 2008b). Paljude nende mõjude keskpunktiks on laiendatud amügdala, kuid stria terminaali voodituuma tasemel. κ-opioidi retseptoritega seostuv opünidpeptiid κ Dynorphin on juba ammu teada, et see aktiveerub psühhostimulantide ja opioidide kroonilisel manustamisel (Nestler, 2004; Koob, 2008) ja κ opioidagonistid avaldavad loomadele ja inimestele kahjulikku mõju (Mucha ja Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). Κ-opioidi antagonist blokeerib liigset joomist, mis on seotud etanooli tarbimise ja sõltuvusega (Walker ja Koob, 2008). Tõendid näitavad, et κ-retseptori aktiveerimine võib põhjustada CRF vabanemist (Laul ja Takemori, 1992), kuid hiljuti on mõned väitnud, et dünorfiini mõju negatiivsete emotsionaalsete seisundite tekitamisele vahendab CRF-süsteemide aktiveerimine (Land jt, 2008).

Aju stressisüsteemi reageerimise dünaamilist olemust näitab kesknärvisüsteemi CRF-süsteemide ja kesknärvisüsteemi norepinefriinisüsteemide väljendunud koostoime. CRF, mis on ette nähtud ponside ja basaalse aju mitmel tasandil edasiarendussüsteemiks, aktiveerib norepinefriini ja norepinefriin omakorda CRF (Koob, 1999). Paljud farmakoloogilised, füsioloogilised ja anatoomilised tõendid kinnitavad CRF-norepinefriini koostoime olulist rolli vastusena stressoritele (Valentino jt, 1991, 1993; Van Bockstaele jt, 1998). Norepinefriin stimuleerib ka CRF vabanemist hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas (Alonso et al., 1986), stria termalis voodi tuum ja amygdala keskne tuum. Selliste etteandesüsteemide hüpoteesiks oli veel võimas funktsionaalne tähtsus organismi reageerimisel keskkonnaprobleemidele, kuid selline mehhanism võib patoloogia suhtes olla eriti haavatav (Koob, 1999).

Neuropeptiid Y (NPY) on neuropeptiid, millel on dramaatiliselt anksiolüütilisi omadusi, mis paiknevad amügdalas ja mille hüpoteesiks on CRF-ile vastupidine mõju negatiivse motivatsiooniseisundi korral kuritarvitamisravimitest loobumisel (Heilig ja Koob, 2007). Olulised tõendid viitavad sellele, et NPY aktiveerimine amügdala kesktuumas võib blokeerida kroonilise etanooli manustamisega seotud sõltuvuse motiveerivaid aspekte. Intratserebroventrikulaarselt manustatud NPY blokeeris suurenenud ravimite tarbimist, mis on seotud etanoolisõltuvusega (Thorsell jt, 2005a, b). NPY süstimine otse amügdala kesktuuma (Gilpin jt, 2008) ja NPY viiruse vektor-võimendatud ekspressioon amügdala kesktuumas blokeerisid ka etanoolisõltuvusega seotud suurenenud ravimite tarbimist (Thorsell jt, 2007).

Seega suurendab äge ravimite ärajätmine CRF-d amügdala kesktuumas, millel on motiveeriv tähendus ägeda ärajätmise ärevuslaadsete mõjude ja sõltuvusega seotud suurenenud ravimite tarbimise korral (Joonis 6). Äge võõrutus võib samuti suurendada norepinefriini vabanemist stria terminalis ja dynorphin voodituumas akumulatsiooni tuumas ning mõlemad võivad soodustada sõltuvusega seotud negatiivset emotsionaalset seisundit. NPY vähenenud aktiivsus amügdala kesktuumas võib samuti aidata kaasa ärevuslaadsele seisundile, mis on seotud etanoolisõltuvusega. Aju stressisüsteemide (CRF, norepinefriin, dünorfiin) aktiveerimine koos aju stressivastaste süsteemide (NPY) inaktiveerimisega kutsub esile laiendatud amügdalas võimsa emotsionaalse düsregulatsiooni. Selline emotsionaalse töötluse düsreguleerimine võib olla oluline panus süsteemidevahelistesse oponendiprotsessidesse, mis aitavad säilitada sõltuvust ja ühtlasi seada aluse emotsionaalsuse pikemaajalisemateks muutusteks, nagu pikaajaline karskus.

