Dopamiinisüsteemi reageerimisvõime reguleerimine ja selle adaptiivne ja patoloogiline reaktsioon stressile (2015)

Pauline Belujon, Anthony A Arm

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Avaldatud 18 märts 2015

Abstraktne

Ehkki ajalooliselt on norepinefriinisüsteem pälvinud stressireaktsiooni uurimisel suurema tähelepanu, on ka dopamiini süsteem järjekindlalt seotud. On juba ammu teada, et stressil on psühhiaatriliste häirete patogeneesis ülioluline roll. Neurobioloogilised mehhanismid, mis vahendavad stressivastust ja selle mõju psühhiaatriliste haiguste korral, pole siiski hästi mõistetavad. Dopamiini süsteemil võib olla selge roll stressi ja psühhiaatriliste häirete korral. Hüpotees on, et kuigi dopamiini (DA) süsteem on paljude psüühiliste häirete alus, pärineb patoloogia tõenäoliselt aferentsetest struktuuridest, mis kutsuvad esile DA süsteemi düsregulatsiooni. Selles ülevaates uuritakse praeguseid teadmisi stressi- / DA-vooluahela aferentse modulatsiooni kohta ning esitatakse värskeimad andmed stressi mõjust DA-süsteemile ja selle olulisusele psühhiaatriliste häirete osas.

1. Sissejuhatus

Stress on üldiselt määratletud kui mis tahes stiimul, mis võib põhjustada väljakutse organismi homöostaasile (ülevaate saamiseks vt [1]). Seega kutsuvad stressi tekitavad stiimulid esile palju füsioloogilisi aju reaktsioone, mis on kavandatud reageerima võimalikule ohule. Hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise (HPA) telje aktiveerimine, mis käivitab reageerimise „võitle või lenda“, on tõepoolest peamine neuroendokriinse ja füsioloogilise stressi vastus ohtlikust olukorrast tuleneva ohu korral [2]. HPA telg on aju ja perifeersete süsteemide võrk; see sisaldab hüpotalamust, mis vabastab kortikotropiini vabastava faktori (CRF) ja eendub hüpofüüsi eesmises osas, mis eritab adrenokortikotroopset hormooni (ACTH). HPA telje aktiveerimise lõppsaadus (st glükokortikoidide vabanemine neerupealises) on organismi hoiatamiseks keskkonna ja füsioloogiliste muutuste eest ning homöostaasi säilitamiseks [3]. Seetõttu vajab organism sellistest olukordadest ülesaamiseks stressireaktsiooni; stress ja ebapiisav neerupealiste koore aktiivsus võivad siiski olla kahjulikud, kuna see võib esile kutsuda mitmeid patoloogilisi seisundeid, näiteks uimastite kuritarvitamine [4] ja depressioon [5] või psühhootiline [6] häired. HPA-telge juhivad mitmesugused afferentid, eriti limbilise süsteemiga seotud piirkonnad, nagu näiteks eesmine ajukoore (PFC), tuuma akumulatsioonid (NAc), amügdala ja hipokampus [7]. Teine tuuma neuroendokriinne vastus stressi tekitavatele stiimulitele on autonoomse närvisüsteemi aktiveerimine, mille tulemuseks on noradrenaliini kiire vabastamine ajus, aktiveerides locus coeruleus (LC) neuroneid. HPA telg ja LC-norepinefriinisüsteem (NE) on kaks peamist ajuvõrku, mida süstemaatiliselt seostatakse stressiga. Siiski on muutunud üha selgemaks, et dopamiini (DA) süsteem mängib võtmerolli stressile reageerimisel ja eriti paljude psühhiaatriliste häirete korral täheldatud patoloogilises vastuses. DA-süsteem mängib suurt rolli looduslike ja kunstlike hüvede töötlemisel. Tõepoolest, on tehtud ettepanek, et mesolimbic DA vahendab stiimulite premeerimise hedoonilisi aspekte [8] ja et see toimib õppesignaalina käitumise tugevdamiseks [9]. Samuti on arvukad uuringud teatanud, et DA vabanemine on suurenenud vastusena loomade aversiivsetele stiimulitele, mis viitab sellele, et DA osaleb tõenäoliselt motivatsiooni- ja tähelepanu protsessides, mis põhinevad käitumuslikul reageerimisel asjakohastele stiimulitele, olgu need siis aversiivsed või rahuldust pakkuvad [10,11]. DA süsteemi häireid on seostatud paljude psühhiaatriliste ja neuroloogiliste häiretega, sealhulgas skisofreenia, Parkinsoni tõbi, uimastite kuritarvitamine ja rasked depressiivsed häired (MDD). Ehkki paljudes uuringutes on määratletud DA süsteemi põhi- ja patoloogiline funktsioon ajus, on DA neuroni aktiivsuse kompleksse aferentse modulatsiooni lahtiharutamine mitmete häirete raviks piisava ja tõhusa terapeutilise lähenemise leidmiseks ülioluline. Tõepoolest, paljud häired pärinevad tõenäolisemalt aferentsetest struktuuridest, mis on seotud DA süsteemi juhtimisega. Selles ülevaates võetakse kokku praegused teadmised stressi / DA ahelate aferentsest moduleerimisest ja esitatakse hiljutised andmed, mis keskenduvad stressi mõjule DA süsteemile ja selle asjakohasusele psühhiaatriliste häirete korral.

