Ülevaade. Peenise erektsiooni tsentraalne kontroll: oksütotsiini rolli ja selle koostoime dopamiini ja glutamiinhappega uuesti uurimine isastel rottidel (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

ABSTRAKTNE

Oksütotsiin on kesknärvisüsteemi süstimisel tugev peenise erektsiooni indutseerija. Isastel rottidel on oksütotsiini erektsiooni efekti kõige tundlikum aju piirkond hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum. See tuum ja ümbritsevad piirkonnad sisaldavad kõigi oksütotsinergiliste neuronite rakkude kehasid, mis ulatuvad hüpotalamuse aju piirkondadesse ja seljaaju. Läbivaatamine näitab, et oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni ka mõnes nendes piirkondades (nt ventral tegmental, hippokampuse ventraalne subikulaat, amygdala posteromediaalne koore tuum ja rindkere ja toroosi seljaaju). Mikroinjektsiooniuuringud koos tserebraalse mikrodialüüsi ja topeltimmunofluorestsentsuuringutega viitavad sellele, et oksütotsiin nendes piirkondades aktiveerub otseselt või kaudselt (peamiselt glutamiinhappe kaudu) mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite kaudu. Tuuma accumbensis vabanenud dopamiin aktiveerib omakorda neuraalseid radu, mis viivad paraventrikulaarses tuumas inertsete hüpotalamuste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni. See aktiveerib mitte ainult seljaaju külge eenduvad ja peenise erektsiooni vahendavad oksütotsinergilised neuronid, vaid ka need, mis ulatuvad eespool nimetatud hüpotalamuse piirkondadesse, moduleerides otseselt või kaudselt (glutamiinhappe kaudu) mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiivsust, mis kontrollivad motivatsiooni ja tasu. Need närvirakud võivad koosneda komplekssest hüpoteetilisest ahelast, mis mängib rolli mitte ainult seksuaalse aktiivsuse tarbimisfaasis (erektsioonihäire ja kopulatsioon), vaid ka seksuaalse käitumise ennetava faasi motiveerivates ja rahuldust pakkuvates aspektides.

1.Introduction

Peenise erektsioon on meessoost seksuaalne vastus, millel on võtmeroll imetajate, sealhulgas inimese paljunemisel, ja seda võib täheldada ka erinevates kontekstides kui need, mis on rangelt seotud paljunemisega. Sõltuvalt kontekstist, milles toimub peenise erektsioon, osalevad selle reguleerimises erinevad kesk- ja perifeersed närvi- ja / või humoraalsed mehhanismid (vt Meisel ja Sachs, 1994; Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; 2000, Giuliano ja Rampin, 2004, 2001, Andersson, 1995, Melis ja Argiolas, 2003a, 2002, Hull et al., XNUMX). Kesksete neurotransmitterite ja neuropeptiidide hulgas, mis kontrollivad peenise erektsiooni, on kõige tuntumad dopamiin, serotoniin, ergastavad aminohapped, lämmastikoksiid, adrenokortikotropiin, oksütotsiin ja opioidpeptiidid. Nad võivad soodustada või pärssida peenise erektsiooni, toimides mitmes aju piirkonnas, st mediaalne preoptiline piirkond, hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum, ventraalne tegmentaal, hippokampus, amygdala, stria terminalise voodikoe tuum, tuumad accumbens, medulla oblongata ja seljaaju. (Tabel 1) (vt Meisel ja Sachs, 1994; Witt ja Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas ja Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano ja Rampin, 2000; McKenna, 2000, Andersson, 2001, Hull jt, 2002, Coolen et al., 2004).