 

Joonis 6

Neurocircuitry, mis on seotud narkootikumide kuritarvitamise ägeda positiivse mõjuga ja sõltuvuse negatiivse tugevdamisega ning sellega, kuidas see muutub sõltumatust narkootikumide võtmisest sõltuvale narkootikumide võtmisele. Tasu põhielemendid ...

Autor tänab Michael Arendsi ja Mellany Santost silmapaistva abi eest selle käsikirja ettevalmistamisel. Teadusuuringuid toetasid riiklikud terviseinstituutide toetused AA06420 ja AA08459 alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi riiklikust instituudist, DA10072, DA04043 ja DA04398 narkomaania riiklikust instituudist ning DK26741 riiklikust diabeedi ja seedetrakti ning neeruhaiguste instituudist. Teadusuuringuid toetas ka Pearsoni alkoholismi ja sõltuvuse uuringute keskus. See on The Scripps Research Institute väljaande number 19480.

Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Kokaiini tarvitamise suurenemisega seotud hedoonilise allostaasi neurobioloogilised tõendid. Looduse neuroteadus. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Üleminek mõõduka kuni ülemäärase narkootikumide tarbimisest: muutus hedoonilises sihtpunktis. Teadus. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Pärast rottide eskaleerimist kokaiini iseenda manustamise seatud punkti pikaajaline tõus. Psühhofarmakoloogia. 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Muutused reaktsioonis dopamiini antagonistidele rottidel, mille kokaiini tarbimine suureneb. Psühhofarmakoloogia. 2004; 172: 450 – 454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Heroiini võtmise motivatsiooni püsiv tõus rottidel, kellel on esinenud ravimite eskalatsiooni. Neuropsühhofarmakoloogia. 2000; 22: 413 – 421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amügdala ja laiendatud amügdala. Osades: Paxinos G, toimetaja. Rottide närvisüsteem. Akadeemiline ajakirjandus; San Diego: 1995. lk 495 – 578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Uimastisõltuvuse impulsiivsus ja ajalugu. Uimasti- ja alkoholisõltuvus. 1998; 50: 137 – 145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunotsütokeemilised tõendid stimuleerivaks kontrolliks rottide kortikotropiini vabastavat hormooni ja vasopressiini sekreteeriva paraventrikulaarse tuuma parvootsellulaarsete närvide ventraalse noradrenergilise kimbu abil. Aju-uuringud. 1986; 397: 297 – 307. [PubMed]
9. Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsioon. Vaimsete häirete diagnostiline ja statistiline käsiraamat. 4. American Psychiatric Press; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalis voodituum: opiaatide ärajätmisel tekkivate noradrenergiliste toimingute sihtkoht. Osades: McGinty JF, toimetaja. Ventraalsest striaatumist laiendatud amügdala poole liikumine: mõju neuropsühhiaatriale ja uimastite kuritarvitamisele. New Yorgi Teaduste Akadeemia; New York: 1999. lk 486 – 498. (seeria pealkiri: New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Tingimusliku koha vältimine on väga tundlik opioidide sõltuvuse ja ärajätmise indeks. Psühhofarmakoloogia. 2003; 170: 42 – 50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Konditsioneeritud opiaatide äratõuke kiire indutseerimine rotil. Neuropsühhofarmakoloogia. 1993; 8: 15 – 21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-i antagonist pöörab rottidel „ärevusele reageerivat“ reaktsiooni etanooli tarbimisele. Psühhofarmakoloogia. 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Tühistamine pärast korduvat kokkupuudet d-amfetamiiniga vähendab reageerimist sahharoosilahusele, mõõdetuna tugevdusastme progresseeruva suhtega. Psühhofarmakoloogia. 1999; 141: 99 – 106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonist nõrgestab kaitsva matmise paradigmas „ärevuse tekitavat“ toimet, kuid mitte kroonilise kokaiini järgses kõrgendatud pluss-labürindis rottidel. Psühhofarmakoloogia. 