Eesmine psühhiaatria. 2014; 5: 170.
Avaldatud Internetis 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 ja Pierre-Eric Lutz3,*
Abstraktne
Kaasnevus on psühhiaatrias peamine probleem, mis on eriti seotud raskemate sümptomite, pikema haiguse kestuse ja suurema teenusekasutusega. Seetõttu on kaasuvate haiguste peamiste klastrite kindlakstegemine ja nende aluseks olevate patofüsioloogiliste mehhanismide uurimine olulised sammud vaimse tervise ravi parandamisel. Käesolevas ülevaates keskendume sõltuvuse ja depressiooni sagedasele seosele. Eelkõige võtame kokku suure hulga prekliiniliste mudelite tõendusmaterjale, mis näitavad, et kappa-opioidi retseptor (KOR), opioidide neuromoduleeriva süsteemi liige, on keskne tegur nii tasu kui ka meeleolu protsesside reguleerimisel. Praegused andmed viitavad sellele, et KOR moduleerib kattuvaid neuronaalseid võrgustikke, mis ühendavad ajutüve monoaminergilisi tuumasid aju limbiliste struktuuridega. Nii kuritarvitamise ravimite kui ka looduslike stiimulite premeerivad omadused, aga ka stressirohke kogemuste neurobioloogilised mõjud mõjutavad KOR-i signaalimise tasandil tugevalt. Sõltuvusmudelites tugevdavad KOR-i tegevust stressorid ja kontrollib kriitiliselt ravimite otsimist ja relapsi. Depressiooniparadigmades reageerib KOR-i signaalimine mitmesugustele stressitekitajatele ja vahendab meeleheite-laadseid reageeringuid. Kokkuvõttes esindab KOR kaasuvate haiguste prototüüpset substraati, kus elukogemused lähenevad aju ühistele mehhanismidele, et käivitada käitumuslik düsregulatsioon ja suureneb risk selgelt eristuvate, kuid üksteist mõjutavate psühhopatoloogiate tekkeks.
Sissejuhatus
Sõltuvus ja depressioon on kroonilised korduvad haigused, millel on inimestele ja nende sotsiaalsele keskkonnale laastavad tagajärjed (1). Krooniline kokkupuude kuritarvitamise ravimitega, samuti pikaajaline hoidumine neist ravimitest, on tugevalt seotud meeleolu languse ja negatiivse afektiivse seisundiga. Ja vastupidi, mõnel inimesel suurendab depressioon meeleolu tugevalt eufooriliste psühhoaktiivsete ainete tarbimist - seda protsessi nimetatakse eneseraviks. Sellest tulenevalt on epidemioloogilised uuringud selgelt näidanud sõltuvuse ja depressiooni vahelist märkimisväärset kaasuvat haigust (2, 3). Selle kaasneva haigusega kaasneb suurem funktsionaalne puue, pikem haiguse kestus, väiksem sotsiaalne kompetents ja suurem teenuse osutamine. Seetõttu on kaasuvate haiguste aluseks olevate patofüsioloogiliste mehhanismide mõistmisel oluline terapeutiline tähendus.
Käesolevas ülevaates käsitletakse arvukalt tõendeid, mis on kogunenud kappa-opioidi retseptori (KOR) dokumenteerimiseks kui oluliseks substraadiks sõltuvus- ja depressiivsete häirete komorbiditeedis. KOR kuulub opioidsüsteemi, neuromodulatoorsesse süsteemi, mida ekspresseeritakse laialdaselt kogu kesk- ja perifeerses närvisüsteemis. Opioidsüsteem koosneb kolmest G-valguga seotud opioidiretseptorist: mu (MOR), delta (DOR) ja kappa (KOR), mis aktiveeritakse füsioloogilistes tingimustes endogeensete peptiidide perekonna poolt, et pärssida neuronaalset aktiivsust. Opioidpeptiidide hulgas on dünorfiinid (kodeeritud Pdyn geen) aktiveerivad peamiselt KOR-i ja neil on väga madal afiinsus MOR-i või DOR-i suhtes. Seevastu teised opioidpeptiidid (endorfiin ja enkefaliinid) interakteeruvad KOR-iga halvasti. Seetõttu moodustab dünorfiini / KOR signaaliülekandetee opioidsüsteemis selge protsessi (4, 5).
Opioidiretseptorid reguleerivad tihedalt motivatsiooniprotsesse ja neid peetakse olulisteks teguriteks psühhiaatrilistes häiretes, mida iseloomustab tasu düsfunktsioon, näiteks sõltuvus ja depressioon (6, 7). Mitmetes ammendavates ülevaadetes on hiljuti kokku võetud andmed MOR-i ja DOR-i rolli kohta nendes häiretes ning vajadusel neid lühidalt mainitakse (6, 8-11). Meie eesmärk on pakkuda lugejale ajaloolist ja neuro-anatoomilist vaadet selle kohta, kuhu, millal ja kuidas värvatakse KOR-i sõltuvuse ja stressiga seotud psühhopatoloogia näriliste mudeleid (12-16). Esiteks teeme kokkuvõtte sellest, kuidas KOR kujunes järk-järgult premeerimisevastaseks süsteemiks, mis kodeerib düsfooriat ja piirab kuritarvitatavate ravimite motiveerivaid omadusi. Teiseks näitame, et KOR värvatakse ja aktiveeritakse stressirohke kogemuste ajal, aidates sellega kaasa depressiivsete seisundite tekkele (10, 17, 18). Lõpuks käsitleme kahte peamist aspekti, kuidas need KOR-i rollid sõltuvuses, stressiga seotud käitumises ja depressioonis mõjutavad olulisel määral kaasuvate haiguste mõistmist. Ühelt poolt näitame, et stressist põhjustatud KOR-i signaalide värbamine on uimastite otsimise ja korduva käitumise tugev käivitaja. Teisest küljest võtame kokku andmed KOR-i funktsiooni kohta depressioonitaolise käitumise konkreetses kontekstis, mis ilmneb kuritarvitamise ravimitega kroonilisel kokkupuutel, aga ka narkomaaniast hoidumise ajal (19-21).
KOR on kaasuvate haiguste patofüsioloogilise substraadina paljulubav farmakoloogiline sihtmärk (10, 18). Praegu käivad kliinilised uuringud, et hinnata KOR antagoniste depressiooni raviks (22), eriti sõltuvusse sattunud patsientide puhul, kes kannatavad kaasuvate depressiivsete seisundite all (23, 24). Näriliste uuringutele tuginedes arutame KOR-ile suunatud terapeutiliste strateegiate potentsiaali.
Kappa opioidi retseptor: preemiavastane, düsforiline süsteem
Huvi KOR-i farmakoloogia vastu tekkis ajalooliselt lootusest välja töötada valuvaigistavaid ühendeid, millel puuduvad MOR-i agonistide, näiteks morfiini klassikalise kuritarvitamise potentsiaal. Kahjuks teatasid KOR-i agonistide omadusi uurivad varajased uuringud inimestest tugevat düsforilist ja psühhomimeetilist toimet (25, 26). Kuigi need tulemused vähendasid selgelt KOR-i terapeutilist potentsiaali valu ravis, kutsusid nad siiski prekliinilisi teadlasi üles uurima neid intrigeerivaid düsforilisi mõjusid.
MOR-i aktiveerimine põhjustab teadaolevalt inimestes eufooriat ja loommudelites tugevdamist. Seetõttu püstitasid teadlased hüpoteesi, et MOR-il ja KOR-il võib olla motivatsiooniprotsesside reguleerimisel vastupidine mõju, potentsiaalselt ühiste neuronaalsete radade modulatsiooni kaudu. Seda raamistikku uuriti algselt, kasutades konditsioneeritud koha-eelistust (CPP) või tingimuslikku koha vältimist (CPA). Selles Pavlovi kliimamuutuse paradigmas on ravim korduvalt seotud keskkonnastiimulite komplektiga, millel on järk-järgult positiivsed (CPP) või negatiivsed (CPA) motiveerivad omadused. Pärast korduvaid konditsioneerimisseansse ilmutab loom eeldusi või väldib keskkonnamõjude taasalustamist (ravimi puudumisel), käitumist, mis sõltub õppimisest, motiveerivatest ja hedoonilistest mehhanismidest. Shippenbergi ja Hertzi (27) teatasid, et hüpoteesina on KOR-i agonisti süsteemne manustamine U69593 või morfiin andis vastupidise efekti, tekitades vastavalt CPA ja CPP. Kuigi morfiinist indutseeritud CPP peegeldab selle tugevdavaid omadusi, pakkus KOR-i indutseeritud CPA, et see retseptor võib olla preemiavastane mehhanism, mis aitab kaasa motivatsiooni ja hedoonilise tooni kahesuunalisele reguleerimisele.