2. Stress ja norepinefriinisüsteem

Katehoolaminergiline süsteem on korduvalt seotud stressireaktsioonidega. LC-NE süsteem mängib eriti olulist rolli käitumisseisundite, sealhulgas stressireaktsioonide reguleerimisel, ning see võib aidata erutusseisundit parandada, et kohaneda keeruliste olukordadega (ülevaate saamiseks vt [3]). LC – NE süsteemi aktiveerivad mitmesugused stressorid, sealhulgas vaoshoitus [12], jalanõud [13] ja sotsiaalne stress [14]. Eriti pärast stressiga kokkupuudet suureneb LC neuronite aktiivsus [15], samuti NE käibe suurenemine piirkondades, kuhu LC neuronid kavandavad [16]. LC kahjustused ei suuda vältida HPA telje hüperaktiivsust vastuseks kroonilisele stressile, kuid nõrgendavad neuroendokriinset hormonaalset reaktsiooni ägeda vaoshoitusstressi korral [17], mis viitab sellele, et LC – NE süsteem soodustab füsioloogilisi reaktsioone stressile. Lisaks on LC-neuronite aktiveerimisel CRF-iga sama käitumuslik mõju kui ägedal stressil [18]. Kuid LC ei ulatu otse HPA teljele, vaid ka erinevatele stressiga seotud struktuuridele nagu amügdala ja hipokampus, mis omakorda saadavad projektsioone HPA teljele [19]. Hipokampuse primaarseks väljundiks olev hipokampuse (vSub) ventraalne alamprogramm saab LC-NE süsteemist tiheda innervatsiooni [20] ja on seotud kontekstuaalse teabe töötlemisega [21]. Sellisena on vSub stressireaktsiooni põhistruktuur, kuna stressi tekitaja kontekst on organismi adaptiivse reageerimise tõhusaks juhtimiseks hädavajalik [22]. See on kooskõlas Fos-i ekspressiooni suurenemisega hipokampuses rottidel, kes on kokku puutunud mitmesuguste stressoritega, sealhulgas vaoshoituse, ujumise ja uudsusstressiga [23]. Uuringud on näidanud, et LC – NE süsteem on vSub-i neuronite aktiivsuse tugev modulaator, indutseerides vSub-i neuronite pärssimist või aktiveerimist, mis võib aidata kaasa stressiga kohanemisele [24]. Pealegi aktiveerivad jalad enamikku vSubis olevatest neuronitest, mis on korrelatsioonis vastustega LC stimuleerimisele vSub-i neuronites [25]. VSub innerveerib mitmeid limbilisi eesaju struktuure, näiteks PFC ja amügdala, millel on omakorda projektsioonid hüpotaalamuse paraventrikulaarsetele neuronitele, mis viitab sellele, et vSub mõjutab ülesvoolu limbilise stressi integreerimisel [26], mis võib mõjutada homöostaasi. Amügdala ja eriti basolateraalne tuum (BLA), mis saab ka tugeva LC projektsiooni [19], aktiveeritakse samamoodi stressi ajal [27] ning vSub ja BLA sisendite vahel on vastastikune aktiveerimine [25]. NE stressi suurenemise tase BLA-s stressi ajal28] ja BLA neuronid ise reageerivad stressi tekitavatele stiimulitele, mis on näidanud, et aktiveerivad ka LC neuroneid [29]. Säilinud või korduvad stressorid mõjutavad hipokampust ja BLA-d morfoloogiliselt, näiteks dendriitiline atroofia hipokampuses ning dendriitide ja lülisamba tiheduse suurenemine BLA-s [30]. Sünaptilise plastilisuse ja selgroo morfoloogiliste muutuste vahel on tugev seos [31]. Näiteks kutsub äge stress esile adrenergilisest sõltuva pikaajalise tugevnemise suurenemise BLA-s [32], mis viitab sellele, et psühhiaatriliste häirete korral täheldatud düsfunktsionaalse stressi integreerimine võib selle vooluringi korral hõlmata düsregulatsiooni. Nagu mainitud, on mPFC ka kriitilistele stiimulitele reageerimise oluline komponent. Seda aktiveerivad valikuliselt psühholoogilised ja sotsiaalsed stressorid [33] ja on teada, et moduleerib neuroendokriinset funktsiooni stressi ajal LC – NE süsteemi kaudu toimuva modulatsiooni kaudu [34]. Lisaks pärsib BLA – PFC raja pikaajaline tugevnemine eelnevat kokkupuudet vältimatu stressiga [35], samuti sünaptilise plastilisuse häirimine PFC – BLA rajal [36], mis viitab sellele, et need vastastikused koostoimed võivad samuti mängida olulist rolli stressist reageerimisel.

Ehkki ajalooliselt seostatakse NE-süsteemi stressivastustega, on mitmed uuringud ka DA-süsteemi kaasanud stressireaktsiooni.

3. Dopamiini süsteem

Neurokeemilised uuringud on näidanud, et DA-süsteemi aktiveerivad püsivad stressirohked stiimulid [37]. Korduv vaoshoitav stress muudab mesolimbilise DA süsteemi reageerimist stressorile ja korduvad stressorid, näiteks saba-näputäis, hõlbustavad psühhostimulantide, näiteks kokaiini ja amfetamiini, enesejuhtimist (ülevaate saamiseks vt [37]). Ventraalse tegmentaalse piirkonna (VTA) vastsündinu kahjustused muudavad täiskasvanute normaalset hormonaalset reaktsiooni stressile, mis näitab, et DA-süsteem võib mõjutada HPA-telge [38]. VTA DA-süsteemi elektrofüsioloogilist seisundit on põhjalikult uuritud (ülevaate saamiseks vt [39,40]). Seega in vivo uuringud näitavad, et pooled VTA-s paiknevatest DA neuronitest on passiivsed ja ei lase iseenesest välja [41]. Neid neuroneid hoitakse konstantses hüperpolariseeritud, inaktiivses olekus ventraalse pallidiumi (VP) inhibeeriva GABAergilise mõju kaudu. Tõepoolest, pallidaalsete afferentide inaktiveerimine vabastab neuronid GABAergilisest pärssimisest, võimaldades neil spontaanselt vallanduda [42]. Neist, mis tulistavad iseenesest, täheldatakse kahte tüüpi mustrit ja neid reguleerivad erinevad süsteemid. Seega ilmnevad DA-neuronitel ebaregulaarsed ühe teravusega tulistamismustrid (või „toonilised” aktiivsused), samuti sarivõtte tulistamine (või „faasiline” aktiivsus) [43,44]. Faasiline muster sõltub glutamatergilisest aferentsest sisendist [44], eriti need, mis tulenevad pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Arvatakse, et faasiline purske tulistamine on DA-süsteemi käitumuslikult oluline väljund, mis moduleerib eesmärgile suunatud käitumist (ülevaate saamiseks vt [39]) ja purunemise faasilised muutused toimuvad vastusena konditsioneeritud stiimulile või pärast esmast hüvitist ning on näidatud, et nad vahendavad ennustamisveale reageerimist teadlikel primaatidel [46] ja rotid [47]. Ehkki spontaanset motoorset käitumist ei esine ja tuimastatud loomadel on sensoorne töötlus summutatud, ei toimu stimulatsioonivastuse puhkemist, nagu nähtub kasside sügava une faasis [48], lõhkemisomadused ja tooniline eritumine ning nende reguleerimine on võrreldavad käitunud loomade puhul täheldatuga [49,50]. Tuleb märkida, et anesteseeritud rottidel on pärast ülemise kolibaali desinhibeerimist visuaalsele stiimulile reageerimisel täheldatud lõhkemist [51]. Veelgi enam, ärkvel käituvatel loomadel on spontaansetel pursketel samad omadused, mis stimulatsioonil tekkivatel pursketel [49]. Lisaks on VTA-le süstitud ravimid, mis blokeerivad tulistamist, näiteks NMDA antagonistid [52], segavad ka õpitud vastuseid [53]. Seetõttu on anesteseeritud loomadel uuritud spontaansed purunemised nii vormis kui ka regulatsioonis analoogsed ärritunud loomade käitumise stimulatsioonile reageerivate pursketega.

Südamestimulaatori tooniline tulistamistoiming tagab seevastu DA algtaseme [42], mis määrab ekstrasünaptiliste DA kontsentratsioonide. VSubi aktiveerimine kutsub esile spontaanselt aktiivsete DA-neuronite arvu suurenemise (st populatsiooni aktiivsuse), kuid sellel puudub mõju tulistamiskiirusele ega lõhkemisaktiivsusele [54]. On tõestatud, et see toimub polüsünaptilise raja kaudu NAc ja VP kaudu [55]. Purske tulistamise järkjärguline aktiveerimine DA neuronites võib toimuda ainult depolariseeritud ja spontaanselt vallandavates neuronites; seevastu hüperpolariseeritud DA neuronil on NMDA kanali magneesiumiplokk ja see ei saa NMDA stimuleerimisel tulekahju lõhkeda [56]. Järelikult kontrollib vSub DA neuronite arvu, mida saab PPTg abil järk-järgult aktiveerida, määrates DA neuronite toonuse. Seetõttu annab PPTg 'signaali' ja vSub on selle signaali 'võimendus'. VSub mängib rolli kontekstist sõltuvas töötlemises ja selle mõju võib olenevalt keskkonnast erineda. Seega aktiveerivad olulised stiimulid healoomulises kontekstis PPTg, võimaldades vSub-i poolt aktiivseks seatud DA-neuronite mõõdukal osakaalul pursketes (Joonis 1a).

Joonis 1. 