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Eelnevalt mitu etanooli väljavõtmist suurendavad stressi poolt põhjustatud ärevustunnet: CRF inhibeerimine₁- ja bensodiasepiiniretseptori antagonistid ja 5-HT_1a-retseptori agonist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2005; 30: 1662 – 1669. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Kokaiini äge mõju inimese ajutegevusele ja emotsioonidele. Neuron. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfiini mõju fentanüüli ärajätmisele rottidel. Psühhofarmakoloogia. 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Locus coeruleus noradrenergiliste neuronite kogu neurokeemiline kahjustus ei muuda naloksooniga sadestunud ega spontaanset opiaatide ärajäämist ega mõjuta klonidiini võimet opiaatide ärajätmist pöörata . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Piiramatu juurdepääs heroiini enesehaldusele: opiaatide sõltuvuse sõltumatud motiveerivad markerid. Neuropsühhofarmakoloogia. 2006; 31: 2692 – 2707. [parandatud: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropiini vabastava faktori retseptori-1 rada vahendab opiaatide ärajätmise negatiivseid afektiivseid seisundeid. USA Riikliku Teaduste Akadeemia toimetised. 2005; 102: 18649 – 18654. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Ventraalses aju olevas noradrenaliinis on kriitiline tähtsus opiaatide ärajätmisest põhjustatud vastumeelsuse suhtes. Loodus. 2000; 403: 430 – 434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Kokaiini iseseisev manustamine suurendab rottidel ravimi ergutavat motiveerivat omadust. Euroopa neuroteaduste ajakiri. 1999; 11: 2731 – 2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Tõendid sõltuvuse sarnase käitumise kohta rottidel. Teadus. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, Põhja-RA. Opiaatide kuritarvitamise neurobioloogia. Farmakoloogiliste teaduste suundumused. 1992; 13: 185 – 193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Aju tasustamise funktsiooni dramaatiline vähenemine nikotiini eemaldamise ajal. Loodus. 1998: 393: 76 – 79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Krooniliste kokaiinitarbijate käitumise pärssiv kontroll. Uimasti- ja alkoholisõltuvus. 2002; 66: 265 – 273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropiini vabastav faktor amügdala kesktuumas vahendab väljatõmmatud, etanoolist sõltuvate rottide tõhustatud eneses manustamist. Ajakiri Neuroscience. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori 1 antagonistid vähendavad selektiivselt etanooli iseseisvat manustamist etanoolist sõltuvatele rottidele. Bioloogiline psühhiaatria. 2007; 61: 78 – 86. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Kannabinoidi edasikandumine ja sellega seotud sündmused. Haiguse neurobioloogia. 1998; 5: 502 – 533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ süsteemi aktiveerimine vahendab nikotiinist sõltumatutel rottidel nikotiini iseenda manustamise suurenemist. USA Riikliku Teaduste Akadeemia toimetised. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Alkoholi eelistavate (P) ja Wistari rottide sõltuvusest põhjustatud alkoholitarbimine. Alkoholism: kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud; 2008. (ajakirjanduses) [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
33. Roheline L, Fristoe N, Myerson J. Ajutine diskonteerimine ja eelistuste tühistamine valikul viivitatud tulemuste vahel. Psühholoogiline bülletään ja ülevaade. 1994; 1: 383 – 389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori 1 retseptori antagonistid vähendavad heroiini iseseisvat manustamist pika, kuid mitte lühikese juurdepääsuga rottidel. Sõltuvusbioloogia. 2008a ajakirjanduses. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenergilise retseptori antagonist prasosiin vähendab heroiini ise manustamist rottidele, laiendades juurdepääsu heroiini manustamisele. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2008b ajakirjanduses. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