Järgmine samm oli aluspõhjaliste neurokeemiliste substraatide uurimine koos varajaste uuringutega, kus uuriti, kuidas KOR võib mesolimbilist rada reguleerida (joonis fig. (Joonis1) .1). See rada koosneb dopaminergilistest (DA) neuronitest, mis paiknevad aju keskosas ventraalses tegmentaalses piirkonnas (VTA) ja projitseerivad limbiliste struktuuride ajuvarjamist, sealhulgas ventraalset striatumit [või tuuma akumulatsiooni (NAc)] ja prefrontaalset ajukooret (PFC). Loomade ja inimeste andmed on selgelt näidanud, et uimastisõltuvus (ja meeleoluhäired, vt osa 2) on seotud aju DA palgasüsteemi suuremate häiretega (28), mis tavaliselt toimib keskkonna stiimulite ja looduslike hüvede silmapaistvuse prognoosimisel ja kodeerimisel. Nüüdseks klassikaline „ühtne” sõltuvuse teooria postuleerib, et põhimõtteliselt tugevdavad kõik kuritarvitamise ravimid DA-s nakkuse levikut NAc-s, mis on nende rahuldust pakkuvate omaduste keskmes (29). Selles reas on paljud uuringud pidevalt näidanud, et morfiini äge tugevdav toime sõltub desinhibeerimisest, st DA neuronite aktiveerimisest. See desinhibeerimine toimub MOR aktiveerimise kaudu, mida ekspresseerivad GABAergic interneuronid, mis paiknevad peamiselt VTA sabas [tVTA või RMTg, vt viide. (30, 31)], aga ka VTA-s ja NAc-s (32). Vastupidiselt eeldati, et vähenenud DA-signalisatsioon vastutab KOR-i vahendatud vastumeelsuse kodeerimise eest. Mikrodialüüsi, Spanageli ja tema kolleegide (33) näitasid, et DA vabanemist NAc-s vähendas KOR-i agonisti infusioon NAc-sse, kuid mitte VTA-sse (kõigis käesolevas ülevaates käsitletud uuringutes kasutatud farmakoloogilised ained on kokku võetud tabelites) Tabelid11-3). Lisaks suurendas KOR-i antagonisti (nor-BNI) infusioon NAc-sse DA vabanemist, mis viitab sellele, et dünorfiinid vähendavad selles piirkonnas DA neurotransmissiooni tooniliselt. Kõige kaalukamad tõendid DA neuronite kohta KOR-i indutseeritud vastumeelsuses olid hiljuti avaldatud (12) geneetiliselt muundatud hiirte kasutamisest, kasutades Cre-loxi rekombinatsioonisüsteemi (34). Bals-Kubik jt. kasutas ära knockiinihiirt, mis ekspresseerib Cre-rekombinaasi DA transporteri endogeense promootori transkriptsiooni kontrolli all [DAT, DA neuronite spetsiifiline marker (35)]. Nendele hiirtele aretati teine kopnokiinne hiir, kellel oli tingimuslik “vooderdatud” KOR-alleel, saavutades sellega KOR-i spetsiifilise deletsiooni DA neuronites (DAT KOR-cKO). Käitumuslikul tasandil kaotati KOR-i indutseeritud CPA DAT KOR-cKO hiirtel ja taastati pärast viiruse vahendatud KOR-i uuesti ekspressiooni VTA-s (12).
Paralleelselt viisid uurijad läbi kogu aju hõlmava analüüsi piirkondade kohta, kus KOR-i värbamine võib potentsiaalselt tekitada vastumeelsust. Kohaliku KOR-i aktiveerimise mõju hinnati mitmes valdkonnas, kasutades CPA paradigmat (49). KOR-i agonisti U50,488H infusioon NAc-s oli tugeva CPA esilekutsumiseks piisav, kooskõlas arvamusega, et KOR-i aktiveerimine selles piirkonnas vähendab DA vabanemist. Üllataval kombel oli PFC, külgmise hüpotalamuse ja VTA (kuid mitte jussi nigra ja dorsaalse striaatumi) infusioonidel sarnane toime, mis viitab sellele, et mitu KOR-i basseini võivad reguleerida motivatsiooni ja hedoonilist tooni. Need tulemused näitavad ka seda, et VTA KOR aktiveerimine indutseerib CPA-d NAc DA vabanemise muutuse puudumisel [vt ülalnimetatud neurokeemilisi andmeid (33)], mis viitab mõne teise DA-i innervatsiooni saava ajupiirkonna kaasamisele (st PFC, vt allpool). Lisaks DA ülekande reguleerimisele on KOR ekspressiooni ja funktsiooni uuritud nüüd paljudes teistes ajupiirkondades, kasutades näriliste analüüse, mis on seotud palga ja meeleoluga [nt stria terminalis voodi tuum, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC), vt allpool].
Järgmine oluline eesmärk oli välja selgitada, milliseid neuronaalseid rakutüüpe KOR kontrollib. Elektronmikroskoopia lähenemisviisid (50, 51) leidsid, et NAc-s ekspresseerisid DAT-i ka pooled KOR-immunoreaktiivsed aksonid. Huvitaval kombel leiti selle uuringu põhjal, et peaaegu kolmandik (29%) neist KOR-immunoreaktiivsetest aksonitest olid DAT-negatiivsed, kuid DAT-positiivsete neuronite kokkupuutunud eelsünaptiliste terminalidega, mis viitab sellele, et mesolimbilist rada reguleerib NAc tasemel KOR-i ekspresseerivad aferentsed neuronid. Põhineb hiljutistel tõenditel (16), on tõenäoline, et mitte DAergilised KOR-positiivsed neuronid on vähemalt osaliselt serotonergilised (5-HT). Võimalik, et 5-HT neuronite ekspresseeritud KOR-id võivad vahendada NAc-s DA / 5-HT läbilõike ja kujutavad endast mehhanismi, mis aitab kaasa meeleolu ja hüvangu, aga ka sõltuvuse ja depressiooni vahelisele vastasmõjule (vt allpool). Riigikontrolli tasemel (52), on tõendeid ka glutamaadi vabanemise KOR-sõltuva modulatsiooni kohta, mis viitab sellele, et seda retseptorit võivad ekspresseerida pre-sünaptiliselt glutamatergilised kortikaalsed neuronid, mis NAc-d tihedalt innerveerivad. Meile teadaolevalt pole viimase KOR-i kogumi käitumuslikku tähtsust käsitletud. Lõpuks, PFC-s (53), asus KOR peamiselt eelsünaptilistel terminalidel, mis tõenäoliselt vastas DAergilistele sisenditele, ehkki nende neuronite neurokeemilist identiteeti ei hinnatud.
Teised uurijad kasutasid KOR-i ekspresseerivate neuronite tuvastamiseks elektrofüsioloogiat ja immunohistokeemiat. KOR-selektiivse agonisti rakendamine VTA-s vähendas neuronite alarühma spontaanset tulistamisaktiivsust (54). See KOR-i vahendatud pärssimine leidis aset ainult DA-rakkudes, mida näitab türosiini hüdroksülaasi (DA sünteesi kiirust piirav ensüüm ja DA-i neuronite teine marker) immunoreaktiivsus. Seejärel ühendati elektrofüsioloogia, retrograadne jälgimine ja mikrodialüüs, et hinnata, kas NAc-le või PFC-le projitseerivaid DA neuroneid reguleerib KOR erinevalt (55). Need elegantsed katsed näitasid, et lokaalne KOR-i aktiveerimine VTA hüperpolariseeritud PFC-suunatud DA neuronites, kuid ei avaldanud mingit mõju NAc-suunatud DA neuronitele. Vastavalt vähenes DA vabanemine PFC-s, kuid mitte NAc-s, pärast VTA KOR aktiveerimist.
Üldiselt on need tulemused kooskõlas varasemate CPA ja mikrodialüüsi uuringutega ning pakuvad välja mudeli, mille kohaselt VTA KOR-id ei kontrolli NAc DA tooni, vaid pigem modifitseerivad DA vabanemist PFC-s, et tekitada CPA. Eelnevalt kirjeldatud DAT KOR-cKO hiired andsid hiljuti tugeva tõestuse viimase hüpoteesi kohta. Tejeda jt. leidis, et KOR agonisti infusioon PFC-s vähendas DA ülevoolu metsiktüübis (WT), kuid mitte DAT KOR-cKO hiirtel (13), kinnitades POR-is DA edastamise KOR-vahendatud kontrolli. Oluline on see, et autorid kontrollisid seejärel otseselt PFC KOR-de käitumise olulisust rottide düsfooria suhtes. KOR-i antagonisti infusioon PFC-sse oli KOR-i agonistidest põhjustatud CPA ärahoidmiseks piisav, tuues limbilise koore selgelt meelde selle käitumusliku efekti vajalikuks substraadiks.
Nende erinevate metoodiliste lähenemisviiside tulemused viitavad ka sellele, et NAc-d projitseerivad DA-neuronid ekspresseerivad KOR-i pre-sünaptilistes terminalides, kuid mitte soma ja dendriitides (33), samal ajal kui PFC-d projitseerivad DA-neuronid ekspresseerivad KOR-i mõlemas sektsioonis (13, 54, 55) (Joonis. \ T (Joonis1) .1). Molekulaarsel tasemel pole praegu teada, kuidas DA neuronid võivad juhtida KOR-i liikumist eristatavatesse rakukambritesse sõltuvalt nende projektsiooni sihtmärkidest. Me spekuleerime, et iga piirkonna VTA poolt edastatav elektrofüsioloogilise tagasiside tüüp (erutus ajukoorest, pärssiv striaatiaalsete keskmise pikkusega närvirakkude neuronitest) võib olla seotud. Alternatiivina võivad osaleda raku autonoomsed protsessid, NAc- ja PFC-projitseerivates DA neuronites on erinevad transkriptoomilised profiilid, mis põhjustavad erinevad KOR-i translatsioonijärgsed modifikatsioonid ja liikluse. Viimatinimetatud hüpoteesi eksperimentaalseks käsitlemiseks võimaldavad tehnoloogia areng teadlastel eristada transkriptoone neuronipopulatsioonidest, millel on ühine raku ja keha asukoht, kuid millel on erinevad projektsioonid (56). Teise võimalusena võib retrograadse jälgimise siduda knockiinreporteri hiirtega, kes ekspresseerivad opioidi retseptoreid sulandumisel fluorestsentsvalkudega [sellised hiired on praegu saadaval opioidiretseptorite mu ja delta, kuid mitte kappa (57, 58)].