Dopamiini (DA) neuronite aktiivsust reguleerivad kaks struktuuri, hipokampuse ventraalne subkultuur (vSub) ja basolateraalne amügdala (BLA). (a) Tasakaal nende vooluringide vahel, mis esineks siis, kui subjekt on healoomulises kontekstis, laseb ainult väikesel osal DA neuronitest spontaanselt (vasakul) tulistada; sellises olukorras viiks pedunculopontine tegmentum (PPTg) aktiveeriv käitumuslikult asjakohane stiimul plahvatusliku tulistamiseni ainult väikeses osas neuronites, mille tulemuseks oleks väike dopamiini signaal. (b) Stressiolukorras kutsub vSub esile spontaanselt vallandavate DA neuronite arvu suurenemise, võimaldades käitumuslikult asjakohaste stiimulite korral saada suuremat dopamiini vastust. (c) Pärast stressist väljumist indutseerib hüperaktiivne BLA DA-süsteemi pärssimist, põhjustades sellega reageerimise ebaõnnestuvatele stiimulitele.

4. Stressorid ja keskkond

Stressile reageerimine sõltub kontekstist. Näiteks kui rott puutub kokku stressoriga, näiteks kontekstilise hirmuga kohanemise ajal, siis käitub see samasse keskkonnaolukorda naastes ärevusetaolise käitumisega [57]. Stressori mõju DA süsteemile varieerub märkimisväärselt sõltuvalt sellest, kas see on füsioloogiline, psühholoogiline või kahjulik stiimul. Näiteks on tõestatud, et üksik kahjulik ärritaja, näiteks anesteseeritud loomadele manustatud jalamüür, põhjustab DA neuronite põlengukiiruse mööduvat vähenemist [58-60] ja mõnel juhul suurenemist [59,61]. Hiljem on näidatud, et DA neuronite tulistamiskiiruse mööduv langus asub enamuses VTA mediaalses osas, kuid mööduv erutus asub külgmises osas [62]. Vastupidiselt, kui kahjulikku stiimulit manustatakse korduvalt kindlaksmääratud aja jooksul, on seisund, mille puhul on tõestatud, et käitunud rottidel suureneb DA tase postünaptilistes kohtades [63], indutseeritakse DA neuronite aktiivsuse mööduv suurenemine. Erinevalt ägedatest kahjulikest stiimulitest saab seda suurenemist ennetada vSub-i inaktiveerimisega [62]. Kui ärkvel olevale rotile rakendatakse füüsilist stressi, näiteks ägedat või vaoshoitavat stressi, suureneb DA neuronite aktiivsus, mille tühistab ka vSub inaktiveerimine [62]. Mikrodialüüsi uuringud on samuti näidanud, et DA vabaneb striaatumis vastusena kahjulikele stressoritele, nagu näiteks elektrilöök ja saba-näputäis [64]. On näidatud, et stress sensibiliseerib amfetamiiniga, kuna ägeda amfetamiini indutseeritud lokomotoorse reaktsioon, mis on korrelatsioonis suurenenud VTA aktiivsusega [65] ja suurendatud NA vabanemist NAc-s, suurendatakse [66] vSub-sõltuval viisil [62]. Seetõttu on stressist põhjustatud hüperdopaminergiline seisund ajendatud hipokampusest, mis on hästi tuntud oma rolli kontekstisõltuvuse korral [21]. See põhjustab DA-süsteemi kõrge reageerimisega oleku, et võimendada vastust stiimulile, kui see toimetatakse aktiveerivasse konteksti. Seega, kui esineb oht või eriline olukord, mis nõuab suurt valvsust, seab vSub DA süsteemi spontaanse aktiivsuse kõrgemale tasemele, muutes selle reageerivamaks, et pakkuda olulisele stiimulile sobivat vastust (Joonis 1b).

Kui DA süsteemi aktiveerimise põhjustanud stressor hiljem eemaldatakse, ilmneb süsteemil vastupidine vastus - homöostaatiline sündmus, mida nimetatakse vastase protsessiks. Selle teooria kohaselt kirjeldas R. Solomon esmakordselt 1974is [67], emotsioonid on vastandite paarid. Emotsiooni, näiteks hirmu kogemisel käivitab see pärast kohanemisperioodi vastandliku emotsiooni, näiteks leevenduse (või taandumise), et vältida ekstreemseid emotsioone või taanduda ähvardavast olukorrast. Korduvate stimulatsioonide korral tugevneb vastase emotsioon, nõrgendades esimese emotsiooni kogemust. Ehkki on väidetud, et äge stress põhjustab DA vabanemise püsivat suurenemist NAc-s, on hiljutised uuringud näidanud, et 24 h pärast ägedat vaoshoitustressi on DA neuronite populatsiooni aktiivsus VTA-s märkimisväärselt vähenenud [68]. Seetõttu järgneb DA neuronite esmasele aktiveerimisele stressi ajal DA aktiivsuse langus, paralleelselt nõrgestatud amfetamiini indutseeritud lokomotoorse vastusega [68]. Eeldatakse, et selline sündmuste jada nõrgendab emotsionaalset reaktsiooni. Seda mõju on kirjeldatud ka pärast kroonilist külma stressi, mis kutsub esile DA populatsiooni aktiivsuse vähenemise VTA-s [69], mis näitab, et krooniline stress kutsub esile mesolimbiliste DA neuronite neuronaalse aktiivsuse regulatsioonis pikaajalisi muutusi. Seetõttu eeldab DA algne aktiivsuse suurenemine stressi ajal süsteemi järgnevale depressioonile ärajätmise ajal. Näiteks kui stressor tekitab hirmu, hõlbustab DA aktiivsuse suurenemine põgenemist ja hilinenud nõrgenemine nõrgendab esmase emotsiooni kogemist, kui stressor ilmneb uuesti. Ehkki vastase protsessi teooriat on juba pikka aega kirjeldatud, on DA aktiivsuse languse aluseks olevaid närviskeemaid hakatud alles hiljuti selgitama.

5. Basolateraalne amügdala

BLA on limbiline struktuur, mis arvatakse omistavat keskkonnastimulatsioonidele emotsionaalset tähendust, sidudes sensoorse töötlemisega seotud kortikaalsed piirkonnad piirkondadega, mis on seotud emotsionaalsete reaktsioonide tekkega [70]. BLA tähtsus stressireaktsiooni emotsionaalses komponendis on nüüd selge (ülevaate saamiseks vt [71]). Stressivad stiimulid, näiteks jalgade löök või näputäis, kutsuvad esile amygdala aktiveerimise [72,73] ning kroonilised ja ägedad stressorid suurendavad BLA neuronite aktiivsust [74]. Lisaks sünaptiline plastilisus amügdala sees [75] või amügdala-tuuma akumulatsiooni teel [76] mõjutavad ka erinevad stressorid. Morfoloogiliselt, krooniline [77] ja äge [78] stress põhjustab selgroo tiheduse jõulist suurenemist ja BLA spinaalsete neuronite dendriitilise arborisatsiooni. Lisaks võib stress vähendada GABAergiliste interneuroonide aktiivsust BLA-s, viidates stressist tingitud suurenenud reageerimisele emotsionaalsetele stiimulitele [79]. BLA võtab vastu ka LC neuronite tihedaid noradrenergilisi afferente, mis aktiveeritakse stressirohkete stiimulite kaudu [80,81]. Lisaks muutuvad amygdala NE-toimingud korduvate stressorite korral erutavamaks [29].