36. Käsi TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Opiaatide retseptori blokaadi pöörduvad omadused: Tõendid eranditult tsentraalse vahendamise kohta naiivsetel ja morfiinist sõltuvatel rottidel. Aju-uuringud. 1988; 474: 364 – 368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. β-adrenergilised antagonistid leevendavad kokaiinist ja morfiinist sõltuvate rottide võõrutusprobleeme. Psühhofarmakoloogia. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
38. Hebb DO. Psühholoogia õpik. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Kortikotropiini vabastava teguri võtmeroll alkoholisõltuvuses. Neuroteaduste suundumused. 2007; 30: 399 – 406. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Piecing koos aju basaalse anatoomia mõistatusega. Osades: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, toimetajad. Eesmine ajuosa: funktsiooni anatoomia. Plenum Press; New York: 1991. lk 1 – 42. (seeria pealkiri: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropiini vabastava faktori pärssimine amügdalas vähendab morfiini ärajätmise negatiivseid tagajärgi. Käitumisfarmakoloogia. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Rottide mediaalse eesaju kimbu pikaajaline rahuldust pakkuv stimuleerimine: neurokeemilised ja käitumuslikud tagajärjed. Käitumuslik neuroteadus. 2006; 120: 888 – 904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamiini osaline agonist ja antagonist blokeerivad amfetamiini iseseisvat manustamist progresseeruva suhte korral. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2001; 68: 701 – 708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Tingimuslik võõrutus suurendab heroiini tarbimist ja vähendab palgatundlikkust. Ajakiri Neuroscience. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Madala annusega kokaiini iseenese manustamine suureneb ajutiselt, kuid kokaiini suurtes annustes vähendab püsivalt rottide aju palgafunktsiooni. Euroopa neuroteaduste ajakiri. 2003; 17: 191 – 195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamiini iseseiseva manustamise suurendamine rottidel: annuse ja efekti funktsioon. Psühhofarmakoloogia. 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumaseniil ja CRA1000 blokeerivad rottidel etanoolist põhjustatud ärevuse. Alkohol. 2004; 32: 101 – 111. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
48. Koob GF. Kuritarvitamise ravimid: tasustamise teede anatoomia, farmakoloogia ja funktsioon. Farmakoloogiliste teaduste suundumused. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
49. Koob GF. Kortikotropiini vabastav faktor, norepinefriin ja stress. Bioloogiline psühhiaatria. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
50. Koob GF. Sõltuvuse neuroadaptiivsed mehhanismid: laiendatud amügdala uuringud. Euroopa neuropsühhofarmakoloogia. 2003; 13: 442 – 452. [PubMed]
51. Koob GF. Motivatsiooni allostaatiline vaade: mõju psühhopatoloogiale. Osades: Bevins RA, Bardo MT, toimetajad. Narkootikumide kuritarvitamise etioloogia motiveerivad tegurid. Nebraska University Press; Lincoln NE: 2004. lk 1 – 18. (seeria pealkiri: Nebraska motivatsioonisümpoosion, vol 50)
52. Koob GF. Aju stressisüsteemide roll sõltuvuses. Neuron. 2008: 59: 11 – 34. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Ravimi sõltuvuse raku- ja molekulaarmehhanismid. Teadus. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropiini vabastav faktor, stress ja käitumine. Seminarid neuroteadustes. 1994; 6: 221 – 229.