Oksütotsiin, neurohüpofüüsiline peptiid, mis on tuntud oma hormonaalsest rollist imetamisel ja sünnitusel, esineb naistel ja meestel, mitte ainult neuronites, mille rakukehad asuvad neurohüpofüüsi väljaulatuva hüpotalamuse paraventrikulaarsetes ja supraoptilistes tuumades, vaid ka neuronite väljaulatuvates neuronites. paraventrikulaarsest tuumast ja ümbritsevatest struktuuridest ekstrahüalamiinsetesse aju piirkondadesse (so vahesein, ventral tegmental, hippokampus, amygdala, mullakeha ja seljaaju). Arvatakse, et need neuronid osalevad arvukates kesksetes funktsioonides, nagu mälu, õppimine, afiliatsioonilised ja sotsiaal-seksuaalsed käitumised, sealhulgas peenise erektsioon ja kopulatsioonikäitumine (vt Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas ja Gessa, 1991; Pedersen et al. 1992; Carter, 1992; Wagner ja Clemens, 1993; Ivell ja Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999; Tõepoolest, oksütotsiin soodustab erektsiooni ja meeste seksuaalset käitumist hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel (vt Argiolas ja Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas ja Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999, 1987; Argiolas, 1987; See võib ilmneda ka inimestel, kuna oksütsiini plasmat suurendavad seksuaalsed stiimulid, eriti ejakulatsiooni ajal (Carmichael et al., 1974; Murphy et al., XNUMX) ja rinnaga ja suguelundite manipuleerimisega, mis tavaliselt esinevad seksuaalse sünnituse ajal. vahekord (Tindall, XNUMX).

Oksütotsiini soodsat toimet meeste seksuaalsele käitumisele tõestas esmalt intravenoosse oksütotsiini võime vähendada esimese ejakulatsiooni latentsust ja takistada emaste küülikute seksuaalset ammendumist vastuvõtlike naistega (Melin ja Kihlstrom, 1963). Oksütotsiini seksuaalset mõju tunnistati siiski lõplikult alles kaheksakümnendatel aastatel. Seejärel leiti, et tsentraalselt nanogrammides manustatud oksütotsiin võib esile kutsuda peenise erektsiooni (Argiolas et al., 1985, 1986) ja parandada kopulatoorset käitumist (Arletti et al., 1985) isastel rottidel ja suurendada lordoosi emastel rottidel (Arletti ja Bertolini, 1985; Caldwell jt, 1986), ilmselt toimides emaka tüüpi oksütotsiiniliste retseptorite suhtes (vt Argiolas ja Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis ja Argiolas, 2003; Oksütotsiin parandab seksuaalset käitumist mitte ainult seksuaalselt tugevates isastel rottidel (Arletti et al., 1985), vaid ka vanematel isastel rottidel (Arletti et al., 1990) ja domineerivates, kuid mitte alluvates meessoost orvades (Winslow ja Insel) , 1991).

Oksütotsiini erektsiooni mõjutav toime on testosteroonist sõltuv, kuna see kaotatakse hüpofüsektoomia ja kastreerimise teel ning taastatakse koos testosterooni või selle metaboliitide, östradiooli ja 5_-dihüdro-testosterooni koosmanustamisega. (Melis et al., 1994a). Oksütotsiini peenise erektsiooni esilekutsumiseks on kõige tundlikum aju piirkond hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum (Melis et al., 1986), millest pärinevad kõik hüpotalamuse oksütotsiinilised eendid (vt eespool). Siin leiti, et oksütotsiin on võimeline esile kutsuma peenise erektsiooni (ja ärkamist), kui neid süstiti nii madalate annustega kui 3 pmol (vt lõik 2.1 allpool). Oksütotsiini poolt esile kutsutud peenise erektsioon ka siis, kui seda süstitakse kahepoolselt hipokampuse CA1i välja, kuid mitte selja subikulaadis (vt allpool 2.3), külgmist vaheseina, caudate tuuma, keskmist preoptilist piirkonda, hüpotalamuse ventromediaalset tuuma ja supraoptiline tuum (Melis et al., 1986). Mis puudutab mehhanismi, mille abil oksütotsiin toimib paraventrikulaarses tuumas selle seksuaalse vastuse esilekutsumiseks, näitavad mitmed uuringud, et oksütotsiin aktiveerib oma neuronid. Vastavalt sellele hüpoteesile suurendab seksuaalne suhtlus FOS-i, vahetu varajase geeni c-fos geeniprodukti paraventrikulaarsetes oksütotsinergilistes neuronites, mis ulatuvad tagasi peenise erektsiooni kontrollimisse (vt Witt ja Insel, 1994 ja viited) seal) ja seksuaalne impotentsus (nt täiskasvanud isaste rottide võimetus kopuleeruda munasarjadega estrogeeni-progesteroneprimeeritud vastuvõtva emasloomaga) on seotud hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas madala oksütotsiini mRNA sisaldusega isastel rottidel (Arletti et. al., 1997).