Seetõttu on BLA tugev kandidaat DA süsteemi ja stressist väljumise vastuse vahelise suhtluse vahendamiseks. Tõepoolest, BLA noradrenergilise modulatsiooni pärssimine beeta-adrenergilise antagonisti propranolooli infusiooniga hoiab ära VTA DA neuronite aktiivsuse languse ja amfetamiini lokomotoorse reaktsiooni stressist põhjustatud nõrgenemise, mida täheldatakse pärast vaoshoitust [68]. BLA neuronid saadavad projektsioone mitmesse struktuuri, mis teadaolevalt mõjutavad VTA DA neuronite aktiivsust. Tõepoolest, on tõestatud, et BLA projitseerib asepresidendile [82] ja rostromediaalse tuuma tuum [83]. Seetõttu võib amügdala mõjutada VTA aktiivsust keeruka võrgu kaudu. VP on peamine väljundtuum, mis ühendab aju keskmist ajupoolkera vooluringi. Värsked uuringud on näidanud, et VP inaktiveerimisega saab BLA manipuleerimise mõju DA aktiivsusele pärast kroonilist kerget stressi (CMS) pärssida [84], mis viitab sellele, et DA aktiivsuse vähenemine stressi ärajäämise ajal toimub amygdala – pallaadse raja kaudu. Seetõttu pärsib BLA hüperaktiivsus püsivast stressist väljumisel VP kaudu DA neuroneid, vähendades järgmiste käitumuslikult oluliste stiimulite mõju (Joonis 1c).

Seetõttu avaldavad ventraalne hipokampus ja BLA samaväärset, kuid vastupidist modulatoorset mõju VTA DA neuronite tulistamisele ja amfetamiini käitumuslikule reageerimisele. DA-süsteemi reguleerib tõhusalt eraldiseisvate kontekstiliste, emotsionaalsete ja käitumuslikult oluliste stiimulite integreerimine ning DA-neuronite väljund annab neile süsteemidele (eriti NAc-le) kriitilise tagasiside, mis reguleerib eesmärgile suunatud käitumist. Huvitaval kombel on hiljuti näidatud, et infralimbiline prefrontaalne ajukoorem kontrollib kahesuunalist kontrolli DA neuronite aktiivsuse üle VTA-s [85] BLA ja ventraalse hipokampuse kaudu, viidates stressi põhjustatud DA aktiivsuse muutuste kortikaalsele reguleerimisele. Seetõttu võimaldab selle ringluse tasakaal organismil kohaneda oma keskkonnaga (Joonis 1) ja vastupidi, selle tasakaalu häirimine võib põhjustada halva reageerimise.

6. Patoloogiline stressivastus ja psühhiaatrilised häired

Nagu varem vaadatud, võivad stressorid põhjustada ventraalse hipokampuse ahela vahendatud DA-süsteemi ägeda aktiveerimise, millele järgneb võõrutusreaktsioon koos amügdala põhjustatud DA-süsteemi aktiivsuse langusega. Kuid kui see normaalne äge stressireaktsioon pikeneb, võib see põhjustada patoloogilisi tagajärgi. Tõepoolest, kroonilise stressi kahjulikud tagajärjed on tõenäoliselt mitme psühhiaatrilise seisundi aluseks.

a) Stress ja depressioon

Anhedonia või tavapäraselt rahuldust pakkuvate sündmuste vastu huvi või rõõmu kaotamine on paljude neuropsühhiaatriliste häirete, sealhulgas MDD peamine sümptom. Ehkki depressiooni on ajalooliselt seostatud antidepressantide toime põhjal põhineva serotoniiniga, on alusuuringud seostanud aneediat järjepidevalt DA süsteemi häiretega [86]. DA närvisüsteemi kahjustused põhjustavad närilistel aju stimulatsiooni tasuvuskäitumise tõepoolest [87] ja DA blokeerimine dopamiini D2 retseptori antagonistidega katkestab konditsioneeritud tasu seostumise [88], mis mõlemad viisid anhedoonilaadsetesse seisunditesse. Parkinsoni tõvega patsientide kohta näitavad farmakoloogilised andmed, et lisaks nigrostriataalse DA süsteemi kadumisele toimub ka mesolimbilise DA süsteemi degeneratsioon [89], mis võib põhjustada anedooniat [90]. Lisaks leevendab anedoonia sümptomeid Parkinsoni tõve ravi DA retseptori agonistidega, nagu pramipeksool või l-DOPA.87]. See on kooskõlas loommudelitega, mis kinnitavad, et anhedoonia on Parkinsoni tõve komplikatsioon [87]. DA-süsteem on seotud tasu ennustamisega [9] ja motivatsioon [91] ja hüpoteesiks on, et DA on vajalik motiveerivatele stiimulitele stiimulite eristamiseks, muutes tasu tajumise soovitud stiimuliks [10]. See on kooskõlas häiretega motivatsioonis otsida meeldivaid kogemusi, mida on kirjeldatud inimestel, kellel on diagnoositud MDD [92].

Paul Willneri ja 1980-i kaastöötajate välja töötatud ettearvamatu CMS-i mudel [93] on inimese depressiooni kinnitatud loommudel [94]. See mudel koosneb korduvast kokkupuutest mitmesuguste ja ettearvamatute kergete stressitekitajatega pikema aja jooksul, põhjustades närilistele ärevust, meeleheidet ja anedooniat (ülevaate saamiseks vt [95]). VTA DA neuronite aktiveerimine CMS-iga kokkupuutuvatel rottidel võib päästa rotid selle stressist põhjustatud depressioonitaolise fenotüübiga [96], eriti kui hinnata sahharoosi eelistamist, mis on näriliste anedoonia tunnustatud näitaja [97]. Veelgi enam, VTA DA neuronite pärssimine võib ägedalt esile kutsuda mitut depressioonitaolist käitumist96]. Sama mudelit kasutades näitas meie laboratoorium, et CMS-iga kokkupuutuvatel rottidel ilmneb käitumishäirete sunnitud ujumiskatses liikumatus ja DA neuronite populatsiooni aktiivsuse oluline vähenemine [84]. See langus taastatakse BLA või VP deaktiveerimisega. Pealegi vähendab BLA aktiveerimine stressita rottidel DA neuronite populatsiooni aktiivsust, sarnaselt CMS-i rottidel kirjeldatuga - seisundile, mis pööratakse ümber ka VP blokeerimisega [84]. See viitab sellele, et depressiooni korral vahendab DA aktiivsuse langust BLA – VP rada. Tuleb märkida, et VP-neuronid saavad BLA mono- ja polüsünaptilisi projektsioone [98] ja seetõttu võib mõju DA neuronitele olla otsene või hõlmata vahepealseid glutamatergilisi piirkondi. BLA võtab tihedaid eendeid infrapunasest PFC-st (ilPFC). IlPFC on näriliste homoloog homoloog Brodmanni piirkonnas (BA) 25 - piirkonnas, mis teadaolevalt aktiveerub inimestel ägeda kurbuse käes [99] ja on depressioonis hüperaktiivne [99]. Inimeste MDD ravis efektiivsed terapeutilised sekkumised taastavad tõepoolest BA25i aktiivsuse [100]. Leidsime, et CMS-i rottidel põhjustab ilPFC farmakoloogiline inaktiveerimine DA süsteemi pärssimist, taastades VTA DA neuronite populatsiooni aktiivsuse stressi mittesaavate loomadega võrreldaval tasemel [101]. Nüüd arvatakse üldiselt, et MDD on süsteemitaseme häire, mis mõjutab integreeritud radu, mis ühendavad valitud kortikaalseid, subkortikaalseid ja limbilisi struktuure [102,103]. Seetõttu on ilPFC / BA25 hüperaktiivsus, mis on MDD korral inimestel hüperaktiivne [104] ja CMS närilistel indutseerib VTA DA neuronite aktiivsuse pärssimist BLA – VP raja kaudu (Joonis 2).