55. Koob GF, Le Moal M. Narkootikumide kuritarvitamine: hedooniline homeostaatiline düsregulatsioon. Teadus. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Narkomaania, tasu reguleerimine ja allostaas. Neuropsühharmakoloogia. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Tasu närviringluse plastilisus ja narkomaania „tume külg“. Looduse neuroteadus. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Sõltuvus ja aju tagasiulatuv süsteem. Psühholoogia aastaülevaade. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. D-amfetamiini mõju aju ja ajutüve lookuste samaaegsele enesestimulatsioonile. Aju-uuringud. 1977; 137: 109 – 126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Eufogeensed ravimid: mõju aju tasustamise radadele. Föderatsiooni menetlused. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stressi düsfoorilist komponenti kodeerib dünorfiini kappa-opioidsüsteemi aktiveerimine. Ajakiri Neuroscience. 2008; 28: 407 – 414. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emotsiooniringid ajus. Neuroteaduse aastane ülevaade. 2000; 23: 155 – 184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Korduv etanooli manustamine põhjustab lühi- ja pikaajalisi muutusi enkefaliini ja dünorfiini koe kontsentratsioonis roti ajus. Alkohol. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Aju premeerimisdefitsiit kaasneb naloksooniga sadestunud ägenemisega ägedast opioidsõltuvusest. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2004; 79: 101 – 108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsiivsus ja pärssiv kontroll. Psühholoogiateadus. 1997; 8: 60 – 64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Suurematele ja madalamatele kokaiiniannustele juurdepääsu laienemise tagajärg rottide iseseisevale manustamisele, kokaiini põhjustatud taastamisele ja aju mRNA tasemele. Psühhofarmakoloogia. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Kokaiinijärgne anedoonia: kokaiini ärajätmise loommudel. Neuropsühhofarmakoloogia. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Koljusisesed enesstimulatsiooni läved kui tasu mõõdupuu. Osades: Sahgal A, toimetaja. Käitumisneuroteadus: praktiline lähenemisviis. Vol. 2. IRL Press; Oxford: 1993. lk 93 – 115.
69. Martin WR, Eades CG. Selge koera ägeda ja kroonilise füüsilise sõltuvuse võrdlus. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1964; 146: 385 – 394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamiini indutseeritud dopamiini vabanemine: kokaiinisõltuvuse osas selgelt hävinud ja ennustav valik ise manustada kokaiini. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Aju aktiveerimise muutused, mis on seotud tasude töötlemisega suitsetajatel ja mittesuitsetajatel: positronemissioontomograafia uuring. Aju eksperimentaalne uurimine. 2001; 139: 278 – 286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostaas ja allostaatiline koormus: mõju neuropsühhofarmakoloogiale. Neuropsühhofarmakoloogia. 2000; 22: 108 – 124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Narkomaania dopamiini hüpotees: hüpodopaminergiline seisund. Neurobioloogia rahvusvaheline ülevaade. 2005; 63: 101 – 154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Rakkudevälise kortikotropiini vabastava faktoriga sarnase immunoreaktiivsuse taseme tõus ärkvel olevate rottide amügdalas vaoshoitustaseme ja etanooli eemaldamise ajal mõõdetud mõõdetuna mikrodialüüsi teel. Ajakiri Neuroscience. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Impulsiivsuse psühhiaatrilised aspektid. American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 1783 – 1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Kappa ja mu opioidi retseptori agonistide motiveerivaid omadusi uuriti koha- ja maitseeelise konditsioneerimisel. Psühhofarmakoloogia. 1985; 86: 274 – 280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Sõltuvuse aluseks oleva pikaajalise plastilisuse molekulaarsed alused. Loodus Arvustused Neuroteadus. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Ajalooline ülevaade: opiaatide ja kokaiini sõltuvuse molekulaarsed ja rakulised mehhanismid. Farmakoloogiliste teaduste suundumused. 2004; 25: 210 – 218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Kas sõltuvusel on ühine molekulaarne rada? Looduse neuroteadus. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Sõltuvusse sattunud aju. Teaduslik ameeriklane. