Pimedus stressi individuaalsete erinevuste piires
Kolmapäev, aprill 01 2015
Autor: George F. Koob, Ph.D.
Toimetaja märkus: arvukad tegurid panevad meid olukordadele erinevalt reageerima: vanus, sugu, haridus, suhted, sotsiaalmajanduslik seisund, keskkond, kultuuriline taust, elukogemus. Kuid nagu meie autor kirjeldab, pakuvad bioloogilised alused, näiteks see, kuidas geneetika ja neurokemikaalid mõjutavad meie aju, sõltuvuse, posttraumaatilise stressihäire ja muude stresside kohta, mida ta nimetab "moodsa elu intiimseks osaks".
S tress on kõikjal. See on kaasaegse elu intiimne osa. Mis on aga stress? Kuidas aju töötleb seda tunnet kui „stressisüsteemi“? Millised kemikaalid meie ajus vahendavad stressivastust ja mis kõige tähtsam, kas me suudame seda kontrollida? Mis annab edasi individuaalseid erinevusi stressis reageerimise osas, mis jätab mõned meist stressihäirete suhtes haavatavaks ja teised vastupidavamaks? Millal läheb stress petlikuks ja põhjustab psühhopatoloogiat? Ja miks ma pean seda aju tasustamisteede “tumedaks küljeks”.
Minu hüpoteesid on, et posttraumaatilise stressihäire (PTSD) ja sõltuvuse tekke peamised määrajad on stressi haavatavuse ja vastupidavuse individuaalsed erinevused ning need erinevused tulenevad meie emotsionaalse tumeda külje neurokontuurist. Ma viin teid läbi selle neurolülituse, et selgitada, mida ma mõtlen.
Mis on stress?
Stressi võib klassikaliselt määratleda kui "kehale esitatava nõudmise mittespetsiifiline (üldine) tulemus".1 või psühholoogilisemast vaatenurgast „kõik, mis põhjustab psühholoogiliste homöostaatiliste protsesside muutusi“.2 Ajalooliselt on stressiolukorraga kõige rohkem seotud füsioloogiline vastus glükokortikoidideks kutsutavate kemikaalide tõus, mis aitavad põletikku kontrolli all hoida. Glükokortikoide saadakse neerupealise koorest - neerude kohal paiknevast näärmest - ja glükokortikoidide taseme tõusu arvati aju hüpotalamuse kontrolli all olevat - piirkonda, mis on seotud emotsioonidega. Psühholoogilise homöostaasi säilitamine hõlmab seega vastuseid närvi-, endokriinsüsteemi ja immuunsussüsteemi seas. Seda seost nimetatakse hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise teljeks (HPA).
Pingutused psühholoogilise homöostaasi häirimisega seotud protsesside väljaselgitamiseks algasid ajal, mil olin Californias Salki instituudis Arthur Vining Davise käitumisneurobioloogia keskuse personaliteadlane. Minu kolleegid Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier ja Joachim Spiess näitasid kõigepealt, et peptiid, mida nimetatakse kortikotropiini vabastavaks faktoriks (CRF), käivitab HPA telje neuroendokriinset stressivastust. Uuringud näitasid, et CRF tekkis hüpotalamuse osast, mida nimetatakse paraventrikulaarseks tuumaks, mis on hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje esmane kontroller. Kui hüpotalamus vabastab CRF-i, liigub see veresoonte kaudu hüpofüüsi, mis asub aju põhjas. Seal seostub CRF selle nääre eesosas paiknevate retseptoritega, vabastades vereringesse adrenokortikotroopse hormooni (ACTH).3
ACTH omakorda rändab neerupealise koore, et vabastada glükokortikoide. Glükokortikoidid omakorda sünteesivad glükoosi, et suurendada aju tarbitavat energiat, ning glükokortikoidid vähendavad ka immuunfunktsiooni, blokeerides põletikuvastaseid valke, mis tavaliselt tekitavad põletikku. Need reaktsioonid hõlbustavad organismi mobiliseerumist ägeda stressi põhjustajatena. Tõepoolest, ägedad ja kroonilised glükokortikoidide vastused mõjutavad ajutegevust erinevalt, ägedad suurtes annustes glükokortoidid annavad kaitsva efekti. 4
Võitlus või lend?
Mis määrab stressi tekitajate ees, kas me võitleme või põgeneme? Inimese aju laiendatud amügdala töötleb hirmu, ähvardusi ja ärevust (mis põhjustavad loomadel võitlust või lennureaktsiooni)5,6 ja kodeerib negatiivseid emotsionaalseid seisundeid. Pikenev amügdala, mis asub aju alumises piirkonnas, mida nimetatakse basaalseks ajuosaks, koosneb mitmest osast, sealhulgas amygdala ja nucleus carrbens. 7 See süsteem võtab signaale aju osadest, mis on seotud emotsioonidega, sealhulgas hüpotalamusest ja, mis on selle uurimise jaoks kõige olulisem, prefrontaalsest ajukoorest. Laiendatud amügdala neuronid saadavad aksoneid või ühendusi tugevalt hüpotalamusesse ja teistesse aju keskmistesse struktuuridesse, mis osalevad emotsionaalsete reaktsioonide väljendamises.7,8
Psühhopatoloogias on laiendatud amügdala düsreguleerimist peetud oluliseks stressi ja negatiivsete emotsionaalsete seisunditega seotud häirete korral. Nende häirete hulka kuuluvad PTSD, üldine ärevushäire, foobiad, afektiivsed häired ja sõltuvus.9,10 Näiteks ilmnevad stressoriga kokkupuutuvatel loomadel tugevnenud külmumisreaktsioon konditsioneeritud hirmutimulatsioonile, tugevdatud jahmatusvastus ehmatusstiimulile ja avatud alade vältimine - kõik need on tüüpilised vastused aversiivsele stiimulile ja neid vahendatakse osaliselt laiendatud amügdala poolt.