Joonis 2. 

Dopamiini süsteemi mõjutav reguleerimine. (a) Normaalses olukorras viib ilPFC → BLA → VP ja vSub → NAc → VP ahela tasakaal umbes poolte DA neuronite tulistamiseni spontaanselt. (b) IlPFC hüperaktiivsus peamiste depressiivsete häirete (MDD) korral viib BLA aktiveerumiseni, suurendades VP pärssivat mõju ventraalsele temaatilisele piirkonnale, põhjustades tasakaalustamatuse kahe vooluringi vahel, mille tulemuseks on DA elanikkonna aktiivsus, mis on kavandatud anhedoonia aluseks.

Seetõttu on tasakaal kahe eraldi ahela vahel, mis aktiveerivad või nõrgendavad DA neuronite reageerimisvõimet: ilPFC → BLA → VP pärsivad DA süsteemi [84,101], samas kui vSub → NAc → VP aktiveerib DA süsteemi [54,55]. On tõestatud, et äge (jalanõud) ja korduv / püsiv (vaoshoitav) stress aktiveerib vSub [24,25,62], mis kutsub esile DA neuronite aktiivsuse suurenemise [62]. Seetõttu võib DA süsteemile avaldatava stressi tagajärg olla seotud selle ennustatava või ettearvamatu olemusega [105,106]. CMS on ettearvamatu protseduur, mis viib alati depressiivse ja ärevusetaolise käitumiseni [107], kuid prognoositav CMS, näiteks pikema aja jooksul esinev korduv vaoshoitusstress, viib hipokampuse aktiveerumiseni, võimalik, et NE kaudu [68], mis omakorda aktiveerib DA neuronite tulistamise. Lisaks ilmutavad loomad tinglikult koha eelistust kontekstis, kus varem oli paaritatud etteaimatavaid lööke, kui samasuguste intensiivsete, ettearvamatutega.108]. Inimestel on depressioonile kaasa aidanud suutmatus stressi tekitavat sündmust kontrollida. Loomadel põhjustab vältimatu stress teadaolevalt õpitud abitust ja see on käitumusliku depressiooni väljakujunenud mudel. Ligikaudu pooltel kontrollimatu stressiga kokkupuutunud loomadel tekkis õpitud abitus (st vähenenud kalduvus järgnevatest stressitekitajatest pääseda) [109]. Teine pool, mis ei näita õpitud abitust, võis seetõttu olla läbinud alternatiivsed kohandused, mis kaitsevad neid vältimatu stressi kahjulike mõjude eest. Hiljuti on näidatud, et rottidel, kellel ilmneb abitus, on VTA DA populatsiooni aktiivsus vähenenud, eriti mediaalsetes piirkondades, samas kui abitutel loomadel on DA aktiivsus võrreldav kontrollloomadega, hoolimata sama arvu löökide saamisest [110]. See on kooskõlas varasema uuringuga, mis näitas, et krooniline stress vähendab selektiivselt DA neuronite aktiivsust VTA mediaalsel ja keskel.111]. Lisaks ilmnevad abituseta käitumise korral dopamiini ammendumine caudate tuumas ja tuuma akumulatsioonides, mis on kooskõlas mesolimbilise raja muudetud dopamiini toimimisega selles mudelis [112]. Õpitud abituse mudelis sünaptilise plastilisuse katkemine vSub – NAc rajal, mis sõltub DA-st [113,114] soovitab, et ettearvamatute stressorite korral on vSub → NAc → VP vooluring nõrgenenud, samal ajal kui see aktiveeritakse ennustatavate stressoritega. Veelgi enam, ketamiin, NMDA antagonist ja uudne kiiretoimeline antidepressant [115], on näidatud DA süsteemi aktiivsuse vähenemise tagasipöördumist ja LTP taastamist vSub – NAc rajal [110], väidetavalt sünaptiliste valkude kiire induktsiooni kaudu hipokampuses [116] ja stressist põhjustatud lülisamba tiheduse languse tagasipööramine [117].

b) Stress ja sõltuvus

On tõendeid, et ägeda või kroonilise stressi ja sõltuvusainete kuritarvitamise motivatsiooni vahel on oluline seos (ülevaate saamiseks vt [4,118]). HPA-telje funktsiooni kestvast suurenemisest on teatatud psühhostimulantide, näiteks kokaiini kroonilisel kasutamisel [119], mis aktiveerivad mesolimbic DA süsteemi. Tõepoolest, psühhostimulantide, näiteks kokaiini või amfetamiini äge manustamine suurendab mesolimbic DA-d [120], kuid krooniline kasutamine ja akuutne ärajätmine vähendavad mesolimbilise DA rada, põhjustades DA basaalse taseme langust [121]. Inimestel on pildiuuringud näidanud, et ägeda ja pikaajalise ärajätmise korral on krooniliste kokaiinitarbijate DA ülekanne ventraalses striaatumis ja eesmises ajukoores vähenenud [122] ning pärast akuutset ja kroonilist kokaiini manustamist on näidatud VTA ja NAc sünaptilise plastilisuse häireid [123,124]. Psühhostimulantide äge manustamine aktiveerib ka aju stressisüsteeme nagu HPA telg, mille tulemuseks on ACTH ja kortikosterooni suurenemine plasmas [125]. Ärritavus, ärevus ja emotsionaalsed vaevused on psühhostimulantidest varase karskuse ajal tavalised [126]. Seda negatiivset afektiivset seisundit on kirjeldatud pärast kroonilist kasutamist ning see on paralleelne stressireaktsiooni ja DA-süsteemide häiretega (ülevaate saamiseks vt [127]). Vastavalt vastase protsessi motivatsiooniteooriale [128], järgnevad ravimi tugevdavatest omadustest põhjustatud positiivsele emotsioonile sekundaarsed kompenseerivad anedoonilised protsessid, mis on oma olemuselt vastupidised ja pikema kestusega, võrreldes algse emotsiooniga. Seetõttu valitseb pärast kroonilist kasutamist võõrutamise ajal negatiivne afektiivne seisund, jättes sõltuvusse sattunud inimese negatiivsesse afektiivsesse olekusse (ülevaate saamiseks vt [129]), suurendades retsidiivi riski isegi pärast pikaajalist perioodi. Seda negatiivset seisundit on täheldatud ainult pärast kroonilist uimastitarbimist; vähesed uuringud on keskendunud ägedale ravimite süstimisele järgnenud ärajätmise negatiivsele faasile. Kuid hiljuti on tõestatud, et amfetamiini äge süstimine põhjustab DA neuronite populatsiooni aktiivsuse hilisemat vähenemist 18 h pärast süstimist, kusjuures see langus kestab kuni 72 h [130]. Pealegi taastab kas ketamiini manustamine või BLA inaktiveerimine DA neuronite aktiivsuse languse [130], mis viitab sellele, et MDD mudelites täheldatud ilPFC → BLA → VP ahela hüperaktiivsus võib olla vastutav negatiivse võõrutusseisundi eest, mis suurendab relapsi riski isegi pärast psühhostimulaatori ägedat süstimist. Seetõttu on negatiivse afektiivse seisundi kestus ärajäämise ajal tõenäoliselt seotud DA süsteemi aktiveerimise kestusega. Need tulemused viitavad tõepoolest sellele, et krooniline uimastitarbimine peaks põhjustama pikaajalise retsidiivide riski, mis on tõenäoliselt tingitud DA neuronite aktiivsuse pikaajalisest vähenemisest pärast ärajätmist, samas kui äge ravimite tarvitamine, mis kutsub esile ka DA neuronite aktiivsuse languse, võib põhjustada lühem ärajätmine, kuid tõenäoliselt sunnib narkomaaniavaba inimene võtma täiendavaid ravimiannuseid.