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amügdala ja püsiv valu. Neuroteadlane. 2004; 10: 221 – 234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Krooniliste Fosiga seotud antigeenide indutseerimine roti ajus kroonilise morfiini manustamisega. Molekulaarne farmakoloogia. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Täiustatud alkoholi ise manustamine pärast vahelduvat ja pidevat alkoholiauruga kokkupuudet. Alkoholism: kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Positiivne tugevdamine, mis on tekkinud vaheseina ja teiste roti aju piirkondade elektrilise stimulatsiooni teel. Võrdleva ja füsioloogilise psühholoogia ajakiri. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
85. Oliivi MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Kõrgenenud rakuväline CRF-tase stria terminaali voodituumas etanooli eemaldamise ja järgneva etanooli tarbimise ajal redutseerimise ajal. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamiini osaline agonist takistab amfetamiini ärajätmist rottidel. Neuropsühhofarmakoloogia. 2001; 25: 789 – 792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Mitme etanooli tarbimisest põhjustatud ärevuslaadse käitumise moduleerimine CRF ja CRF poolt₁ retseptorid. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2004; 77: 405 – 413. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Suurenenud motivatsioon iseseisvalt manustatava kokaiini järele pärast kokaiini suurenenud tarbimist. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Pideva amfetamiini manustamise korduva katkestamise mõju aju tasustamise funktsioonile rottidel. Psühhofarmakoloogia. 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Κ opiaadiretseptorite vahendatud psühhotomimees. Teadus. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Osalise dopamiini agonisti terguriidi mõju iseloomustamine kokaiini iseendale manustamisel rottidele. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998; 286: 1231 – 1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisuriid vähendab psühhomotoorset alaarengut kroonilise intravenoosse amfetamiini manustamisest loobumise ajal rottidel. Neuropsühhofarmakoloogia. 1993; 8: 213 – 218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Pühendumus, valik ja enesekontroll. Käitumise eksperimentaalse analüüsi ajakiri. 1972; 17: 15 – 22. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Krooniline päevane etanool ja ärajätmine: 1. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje pikaajalised muutused. Alkoholism: kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonisti mikrosüstimine amügdala kesktuumasse pöörab etanooli äratõmbamisel tekkivaid embrüogeenseid toimeid. Aju-uuringud. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Morfiini taluvussõltuvuse ja karskuse mõju immunoreaktiivse dünorfiini (1 – 13) tasemele roti diskreetsetes ajupiirkondades, seljaajus, hüpofüüsis ja perifeersetes kudedes. Aju-uuringud. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. CRF-i in vivo vabanemine roti amügdalas suureneb kokaiini ärajätmise ajal iseenese manustavatel rottidel. Synapse. 1999; 32: 254 – 261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Rottide aju vabatahtliku etanooli tarbimise ja transkriptsiooni regulatsiooni pikaajaline suurenemine pärast vahelduvat kokkupuudet alkoholiga. FASEB Teataja. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Etanooli mõju hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise teljele rotil: kortikotropiini vabastava faktori (CRF) roll ajakirjas Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropiini vabastava faktori aktiveerimine limbilises süsteemis kannabinoidi ärajätmise ajal. Teadus. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Mesolimbilise dopamiini vabanemise märkimisväärne pärssimine: etanooli, morfiini, kokaiini ja amfetamiini hoidumise ühised tunnused rottidel. Euroopa farmakoloogia ajakiri. 1992; 221: 227 – 234. [PubMed]