Kas oksütotsiin mõjutab seksuaalse käitumise ennetavat faasi või tarbimisfaasi, on praegu ebaselge. Kuna oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni ja oksütotsiini peamine toime kopulatsioonikäitumisele on ejakulatsioonijärgse intervalli vähenemine isastel rottidel (Arletti et al., 1985), on mõistlik eeldada, et peptiid parandab seksuaalset jõudlust. Ent kuna oksütotsiin suurendab ka sotsiaal-seksuaalset koostoimet (vt Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell ja Russel, 1995) ja oksütotsiini retseptori antagonistid takistavad mittekontakte erektsiooni (Melis et al., 1999a), mis neid peetakse seksuaalse erutuse indeksi (vt Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b ja selles sisalduvad viited), ei saa välistada oksütotsiini võimalikku rolli seksuaalses ärrituses ja seksuaalses motivatsioonis.

Käesolevas ülevaates võetakse kokku hiljutiste uuringute avaldatud ja avaldamata tulemused, mis näitavad, et oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni mitte ainult hüpotalamuse paraventrikulaarsesse tuuma, vaid ka muudesse hüpotalamuse aju piirkondadesse, nagu ventral tegmental, (Melis et al., 2007, 2009a; Succu jt, 2008), thippokampuse ventraalne subikulaat ja amygdala tagumine tuum (Melis et al., 2009b, 2010), mis on limbilise süsteemi olulised koostisosad ja arvatakse, et neil on motivatsiooni ja tasu andmise protsessides võtmeroll. Need uuringud näitavad, et oksütotsiin osaleb neuraalsetes ahelates, mis hõlmavad teisi neurotransmittereid, nagu dopamiin ja glutamiinhape, ning teisi aju piirkondi peale paraventrikulaarse tuuma, näiteks ventral tegmental, tuumakinnitus, hipokampus ja piirkonnad, mis veel ei ole tuvastatud. Need ahelad vahendavad tõenäoliselt mesolimbilise ja incerto-hüpotalamuse dopamiinergilise süsteemi koostoimet ning mängivad rolli mitte ainult meessoost seksuaalse käitumise (nt peenise erektsiooni ja kopulatsiooni) tarbivas faasis, vaid ka seksuaalses motivatsioonis ja seksuaalses seeläbi tekitatakse närvisubstraat seksuaalse aktiivsuse motiveerivate ja rahuldavate omaduste selgitamiseks.

2. Oksütotsiin mõjutab peenise erektsiooni, toimides erinevates aju piirkondades

2.1. Hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum

Nagu ülalpool mainitud, tuvastati peagi hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum kui oksütotsiini erektilisele toimele kõige tundlikum aju. Ühepoolselt selles tuumas süstituna leiti, et oksütotsiin oli aktiivne nii madalate annuste juures kui 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Struktuur-aktiivsuse seosed uuringud näitasid, et oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni vahendasid uterinetüüpi oksütotsiiniretseptorid, mis on seotud Ca2 + sissevooluga oksütotsinergiliste neuronite rakkude kehasse, mis ulatuvad hüpotalamuse aju piirkondadesse ja lämmastikoksiidi süntaasi aktivatsioonini. Lämmastikoksiid omakorda toimib intratsellulaarse sõnumina, millel on veel tundmatu mehhanism (mis ei hõlma guanülaattsüklaasi) viib oksütotsinergiliste neuronite aktiveerumiseni, mis ulatuvad seljaaju ja hüpotalamuse aju piirkondadesse, kutsudes esile peenise erektsiooni (joonis 1) allpool ja Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005 ja selles sisalduvad viited). Oksütotsiini võime aktiveerida oma neuroneid