Et paremini mõista, kuidas ravimite manustamine võib tekitada negatiivset afektiivset seisundit ning suurendada ravimite relapsi ja ravimite otsimise käitumise riski, on seetõttu ülioluline mõista patofüsioloogilisi häireid DA süsteemi moduleerivates erinevates ringlustes, stressi-BLA radu ja stressi –VSub süsteemi vooluring.

7. järeldus

DA süsteem võib mängida stressi ja psühhiaatriliste häirete korral eristatavaid rolle. Stressist tingitud hüperaktiivsus ventraalses hipokampuses võib aktiveerida VTA DA neuronite aktiivsust VP vSub → NAc pärssimise kaudu, mis viib VTA DA neuronite pärssimiseni. Pärast stressist loobumist toimub aga DA neuronite aktiivsuse pikaajaline kompenseeriv langus VP ilpFC – BLA ergutamise kaudu, mis viib DA neuronite aktiivsuse nõrgenemiseni. Seetõttu, ehkki DA-süsteem võib olla paljude psühhiaatriliste häirete alus, pärineb patoloogia tõenäolisemalt aferentsetest struktuuridest, mis DA-i neuroneid düsreguleerivad. Seetõttu on terapeutiline keskendumine normaalse funktsiooni taastamisele nendes piirkondades tõenäoliselt tõhusam kui DA-süsteemi otse manipuleerimine.

Rahastamisaruanne

Seda tööd toetas NARSADi noorte uurijate auhind - aju ja käitumise uurimise sihtasutus (PB) ja Ameerika Ühendriikide rahvatervise teenuse toetussummad. MH057440, MH101180 ja DA036328 (AAG)

Võistlev huvi

Dr Belujon teatas, et pole ühtegi konkureerivat huvi. Dr Grace sai raha Johnsonilt ja Johnsonilt, Lundbeckilt, Pfizerilt, GSK-lt, Puretech Venturesilt, Merckilt, Takedalt, Dainippon Sumitomolt, Otsukalt, Lillylt, Rochelt ja Asubiolt.

  • Saadud oktoober 13, 2014.
  • Aktsepteeritud veebruar 23, 2015.

viited

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 tsentraalsete neuroendokriinsete reageeringute stressispetsiifilisus: mõju stressiga seotud häiretele. Endokr. Rev. 22, 502 – 548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan ME,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 geeni kohese varajase ekspressiooni muster ja kulgemise aeg roti ajus pärast ägedat stressi. Neuroscience 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stress ja stressisüsteemi häired. Nat. Endocrinol. 5, 374 – 381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 hipokampus, amügdala ja stress: interakteeruvad süsteemid, mis mõjutavad sõltuvust. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stress ja depressioon. Annu. Clin. Psychol. 1, 293 – 319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 arengupatoloogia, dopamiin, stress ja skisofreenia. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 serotonergiliste neuronite funktsionaalsed alamhulgad: mõju hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje juhtimisele. J. Neuroendocrinol. 14, 911 – 923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Tark RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Aju dopamiin ja tasu. Annu. Psychol. 40, 191 – 225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 dopamiini neuronid ja nende roll hüvitusmehhanismides. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Milline on dopamiini roll premeerimisel: hedooniline mõju, premeerimine õppimisel või ergutav silmapaistvus? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 tuuma akumulatsioonide dopamiini käitumuslikud funktsioonid: anhedoonia hüpoteesi empiirilised ja kontseptuaalsed probleemid. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Kuld PW

    . 2002 Glükokortikoidide ja glükokortikoidi retseptori mRNA taseme regulatiivne roll türosiini hüdroksülaasi geeni ekspressioonil lokus coeruleus korduva immobiliseerimisstressi ajal. Brain Res. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Türosiini hüdroksülaasi geeni suurenenud transkriptsioon üksikute lookus coeruleus neuronites pärast jalgade stressi. Neuroscience 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Hamstrite sotsiaalne stress: lüüasaamine aktiveerib ajus spetsiifilisi neurolülitusi. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Stressi diferentsiaalmõju in vivo dopamiini vabanemine striaatumis, tuuma akumulatsioonides ja mediaalses eesmises ajukoores. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 norepinefriini suurenenud käive roti peaajukoores stressi ajal: lookuse coeruleus roll. Neurofarmakoloogia 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 locus coeruleus'e ergastav mõju hüpotaalamuse – hüpofüüsi – neerupealise koore vastustes stressile. J. Neuroendocrinol. 11, 361 – 369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . Kortikosotropiini vabastav faktor 1990 avaldab pärast infusiooni lokus coeruleus'es hirmu soodustavat ja käitumist aktiveerivat toimet. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan ME

    . 1997 Stressi neurolülitus: hüpotalamuse – hüpofüüsi – adrenokortikaalse telje tsentraalne juhtimine. Trends Neurosci. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevitš S,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 noradrenaliini innervatsiooni kvantifitseeritud jaotumine täiskasvanud roti hipokampuses. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Mida hipokampus tegelikult teeb? Behav. Brain Res. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolid RC

    . 1979 Konditsioneeritud kontekstuaalsete stiimulite roll kustunud hirmu taastamisel. J. Exp. Psühholoog. Loom. Käitumine. Protsess. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 stressi integreerimine pärast kiskja ägedat ja kroonilist stressi: tsentraalse stressiringluse erinev aktiveerimine ja hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise telje sensibiliseerimine. endokrinoloogia 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / et.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Neuroonide aktiveerimine ja pärssimine hipokampuse ventraalses alamkultuuris norepinefriini ja lookuse coeruleuse stimuleerimise abil. Neuropsychopharmacology 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 jalamil tekitatud vastuseid ventraalsetes subkultuuri neuronites vahendavad lookuse coeruleus noradrenergilised aferentsid. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Ventraalse alamprogrammi roll stressiga integreerimisel. Behav. Brain Res. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Noor SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 geenide viivitamatu ja varajane ekspressioon amügdalas pärast jalgade stressi ja kontekstis valitsevat hirmu. Brain Res. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . Norepinefriini vabanemine amügdalas vastusena jalanõude stimuleerimisele. Neurobiol. Õpi. Mem. 66, 253 – 257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . Basolateraalse amügdala neuronaalse aktiivsuse noradrenergiline modulatsioon: alfa-2007 ja beeta-retseptori aktiveerimise vastandmõjud. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012-i stress avaldab vastandlikku mõju aju põhjustatud neurotroofse faktori tasemele hipokampuses ja amügdalas. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Pikaajalise sünaptilise plastilisusega seotud dendriitiliste selgroogude morfoloogilised muutused. Annu. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 stressi põhjustatud hiire amügdalaarse sünaptilise plastilisuse suurenemine sõltub glükokortikoidi ja ss-adrenergilisest aktiivsusest. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Mesokortikaalse DA süsteemi selektiivne aktiveerimine stressi toimel. loodus 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 dorsaalse mediaalse prefrontaalse ajukoore noradrenergiline innervatsioon moduleerib hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise vastuseid ägedale emotsionaalsele stressile. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 kokkupuude ägeda stressiga blokeerib amügdala – prefrontaalse ajukoore raja pikaajalist tugevnemist in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 Mediaalse prefrontaalse ajukoore neuronite alampopulatsioon kodeerib emotsionaalset õppimist purske ja sageduskoodidega dopamiini D4 retseptori sõltuva basolateraalse amügdala sisendi kaudu. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Stressi roll ravimite enesejuhtimisel. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H