Dünorfiini / KOR raja aktiivsus DA neurotransmissioonil ja CPA-s avaldab ilmset mõju sõltuvusega seotud käitumisele, mida täheldatakse mitmesuguste enesehalduse paradigmade kuritarvitamise ravimite korral [vt viide Ref. (59) ammendava ülevaate saamiseks]. KOR-i agonistid vähendavad annusest sõltuvalt morfiini manustamist rottidele ja hiirtele (60, 61). Sarnaseid KOR-i aktiveerimise pärssivaid toimeid leiti etanoolil (62-64), kokaiin (61, 65-68), nikotiin (69) ja kanep (70) ja neid seostati uimastitest põhjustatud DA vabanemisega (näiteks kokaiin, vt viide (71); etanool, vt viide. (72)). Globaalselt pakuvad need tulemused kindlaid tõendeid KOR-i pärssimisest uimastite mõjutamisel ja hiljutised leiud näitavad, et see võib mõjutada ka looduslikku kasu, näiteks sotsiaalset suhtlemist. Preeriavoorus, monogaamse närilise liigina, sõltub paaritunud paarissidemete säilitamine agressiivse käitumise väljendusest uute koostisosade suhtes. Huvitav on see, et seda "sotsiaalse vastumeelsuse" vormi vahendab KOR-i signaalimine NAc-s (73). Närilistel esindab sotsiaalne mäng kõrgelt uuritud looduslikku käitumist, mis värbab DA neuroneid ja kutsub esile tugeva tugevnemise. KOR süsteemne aktiveerimine vähendas mõlema rotti sotsiaalset mängu (74, 75) ja hiired (76). Need leiud on olulised, et mõistaksime depressiooni inimeses kui anedooniat või selle seisundi tunnusjoon on muutunud arusaam igapäevaelu stiimulite premeerimisomadustest (sealhulgas sotsiaalsed läbikäimised). Seetõttu, kuigi DA-st KOR-st sõltuv modulatsioon ja preemia kontseptsiooniti ja uuriti algselt sõltuvusparadigmades, on nüüd selgeks saanud, et sellel on tugev mõju ka meeleoluhäiretele (17, 18). CPA kajastab mitme neurobioloogilise mehhanismi koostoimimist, mis vastab kolmele psühholoogilisele konstruktsioonile: õppimine, motivatsioon ja hedoonia. Koljusisene enesstimulatsioon (ICSS) on veel üks paradigma, milles hinnatakse neid kolme aspekti: selles operatiivses konditsioneerimises õpivad loomad ise manustama lühikesi elektrilisi impulsse konkreetsetesse ajupiirkondadesse (tavaliselt mediaalne eesaju kimp).77)). Leiti, et KOR süsteemne aktiveerimine indutseerib ICSS-s aneedonisarnase oleku, millele viitab suurenenud stimulatsioonilävi (78). Viimases töös paigutati stimulatsioonielektrood lateraalsesse hüpotalamusesse, tugevdades varasemaid tõendeid väljaspool NAc toimuva hedoonilise oleku KOR-sõltuva reguleerimise kohta (49). Lisaks uurisid Potter jt ägedate ja korduvate süstimiste järgselt KOR-i agonistiga indutseeritud ICSS-i modulatsiooni kineetikat (79). KOR-i agonist Salvinorin-A suurendas stimulatsiooniläve ja see akuutne toime püsis igapäevaste süstidega 8-päevase perioodi vältel. Huvitaval kombel vallandasid korduvad süstid ka viivitatud ja vastupidise efekti, mida tõendab ICSS-i stimulatsiooniläve 24 h vähenemine pärast süstimist, mis viitab sellele, et vastane töötleb (80, 81) oli arenenud.
Neuronaalset rada, mis potentsiaalselt seob hüpotalamuse KOR aktiivsust DA leviku ja tasuga, on vähe uuritud. Värskeimad elegantsed andmed, milles on kasutatud elektronmikroskoopiat, elektrofüsioloogiat, ICSS-i ja kokaiini isemajandamist (47, 48) viitavad oreksiini ja dünorfiini peptidergiliste süsteemide antagonistlikule koosmõjule. Hüpokretiin / oreksiinisüsteem koosneb neuronitest, mis pärinevad külgmisest hüpotalamusest ja eenduvad mitmele mesolimbilisele struktuurile (82). Oluline on see, et leidus, et oreksiin ja dünorfiin toimivad hüpotalamuse närvirakkude kaashäälestajatena (47): kaks peptiidi paiknevad sünaptilistes vesiikulites ja elektrilise hüpotalamuse stimuleerimisel vabanevad koos. Autorid näitasid lisaks, et oreksiin ja dünorfiin toimivad VTA-s vastavalt DA neuronite erutuvuse stimuleerimiseks ja pärssimiseks, muutes seeläbi kahesuunalist tasu (ICSS-i eksperimentides) ja kokaiini (ja potentsiaalselt ka teiste kuritarvitamise võimalike ravimite) enda manustamist. ). VTA-s leiti, et enamus rakke (65%) on nii oreksiini kui ka dünorfiini ühised sihtmärgid. Varasemate tõendite põhjal võivad tulevased katsed testida hüpoteesi, et nii KOR-i kui ka oreksiini retseptoreid ekspresseerivad VTA DA neuronid projitseerivad pigem PFC kui NAc.
Üldiselt rõhutavad KOR-i funktsiooni käsitlevad andmed tasu reguleerimise olulisust peptiidide ja neurotransmitterite kogu spektri, mis on väljendatud mesolimbilise raja ja sellega seotud neuronaalsete vooluringide kaudu, hindamise olulisust. Põnev ettevõtmine on teha kindlaks, kuidas see võrk dünaamiliselt areneb krooniliste patoloogiliste tingimuste korral.
Kappa opioidiretseptor: stressisüsteem, mis on seotud depressiooni patofüsioloogiaga
Paralleelselt nende tasu-uuringutega on hiljutised andmed näidanud, et KOR kontrollib ka emotsionaalseid reaktsioone, eriti stressirohkete kogemuste ajal. Närilistega läbi viidud farmakoloogilised uuringud näitavad, et dünorfiini / KOR-süsteem reguleerib meeleoluga seotud käitumist. Rottidel näitas KOR-i agonistide ja antagonistide süsteemne manustamine vastavalt sunnitud ujumise (FS) ja antidepressantide sarnast toimet (õpitud abitusega (LH)) [vt viide Ref. (10, 41-45) ülevaatuseks]. Kooskõlas CPA uuringutega vähendas KOR süsteemne aktiveerimine DA vabanemist ventraalses piirkonnas (44, 83), dorsal (84, 85) ja striataalsed piirkonnad, samas kui KOR-i agonisti kohalik NAc süstimine jäljendas süsteemse ravi prodepressandi-sarnast toimet (86). Need andmed kinnitavad veel, et DA-st KOR-st sõltuv modulatsioon on seotud nii tuju- kui ka sõltuvuskäitumisega (28). Huvitav on see, et KOR-sõltuvad prodepressandi-sarnased toimed võivad olla soo järgi modifitseeritud (87), oluline aspekt, arvestades, et depressiooni levimus on naistel kõrgem. ICSS-i kasutades leidsid autorid, et KOR-i agonisti poolt indutseeritud ICSS-i stimulatsiooniläve tõus oli isastel rottidel suurem kui emastel rottidel. See toime sõltus sugunäärmete hormoonide sisaldusest tsirkuleerivast tasemest ja seda ei olnud võimalik arvestada sooliste erinevustega agonisti farmakokineetikas. Pigem leiti soost erinevused KOR agonistidest põhjustatud neuronaalses aktivatsioonis, nagu selgus c-fos-värvimisest, BNST-is ja PVN-s, kuid mitte NAc-s ega amügdalas. Seetõttu võib lisaks mesolimbilisele rajale tekkida ka soopõhine KOR-i sõltuv hedoonilise tooni reguleerimine BNST ja PVN, kaks stressireaktsiooni ja emotsioone kontrolliva struktuuri tasemel.
Kui lisada KOR-ile suunatud farmakoloogilised uuringud, on ka tõendeid, et dünorfiinid võimaldavad meeleoluga seotud tunnuste endogeenset toonilist reguleerimist (43, 88). NAc-s teatakse, et DA D1-retseptorit ekspresseerivad keskmise pikkusega närvilised neuronid sünteesivad ja vabastavad dünorfiine cAMP vastuselementi siduva valgu (CREB) kontrolli all. Vastavalt vähenes CREB domineerivat negatiivset vormi üleekspresseerivate transgeensete hiirte NAc-s prodünorfiini tase. Seda mõju seostati käitumisheite vähenemisega LH paradigmas. Järjepidevalt teatas hiljutine uuring sellest Pdyn knock-down (viiruse ekspressiooni kaudu NAc-s anti-Pdyn lühikese juuksenõelaga RNA) vähendas depressioonilaadset käitumist FS-testis (46).
