Aprill 11, 2017, autorid David Orenstein
Sõltuvust südantlõhestav nähtus on see, et vaid lühike stressirohke episood võib seda teha vallandada relapsi. Rottide mudelitega läbi viidud detailses uues kokaiinisõltuvuse uuringus, mis on inimese paralleelselt sõltuvust tekitava käitumisega paralleelne, on teadlased tuvastanud, mis imetaja ajus toimub, et see juhtuks, ja avastanud molekulaarbioloogia, mis võimaldab neil stressist tingitud retsidiiv tagasi.
Lehte avaldatud tulemused eLife, soovitada uut viisi võitlusravimite väljatöötamiseks retsidiiv, isegi umbes päev pärast stressi ilmnemist.
"See on nii kriitiline, sest te ei soovi stressi ootuses kogu aeg ravimeid võtta," ütles Browni ülikooli molekulaarse farmakoloogia, füsioloogia ja biotehnoloogia professor vanemautor Julie Kauer.
Kuidas retsidiiv püsib
Uuringu keskmes on peamiste ajurakkude pinnal olevad kappa opioidiretseptorid (κOR-d). ΚOR-sid peetakse juba sõltuvusvastaste ravimite väljatöötamise sihtmärkideks, kuid tõhusate ravimeetodite tegemiseks peavad teadlased täpsustama konkreetseid koostoimeid. Uues uuringus tegid Kaueri Browni ja Wyomingi ülikooli teadlaste meeskond vaatlusi nii rottide käitumises kui ka roti ajukoes, et keskenduda sellele, kuidas stress näib neid retseptoreid põhjustavat tagasilangust, kuidas see tagasilangus püsib ja kuidas see mõju võib häirida.
Uuring keskendus ventraalsele tegmentaalsele piirkonnale (VTA), kus aju tugevdab põhivajaduste rahuldamisega seotud käitumist. Mõnikord on need tervislikud vajadused, näiteks toit, kuid need võivad olla ka ravimite, alkoholi või nikotiini järele. VTA raames vahendavad tasu vajaduste täitmise eest neuronid, mis pumbavad neurotransmitteri dopamiini välja. Neid neuroneid pidurdab aga inhibeeriv neurotransmitter GABA, ühenduste kaudu teiste neuronitega, mida nimetatakse sünapsiteks.
Neuroteadlased on teadnud, et nagu ka inimeste puhul põhjustab stress stressi rottidel. Üks mehhanism on valgu, mida nimetatakse dünorfiiniks, vabastamine, mis aktiveerib looduslikult κOR-e. Uus uuring annab tõendusmaterjali, et pärast lühikest ägedat stressi põhjustab dünorfiin pikaajalise muutuse retseptorite konformatsioonis, eriti GABA vabastavatel sünapsitel, mis pärsivad VTA dopamiini vabastavaid neuroneid.
Tulemused näitavad, et see konkreetne muudatus rikub GABA võimet pidurdada dopamiini neuronite aktiivsust, mis võib juhtida kokaiin-otsin. Kui κOR-des on konformatsiooniline muudatus tehtud, leidsid teadlased, et retsidiivi soodustav muutus kehtib mitu päeva ilma täiendava stressi ja jätkuva vajaduseta dünorfiini järele.
Et κOR-id käituvad päevi samamoodi ka pärast seda, kui vaid üks lühike stiimul on uus teadus neuroteaduses, kirjutasid autorid eLife'is: "Meie on esimene näide kogemustest tingitud muutustest nende retseptorite konstitutiivses aktiivsuses."
Relapsi tagasipööramine
Eelmises artiklis näitasid teadlased, et keemiline norBNI võib retsidiivi lõpetada. Uues raamatus näitasid nad, et nad võivad rottidel norBNI-ga taastuda isegi terve päeva pärast stressi.
Nüüd teavad nad ka rohkem, kuidas see töötab. Uue uuringu võtmekatses näitasid nad, et norBNI aktiveerib neuronites molekulaarse raja, mida nimetatakse JNK-ks (hääldatakse “rämpsuks”), et taastada kOR-de normaalne konformatsioon, millel puudub püsiv signaal. Samuti näitasid nad, et pelkalt dünorfiini κOR-dega seondumise blokeerimine ei taastanud GABAergiliste neuronite aktiivsust ega oleks seetõttu produktiivne ravimite arendamise strateegia.
Teises katses näitasid nad, et kuigi taastekke saab ära hoida, kui blokeerida dünorfiini vabanemine enne stressi tekkimist, pole dünorfiini vabanemise blokeerimine pärast stressi tekkimist hea. Dynorphini kahetsusväärne töö on juba tehtud.
Arvestades nende tõendeid, väidab Kaueri meeskond, et stress dünorfiini kaudu lülitab κOR-ide lüliti sisse, mis lülitab päevadeks asjakohastes sünapsides tavalise GABA signaalimise välja. NorBNI kasutamine on nagu teise lüliti pööramine JNK kaudu, mis päästab tavalise GABA signaalimise.
Inimese farmakoloogias tunnistas Kauer, et norBNI-d ei soosita, sest selle mõju kestab nädalaid ja võib põhjustada soovimatuid kõrvaltoimeid, kuid seetõttu on kasulik teada, et ta kasutab oma töö tegemiseks ära JNK rada.
"JNK saab olema oluline tulevane tee, mida mööda minna," ütles Kauer. "Võib-olla saaksite JNK juhtimiseks kasutada midagi muud kui norBNI."
See omakorda võiks kunagi pakkuda kokaiinisõltuvusest taastunud inimestele ravimit, mis hoiab ära isu stress.
Loe lähemalt: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;