Joonis 1. (MISSING) Oksütotsinergiliste neuronite skemaatiline esitus, mis pärinevad hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast, ja projekt hüpotalamuse aju piirkondadesse, nagu seljaaju, VTA, hipokampus, amygdala jne. dopamiin, eksitatoorsed aminohapped, oksütotsiin ise, heksareliini analoogpeptiidid ja VGF-st pärinevad peptiidid põhjustavad peenise erektsiooni, mida saab vähendada ja / või kaotada GABAergiliste, opioid- ja kannabinoid-CB1 retseptorite stimuleerimise teel. Oksütotsinergiliste neuronite aktiveerimine on sekundaarne neuronites esineva lämmastikoksiidi süntaasi aktiveerimise suhtes. Tõepoolest, endogeenne lämmastikoksiid, mis on moodustunud dopamiini, eksitatoorsete aminohapete või oksütotsiiniretseptorite või eksogeense lämmastikoksiidi stimuleerimisest, nagu see, mis pärineb lämmastikoksiidi doonoritelt, mis on antud otse paraventrikulaarsesse tuuma, aktiveerib oksütotsinergilised neuronid veel identifitseerimata mehhanismiga, mis ilmselt ei ole seotud sellega. guanülaadi tsüklaasi stimuleerimine. See põhjustab omakorda oksütotsiini vabanemist seljaaju ja hüpotalamuse aju piirkondades. Mõningaid üksikasju nende mehhanismide kohta, mille abil oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni nendes piirkondades, näiteks VTA, ventral subiculum ja amygdala, on kirjeldatud vastavates aju piirkonna osades. Siin toimib oksütotsiin oma retseptoritele ja suurendab NO produktsiooni, mis viib peenise erektsioonini, nagu on leitud PVN-s. Kuid erinevalt PVN-st aktiveerib kaudalises VTA NO-s guanülaattsüklaasi. See põhjustab cGMP kontsentratsiooni suurenemise, mis viib mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni ja peenise erektsioonini. VS NO aktiveerib glutamatergilised neuronid, mis ulatuvad väljapoole hipokampuse piirkondi, sealhulgas VTA. VTA glutamiinhape aktiveerib omakorda mesolimbilised dopamiinergilised neuronid, mis on leitud oksütotsiiniga. Ülalkirjeldatutega sarnased mehhanismid toimivad tõenäoliselt ka siis, kui peenise erektsioon toimub füsioloogilises kontekstis, nimelt siis, kui isased rotid paigutatakse ligipääsmatute vastuvõtlike naiste (nt mittekontaktse erektsiooni) või kopulatsiooni ajal.