    . 1992 ventraalse tegmentaalse piirkonna vastsündinu kahjustused mõjutavad täiskasvanu eas monoaminergilisi reageeringuid stressile mediaalses prefrontaalses ajukoores ja teistes dopamiini projektsioonipiirkondades. Brain Res. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Phasic versus tooniline dopamiini vabanemine ja dopamiini süsteemi reageerimise muutmine: hüpotees skisofreenia etioloogiale. Neuroscience 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Läksin Y
    4. Lodge DJ

    . 2007 dopaminergiliste neuronite tulistamise reguleerimine ja eesmärgile suunatud käitumise kontrollimine. Trends Neurosci. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 tulistamismustri kontroll nigraalsetes dopamiinneuronites: ühe teravusega tulistamine. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Tuhk B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 dopamiini neuronit mõjutav modulatsioon reguleerib diferentsiaalselt toonilist ja faasilist dopamiini ülekannet. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . Nigraalsete dopaminergiliste neuronite rakusisene ja rakuväline elektrofüsioloogia. 1983. Identifitseerimine ja iseloomustamine. Neuroscience 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 tulistamismustri kontroll nigraalsetes dopamiinneuronites: sarivõtmine. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 laterodorsaalne tegum on hädavajalik ventraalse tegmentaalse piirkonna dopamiini neuronite lõhkemiseks. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 dopamiini neuronite ennustav tasusignaal. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 dopamiini rakud reageerivad klassikalise konditsioneerimise ajal ennustatud sündmustele: tõendid abikõlblikkuse jälgede kohta tasuvusõppe võrgus. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 kassi dopaminergiliste neuronite vastus une ärkamise tsükli jooksul esinevatele kuulmisstiimulitele. Brain Res. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hein J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . Aju keskosa dopamiinirakkude 2002-i töörežiimid vabalt liikuval rotil. Neuroscience 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990 Anesteetilised mõjud nigrostriaalsete dopamiini neuronite basaalsele aktiivsusele ja farmakoloogilisele reageerimisele. Synapse 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Kuidas visuaalsed stiimulid lühikese latentsusajaga dopaminergilisi neuroneid aktiveerivad. teadus 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 I -topoforeetiliselt manustatud ravimid, mis toimivad N-metüül-D-aspartaadi retseptori juures, moduleerivad A9 dopamiini neuronites puhkenud tulistamist rotil. Synapse 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA retseptori antagonism ventraalses tegmentaalses piirkonnas kahjustab tasu saamisega seotud õppimise omandamist. Behav. Brain Res. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Hipokampus moduleerib dopamiini neuronite reageerimisvõimet, reguleerides neuronite faasi aktiveerimise intensiivsust. Neuropsychopharmacology 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 glutamatergilised afferentsid hipokampusest tuumakogumitesse reguleerivad ventraalse tegmentaalse piirkonna dopamiini neuronite aktiivsust. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 pingest sõltuv plokk Mg2+ NMDA vastuste arv seljaaju neuronites. loodus 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontekstuaalne hirm, gestalt-mälestused ja hipokampus. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . Nigraalsete dopamiinergiliste rakkude paradoksaalne GABA ergastamine: kaudne vahendamine reticulata pärssivate neuronite kaudu. Eur. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W
    2. Romo R

    . 1987 Nigrostriaalse dopamiini neuronite vastus tuimastatud ahvi kõrge intensiivsusega somatosensoorsele stimulatsioonile. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Mahtuv MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Dopamiini neuronite ühtne pärssimine ventraalses tegmentaalses piirkonnas aversiivsete stiimulite abil. teadus 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Välja arvatud juhul, kui MA

    . 2009 dopamiini neuronite faasiline ergastamine Ventraalses VTA-s kahjulike stiimulite abil. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Aversiivsed stiimulid muudavad ventraalse tegmentaalse piirkonna dopamiini neuronite aktiivsuse ühise tegevuse kaudu ventraalses hipokampuses. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    . 1995 konditsioneeritud dopamiini vabanemine: sõltuvus N-metüül-D-aspartaadi retseptoritest. Neuroscience 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Kõrgem ja pikem stressist põhjustatud dopamiini kontsentratsiooni tõus amfetamiini iseseisevaks manustamiseks eelsoodumuses olevate loomade tuumades: mikrodialüüsi uuring. Brain Res. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008 mesolimbiliste dopamiinneuronite hipokampuse ajami amfetamiini aktiveerimine: käitumise sensibiliseerimise mehhanism. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Cancela LM

    . 2007 - glutamaadi ja dopamiini koostoime püsivas tugevdatud vastuses amfetamiinile tuumakumba tuumas, kuid mitte kestas pärast ühte vaoshoitust. Neuropsychopharmacology 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Saalomoni RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 vastase protsessi motivatsiooniteooria. I. Mõju ajaline dünaamika. Psychol. Rev. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 amügdala beeta-noradrenergilised retseptorid moduleerivad pärast vaoshoitust dopamiini aktiivsuse hilinenud allapoole reguleerimist. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Krooniline külm stress vähendab ventraalsete kardiaalsete dopamiini neuronite spontaanset aktiivsust. Neuropsychopharmacology 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Amügdala panus normaalsetesse ja ebanormaalsetesse emotsionaalsetesse seisunditesse. Trends Neurosci. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 stress, mälu ja amügdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978-i äge ja krooniline ravi haloperidooliga: mõju võrdlemine digeraalsete dopaminergiliste rakkude aktiivsusega. Life Sci. 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Basolateraalse amygdala ja jalgade stimulatsiooni vastandmõju keskse amygdala neuronitele. Biol. Psühhiaatria 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 spontaanse ja esile kutsutud neuronaalse aktiivsuse anoksiogeenne moduleerimine basolateraalses amügdalas. Neuroscience 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Teemant D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 vältimatu stressi mõju LTP-le amügdalas võrreldes vabalt käituvate rottide dentaadiga gürossiga. Eur. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Amügdala ja hipokampuse sisendite heterogeenne töötlemine tuuma akumulatsioonide rostraalses ja kaudaalses alampiirkonnas. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 stressi kestus moduleerib lülisamba moodustumise spatiotemporaalseid mustreid basolateraalses amügdalas. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 hirmuga väljasuremise defitsiit pärast ägedat stressi on seotud lülisamba tiheduse suurenemise ja dendriitilise tagasitõmbumisega basolateraalsetes amügdala neuronites. Eur. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Postita RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigiin vähendab spontaanset ja esile kutsutud GABAA retseptori vahendatud sünaptilist ülekannet basolateraalses amügdalas: mõju selle toimele krambihoogude ja afektiivsete häiretega. Neurofarmakoloogia 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 noradrenergiliste lookus coeruleus neuronite väljutamine käituvatel rottidel ja ahvidel viitab rollile valvsuses. Prog. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Aju norepinefriini roll käitumisvastuses stressile. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psühhiaatria 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . Ventraalsete pallidaalsete neuronite vastus amygdala stimulatsioonile ja selle modulatsioon tuuma akumulatsioonide dopamiini projektsioonide abil. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 Mesopontine rostromedial tegmental tuum: tasustamissüsteemi integreeriv modulaator. Basal Ganglia 1, 191 – 200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 amügdala – ventraalne pallidiumi rada vähendab dopamiini aktiivsust pärast kroonilist kerget stressi rottidel. Biol. Psühhiaatria 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Infralimbaalne ajukoore moduleerib kahesuunaliselt mesolimbilise dopamiini neuroni aktiivsust erinevate närviteede kaudu. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Tark RA