Lisaks algtaseme emotsionaalsetele reageeringutele näitavad andmed, et dynorfiini / KOR-süsteemi aktiivsust tugevdab stress. Näidati, et äge, kuid mitte krooniline vaoshoitusstress seniseerib KOR-sõltuvat CPA-d (89). Samuti andis korduv kokkupuude FS-i stressiga prodepressandilaadse toime, mille blokeeris KOR antagonist nor-BNI ja mis puudus Pdyn KO hiired (90). Lisaks demonstreeriti, et dünorfiinid moduleerivad korduvat stressist sõltuvat aversiivset seisundit (37). Hiired, kes olid koolitatud seostama antud lõhna FS stressiga, vältisid seda lõhna kindlalt. Seda vältimiskäitumist ei täheldatud Pdyn KO hiired ja blokeeriti WT hiirtel eeltöötlusega KOR antagonistiga. Samamoodi oli WT hiirtel korduvalt jälgedega paaritatud kontekst negatiivne; kuid see mõju jällegi puudus Pdyn KO hiired ja seda ennetati KOR antagonistiga eelravi abil. Oluline on see, et autorid näitasid, et kortikotropiini vabastava faktori (CRF) vabanemine kesknärvisüsteemis on tõenäoliselt peamine sündmus, mis põhjustab stressist põhjustatud dünorfiini / KOR süsteemi värbamist. Tulemused näitasid, et CRF süstemaatiline süstimine käivitas KOR-i fosforüülimise, nagu selgus fosfo-KOR-antikeha kasutamisest. Lisaks stressist põhjustatud CPA (jäljendatud CRF või CRF süsteemse või intratserebroventrikulaarse süstimisega2retseptori agonist Urocortin III) puudus Pdyn KO hiired ja blokeeritud nor-BNI eeltöötlusega. Pärast stressiga kokkupuudet tuvastati mitmes ajustruktuuris KOR-i aktiveerimine ja fosforüülimine, sealhulgas basolateraalne amügdala, hipokampus, dorsaalne raphe, VTA ja NAc. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et stressi düsforilised aspektid avalduvad käitumuslikult siis, kui CRF stimuleerib dünorfiini vabanemist, mis põhjustab KOR-i aktiveerimist (37).
Stress on keeruline füsioloogiline protsess, millel on peamiselt adaptiivne väärtus, kuid mis võib pikaajaliste ja liigsete stressirohkete kogemuste ajal põhjustada patoloogilisi sündmusi. Hiljuti uuriti stressi ja KOR-i vahelist koostoimet, kasutades keerukamaid ja etoloogiliselt olulisi depressiooni mudeleid. Looduses võib konfidentsiaalsusloomade vastasseis tekitada olulisi tagajärgi ressursside kontrollimise, paarikaaslastele juurdepääsu ja sotsiaalsete positsioonide osas. Näiteks elanike ja sissetungijate sotsiaalse lüüasaamise paradigma (91) on naturalistlik mudel, mida iseloomustavad tugevad agressiivsed koostoimed, mis on ettearvamatud ja vältimatud, kutsudes sellega esile mitmeid anedooniataolisi sümptomeid, nagu vähenenud seksuaalne jälitamine ja vähenenud sahharoosi-eelistus (52). McLaughlin ja tema kolleegid paljastasid esimestena dünorfiinide ja KOR-i rolli sotsiaalse stressi mõju ülekandmisel (92). 3 päeva jooksul korduvate sotsiaalsete lüüasaamistega kokku puutunud hiirtel ilmnes iseloomulik posturaalne vastus, samuti suurenenud notsitseptiivne lävi või stressist põhjustatud analgeesia (SIA, mida täheldati saba eemaldamise latentsuse katses). Mõlemat aspekti hoiti ära hiirtel, keda oli eelnevalt töödeldud KOR-i antagonistiga või kellel puudus Pdyn geen. Sotsiaalse lüüasaamismudeli veel üks oluline tunnus on see, et selle mõjud näitavad suurt indiviididevahelist varieeruvust nii rottidel kui ka puhashiirtel, nii et loomad saab tavaliselt jaotada vastuvõtlikesse ja vastupidavatesse rühmadesse (93). Seda pidi, vastavalt Bérubé et al. (94), erinevad NAc dünorfiinide ekspressioonitasemed tundlike ja vastupidavate Sprague – Dawley rottide vahel. Tundlike rottide ventraalses striaatumis (NAc kest, kooskõlas varasemate hiirte andmetega) leiti suurenenud dünorfiini mRNA taset (mõõdetuna qPCR-ga), samal ajal kui elastsete isikute seljajoonel täheldati üllatavalt suurenenud taset, mis viitab sellele, et DA ja meeleolu dünorfiini ja KORi poolt võib osutuda arvatust keerukamaks. Selle hüpoteesi täiendavaks põhjendamiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Seevastu teises uuringus ei avaldatud muutusi dünorfiini tasemes VTA ega NAc-s sotsiaalselt lüüa saanud Long-Evansi rottide (95). Nende kahe uuringu lahknevust võib selgitada erinevate kasutatud tüvede abil või viimatinimetatud uuringus ei tehta vahet elastsete ja vastuvõtlike Long-Evansi rottide vahel. Märkimist väärib Nocjar jt. (95) leidsid lüüasatud rottide hüpotalamuses vähenenud dünorfiin-A, aga ka vähendatud oreksiinide A ja B sisaldust. Seetõttu võib VTA DA neuronite aktiivsuse kombineeritud reguleerimine nende kahe antagonistliku peptiidi abil vahendada lüüasaamist põhjustatud KOR-sõltuvat sotsiaalset vastumeelsust ja pärast sotsiaalset lüüasaamist olla häiritud.
Eelnevalt arutasime (1 osa), kuidas KOR võib näidata raku diferentseeritud lokalisatsiooni VTA DA neuronite kahes populatsioonis, mis eenduvad NAc-le või PFC-le. Värske raport soovitab, et see anatoomiline dissotsiatsioon võib olla oluline kroonilise sotsiaalse lüüasaamise mõju mõistmiseks. Chaudhury ja tema kolleegid (96) näitasid, et vastavalt NAc-le või PFC-le projitseerivate VTA DA neuronite selektiivne pärssimine soodustas vastupidavust või vastuvõtlikkust korduvale sotsiaalsele lüüasaamisele. Valikulise rakulise lokaliseerimise tõttu on kiusatus spekuleerida, et KOR võib vahendada VTA-PFC DA raja pärssimisest põhjustatud prodepressandilaadseid sümptomeid.
Lisaks DAergilisele signaalimisele viitavad uued leiud, et 5-HT ülekandumist võib KOR moduleerida ka stressi- ja sotsiaalsetel lüüasaamistel põhinevatel depressiooni mudelitel. Elektrofüsioloogia katsed (97, 98) näitasid algselt, et KOR reguleerib 5-HT neuroneid dorsaalse raphe tuuma (DRN) tasemel, mis on peamine 5-HT aju tuum. Oluline on see, et päästekatsed näitasid, et KOR-i hiirte DRN-i KOR-i selektiivne ekspressioon on piisav, et taastada NAc-s KOR-i agonisti infusioonil indutseeritud CPA (38). Koos eelnevate leidudega näitavad need tulemused, et PFC-s sisalduv KOR ja DRN-is esinevate neuronite poolt ekspresseeritud KOR, mis on suunatud NAc-le (mis on tõenäoliselt 5-HT neuronid), on vastavalt ekspressiooniks vajalikud ja piisavad KOR agonisti poolt indutseeritud vastumeelsus. Molekulaarsel tasemel näitas äge sotsiaalne lüüasaamine KOR-i ja p38α-kinaasi fosforüülimist DRN-is (14). P38α värbamine 5-HT neuronites on hädavajalik, kuna cKO hiirtel kaotati lüüasaamisest tingitud sotsiaalne vältimine, kus p38a kustutatakse spetsiifiliselt serotoniini transportija (SERT) ekspresseerivatest neuronitest (p38α-cKOSERT). Fosforüülitud p38a omakorda soodustab SERT-i translokatsiooni plasmamembraanile, suurendades sellega 5-HT tagasihaarde suurenemist ja vahendades tõenäoliselt sotsiaalset vältimist. Elektrofüsioloogilised salvestused ajulõikudes (40) näitasid ka, et KOR-i aktiveerimine summutab DRN 5-HT-neuronite erutuvust kahe mehhanismi kaudu: glutamatergiliste sisendite eelsünaptiline pärssimine ja G-valguga suletud sisemiselt rektifitseeruvate kaaliumi kanalite (GIRK-de) sünaptiline stimuleerimine. Korduv kokkupuude FS-i stressiga kahjustab KOR-i aktiveerimise postsünaptilist, kuid mitte eelsünaptilist toimet. Oluline on see, et p38α-cKO-s kaotati stressist tingitud KOR-vahendatud GIRK-voolude pärssimineSERT hiired. Lõpuks viitavad hiljutised tõendid sellele, et DA ja 5-HT neuronite KOR-i regulatsioon võib NAc tasemel läheneda, tekitades düsfoorilisi ja depressiivseid sarnaseid efekte. Korduv FS-i stress suurendas selektiivselt SERT-i ekspressiooni rakupinnal ventraalses striaatumis, kuid mitte teistes uuritud piirkondades (dorsaalne striatum, hipokampus, PFC, amygdala või DRN). Seda stressi mõju SERT-ile hoidsid ära KOR-i signaalide farmakoloogiline blokeerimine NAc-s, kuid mitte DRN-is (16). Kokku näivad stressirohked kogemused CRF-dünoriin-KOR-p38a-GIRK signaalide kaskaadi värbamist DRN 5-HT neuronites, samuti KOR-i aktiveerimist NAc-s. Need molekulaarsed kohandused viivad omakorda SERT-i funktsiooni ülesreguleerimiseni NAc-s ja mõjutavad lõpuks DA funktsiooni käitumuslike sümptomite tekitamiseks. Kas sarnane DRN-signaalimine on seotud ka pikemaajalisemate meeleolupuudulikkustega, eriti kuritarvitamisega seotud kroonilise kokkupuute kontekstis (3 osa), tuleb veel kindlaks teha.