paraventrikulaarses tuumas toetasid uuringud, mis näitavad, et: (1) oksütotsiini retseptorid esinevad selles hüpotalamuses (Freund-Mercier jt, 1987; Freund-Mercier ja Stoeckel, 1995); (2) oksütotsiin soodustab oma vabanemist in vitro ja in vivo (Freund-Mercier ja Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); ja (3) oksütotsiin ergutab oma neuroneid, toimides paraventrikulaarses tuumas (Yamashita et al., 1987). Lisaks on hüpotalamuse paraventrikulaarses ja supraoptilises tuumas identifitseeritud ka oksotsüklilised sünapsed, mis mõjutavad magnotsellulaarsete oksütotsinergiliste neuronite raku kehasid. (Theodosis, 1985). Lõpuks, kesksete oksütotsiinergiliste neuronite hävitamine paraventrikulaarse tuuma elektrolüütiliste või keemiliste eksitotoksiliste kahjustuste tõttu, mis kaotavad täielikult oksütotsiini sisalduse kogu kesknärvisüsteemis ja seljaajus, kaotavad mitte ainult oksütotsiini pro-erektiilset toimet, vaid kahjustavad ka ravimi poolt indutseeritud \ t peenise erektsioon ja mittekontaktne erektsioon (vt allpool ja Argiolas et al., 1987a, b; Liu jt, 1997 ja selles sisalduvad viited). Tulemused, mis on sarnased paraventrikulaarse tuuma kahjustustega, on leitud tugeva ja selektiivse oksütotsiini retseptori antagonistiga. Tõepoolest, need ühendid, mis olid süstitud paraventrikulaarsesse tuuma nanogrammides, takistasid täielikult oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni, samas kui lateraalsesse vatsakesse manustamisel välditi mitte ainult oksütotsiini poolt põhjustatud peenise erektsiooni, vaid ka ravimi poolt põhjustatud peenise erektsiooni (vt 3 jaotist allpool) ja Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005 ja selles sisalduvad viited) ja mittekontaktilised erektsioonid (Melis et al., 1999a) ja olid samuti väga efektiivsed seksuaalselt tugevate isaste rottide kopulatsioonikäitumise kahjustamiseks (Argiolas et al., 1988). Veelgi enam, seksuaalne interaktsioon suurendab FOS-i, vahetu varajase geeni c-fos geeniprodukti paraventrikulaarsetes oksütotsinergilistes neuronites, mis ulatuvad väljapoole peenise erektsiooni kontrollis osalevat seljaaju (vt Witt ja Insel, 1994 ja selles sisalduvad viited). Lõpuks seksuaalne impotentsus (nt täiskasvanud isasroti võimetus kopuleeruda östrogeen-progesteron -eprimeeritud vastuvõtva naissoost) hnagu ka seotud isastel rottidel, kellel oli madal oksütotsiini mRNA tase ja lämmastikoksiidi süntaas hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas. (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (nende uuringute ulatusliku ülevaate saamiseks vt Argiolas, 1999; Argiolas ja Melis, 2004, 2005).

2.2. Ventral tegmental ala

Ventral tegmentaala avastati alles hiljuti aju saidina, kus oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni. See piirkond sisaldab oksüdotsiinilisi närvilõpmeid, mis pärinevad paraventrikulaarsest tuumast ja oksütotsiini retseptoritest (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Täpsemalt leiti, et oksütotsiin on võimeline ipeenise erektsiooni suurendamine, kui seda süstitakse ühepoolselt kaudalisse, kuid mitte rostraalsesse ventralisse tegmentaalsesse piirkonda annusest sõltuval viisil (Melis et al., 2007). Aktiivsed annused olid suuremad kui need, mida vajatakse paraventrikulaarsesse tuuma süstituna ja sarnaselt peenise erektsiooni indutseerivatele, kui neid süstiti hippokampuse ventraalsesse subikulaati või amygdala posteromediaalsesse kortikaalsesse tuumasse (vt allpool). Ilmselt vahendab pro-erektiilset toimet mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimine, mis ulatuvad tuuma accumbens'i kesta, mis omakorda aktiveerib veel tundmatud närvirakud, mis projitseerivad hormoonse hüpotalamuse dopamiinergilistele neuronitele, mis mõjutavad peenise erektsiooni vahendavaid paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid (Melis et al., 2007, 2009a).