    . 2008 dopamiin ja preemia: anedoonia hüpotees 30 aasta pärast. Neurotoks. Res. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986: parkinsonismi ja anedoonia vastuse uurimine dopamiini talitlushäiretest põhjustatud enesestimulatsiooni kahjustuste osas. Behav. Brain Res. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidol nõrgendab sahhariini lahuse tarbimise rahuldust ja pöördeliselt supresseerimist: dopamiini blokeerimise anedoonia hüpoteesi ümberhindamine. Behav. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Kas mesokortikaalne dopaminergiline süsteem on seotud Parkinsoni tõvega? Neuroloogia 30, 1326 – 1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Parkinsoni tõve depressiooni neurobioloogilised substraadid: hüpotees. Kas. J. Neurol. Sci. 11 (1 tarn.), 105 – 107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus akumuleerib dopamiini ja toidu otsimise käitumise pingutamise reguleerimist: mõju loomuliku motivatsiooni, psühhiaatria ja narkootikumide kuritarvitamise uuringutele. J. Pharmacol. Exp Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Dervakkia A,
    2. Markou A

    . 2012 anedoonia ja muude tasustamisega seotud puudujääkide neurobioloogia. Trends Neurosci. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Rätik A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muscat R

    . 1987 Sahharoosi eelistamise vähendamine kroonilise ettearvamatu kerge stressi korral ja selle taastamine tritsüklilise antidepressandiga. Psühhofarmakoloogia 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 kroonilise kerge stressi neurobioloogia: paralleelid suurema depressiooniga. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 depressiooni kroonilise kerge stressimudeli kehtivus, usaldusväärsus ja kasulikkus: 10-aasta ülevaade ja hinnang. Psühhofarmakoloogia 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    2013 dopamiini neuronid moduleerivad närvirakkude kodeerimist ja depressiooniga seotud käitumise ekspressiooni. loodus 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Depressiooni loommudel: hedoonilise defitsiidi farmakoloogiline tundlikkus. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 dopamiinergiliste neuronite aktiveerimine moduleerib ventraalseid pallidaalseid vastuseid, mida kutsub esile amygdala stimulatsioon. Neuroscience 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 vastastikune limbiline-kortikaalne funktsioon ja negatiivne meeleolu: PETi leidude lähendamine depressiooni ja normaalse kurbuse korral. Olen. J. Psühhiaatria 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Aju sügav stimulatsioon ravile vastupidava depressiooni korral. Neuron 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 dopaminergilise süsteemi funktsiooni infralimbiline prefrontaalne ajukoore modulatsioon depressiooni kroonilise kerge stressimudeli korral. Washington, DC: Neuroteaduste Ühing.

  102. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Kuld SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 depressiooni neurobioloogia. Neuron 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA
    2. Duman RS

    . 2001-i depressioon: tekkivad teadmised neurobioloogiast. Br. Med. Härja. 57, 61 – 79. (doi: 10.1093 / bmb / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Maybergi HS

    . 2003 düsfunktsionaalsete jäseme-kortikaalse vooluringi moduleerimine depressiooni korral: ajupõhiste diagnoosimise algoritmide väljatöötamise ja optimeeritud ravi suunas. Br. Med. Härja. 65, 193 – 207. (doi: 10.1093 / bmb / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Prognoositav ja ettearvamatu šokk: käitumise vastumeelsused ja stressi füsioloogilised mõõtmed. Psychol. Bull. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    . 2005 Stress, depressioon ja anedoonia: hoiatused loommudelite kohta. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 depressiooni eelsoodumusega loommudelite kehtivus. Behav. Pharmacol. 13, 169 – 188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 etteaimatav versus. ettearvamatu šokk: eelistuskäitumine ja maohaavandid. Physiol. Behav. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 õpitud abituse serotonergiline modulatsioon. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Meeleolu tasakaalu taastamine depressiooni korral: ketamiin tühistab dopamiinist sõltuva sünaptilise plastilisuse defitsiidi. Biol. Psühhiaatria 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Erinevad stressorid põhjustavad mesolimbilise dopamiini neuroni aktiivsuse ergastamist või pärssimist: stressi eelnev kokkupuude reageerimise muutusega. Eur. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Dopamiini roll depressiooni patofüsioloogias. Arch. Psühhiaatria 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Prefrontaalse ajukoore kriitiline roll hipokampuse akumulaatorite infovoo reguleerimisel. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 hipokampuse ja tuumarakkude neuronite amügdalaarselt esile kutsutud aktiivsuse moduleerimine dopamiini abil: sisendi valiku rakulised mehhanismid. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS
    8. Manji HK

    . 2006 randomiseeritud uuring N-metüül-D-aspartaadi antagonistiga ravikindla peamise depressiooni korral. Arch. Psühhiaatria 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 ketamiini krooniline manustamine kutsub esile rottidel antidepressantide sarnaseid toimeid, mõjutamata hipokampuse ajust tuletatud neurotroofse faktori valgu taset. Basic Clin. Pharmacol. Toksikool. 103, 502 – 506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Poeg H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 glutamaadi N-metüül-d-aspartaadi retseptori antagonistid muudavad kiiresti kroonilisest stressist põhjustatud käitumis- ja sünaptilise defitsiidi tagasi. Biol. Psühhiaatria 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Kuidas suurendab stress uimastite kuritarvitamise ja retsidiivide riski? Psühhofarmakoloogia 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 kokaiinist põhjustatud hüpotalamuse – hüpofüüsi – neerupealise aktiveerimise monoamiini vahendamine. J. Pharmacol. Exp Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 dopamiin ja narkomaania: tuum kogub kesta ühendust. Neurofarmakoloogia 47 (tarn. 1), 227 – 241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Justiitsminister JB Jr.

    . 1991 rakuväline dopamiin väheneb kroonilisest kokaiinist hoidumise ajal roti tuumas akumulatsioonides. Synapse 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 vähenenud striataalne dopamiinergiline reageerimine detoksifitseeritud kokaiinist sõltuvatel isikutel. loodus 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Poolboot B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 kokaiini poolt esile kutsutud sünaptiline plastilisus: püsivus VTA-s kutsub esile kohanemist NAc-s. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Loodan, BT
    3. Widnell KL

    . 1993 narkomaania: neuraalse plastilisuse molekulaarse aluse mudel. Neuron 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Intravenoosse kokaiini mõju plasma kortisoolile ja prolaktiinile inimese kokaiini kuritarvitajatel. Biol. Psühhiaatria 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampman K

    . 1999 kokaiini abstinentsi sümptomatoloogia ja ravi hõõrumine. J. Subst. Kuritarvitage ravi. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007-i stress, ravimite tasustamise radade düsregulatsioon ja üleminek narkomaaniast sõltuvusele. Olen. J. Psühhiaatria 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Saalomoni RL

    . 1980 omandatud motivatsiooni vastase protsessi teooria: naudingu kulud ja valu eelised. Olen. Psychol. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 ülevaade. Vastase motivatsiooniprotsesside neurobioloogilised mehhanismid sõltuvuses. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 dopamiini neuronite aktiivsuse vähenemist pärast ägedat amfetamiini ärajätmist vahendab BLA ja keemia vähendab. Washington, DC: Neuroteaduste Ühing.