Neurokeemilised vahendajad
Miks erinevad individuaalsed stressireaktsioonid? Sellele küsimusele aitavad vastata kaks olulist neurokeemilist süsteemi. Esimene neist on CRF, ülalmainitud neurokeemiline süsteem. Selgus, et CRF on ka laiendatud amügdala peamine komponent ja toimib käitumuslikes muutustes.
Kui glükokortikoidi vastus mobiliseerib keha füsioloogilisteks reageeringuteks stressoritele, siis CRF mobiliseerib keha käitumusliku reageerimise stressoritele aju ahelate kaudu väljaspool hüpotalamust. Üks mu esimesi eureka-hetki oli see, kui minu labor aitas algselt näidata, et CRF vahendab mitte ainult füsioloogilisi ja hormonaalseid reaktsioone stressoritele, vaid ka käitumuslikke reaktsioone.
Meie esimeses uuringus süstisin äsja avastatud CRF-peptiidi rottidele ajju ja täheldasin väga omapärast käitumise hüperaktiivsust. Rotid ronisid üle traatvõrgu testimispuuride, kaasa arvatud seinad. Kutsusin Wylie Vale'i loomi vaatlema, sest nad tundusid levitavat. Seejärel näitasime, et CRF-i süstimine rottide ajju tekitas tuttavas keskkonnas väljendunud hüperarousali, kuid uudses stressirohkes keskkonnas väljendunud külmumislaadse reaktsiooni.11 Järgnev töö näitas, et laiendatud amügdala vahendab selliseid reaktsioone CRF-ile ning hirmu ja ärevust üldiselt. Kui aineid kasutati CRF-i retseptorite blokeerimiseks CRF-i seondumisel, ilmnesid stressivastased toimed, mis kinnitavad, et looduslikult toodetud CRF-i vabanemine on stressi põhjustajate käitumisvastustes keskne.12 Sama intrigeeriv on kroonilise pikaajalise stressi korral, et glükokortikoidid stimuleerivad amügdalas CRF-i tootmist, pärssides samal ajal hüpotaalamust, soovitades vahendit keha kaitsmiseks glükokortikoidide suure kroonilise kokkupuute eest, sulgedes HPA telje, kuid juhtides ekstrahüpotalamuse CRF-i stressisüsteemi.
Teist peamist neurotransmitterite süsteemi, mis on seotud stressitundlikkuse individuaalsete erinevustega, nimetatakse dünorfiini-kappa opioidsüsteemiks (asub ka laiendatud amügdalas). See süsteem on seotud negatiivsete emotsionaalsete seisundite tekitamisega, tekitades loomadele ja inimestele aversiivseid düsfooritaolisi efekte.13 Düsfooria on negatiivne tuju seisund, eufooria vastand. Dünorfiinid on kesknärvisüsteemis laialt levinud.14 Neil on roll paljude funktsioonide, sealhulgas neuroendokriinse ja motoorse aktiivsuse, valu, temperatuuri, südame-veresoonkonna funktsiooni, hingamise, toitmiskäitumise ja stressile reageerimise reguleerimise osas.15
Lisaks nendele kahele neurokeemilisele süsteemile teame nüüd, et teised neurokeemilised süsteemid interakteeruvad laiendatud amügdalaga, et vahendada käitumisreaktsioone stressoritele. Nende hulka kuuluvad norepinefriin, vasopressiin, hüpokretiin (oreksiin), aine P ja põletikku soodustavad tsütokiinid. Mõned neurokeemilised süsteemid toimivad vastupidiselt aju stressisüsteemidele. Nende hulgas on neuropeptiid Y, notsitseptiin ja endokannabinoidid. Nende keemiliste süsteemide kombinatsioon loob tooni emotsionaalse väljenduse, eriti negatiivsete emotsionaalsete seisundite moduleerimiseks laiendatud amügdala kaudu.16
Psühhopatoloogia ja stressisüsteemid
Kuidas on stressisüsteemid seotud PTSD-ga? PTSD-d iseloomustab äärmuslik hüperariaalse ja hüperstressi reageerimine. Need seisundid aitavad märkimisväärselt kaasa klassikalise PTSD sümptomite klastrite taaskogemisele, vältimisele ja ärritusele. Võib-olla salakavalam, umbes 40 protsendil inimestest, kellel on PTSD, tekivad lõpuks narkootikumide ja alkoholi tarvitamise häired. Andmed viitavad sellele, et alkoholitarbimise häire levimus PTSS-iga inimestel võib olla sama suur kui 30 protsenti.17 PTSD neurotsirkulatsiooni peamine mudel arenes välja varase looma tööga hirmuahelatele,18 mis näitas, et aju stressisüsteemid on laiendatud amügdalas sügavalt aktiveerunud.