Lisaks 5-HT ja DA vooluringidele hõlmavad KOR-sõltuva meeleolu reguleerimise muud võimalikud kohad ka hipokampuse neurogeneesi ja noradrenergilist (NA) ülekannet. Ühes aruandes leiti, et rottidel oli KOR-i antagonisti nor-BNI antidepressantide sarnane toime (99), mis on seotud hipokampuses, aga ka teistes struktuurides (nt eesmine ajukoore, amygdala, hipokampus ja endopiriformne ajukoore), suurenenud BDNF mRNA tasemega - sünaptilist plastilisust ja neurogeneesi kontrolliva neurotroofse teguriga. Selle KOR / BDNF koostoime olulisuse paremaks mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid.
Kappa opioidiretseptor depressiooni ja sõltuvuse liidesel
Oleme võtnud kokku KOR-i rolli premeerimisprotsesside reguleerimisel (1 osa) ning stressireaktsioonide ja afektiivsete seisundite moduleerimisel (2 osa). Nendele andmetele tuginedes on mitmed rühmad hiljuti uurinud, kuidas KOR võib sõltuvuse ja depressiooni vahelist seost vahendada. Nende kahe häire seos on tõenäoliselt kahesuunaline: sõltlastel on ärevuse või depressiivsete häirete tekkeks suur risk elu jooksul, samas kui depressiooniga patsiendid kuritarvitavad sageli ravimeid, et depressioonisümptomeid ise ravida. Mõlemat aspekti käsitletakse praegu loommudelites.
Stressitundlikkus, retsidiiv ja depressiivsete sümptomite ilmnemine sõltlastel
Stressist tingitud ägenemised sõltuvuse ajal
CPP näriliste mudeleid ja ravimite isemajandamist on laialdaselt kasutatud mitmesuguste retsidiivide või uimastite otsimise käitumise taasalustamise põhjustajate uurimiseks. Pärast korduvat konditsioneerimist või ravimite stabiilset manustamist antakse loomadele ravimi puudumisel korduv kokkupuude CPP-ga või operatsioonikambritega, nii et uimastite otsimine ja abivahenditele reageerimine ei tugevne enam ja kaovad järk-järgult. väljasuremiseni. Oluline on see, et pärast väljasuremise saavutamist võib retsidiivi esile kutsuda kuritarvitamise ravimiga uuesti kokkupuutel (st "aluse panemisel") (uimastitest põhjustatud taastamine) või ägeda stressoriga (stressist tingitud taastamine). Klassikaliselt kujutavad stressirohked kogemused depressiooni (100) ja sõltuvust tekitav (101) häired. Lisaks võimendavad kuritarvitamise ravimid mitmesuguste stressorite neurobioloogilisi ja käitumuslikke mõjusid, mis omakorda võivad võimendada kuritarvitusravimite mõju nõiaringis (vt allpool stressist põhjustatud CPP taastamine) (102). Seetõttu on sõltuvus ja stress omavahel tihedalt seotud ning nende aluseks olevad neurobioloogilised mehhanismid esindavad tegureid, mis soodustavad sõltuvuse ja stressiga seotud psühhopatoloogia vahelist kaasnevat seost.
Lähtudes kättesaadavatest tõenditest, mis seostavad KOR-i stressimõjudega (2 osa), uurisid teadlased selle retseptori rolli stressist põhjustatud taastamisel. Üldiselt näitavad tulemused, et KOR-i signaalimine vahendab kriitiliselt stressi põhjustatud taastamist mitmesuguste kuritarvitamise ravimite osas. Rottidel vähendas eelravi KOR-i antagonistiga (kas JDTic või mitte-BNI) stressi põhjustatud (jalgade löök), kuid mitte kokaiini põhjustatud kokaiini iseenda manustamise taastamist (41). Hiirtel saadi sarnased leiud nii stressist kui ka ravimitest põhjustatud kokaiini otsimise taastamiseks CPP testis [kasutades uut süsteemse toimega KOR peptidergilist antagonisti lühikese toimeajaga (103)]. Lisaks taastas kokkupuude ägeda või korduva stressiga kokaiini CPP WT-s, kuid mitte KOR-is ega Pdyn KO hiirtel ega pärast farmakoloogilist KOR-i blokaadi (104). Stress ja KOR interakteeruvad ka kokaiini ja konteksti assotsiatiivsete seisundite tasemel: teadaolevalt tugevdab stress kokaiini CPP-d ja seda mõju jäljendab süsteemne KOR-i aktiveerimine (105). Seetõttu vahendab KOR stressi / kokaiini koostoimet nii esmasel uimastitega kokkupuutel kui ka pärast väljasuremist.
Kooskõlas kokaiini andmetega näitasid geneetilised ja farmakoloogilised lähenemisviisid, et stressist põhjustatud etanooli tarbimise taastamine sõltub nii dünorfiinist kui ka KOR-ist nii CPP kui ka enesehalduse paradigmades (106). Need tulemused toetavad arvamust, et KOR on stressiga kokkupuutel sõltuvust tekitav aine, vastupidiselt selle pärssimisele kuritarvituste ravimite ägedate tugevdavate omaduste suhtes (vt osa 1). Nagu allpool arutatakse, nõuab selle ilmse paradoksi selgitamine süstemaatiliselt, millised KOR-i populatsioonid värvatakse kogu ajus pärast stressiolukordi (ja pärast tsentraalse CRH ja süsteemsete kortikosteroidide vabastamist) ning kuidas see stressist tingitud signaalimine erineb KOR-i aktiveerimisest ( endogeensete dünorfiinide või süsteemsete farmakoloogiliste ainete kaudu) naiivsetel, stressimata loomadel.
Neuro-anatoomilisel tasandil näitavad mitmete kuritarvitamise ravimite ja stressirohke modaalsuste leiud, et stressist põhjustatud uimastite otsimise taastamine põhineb mitmel vastasmõjul KORi ja monoaminergiliste süsteemide vahel, aga ka mitmel aju limbilisel struktuuril. DRN-is vastavad tulemused eelnevalt mainitud andmetele KOR-sõltuva CPA kohta. Pärast p38α tinglikku kustutamist 5-HT neuronites kaotati sotsiaalsest stressist põhjustatud kokaiini CPP taastamine, nagu on näidatud kasutades p38α-cKOSERT hiired (14). Nikotiinisõltuvuse taustal näitas, et FS stressist indutseeritud dünorfiini / KOR signaali aktiveerimine võimendab nikotiini CPP (20), efekti, mida saab vältida nor-BNI infusiooniga amügdalasse. Viimases aju struktuuris on hiljutised uuringud hakanud lahti harutama, millised neuronid ekspresseerivad KOR-i (vt allpool). Täiendavad uuringud on vajalikud, et hinnata KOR-positiivsete amügdala neuronite projektsiooni ja kas nikotiiniretseptorite - otseste nikotiini sihtmärkide - düsregulatsioon toimub selles või teises ajupiirkonnas pärast stressiga kokkupuudet.
NA ülekande ja dünorfiini / KOR-süsteemi vaheline funktsionaalne interaktsioon aitab samuti kaasa stressi põhjustatud ravimite otsimise taastamisele. Anatoomilised uuringud näitasid algselt, et KOR ekspresseerub mitmetes raku sektsioonides LC-s, mis on peamine NA aju tuum. Valguse ja elektronmikroskoopia näitas, et KOR lokaliseerub silmapaistvalt vesikulaarse glutamaadi transportija ja CRF-iga (107), aga ka preprodünorfiiniga (108), LC aksoniterminalides. KOR-i ekspresseerivad ka LC NA neuronid, kuna KOR-i immunoreaktiivsus leiti TH-positiivsetes somatodendriitilistes protsessides (108). Elektrofüsioloogilised salvestused näitasid, et KOR-i aktiveerimine LC-s nõrgendab stabiilselt neuronaalset aktiveerimist, mis on saavutatud ergastavate või CRF-positiivsete sisendite värbamisel. Seevastu KOR-i aktiveerimine ei mõjutanud spontaansete LC-neuronite aktiivsust (107), mis viitab sellele, et KOR-i agonistid värbavad põhitingimustes valdavalt eelsünaptilisi KOR-e. Käitumuslikul tasandil uuriti hiljuti KOR / NA koostoimeid heroiini enesehalduse kontekstis (109). Relapsi sadestamiseks kasutati süsteemset Yohimbiini süsti, mis põhineb selle ühendi omadusel aktiveerida HPA telg ja NA neuronid (toimides α antagonistina2 NA inhibeerivad autoretseptorid). Tulemused näitasid, et Yohimbine põhjustas kontroll-rottidel märkimisväärse taastamise, kuid mitte rottidel, keda oli eelnevalt töödeldud KOR antagonisti ega BNI-ga. Kuna selles uuringus kasutati Yohimbine'i ja nor-BNI süsteemset manustamist, on raske järeldada, kas täheldatud mõjud tulenesid KOR-i blokaadist LC-s või mõnes teises ajupiirkonnas pärast Yohimbine'i indutseeritud stressisüsteemi aktiveerimist (mis võib potentsiaalselt põhjustada laialt levinud CRF ja dünorfiini vabanemine). Veel ühes hiljutises aruandes kirjeldati neid mehhanisme parema anatoomilise eraldusvõimega, kasutades ära KOR-i agonistidest põhjustatud kokaiini CPP taastamise lihtsamat käitumismudelit (39). KOR-i valikuline blokeerimine LC-s takistas osaliselt KOR-i indutseeritud taastamist. Järjekindlalt taastati KOR-i hiirtel KOR-i päästmine LC-is osaliselt KOR-i sõltuva CPP-ga. Nagu muud monoaminergilised vooluringid (110, 111), sõltub NA neuronite füsioloogiline aktiivsus mitmest retseptori alatüübist, sealhulgas inhibeerivast a-st2-autoretseptorid ja postsünaptiline β1- ja β2-heteroretseptorid. NA neuronite (α) inhibeerimise näitamiseks kasutati selektiivseid farmakoloogilisi aineid2-retseptori agonist) või NA toime blokeerimine postsünaptilisel β1-retseptorid (β1-antagonist), mõlemad võimendasid KOR-i indutseeritud taastamist. Need tulemused viitavad mudelile, mille kohaselt stressi ja KOR-i vahendatud NA neuronite pärssimine aitab kaasa retsidiivile ning on kooskõlas varasemate andmetega, mis näitavad, et LC KOR-i aktiveerimine vähendab lokaalselt neuronaalset aktiivsust. Huvitaval kombel ei mõjutanud NA-signalisatsiooni manipulatsioonid nii kokaiini põhjustatud kokaiini CPP kui ka KOR-i indutseeritud CPA-d, mis viitab sellele, et KOR / NA koosmõju vahendab selektiivselt uimastite otsimisega seotud stressiga seotud aspekte. Eelnevalt mainitud uuringus põhjustas Yohimbine retsidiivi, samas kui seda peetakse nii HPA telje kui ka NA neuronite aktivaatoriks. Mõlemat uuringut ühitades võib spekuleerida, et neid Yohimbine'i esialgseid stimuleerivaid toimeid võib järgida ja neile reageerida LC NA neuronite CRF-i ja KOR-i poolt põhjustatud pärssimisega, mis viib retsidiivini. Lõpuks tõstatavad need andmed tulevasteks uuringuteks mitu küsimust: kuidas CRF-retseptorid ja KOR koostoimed LC-s toimivad? Millised molekulaarsed signaalimisrajad värvatakse LC-neuronitesse pärast KOR-i aktiveerimist ja kas need on sarnased DRN-is kirjeldatuga? Milliseid eesaju struktuure mõjutab LC KOR aktiveerimine?