102. Russell MAH. Mis on sõltuvus? Osades: Edwards G, toimetaja. Narkootikumid ja uimastisõltuvus. Lexingtoni raamatud; Lexington MA: 1976. lk 182 – 187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Ravimitugevuse ja sõltuvust tekitavate omaduste käitumise hindamine närilistel: ülevaade. Sõltuvusbioloogia. 2006: 11: 2 – 38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Aju kortikotropiini vabastav faktor vahendab rottidel kokaiini ärajätmisest tingitud ärevusetaolist käitumist. Aju-uuringud. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Etanooli tarbimisest põhjustatud aju vähenemine. USA Riikliku Teaduste Akadeemia toimetised. 1995; 92: 5880 – 5884. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, kuld LH, Stinus L, Koob GF. Opiaatide ärajätmise mitme indeksi suhteline tundlikkus naloksooni suhtes: kvantitatiivne annuse ja sellele reageerimise analüüs. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Korduv kogemus naloksooniga hõlbustab morfiini ägedat ärajätmist: potentsiaalne roll konditsioneerimisprotsesside korral ägedas opioidsõltuvuses. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2003; 76: 493 – 503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Spontaanse ja naloksooniga sadestunud opiaatide ärajätmise anoksiogeensed sarnased toimed kõrgendatud pluss-labürindis. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Mesolimbilise dopamiini süsteemi biokeemilised kohandused vastusena heroiini enesele manustamisele. Synapse. 1995; 21: 312 – 318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. CAMP vastuse elemendi vahendatud transkriptsiooni piirkondlik ja rakuline kaardistamine naltreksooni sadestunud morfiini ärajätmise ajal. Ajakiri Neuroscience. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Hiljutised edusammud narkomaania ja alkoholismi loommudelites. Osades: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, toimetajad. Neuropsühhofarmakoloogia: progressi viies põlvkond. Lippincott Williams ja Wilkins; Philadelphia: 2002. lk 1381 – 1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Suurenenud CRF- ja NPY-laadne immunoreaktiivsus täiskasvanud rottidel, kes on noorukieas kokku puutunud nikotiiniga: seos ärevuse- ja depressiivse käitumisega. Neuropeptiidid. 2005; 39: 369 – 377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Vastase ja protsessi motivatsiooniteooria: 1. Mõju ajaline dünaamika Psühholoogiline ülevaade. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
114. Laul ZH, Takemori AE. Immuunreaktiivse dünorfiin A vabanemise stimuleerimine hiire seljaajudest kortikotropiini vabastava faktoriga in vitro. Euroopa farmakoloogia ajakiri. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Jooksev kokaiini manustamine kutsub esile rottide caudate-putameni püsiva prodünorfiini mRNA suurenemise. Molekulaarse aju uuringud. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ retseptori antagonistid nõrgendavad kokaiini eskaleerunud manustamist rottidele. Psühhofarmakoloogia. 2008; 196: 473 – 482. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: uus paradigma erutuspatoloogia selgitamiseks. Osades: Fisher S, Põhjus J, toimetajad. Elustressi, tunnetuse ja tervise käsiraamat. John Wiley; Chichester: 1988. lk 629 – 649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfiin ja CRF1 antagonist blokeerivad rottidel opiaatide ärajätmisest põhjustatud tingitud kohapopulatsiooni omandamist. Neuropsühhofarmakoloogia. 2005; 30: 90 – 98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Opiaatide ärajätmisest põhjustatud koha vältimine kestab kuni 16 nädalat. Psühhofarmakoloogia. 2000; 149: 115 – 120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Tuuma akumulaatorid ja amügdala on opiaatide ärajätmise ärritava toime võimalike substraatideks. Neuroteadus. 1990; 37: 767 – 773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, kuningas A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Viirusvektori indutseeritud amügdala NPY üleekspressioon tühistab suurenenud alkoholitarbimise, mis on põhjustatud Wistari rottide korduvast deprivatsioonist. Aju. 2007; 130: 1330 – 1337. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neuropeptiidi Y ja kortikotropiini vabastava faktori mõju etanooli tarbimisele Wistari rottidel: koostoime kroonilise etanooliga. Aju käitumise uurimine. 2005a; 161: 133 – 140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neuropeptiidi Y mõju alkoholitarbimisega seotud söögiisu ja söömiskäitumisele wistari rottidel, kellel on anamneesis olnud alkohol etanooliga. Alkoholism: kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud. 2005b; 29: 584 – 590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropiini vabastava faktori antagonist, a-spiraalne CRF_9-41, pöörab nikotiinist põhjustatud konditsioneeritud, kuid mitte tingimusteta ärevuse. Psühhofarmakoloogia. 