PTSS-i patsientidel on ebanormaalselt kõrge glükokortikoidi retseptori tundlikkus. Selle ülitundlikkuse tagajärjeks on kortikosteroidide negatiivse tagasiside kaudu HPA telje liigne allasurumine.19 Teadusuuringud on leidnud, et sõjaväelased, kellel tekkisid pärast operatsiooni kõrgeid PTSD sümptomeid, kippusid olema need, kelle glükokortikoidi retseptori ekspressioonitase oli enne lähetamist märkimisväärselt kõrgem.20 Teine peamine prekliiniline uuring näitas, et CRF-retseptori signaalimise tugev aktiveerimine loommudelites võib esile kutsuda raske ärevusetaolise ja ehmatava hüperreaktiivsuse, mis vastab PTSD-ga patsientidel täheldatud raskele ärevusele ja ehmatuse reaktiivsusele.21 Teadusuuringud on ka näidanud, et raske PTSD-ga patsientidel on aju CRF-i neurotransmissioon liiga aktiivne, mõõdetuna CRF-i suurenemisega nende tserebrospinaalvedelikus.22
Kuigi andmed PTSD ja dünorfiini-kappa süsteemi kohta on piiratud, näitavad olulised andmed, et aju kappa-opioidiretseptoritel on oluline roll stressitaoliste reageeringute vahendamisel ja stressi aversiivsete mõjude kodeerimisel.13 Hiljutine põnev kappa-opioidjäljendiga pildistamisuuring näitas PTSD-ga patsientide ajus vähenevat kappa-opioidi sidumist. See leid viitab dünorfiini suurenenud vabanemisele patsientidel, kellel on kliiniliselt diagnoositud PTSD.23
Neuroskeemilises plaanis näitavad PTSS-iga patsientide funktsionaalsed pildiuuringud, et amügdala on hüperaktiivne, samal ajal kui ventromediaalse prefrontaalse koore (PFC) ja madalama eesmise gürusala piirkonnas on aktiivsus vähenenud.24 Need leiud viitavad sellele, et ventromediaalse PFC ei inhibeeri enam amügdalat. See pärssimise kaotus põhjustab omakorda suurenenud reageerimist hirmule, suuremat tähelepanu ähvardavatele stiimulitele, traumaatiliste mälestuste hilinevat või vähenenud väljasuremist ja emotsionaalset düsregulatsiooni.25
Üks atraktiivne hüpotees PTSD-s tekkivate funktsionaalsete neurokõvera muutuste kohta soovitab aju seisundi nihkumist kergest stressist (milles PFC pärsib amügdalat) ekstreemsele stressile (milles PFC läheb ühenduseta ja amügdala domineerib; vt joonis 1).26 Selle paradigma kohaselt (rubriik tähendab „kindla elanikkonna jõudluse taset“) annab ajukoore suhteline domineerimine vastupidavust ja amügdala suhteline domineerimine tähendab haavatavust.26 Põhjalikumalt prefrontaalse kontrolli mõjudest näitasid kaks seotud uuringut, et ventromediaalse PFC aktiveerimine korreleerub hirmu väljasuremisega, samal ajal kui amygdala aktiveerimine dorsaalse eesmise tsingulaarse ajukoore (ACC) abil on seotud hirmu kõrvaldamise suutmatusega.27,28
Joonis 1. Sage neurokomplekt sõltuvus- ja traumajärgse stressihäire (PTSD) korral, keskendudes prefrontaalse korteksi (PFC) kontrollile laiendatud amügdala üle. Keskmine PFC pärsib aktiivsust laiendatud amügdalas, kus peamised stressi neurotransmitterid vahendavad käitumuslikke reaktsioone stressoritele ja negatiivsetele emotsionaalsetele seisunditele. Peamised neurotransmitterid hõlmavad kortikotropiini vabastavat faktorit (CRF) ja dünorfiini, aga ka teisi stressi ja stressivastaseid modulaatoreid. Pange tähele PTSS-i sümptomite olulist kattuvust ja sõltuvustsükli lõpetamist / negatiivset mõju.
Paradoksaalne 'pimedus enda sees'
Ma ütlen inimestele sageli, et veetsin oma karjääri esimesed viisteist aastat uurides, miks me tunneme end hästi, ja viimased viisteist aastat õppides, miks tunneme end halvasti. Need kaks emotsionaalset olekut on aga omavahel tihedalt seotud, mis tõstatab näiliselt vastuolulise võimaluse, et palgasüsteemi liigne aktiveerimine võib põhjustada stressitaolisi seisundeid, mis oma raskeimas vormis meenutavad PTSD-d. Niisiis, kuidas ma jõudsin “pimeda poole”? Noh, uurides kõigepealt nn kerget külge või seda, kuidas ravimid avaldavad nende rahuldust pakkuvat mõju.