Üsna hiljuti on sünaptiline plastilisus esile kerkinud veel ühe analüüsitasandina, et paremini mõista KOR-i vahendatud uimastite otsimise ennistamist. Põhineb varasematel tõenditel, et: (i) stress kahjustab VTA-s pikaajalist tugevnemist (LTP, kahe neuroni vahelise sünaptilise ülekande pikaajalise tugevnemise vorm) ja et (ii) KOR reguleerib mesolimbilist rada (2 osa) , uuriti värskes aruandes VTA LT-i KOR-i modulatsiooni stressi funktsioonina (112). Tulemused näitasid, et KOR-i süsteemne farmakoloogiline blokaad hoiab ära stressist põhjustatud LTP pärssimise GABAergiliste sünapside (LTP) korralGABA), kuid mitte ergutavate sünapside stressist põhjustatud võimendamine VTA piires. KOR aktiveerimine VTA-s oli stressi jäljendamiseks ja LTP blokeerimiseks piisavGABA DA neuronites. Oluline on see, et VTA-sisene või BNI-infusioon eelnev Näidati, et see vähendab FS-i stressi, st stressist põhjustatud kokaiini iseseisva manustamise taastamist. Sama uurijate rühm iseloomustas lisaks stressi / KOR-i koostoime kineetikat (113), vaadates KOR-i ja glükokortikoidi retseptorit (GR), mis aktiveeritakse stressirohke kogemuste ja kortikosteroidide süsteemse endogeense vabanemise ajal. Pärast FS stressi värvati GR ajutiselt (1 päeva jooksul), samas kui stressi pikaajalise mõju vahendamiseks LTP-le oli vaja vähemalt 4 päeva KOR aktiveerimist.GABA DA neuronites. Järjekindlalt KOR-i signalisatsiooni blokeerimine pärast FS-i stress takistas kokaiini enesevalitsemise taastamist. Globaalselt viitavad need kaks uuringut kindlalt LTP GR- ja KOR-sõltuvale blokaadileGABA DA neuronites vahendab see stressist põhjustatud uimastite otsimise taastamist. Nendele andmetele tuginedes näib tõenäoline, et stressireaktsiooni ja sõltuvuse mudelites võivad pärast KOR-i aktiveerimist esineda ka aju mitmetes piirkondades erinevad plastilisuse protsessid.
Üldiselt on dünorfiini / KOR-süsteem kriitiliselt seotud retsidiividega mitmesugustel loomsetel paradigmadel ja kuritarvitamise ravimitel keerukate interaktsioonide kaudu 5-HT, DA ja NA signaalidega. Algtingimustes pärsib KOR-i äge aktiveerimine kuritarvitamise ravimite tugevdavaid omadusi (osa 1). Seevastu näriliste andmed viitavad sellele, et inimestel võib stressi tekitavate elukogemuste ajal KOR-i värbamine vahendada sõltuvust tekitavatel isikutel narkootikumide otsimise taastamist ja seetõttu aidata kaasa sõltuvuse säilimisele.
Depressiivsete sümptomite ilmnemine sõltlastel
Tõhustatud stressireaktsioonivõime pikaajalise kokkupuute korral kuritarvitamise ravimitega ja nendest hoidumine aitab kaasa depressiivsete sümptomite ilmnemisele, mis võivad seejärel areneda kroonilisteks seisunditeks sõltumata sõltuvushäirest.
On tõestatud, et krooniline kokkupuude kuritarvitamise ravimitega tugevdab KOR-i kaudu endogeenset signaalimist. Korduv kokkupuude kokaiiniga suurendas rottidel dütorfiinide kontsentratsiooni striatumis ja jussi nigras (114). Samuti suurendas heroiini pikaajaline enesehaldus Pdyn ekspressioon NAc kestas ja amügdala kesktuumas, ilma mingisuguse toimeta Penk, geeni, mis kodeerib enkefaliini opioidi peptiide, eelistatavalt toimides MOR ja DOR (115). Kroonilist alkoholi on seostatud ka dünorfiini suurenenud ekspressiooni ja vabanemisega NAc-s (116, 117) ja amügdala (118). Nagu juba mainitud, toimub NAc-s suurenenud dünorfiini vabastamine tõenäoliselt cAMP – CREB signaaliraja kaudu (119). Järelikult suurendavad kuritarvitused DA vabanemist NAc-s, põhjustades DA D1-retseptori, stimuleeriva G-ga seotud retseptori, pikemat ja pikemat aktiveerimist.s-valgud. See omakorda suurendab rakusisese cAMP moodustumist ja suurendab CREB seondumist selle genoomse vastuse elementidega, mis viib Pdyn geen. Need leiud on tõestatud inimestel frontaalsetes kortikaalsetes piirkondades, mis sarnaselt NAc-ga saavad DA tiheda inervatsiooni. Uuringus, kus uuriti 14 alkohoolikute surmajärgseid kudesid võrreldes 14 tervislike kontrollidega, suurenes Pdyn mRNA ja dünorfiini peptiide A ja B täheldati dorsolateraalses PFC-s, samuti suurenenud KOR mRNA-d orbito-frontaalses ajukoores, samas kui muude opioidsete peptiidide ja retseptorite osas muutusi ei leitud (120) nendes piirkondades.