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Suurenenud ärevuslaadne käitumine ja etanooli iseseisev manustamine sõltuvatel rottidel: pöördumine kortikotropiini vabastava faktori 2 retseptori aktiveerimise kaudu. Alkoholism: kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropiini vabastava faktori antagonism nõrgendab suurenenud reageerimist stressile pikaajalise etanoolist hoidumise ajal. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, leht ME. Locus coeruleus kui kortikotropiini vabastav faktor ja stressireaktsioonide noradrenergiline vahendaja integreerimise sait. Osades: Tache Y, Rivier C, toimetajad. Kortikotropiini vabastav faktor ja tsütokiinid: roll stressireaktsioonis. New Yorgi Teaduste Akadeemia; New York: 1993. lk 173 – 188. (seeria pealkiri: New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, leht ME, Curtis AL. Noradrenergiliste lookus coeruleus neuronite aktiveerimine hemodünaamilise stressi poolt on põhjustatud kortikotropiini vabastava faktori lokaalsest vabanemisest. Aju-uuringud. 1991; 555: 25 – 34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amügdaloidset kortikotropiini vabastav tegur on suunatud lokus coeruleus dendriitidele: substraat stressireaktsiooni emotsionaalsete ja kognitiivsete jäsemete koordineerimiseks. Journal of Neuroendocrinology. 1998; 10: 743 – 757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Kokaiin. Teaduslik ameeriklane. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
131. Vezina P. Keskmise aju dopamiini neuronite reaktiivsuse sensibiliseerimine ja psühhomotoorse stimuleeriva ravimi eneseanalüüs. Neuroteadus ja bioloogiline käitumine. 2004: 27: 827 – 839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Sõltuvus, sundimise ja ajamise haigus: orbitofrontaalse koore kaasamine. Ajukoor. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopamiini roll ravimite tugevdamisel ja sõltuvuses inimestel: pildiuuringute tulemused. Käitumisfarmakoloogia. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Vähenenud striatraalne dopamiinergiline reaktsioon detoksifitseeritud kokaiinist sõltuvatel isikutel. Loodus. 1997: 386: 830 – 833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakoloogilised tõendid κ-opioidsüsteemide motiveeriva rolli kohta etanoolisõltuvuses. Neuropsühhofarmakoloogia. 2008; 33: 643 – 652. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergilise retseptori antagonism blokeerib sõltuvuse põhjustatud suurenemise reageerimisel etanoolile. Alkohol. 2008; 42: 91 – 97. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergilise süsteemi roll kokaiini tarbimise suurenenud motivatsioonis pikaajalise juurdepääsuga rottidel. Euroopa neuropsühhofarmakoloogia. 2008; 18: 303 – 311. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Aripiprasooli, osalise D mõju₂ retseptori agonist, metamfetamiini suurenenud iseenesliku manustamise kiiruse suurenemisega rottidel. Neuropsühhofarmakoloogia. 2007; 32: 2238 – 2247. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Pärast piiramatu juurdepääsuga iseseisvat manustamist kokaiini ärajätmise ajal vähenevad rakuvälised dopamiini rakuvälised tuumad tuumades. Aju-uuringud. 1992; 593: 314 – 318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Sunniviisiline uimastite otsimise käitumine ja retsidiiv: neuroadaptsioon, stress ja seisundit mõjutavad tegurid. Osades: Quinones-Jenab V, toimetaja. Kokaiinisõltuvuse bioloogilised alused. New Yorgi Teaduste Akadeemia; New York: 2001. lk 1 – 26. (seeria pealkiri: New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals, vol 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Etanooli iseseisev manustamine taastab sõltuvatel rottidel akumuleeruva dopamiini ja 5-hüdroksütrüptamiini vabanemisega seotud puudused. Ajakiri Neuroscience. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
142. Wikler A. Patsiendi psühhodünaamiline uuring morfiini eksperimentaalse isereguleerumise korral. Psühhiaatriline kvartal. 1952; 26: 270 – 293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Ägedast morfiinisõltuvusest loobumisega kaasneb suurenenud ärevuslaadne käitumine kõrgendatud pluss labürindis. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2008; 89: 392 – 403. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]