Minu uurimisrühm ja teised oletasid, et sõltuvus hõlmab kolme etappi, mis hõlmavad eraldiseisvaid, kuid kattuvaid neurolülitusi ja asjakohaseid neurotransmitterite süsteeme: liigne joove / mürgistus, võõrutus / negatiivne mõju ja mure / ootusärevus või iha.29,30 Joobeseisundi / joobeseisund hõlmab stiimulite nähtavuse hõlbustamist (keskkonna varasemate neutraalsete stiimulite sidumist hüvedega, et anda neile stiimulitele ergutavaid omadusi), mida vahendab suures osas basaalganglionide närvisüsteem. Tähelepanu keskmes on aju mu-opioidiretseptoritega seostuvate “tasuvate” neurotransmitterite dopamiini ja opioidpeptiidide aktiveerimine. Varane töö sõltuvusvaldkonnas näitas, et tuuma akumulatsioonid olid selle neurolülituse põhiosa, mis vahendab kuritarvitatud ravimite rahuldust pakkuvaid omadusi.
Franco Vaccarino ja mina näitasime, et kui me süstisime loomade tuuma akumulaatoritesse minimaalsetes kogustes metüülalnoksooniumi, mis blokeerib opioidi retseptoreid, siis võime blokeerida heroiini enesejuhtimise.31 Hiljem näitasid mitmed klassikalised inimese pildiuuringud, et alkoholi joovastavad annused vabastavad dopamiini ja opioidpeptiidid akumulatsiooni tuumas.32,33 Nüüd teame, et tuuma akumulatsiooni aktiveerimine viib basaalganglionide vooluringide värbamiseni, mis tegelevad harjumuste kujunemise ja tugevnemisega. Selle protsessi hüpoteesiks on, et peegeldada narkomaaniale reageerimise kompulsiivset reageerimist - teisisõnu sõltuvust.
Katse, mis osutus täpselt vastupidiseks sellele, mida olin ennustanud, on teine põhjus, miks ma laskusin sõltuvuse tumedale küljele. Tamara Wall, Floyd Bloom ja mina otsustasime välja selgitada, millised ajupiirkonnad vahendavad opiaatide füüsilist eemaldumist. Alustasime opiaatidest sõltuvate rottide toidukraamide koolitamisega. Siis häirisime nende toidu otsimise käitumist naloksooni süstides. See ravim põhjustas ärajätmise, põhjustades halba enesetunnet ja düsfooriat. selle tulemusel lõpetasid rotid kangi vajutamise. Siiani oleme originaalseid leide edukalt kopeerinud.34 Seejärel asusime süstima metüülnaloksooniumi - ravimit, mis blokeerib opioidiretseptoreid ajupiirkondades, mis varem olid seotud opiaatide füüsilise eemaldumisega. Süstisime seda ravimit, sest see oli naloksooni analoog, mis leviks vähem ajus ja põhjustaks kohalikku ärajäämist, mõõdetuna toidu vajutamise hoova vähenemisega.
Spekuleerisime, et kangi vajutamise vähenemise kõige tundlikumad ajupiirkonnad on periaqueductal hall ja mediaalne talamus, kuna on näidatud, et need vahendavad opiaatidest füüsilist eemaldumist. Periaqueductal halli ja mediaalsesse talamusesse tehtud süstid ei olnud aga söögi jaoks kangi vajutamise vähendamisel tõhusad. Selle asemel osutusid tõhusad tuumarakkude süstimised - nii tõhusad, et pidime annuse maha jätma. Isegi väga väikese annuse korral nägime toidule kangi vajutamise vähendamisel mingit tagasihoidlikku mõju.35 Seejärel pani mind valutama, et seesama hea enesetunde eest vastutav ajupiirkond pani end ka sõltuvusse jäädes (sõltuvuses) halvasti tundma. See epifaania sundis mind pühendama oma ülejäänud karjääri sellele, et püüdsin täpselt aru saada, kuidas vahendatakse selliseid vastupidiseid reaktsioone, mis tekivad väljaastumise ajal, mida nimetatakse vastase protsessideks.
See tähelepanek viis mind sõltuvusest loobumise / negatiivse mõju staadiumi täiesti uue kontseptsioonini. Järeldasin, et seda staadiumi ei iseloomusta mitte ainult ravimitest põhjustatud spetsiifiline „füüsiline ärajätmine“, vaid ka tavaline ravimite põhjustatud „motiveeriv“ ärajätmine, mida iseloomustavad düsfooria, halb enesetunne, ärrituvus, unehäired ja ülitundlikkus valu suhtes. (Need sümptomid on praktiliselt identsed PTSD-s täheldatud hüpereroossete / stressisümptomitega; vt joonis 1).
Järgnevalt hüpoteesiti kahte protsessi, et moodustada võõrutus- / negatiivse mõju staadiumi neurobioloogiline alus. Üks on funktsiooni kaotamine autasusüsteemides laiendatud amügdala tuuma mediaalses osas. Seda tasusüsteemi kaotust vahendab dopamiini süsteemide funktsiooni kaotus. Teine protsess on aju stressisüsteemide värbamine laiendatud amügdala muudes osades (eriti amügdala keskosas), sealhulgas neurokeemiliste süsteemide CRF ja dünorfiini värbamine.36,37 Tasuvate neurotransmitterite funktsioonide languse ja aju stressisüsteemide värbamise kombinatsioon annab tugeva motivatsiooni taasaluneda uimastite tarvitamise ja uimastite otsimisega.