Tugeva prodepressandilaadse aktiivsuse tõttu (2 osa) on dynorphin / KOR süsteemi suurenenud ekspressioon pärast pikaajalist ekspositsiooni narkootikumidega seotud ägeda ärajätmise aversiivsete sümptomitega, samuti pikaajaliste depressioonisümptomite ilmnemisega. võõrutusfaasid või karskus. Negatiivne mõju suurendab uimastitarbimist (eneseravi hüpotees), tugevdades seeläbi uimastite otsimist ja aidates kaasa sõltuvuse raskusastmele. Lisaks võivad uimastitest põhjustatud emotsionaalsed häired haavatavatel inimestel viia ka depressioonihäireteni, mis arenevad sõltumata esialgsest uimastitarbimisest. Näriliste mudelites seostatakse kroonilise etanooliga kokkupuute ägedat loobumist negatiivsete emotsionaalsete seisunditega [vt näiteid viites Ref. (121-124), sealhulgas käitumisjooni, mida tavaliselt kirjeldatakse ärevusena (125) või depressiooniga seotud (126)]. On tõenäoline, et mõlemad emotsionaalsete reaktsioonide mõõtmed interakteeruvad (127-129) ja see, et võõrutusest tingitud ärevusetaoline käitumine võib tugevdada depressiivset sümptomatoloogiat. Rottidel saab etanoolisõltuvust tuvastada kroonilise ja passiivse kokkupuutega vedela etanoolisisaldusega dieediga (125) või etanooliaurudele (130). Wistari rottidel (125), on ilmnenud, et sõltuvus avaldub ägeda ärajätmise ajal ärevusetaolise käitumisena (vastavalt kõrgendatud pluss labürindi testile) ja seda mõju blokeeris süsteemne ravi KOR-i antagonisti ega BNI-ga. Kissler jt. (130) täheldas ka, et äge loobumine etanoolisõltuvusest on seotud suurenenud alkoholi opereerimisega iseenda manustamisega ja 22-kHz ultraheli vokalisatsioonide arvu suurenemisega, mis tähistab “etoloogiliselt kehtiv käitumine, mis eristab kergesti negatiivseid afektiivseid seisundeid"(131). Need käitumuslikud muutused, mis on seotud suurenenud Dynorphin-A immunoreaktiivsusega tsentraalse amügdala (CeA) kapsulaarses piirkonnas ja KOR-i suurenenud agonistidega stimuleeritud G-valgu sidumisega [mõõdetuna klassikalise [35S] -GTPγS meetod (132)]. Näidati, et KOR-i blokeerimine CeA-s hoiab ära etanooli süvendatud iseseisva manustamise sõltuvatel rottidel. Selle kohaliku manipuleerimise mõju ultraheli vokalisatsioonidele ei hinnatud; siiski on tõenäoline, et CeA KOR-i signaalimine võib kahjustada kroonilise etanooliga kokkupuudet. Ahelate tasemel on KOR lokaliseerimist amügdalas ja selle füsioloogilist olulisust alles hakatud mõistma ning hiljutised tulemused näitavad, et retseptor paikneb peamiselt GABAergiliste neuronite pre-sünaptilistes terminalides (133). Järjepidevalt vähendas KOR agonisti ja antagonisti manustamine rühmast amügdala roti kudede preparaatidele ja suurendas GABAergilist ülekannet [miniatuursed IPSC-d, (21)]. Üllataval kombel leiti, et neil kahel ühendil on kokaiini iseseisva manustamise igapäevaste seansside järel pöördtoimed ning vastavalt indutseeritud GABAergiline aktiivsus. Neid toimeid täheldati ainult rottidel, kes eskaleerisid kokaiini tarbimist pikkadel (6 h) iseseisev manustamisseanssidel, kuid mitte rottidel, kelle kokaiini tarbimine oli lühikese (1 h) seansi ajal stabiilne. Seega, kuigi krooniline kokkupuude uimastitega võimendab dünorfiini / KOR-i signaaliülekannet, on ka võimalik, et kontrolli kaotamine uimastitarbimise üle võib konkreetselt muuta KOR-i aktiveerimise netomõju konkreetsetele närviskeemidele (nagu siin on toodud CeA-s) mis võib olla tingitud muutustest KOR-i ekspresseerivates rakutüüpides või KOR-i rakulises lokaliseerimises. Käitumistasemel leevendas norA-BNI CeA-mikroinfusioon kõrgendatud ärevusetaolist käitumist (kaitsva matmise paradigmas), mida täheldati kroonilistest, eksperimentaalselt manustatud kokaiinisüstidest loobumise ajal. Kuigi seda KOR-i blokaadi mõju tuleks testida ka pärast vabatahtlikku kokaiini tarbimist, viitavad need tulemused selgelt, et amügdala KOR-id kontrollivad emotsionaalseid reaktsioone kokaiini ärajätmise ajal.
Sõltuvust iseloomustavate korduvate joobeseisundite ja võõrutustsüklite ajal on mõned keskkonnamärgid järk-järgult seotud negatiivsete afektiivsete seisunditega ja võivad seejärel avaldada kahjulikku mõju sõltumata ravimi kokkupuutest [isegi koos võõrutusnähtudega (134)]. Sellega seoses on Berger jt. (19) näitasid, et õhupuhumisest põhjustatud 22-kHz ultraheli häälitsused võimenduvad etanoolisõltuvusest väljumisel (põhjustatud 2-nädalas sunnitud kokkupuutel etanooliaurudega) ja selle efekti blokeeris süsteemne KOR-i antagonism annusest sõltuvalt. Teises katsekomplektis seostasid autorid neutraalset lõhna (mandlilõhna) KOR-i süsteemse aktiveerimise vastulike omadustega. Huvitav on see, et selle konditsioneeritud lõhnaga uuesti kokkupuude tugevdas etanoolis toimivat iseseisvat manustamist sõltumatutel rottidel ja seda toimet blokeeris KOR süsteemne blokaad. Samuti võib inimestel korduv kokkupuude kontekstuaalsete näpunäidetega, mis on korduvalt seotud võõrutusest tingitud negatiivse mõjuga, põhjustada KOR-sõltuvat düsfoorilist seisundit ja võimendada ravimite otsimist, aidates sellega kaasa sõltuvuse säilimisele ja depressiivsete sümptomite ilmnemisele.
Kuritarvitamise ravimite emotsionaalsed tagajärjed ulatuvad kaugele ägedast võõrutusfaasist, mida määratletakse kui perioodi, mille jooksul ravim väljub kehast. Hiljutises uuringus vaadeldi pikaajalisi KOR-st sõltuvaid muutusi, mis on seotud pikaajalise etanoolist loobumisega (135). Rottidele söödeti vedela alkoholiga dieeti 25 – 30 päeva, kasutades suu kaudu manustamist kahe pudeli valiku paradigmas. Kuus nädalat pärast etanooli eemaldamist võimendati etanoolist loobunud rottidel ärevuslaadset käitumist (mõõdetuna vahetult pärast 20-min turvastsentrit kõrgendatud pluss labürindis). Seda mõju blokeeris enne testimist BN-i eeltöötlus 24 h, mis viitab sellele, et pärast esialgset etanooliga kokkupuudet võib dünorfiini / KOR-süsteemi suurenenud stressireaktsioonivõime püsida väga pikka aega. Meie rühm laiendas hiljuti seda kasvavat tõendusmaterjali opiaatide kuritarvitamiseks ja seostas KOR-i emotsionaalse defitsiidiga hiirtel pikaajalise narkomaania ajal. Esmalt näitasime, et morfiini hoidumine põhjustab järk-järgult suurenenud käitumuslikku meeleheidet (saba peatamise katses) ja sotsiaalset ärajäämist (136, 137). Mõlemad puudujäägid tuvastati 4 nädalal, kuid mitte 1 nädalal, pärast krooniliselt eksperimentaalselt manustatud suuri morfiini annuseid. Krooniline per os ravi antidepressandiga fluoksetiiniga (selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitoriga) 4-nädala karskusperioodil pöördus morfiinist põhjustatud defitsiiti. Lisaks toimub 5-HT metabolism (136) ja 5-HT1A-retseptori funktsioon (138) olid morfiini hoidumise ajal düsreguleeritud, eriti DRN-is, mis viitab 5-HT mehhanismide olulisele panusele. Selle mudeli tugevdamisel iseloomustasime heroiini kasutades pisut teistsugust kineetilist mustrit (139): 4-i abstinentsenädalatel tuvastati heroiiniga eelnevalt ravitud hiirtel ainult sotsiaalne ärajäämine; 7-i abstinentsenädalatel kaasnes selle esialgse sümptomiga suurenenud käitumuslik meeleheide (FS-testis). Oluline on see, et näitasime, et see sotsiaalsete suhete tugev langus (täheldatud nii morfiini kui ka heroiini abstinentsi korral) põhineb nii MOR kui ka KOR aktiveerimisel (139): see fenotüüp puudus: (i) cKO hiirtel, mille MOR oli enne heroiini töötlemist DRN-is spetsiaalselt kustutatud; ja (ii) konstitutiivsetes KOR KO hiirtes. Arvestades varasemaid andmeid 5-HT ja DA koosmõju kohta NAc tasemel KOR-sõltuva CPA ja kokaiini CPP mudelitel, on huvitav võimalus, et sarnased monoamiini interaktsioonid võivad opiaatidest hoidumise ajal põhjustada emotsionaalseid häireid, potentsiaalselt sarnaste molekulaarsete kaskaadide kaudu .
Tulevaste uuringute oluliseks ülesandeks on emotsionaalsete reaktsioonide uurimine sõltuvust tekitava käitumise keerukamate mudelite kontekstis. Fülogeenses ja translatiivses perspektiivis ning isehalduse paradigmasid kasutades on mitmed rühmad suutnud DSM-IV sõltuvuskriteeriumid üle kanda reprodutseeritavatesse, narkootikumidest põhjustatud käitumisharjumustesse, sealhulgas sundravimite otsimisel ja uimastite tarvitamisel hoolimata kahjulikest tagajärgedest (140, 141). Spekuleerime, et sellised uimastitarbimise harjumused võivad närilistel põhjustada tugevamat ja pikemaajalist emotsionaalset defitsiiti ning kujutada endast sõltuvuse põhjustatud emotsionaalse kaasuvuse paremaid mudeleid. Sellised lähenemisviisid võivad ka dimensioonilises lähenemises paljastada käitumisjooni, mis mitte ainult ei ennusta üleminekut kompulsiivsele uimastitarbimisele (näiteks kõrge impulsiivsus), vaid ka emotsionaalse kaasneva riski.
Ühiselt on kiiresti laienev KOR-i kirjandus ergutanud suurt huvi KOR-i antagonistide väljatöötamise vastu depressiooni ja ärevushäirete farmakoteraapiatena, samuti stressiregulatsiooni parandamiseks ja düsfooria vähendamiseks sõltuvuse kontekstis. Ehkki mõned KOR-ligandid ei ole näidanud optimaalseid farmakoloogilisi omadusi, on teised osutunud elujõulisteks ravimikandidaatideks (142). Kokkuvõtlikult võivad KOR-i antagonistid (i) blokeerida stressist põhjustatud uimastitarbimise potentseerimise, (ii) takistada stressist põhjustatud retsidiive karskusperioodidel ja (iii) piirata negatiivseid emotsionaalseid seisundeid nii ägeda ärajätmise kui ka pikema pikema abstinentsiperioodi ajal. Ehkki pikaajalised järelkontrollid ja hästi kontrollitud uuringud on uimastisõltlastel metoodiliselt keerulised, on need tulemused kooskõlas depressiooniga opiaatide kuritarvitajate kliinilise teatega buprenorfiini, MOR-i kahekordse agonisti / KOR-i antagonisti (võrreldes metadooniga, puhas MOR agonist) (23); teises uuringus ei õnnestunud siiski tuvastada erinevust nende kahe ühendi vahel (143). Intensiivsed teadusuuringud KOR-i farmakoloogia valdkonnas on juba andnud arvukalt lühikesi [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] ja pikatoimelised (ei-BNI, GNTI, JDTic) antagonistid (146). Tulevastes uuringutes tuleb hoolikalt analüüsida nende vastavaid signaaliomadusi sõltuvalt KOR-i abil saavutatavast struktuurilisest konstruktsioonist, st kallutatud agonismi paljulubavast väljast [vt nt viide Ref. (147-150)]. Näriliste ja inimliikide KOR-signaalide võrdlemisel võivad ilmneda täiendavad eripärad (151) või geneetiliste polümorfismide funktsioonina (152-154). Samuti hiljutine võimalus õppida inimese KOR-i in vivo, kasutades PET-skaneeringuid koos kiirraadiusega 11C-LY2795050 (155), on paljulubav. Pikemas perspektiivis on farmakogenoomilistel lähenemisviisidel võimalik ennustada individuaalset ravi viisi KOR-ile ja seetõttu võib neist saada tõhusate kliiniliste retseptide võtmeks.
Kui depressioon eelneb sõltuvusele
Depressiooni ja sõltuvuse vahelise komorbiidsuse neurobioloogiliste mehhanismide käsitlemiseks on veel üks loomsete mudelite täiendav lähenemisviis - uurida, kuidas depressiivsed seisundid võivad tugevdada käitumisharjumusi ja kuritarvitamisega seotud ravimite tarbimisharjumusi (36, 156). Võrreldes komorbiidsusega seotud pöördvõrdelise põhjusliku seosega, on hilisemat aspekti vähe uuritud ja väga vähestes uuringutes on uuritud KOR-i potentsiaalset rolli.
Selles raamistikus on näriliste kohta kättesaadavad tõendid ebajärjekindlad ja kroonilisi stressipõhiseid depressioonimudeleid on seostatud kas kuritarvitamise ravimite suurenenud mõjuga (tasustamisviiside sensibiliseerimine, mis oleks kooskõlas inimese kaasuvate haigustega) või vähenenud mõjudega. Krishnan jt. (93) näitasid, et hiirtel, kes on vastuvõtlikud kroonilisele sotsiaalsele lüüasaamisele, kellel on pikaajalised depressiivsed tunnused, sealhulgas vähenenud sahharoosi eelistamine ja sotsiaalne vältimine, on ka oluline CPP kokaiini annuste korral, mis ei tugevda alahinnatud hiirtel ega lüüasaamist kuid vastupidavad hiired.
Krooniline kerge stress on veel üks depressioonimudel, mis põhineb näriliste ettearvamatul kokkupuutel paljude kergete stressitekitajatega, tavaliselt 4 – 8 nädala jooksul. Seda mudelit kasutatakse laialdaselt selle näo, konstruktsiooni ja ennustatava kehtivuse tõttu (157-159). Kroonilise kerge stressi (CMS) katsetes on kõige levinum käitumuslik väljund sahharoosilahuse või anedoonia vähenenud eelistamine (vee kohal). See anhedooniline fenotüüp näib laienevat ka kuritarvituste tugevdavatele omadustele, kuna amfetamiini CPP vähenemine (160) ja morfiin (161) on teatatud CMS-i järgimisest rottidel. Üllatuslikult ei ole meie teadmiste kohaselt kättesaadav uuring CMS-i mõju kohta KOR KO hiirtel: kas KOR ekspressioon tugevneb stressis WT hiirtel? Millistes ajupiirkondades? Kas KOR KO hiired oleksid kaitstud kroonilise stressi mõjude eest? Selle lünga kirjanduses käsitlemisel on Al-Hasani jt. uuriti hiljuti kolme stressirohke modaalsuse mõju CPP taastamisele: CMS, “subkrooniline sotsiaalne lüüasaamine” (lühem 5-päevane sotsiaalse lüüasaamise vorm) ja üks äge FS-i stress (162). Tulemused näitasid, et nagu eelnevalt kirjeldatud, tugevdab äge stress kokaiini CPP KOR-vahendatud taastamist. Seevastu leiti, et nii CMS kui ka subkrooniline sotsiaalne lüüasaamine nõrgestavad KOR-i agonistidest sõltuvat kokaiini ja nikotiini CPP taastamist. Nagu arvata võis, CMS ei mõjutanud narkootikumide põhjustatud kokaiini või nikotiini CPP taastamist, lisades varasematele tõenditele KOR-i konkreetse mõju kohta stressist põhjustatud relapsi korral. Need vastuintuitiivsed tulemused viitavad sellele, et vähemalt näriliste mudelitel võib CMS-il olla ravimite relapsi vastu kaitsev või adaptiivne toime - idee, mis sobib halvasti inimeste epidemioloogiliste ja kliiniliste leidudega.
Üldiselt spekuleeritakse, et CMS-ile või pikaajalisele sotsiaalsele lüüasaamisele järgnenud anedoonialaadne käitumine võib vähendada kuritarvitamise ravimite ägedaid tugevdavaid omadusi (mida hinnatakse uimastite konditsioneerimise, väljasuremise ja ägenemiste koha-eelistuste paradigmade järgi), mis võib tähendada KOR-st sõltuvat mehhanismi . Samal ajal võib stressist põhjustatud anedoonia võimendada ka sundravimite teket kuritarvitamisega seotud ravimite kroonilisel vabatahtlikul tarbimisel, soosides seega sõltuvust. Selle võimaluse uurimiseks ühendavad tulevased uuringud ideaalis kaks arenenud käitumisparadigmade komplekti: kõigepealt CMS või krooniline sotsiaalne lüüasaamine, millele järgneb laiendatud operatiivne ravimite enesehaldus. Nüüd saadaval olev arvukad cKO-hiired peaksid osutuma kasulikuks KOR-i rolli paremaks mõistmiseks nendes kombineeritud prekliinilistes lähenemisviisides.
Edasised suunad ja järeldused
Tuleviku suur väljakutse on endogeense dünorfiini / KOR-süsteemi dünaamiliste kohanduste lahti mõtestamine meeleolu ja hüvede häirete ilmnemisel ja muutumisel. Arvestades nende kahe seisundi kroonilisust, on sellel probleemil oluline kliiniline tähtsus. Olemasolevad tõendid näitavad eriti, et KOR kontrollib näriliste peamiste monoamiinide üle mitut kontrolli. Huvitav on see, et sõltuvusuuringud viitavad sellele, et korduv uimastitega kokkupuude häirib monoaminergiliste tuumade vastastikust pärssivat tagasiside mehhanismi, mis võib vahendada pikaajalist käitumishäiret (163, 164). Kas sellised mehhanismid kahjustavad ka KOR-st sõltuvat meeleoluregulatsiooni, on kaasneva haigestumise kontekstis intrigeeriv hüpotees.
KOR-i valdkonnas kogutud tõendusmaterjalid on hiljuti õhutanud kliiniku arste läbi viima ajutegevuse uuringuid ja kliinilisi uuringuid (22). Üsna hiljuti suutis esimene radioaktiivse KOR-i antagonisti kasutav PET-Scan-uuring näidata KOR-i olulist ja laialdast häirimist in vivo kättesaadavus hirmu ja düsforiliste sümptomite all kannatavatel isikutel pärast rasket trauma (165). Ehkki tulemused on kenasti kooskõlas KOR-i ja mesolimbilise raja andmeid loomadega, viitavad nad ka sellele, et teised ajukiirkonnad, mida prekliinilistes tingimustes on vähe uuritud, võivad olla võrdselt olulised (nt talamus ja saarekere). KOR-i kättesaadavuse edasiseks hindamiseks depressioonisõltuvuse ja sõltuvusega ning kaasuvate patsientide KOR-i kättesaadavuse edasiseks hindamiseks on vaja lisauuringuid. Lõpuks, farmakoloogilisest aspektist lähtudes, kiiresti arenev kallutatud agonismi (või ligandile suunatud signaalimise) väli tekitab suuri lootusi KOR-ile suunatud ravimitele (149). G-valguga seotud retseptorite peamine eesmärk on tuvastada erinevad signaalimisteed, mis võivad toimida spetsiifiliste käitumisreaktsioonide kontrollimiseks. Lähitulevikus aitavad sellised lähenemisviisid tõenäoliselt välja antidepressantide väljatöötamist, mis toimivad KOR antagonistidena ja millel puudub potentsiaalselt kaasnev kahjulik mõju (nt hüperalgeesia).
Kokkuvõtteks oleme käesolevas ülevaates kokku võtnud hulgaliselt tõendeid, mis toetavad KOR-i rolli tasu ja meeleolu reguleerimisel. Oleme kirjeldanud ka seda, kuidas see retseptor sobib ideaalselt vahendama tugevat koostoimet kahe sagedase ja raske psühhiaatrilise häire, sõltuvuse ja depressiooni vahel. Kokkuvõttes näitab KOR-i prekliinilised uuringud, kuidas mitme loommudeliga tehtavad ristisuuringud võimaldavad tuvastada aju mehhanisme, mis aitavad kaasa transdiagnostilistele patofüsioloogilistele protsessidele ja kujutavad endast seega peamisi terapeutilisi eesmärke kaasuvate haiguste, mis on vaimse mentaalsuse üks silmapaistvamaid globaalseid probleeme, juhtimisel. tervis.
Huvide konflikti avaldus
Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma kaubandus- või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada võimaliku huvide konfliktina.
Tunnustused
Autorid tänavad dr Laura Fiorit käsikirja kriitilise lugemise eest. Seda tööd toetas Agence Nationale de la Recherche (ANR-karskus).
viited