Järjekordne läbimurre saabus siis, kui minu laboratoorium sai esmakordselt aru CRF-i dramaatilisest oskusest alkoholi otsimisel ärevuslaadsete reaktsioonide leevendamise kaudu, kui CRF-i retseptori antagonisti või retseptori blokeerijat kasutati alkoholist loobumise ärevuslaadsete reaktsioonide blokeerimiseks.38 Seejärel näitasime, et äge alkoholist loobumine aktiveerib amügdala kesktuumas CRF-i süsteeme.39 Veelgi enam, loomade puhul leidsime, et CRF-retseptori antagonistide kohaspetsiifilised süstid amügdala kesktuumasse või väikese molekuliga CRF-i antagonistide süsteemsed süstid vähendasid loomade ärevusetaolist käitumist ja sõltuvust tekitavate ainete liigset enesemanustamist ägeda ärajätmise ajal .12,40 Võib-olla sama veenvalt näitasid Leandro Vendruscolo ja mina hiljuti, et glükokortoidi retseptori antagonist võib ka alkoholi ägeda ärajätmise ajal takistada liigset joomist, seostades amügdala CRF-süsteemi sensibiliseerimist HPA glükokortikoidi vastuse kroonilise aktiveerimisega. 41
Kuid kuidas on tasusüsteemi liigne aktiveerimine seotud aju stressisüsteemide aktiveerimisega? Bill Carlezoni ja Eric Nestleri osaline töö näitas, et tuuma kestades küllaga d-opamiini retseptorite aktiveerimine stimuleerib sündmuste kaskaadi, mis viivad lõpuks muuteni DNA transkriptsiooni alustamise kiiruses ja muutustele geeniekspressioonis. Lõppkokkuvõttes on kõige märkimisväärsem muudatus dünorfiini süsteemide aktiveerimine. See dünorfiini süsteemi aktiveerimine taastub dopamiini vabanemise vähendamiseks.37 Minu ja Brendan Walkeri laborist saadud värsked tõendid viitavad sellele, et dünorfiini-kappa opioidsüsteem vahendab ka kompulsiivseid ravimireaktsioone (metamfetamiini, heroiini, nikotiini ja alkoholi suhtes); seda vastust täheldatakse rotimudelites üleminekul sõltuvusele. Siin blokeeris väikese molekuliga kappa-opioidi retseptori antagonist selektiivselt loomade arengu ravimite kompulsiivseks isemajandamiseks.42-45 Arvestades, et kappa retseptorite aktiveerimine põhjustab sügavat düsfoorilist toimet, võib see pikendatud amügdalas sisalduv plastilisus kaasa aidata ka ravimi ärajätmisega seotud düsforilise sündroomi tekkele, mis arvatakse suunavat negatiivse tugevnemise vahendatud kompulsiivseid reaktsioone.46
Veel üks meeldiv üllatus oli tõdemus, et alkoholismi muretsemine / ootus ehk iha vahendab statsionaarse juhtimise düsreguleerimist prefrontaalsete ajukoore ahelate kaudu. Oluline on see, et need vooluringid võivad muutuda haavatavuse ja vastupidavuse individuaalsete erinevuste keskpunktiks. Paljud teadlased on kontseptualiseerinud kaks üldiselt vastandlikku süsteemi, “Go” süsteemi ja “Stop” süsteemi, kus Go-süsteem paneb toime tavapäraseid ja emotsionaalseid reaktsioone ning Stop-süsteem pidurdab harjumuspäraseid ja emotsionaalseid reaktsioone. Go süsteemi vooluring koosneb eesmisest tsingulaarsest ajukoorest ja dorsolateraalsest PFC-st ning haakub harjumuste moodustumisega basaalganglionide kaudu. Stop-süsteemi vooluring koosneb ventromediaalse PFC-st ja ventraalsest eesmisest tsingulaarsest ajukoorest ning pärsib basaalganglionide harjumuste moodustumist, samuti laiendatud amügdala stressisüsteemi. Uimasti- või alkoholisõltuvusega inimesed kogevad otsuste tegemise häireid, ruumiandmete halvenemist, käitumise pärssimist ja suurenenud reageerimist stressile - kõik need võivad põhjustada iha. Veelgi olulisem on, et see Stop-süsteem kontrollib sõltuvuse nn pimedat külge ja PTSD-s täheldatud stressireaktsiooni.
See teostus toodi mulle koju, kui mu kolleeg Olivier George ja mina näitasime, et isegi rottidel, kes lihtsalt tegelesid samalaadse joomisega, oli eesmine ajukoore kontroll amügdala üle, kuid mitte tuuma akumulaatorites.47 Need tulemused viitavad sellele, et liigse alkoholitarbimise alguses toimub PFC ja amügdala kesktuuma vahelise ühenduse katkemine ja see lahtiühendamine võib olla võtmeks emotsionaalse käitumise juhtkonna halvenenud kontrolli osas.
Tõendid geneetilise / epigeneetilise mehhanismi kohta
Ma kahtlustan, et PTSD ja sõltuvuse tekkega seotud eesmise ajukoore ja amügdala keskne fookus paljastab sihtkohad haavatavuse ja vastupidavuse individuaalsetele erinevustele. Inimese pildiuuringutega on kindlaks tehtud, et ventromediaalse PFC ja eesmise tsingulaarse ajukoore funktsioneerimise vähenemine ja amügdala suurenenud funktsioneerimine on PTSD-s usaldusväärsed leiud.26. Sarnaselt on narkomaaniaga seostatud ka ventromediaalse PFC üldist nõrgenenud funktsiooni.48 Milline on ventralmediaalse PFC ja eesmise cingulate ajukoore panus ihaga seotud stressi ja negatiivsete emotsionaalsete seisundite korral, eriti arvestades seda, mida me juba teame PTSD-st? Arvestades uimastite kuritarvitamise ja PTSD suurt esinemist ning PFC võtmerolli stressisüsteemide ohjamisel, võivad PFC konkreetsete alampiirkondade düsregulatsioonid olla seotud mõlema häirega.
Inimeste kohta käivad tõendusmaterjalid viitavad tõsistele individuaalsetele erinevustele laiendatud amügdala reageerimisel emotsionaalsetele stiimulitele, eriti neile, mida peetakse stressirohkeks, ning haavatavuses PTSD ja sõltuvuse suhtes. Uuringud on näidanud, et amügdala keskne tuum (inimestel dorsaalne amügdala) osaleb tervete vabatahtlike kartlike nägude teadlikul töötlemisel ja mis veelgi olulisem - iseloomujoone ärevuse individuaalsed erinevused ennustasid peamise sisendina reageerimist keskpunkti amügdala tuum ehk basolateraalne amügdala alateadlikult töödeldud kartlike nägudeni.49 Pealegi näitas positronemissioontomograafiat kasutanud maamärkide uuring, et amügdala aktiveerub kokaiinisõltlastel uimasti iha ajal, kuid mitte kokkupuutel ravimiga mitteseotud näpunäidetega.50
Sarnaselt võivad eesmise ajukoore funktsiooni muutused edastada individuaalseid erinevusi haavatavuses ja vastupidavustes. Ühes perspektiivses uuringus, mis viidi läbi pärast Jaapanis 9.0is toimunud 2011 Tohoku maavärinat, olid osalised, kellel oli paremas ventraalses eesmises tsingulaadi ajukoores suurem halli aine maht, PTSD-sarnased sümptomid vähem tõenäolised.51 Sümptomite paranemise aste pärast kognitiivse käitumise teraapiat oli positiivselt korrelatsioonis cingulaarse ajukoore aktiveerimise suurenemisega positiivselt.52 Vastupidiselt, muud uuringud on näidanud, et PTSD-ga inimestel ja nende kõrge riskiga kaksikutel on suurem seljaaju metaboolne aktiivsus selja eesmises cingulate ajukoores võrreldes traumaga kokku puutunud inimestega, kellel pole PTSD-d, mis viitab sellele, et seljaaju eesmise cingulate ajukoore suurenenud aktiivsus tegur PTSD tekkeks.53
Millised molekulaarsed neurobioloogilised muutused mõjutavad neid vooluringi muutusi? Geneetilised uuringud on näidanud, et 30 kuni 72 protsenti PTSD haavatavuse protsendist ja 55 protsenti alkoholismi haavatavusest võib omistada pärilikkusele. Enamik väidab, et mõlema häire geneetilised mõjud tulenevad mitmest geenist ja kandidaatgeeni lähenemisviis ei ole veel tuvastanud peamisi geneetilisi variante, mis viitavad PTSD-le. Kuid kahes teaduslikus ülevaates seostati PTSD-ga vähemalt seitseteist geenivarianti ja paljudel teistel alkoholismi.26 Kattuvate geenide vahel, mis on tuvastatud mõlema häire korral, kuuluvad gamma-aminovõihape, dopamiin, norepinefriin, serotoniin, CRF, neuropeptiid Y ja neurotroofsed tegurid, mis kõik on käesoleva hüpoteesi jaoks olulised.
Epigeneetilise vaatevinklist võib mõnda geeni ekspresseerida ainult trauma või stressi tingimustes ja need keskkonnaprobleemid võivad geneetilist ekspressiooni modifitseerida DNA metüülimise või atsetüülimise kaudu. Nii PTSD kui ka alkoholism näitavad epigeneetilisi muutusi, mis viitavad stressisüsteemiga seotud geenide suurenenud regulatsioonile.54,55 PTSD korral on üks geen, mis on seotud epigeneetilise modulatsiooniga SLC6A4, mis reguleerib sünaptilist serotoniini tagasihaarde ja näib omavat keskset rolli traumaatilisi sündmusi kogevate inimeste kaitsmisel PTSD tekke eest kõrge metülatsiooni aktiivsuse kaudu.56 Alkoholismi jaoks histooni deatsetülaas (HDAC) on seotud epigeneetilise modulatsiooniga. See geen osaleb aju põhjustatud neurotroofse faktori (BDNF) ekspressiooni aktiivsusest sõltuvas reguleerimises neuronites. Alkoholi eelistavad rotid, kellel oli kaasasündinud kõrgem ärevuslaadne reaktsioon, näitasid kõrgemat Hdac aktiivsus amügdala kesktuumas. Spetsiifilise HDAC2-i nimega HDAC hävitamine amügdala kesktuumas suurendas BDNF-i aktiivsust ja vähendas ärevusetaolist käitumist ning vabatahtlikku alkoholitarbimist valitud rottide reas, keda kasvatati kõrge alkoholisisalduse eelistamise tõttu.57
Kokkuvõttes on minu hüpotees, et stressitundlikkuse ja vastupidavuse individuaalsed erinevused, mis on PTSD ja sõltuvuse arengu peamised määrajad, tulenevad meie emotsionaalse „tumeda külje“ neurolülitusest. Pimeda külje aktiveerimise päritolu hõlmab nii laiendatud amügdala hüperaktiivsus (dynorfiin ja CRF, mis on tingitud liigsest ravimite tarvitamisest) ja mediaalse PFC aktiivsus (põhjustatud liigsest ravimite tarvitamisest ja ajutraumadest). Täpse meditsiini võtmeks nende häirete diagnoosimisel ja ravimisel on uued edusammud tumeda külje neurokilpide mõistmisel ja nende vooluringide funktsiooni kaaluvate epigeneetiliste tegurite tuvastamisel.
viited
1. H. Selye, „Selye juhend stressiuuringuteks”, Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, „Stressivastus: uus vaatenurk”, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661–672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier ja J. Rivier „41 jäägiga lamba hüpotalamuse peptiidi iseloomustus, mis stimuleerib kortikotropiini ja b -endorfiini sekretsiooni“, Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen ja S. Chattarji. "Glükokortikoidid kaitsevad amigdala ägeda stressi viivitatud käitumuslike ja rakuliste mõjude eest." Bioloogiline psühhiaatria 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob ja M. Le Moal, „Addiction and the brain anteward system”, Annual Review of Psychology 59 (2008): 29–53.
6. JE LeDoux, „Emotsiooniskeemid ajus”, Neuroteaduse aastaaruanne23 (2000): 155–184.
7. GF Alheid ja L. Heimer: „Uued perspektiivid esiosa esiosa organiseerimisel, mis on neuropsühhiaatriliste häirete jaoks eriti oluline: substantia innominata striatopallidaalsed, amügdaloidsed ja kortikopetaalsed komponendid”, Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod ja DS Zahm. "Neurotensiini antagonist nõrgendab ägedalt ja jõuliselt liikumist, mis kaasneb neurotensiini sisaldava raja stimuleerimisega rostrobasaalsest esiosast ventraalsesse tegmentaalsesse piirkonda." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin ja I. Liberzon, „Hirmu, stressi ja ärevushäirete neurovoolikud”, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Sõltuvuse neuroadaptiivsed mehhanismid: uuringud laiendatud amügdalale”, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier ja W. Vale: „Kortikotropiini vabastav faktor tekitab rottidel käitumuslikku aktivatsiooni“, Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob ja EP Zorrilla, “Sõltuvuse neurobioloogilised mehhanismid: keskendumine kortikotropiini vabastavale faktorile”, Praegune arvamus uurimisravimites 11 (2010): 63–71.
13. A. Van't Veer A ja WA Carlezon, Jr., "Kapa-opioidiretseptorite roll stressis ja ärevusega seotud käitumises", Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy ja A. Goldstein, „Dünorfiinisüsteemide ja enkefaliinisüsteemide leviku võrdlus ajus”, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon ja FM Leslie, „Dünorfiini ja enkefaliini peptiidide jaotumine roti ajus”, Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, “Emotsiooni varjukülg: sõltuvusperspektiiv”, ajakirjas European Journal of Pharmacology (2014).
17. P. Ouimette, J. Read ja PJ Brown: „DSM-IV kriteeriumi A traumaatiliste stressitegurite retrospektiivsete aruannete järjepidevus uimastitarbimise häiretega patsientide seas”, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich ja A. Luthi, “Hirmu väljasuremise neuronaalsed vooluringid”, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, „Glükokortikoidide muutuste staatus traumajärgse stressihäire korral”, New Yorgi Teaduste Akadeemia aastakirjad 1179 (2009): 56–69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen ja A. Kavelaars, „Olemasolev kõrge glükokortikoidiretseptorite arv, mis ennustab posttraumaatiliste stressisümptomite arengut pärast sõjalist lähetust, Ameerika Psühhiaatriaajakiri 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough ja MB Stein, „Kortikotropiini vabastava faktori roll ärevushäiretes: translatsiooniuuringute vaatenurk“, Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth ja TD Geracioti, „Serial CSF CRH tasemed ja adrenokortikaalne aktiivsus posttraumaatilise stressihäirega võitlusveteranides”, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson ja A. Neumeister, „Ühing in vivo k -opioidiretseptorite kättesaadavusest ja traumaga seotud psühhopatoloogia transdiagnostilisest mõõtmetest ekspresseerimisest, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes ja AM Mikedis, „Neuraalse aktiivsuse kvantitatiivne metaanalüüs posttraumaatilise stressihäire korral”, meeleolu- ja ärevushäirete bioloogia 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin ja EA Phelps, „Posttraumaatilise stressihäire ja väljasuremise neurokeskkonnamudelid: inimese neurokujutiste uurimine: minevik, olevik ja tulevik”, Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad ja I. Liberzon, “Traumajärgse stressihäire bioloogilised uuringud”, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl ja SL Rauch, „Inimese seljaosa eesmise tsingulaarse koore roll hirmu väljendamises”, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk ja SL Rauch: „Hirmude väljasuremise meenutamine inimestel aktiveerib kontsentratsioonis ventromediaalse prefrontaalse korteksi ja hipokampuse“, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob ja M. Le Moal, „Ravimite kuritarvitamine: hedooniline homöostaatiline düsregulatsioon”, Science 278 (1997): 52–58.
30. GF Koob ja ND Volkow, “Sõltuvuse neurokeskkond”, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217–238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom ja GF Koob. "Metüülnaloksooniumkloriidi intratserebroventrikulaarse manustamise mõju roti heroiini isemajandamisele." Farmakoloogia biokeemia ja käitumine 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan ja C. Wong: „Doksiinide vabanemine striatumis detoksifitseeritud alkohoolikutel: võimalik orbitofrontaalne kaasamine, ”Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust ja HL Fields: "Alkoholi tarbimine kutsub esile endogeense opioidide vabanemise inimese orbitofrontaalses ajukoores ja nucleus accumbensis", Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber ja DR Meyer: „Klonidiin antagoniseerib morfiinist sõltuvate rottide naloksoonist põhjustatud konditsioneeritud käitumise pärssimise ja kehakaalu languse”, Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall ja FE Bloom: „Nucleus accumbens substraadina opiaatide ärajätmise aversiivsetele stiimulitele”, Psychopharmacology 98 (1989): 530–534.
36. GF Koob ja M. Le Moal, „Narkomaania, tasu ebareguleerimine ja allostaas”, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97–129.
37. WA Carlezon, Jr, EJ Nestler ja RL Neve, “Herpes simplex viiruse vahendatud geeniülekanne kui neuropsühhiaatriliste uuringute vahend”, Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47–67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob ja KT Britton, „CRF-i antagonist muudab vastupidiseks roti etanooli ärajätmise“ anksiogeense vastuse ”, Psychopharmacology 103 (1991): 227–232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob ja F. Weiss: „Rakuvälise kortikotropiini vabastava faktori sarnase immunoreaktiivsuse taseme tõus amygdala ärkvel olevad rotid pidurdusstressi ja etanooli eemaldamise ajal, mõõdetuna mikrodialüüsiga, ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford ja GF Koob, "Kortikotropiini vabastav faktor amügdalas keskmises tuumas vahendab tõhustatud etanooli isemajandamist eemaldatud etanoolist sõltuvatel rottidel" Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, noorem, ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig ja GF Koob. "Kortikosteroididest sõltuv plastilisus vahendab rottidel alkoholi sundjoomist." Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla ja GF Koob, „Nor-binaltorfimiini poolt põhjustatud süsteemne k -opioidiretseptorite antagonism vähendab sõltuvusest põhjustatud liigset alkoholi enese manustamist rottidel”, Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman ja GF Koob: „Kappa opioidiretseptorite pärssimine nõrgendas kokaiini tarbimise suurenemist rottidel, kellel oli laiem juurdepääs kokaiinile“, Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford ja G. Koob, „Kappa opioidiretseptorid tuum accumbens shell vahendab metamfetamiini tarbimise eskaleerumist, ”Journal of Neuroscience (2014) ajakirjanduses.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, noorem, PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo ja GF Koob. "Κ opioidiretseptorite pikaajaline antagonism takistab heroiini tarbimise eskaleerumist ja motivatsiooni suurenemist." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Negatiivne tugevdamine uimastisõltuvuses: pimedus sees”, Praegune arvamus Neurobiology 23 (2013): 559–563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam ja GF Koob: „Mediaalse prefrontaalse koore neuronite värbamine alkoholi ärajätmise ajal ennustab kognitiivset häiret ja liigne alkoholi joomine, ”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin ja MT Bardo. "Prefrontaalse korteksi ja uimastite kuritarvitamise haavatavus: tõlge ennetus- ja ravisekkumisteks." Ajuuuringute ülevaated 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel ja J. Hirsch: „Iseloomulikud ärevushäired ennustavad basolateraalse mandelkeha reaktsiooni teadvustamata töödeldud hirmulistele nägudele”, Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich ja CP O'Brien: „Limbiline aktiveerimine kii-indutseeritud kokaiiniisu ajal“, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma ja R. Kawashima, "Aju struktuurimuutused kui haavatavustegurid ja maavärinajärgse stressi tunnused," Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto ja R. Bryant, „Muutused eesmises tsingulaadis ja amügdalas pärast posttraumaatilise stressihäire kognitiivset käitumisteraapiat“, Psychological Science 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch ja RK Pitman, “Metaboolse aktiivsuse puhkamine tsingulaarkoores ja haavatavus posttraumaatilise stressihäire vastu” Üldpsühhiaatria arhiivid 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann ja S. Galea, „Posttraumaatilise stressihäirega seotud epigeneetiliste ja immuunfunktsioonide profiilid”, Proceedings of the Ameerika Ühendriikide Riiklik Teaduste Akadeemia 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang ja A. Prakash „Ajukromatiini ümberkujundamine: alkoholismi uudne mehhanism”, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann ja S. Galea: „SLC6A4 metüülimine muudab traumeerivate sündmuste arvu mõju posttraumaatilise stressihäire riskile”, depressioon ja ärevus 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang ja SC Pandey: „Aberrant histooni deatsetülaas2 vahendatud histooni modifikatsioonid ja mandlipuu sünaptiline plastilisus soodustavad ärevust ja alkoholismi.” Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Lisateavet leiate aadressilt http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;