Mis puudutab mehhanismi, mille abil oksütotsiin aktiveerib dopamiinergilist neurotransmissiooni ventral tegmentalis piirkonnas, näitavad olemasolevad andmed, et oksütotsiin stimuleerib oksütotsiiniretseptoreid, mis asuvad mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite rakukehades. See suurendab Ca2 + sissevoolu dopamiinergiliste neuronite rakukehades, aktiveerides seega lämmastikoksiidi süntaasi (Succu et al., 2008). Erinevalt paraventrikulaarsest tuumast (vt allpool jaotist 3) aktiveerib lämmastikoksiid omakorda guanülaadi tsüklaasi, suurendades seega tsüklilise GMP kontsentratsiooni. Kooskõlas selle mehhanismiga, kas d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin, tugev oksütotsiini antagonist või S-metüül-tio-l-tsitrulliin, tugev neuronite lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitor, süstitud süstlasse. Caudal ventral tegmental ala enne oksütotsiin, kaotatud peenise erektsioon ja suurenemine rakuväline dopamiini kontsentratsioon koore tuum accumbens indutseeritud oksütotsiin. Veelgi enam, 8-bromo-tsükliline GMP, aktiivne fosfodiesteraasi suhtes resistentne tsükliline GMP analoog, indutseerib peenise erektsiooni, kui seda süstitakse kaudse ventraalse tegmentaalsesse piirkonda, ja suurendab raku välise dopamiini kontsentratsiooni tuuma accumbens'i kestas, nagu leiti oksütotsiiniga, mis on süstitud Caudal ventral tegmental area (Succu jt, 2008; Melis et al., 2009a) (vt ka joonist 2).

Alati kooskõlas selle mehhanismiga vähendab haloperidool, tugev dopamiini D2 retseptori antagonist, mis on sisestatud tuuma accumbens'i kesta, ventralisse tegmentaalsesse piirkonda süstitud oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni (Melis et al., 2007). Ülaltoodud mehhanismi toetavad ka kaksik-immuno-fluorestsentsuuringud, mis näitavad, et oksütotsiini kiud mõjutavad dopamiinergiliste neuronite rakukehasid caudaalses ventralises tegmentaalses piirkonnas, mis olid eelnevalt märgistatud retrograde märgistiga Fluorogold, mis oli süstitud tuuma accumbens'i kesta ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Nende dopamiinergiliste neuronite ja dopamiiniretseptorite aktiveerimine tuuma accumbensis viivad omakorda veel identifitseerimata neuraalsete radade aktiveerumiseni, mis stimuleerivad hormoonide hüpotalamuse dopamiinergilisi neuroneid vabastama dopamiini paraventrikulaarses tuumas, aktiveerides seeläbi oksütotsinergilisi neuroneid, mis väljaulatuvad. seljaaju ja peenise erektsiooni vahendusel (vt eespool ja Melis et al., 2007; Succu jt, 2007, 2008). Tõepoolest, oksütotsiin, mis on süstitud kaudse ventralisse tegmentaalsesse piirkonda annusega, mis indutseeris peenise erektsiooni, suurendas rakuvälist dopamiini kontsentratsiooni dialüüsis, mis saadi mitte ainult tuumast, vaid ka paraventrikulaarsest tuumast (Succu et al., 2007).

2.3. Hippokampus

Hippokampuse CA1 väli oli teine ​​aju piirkond, mis oli rikas oksütotsiiniliste kiudude poolest ja varasemate uuringute käigus identifitseeritud retseptorid, kus oksütotsiini indutseeritud peenise erektsioon (vt Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Kuid erinevalt paraventrikulaarsest tuumast leiti, et oksütotsiin on võimeline indutseerima peenise erektsiooni ainult siis, kui seda süstiti kahepoolselt ja suurematel annustel kui paraventrikulaarses tuumas (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Nendes varasemates uuringutes leiti, et oksütotsiini süstitakse subikulaadis mitteaktiivseteks. Hiljutised ja hoolikamad mikroinjektsiooniuuringud viivad aga a ventraalse subikulaadi piirkond milles oksütotsiini süstimine oli võimeline indutseerima peenise erektsiooni annusest sõltuval viisil (Melis et al., 2009b). Sellesse ajupiirkonda süstitud oksütotsiini pro-erektiilset toimet täheldati samasuguste annustega nagu ventralises tegmentaalses piirkonnas pärast ühepoolset süstimist (Melis et al., 2007), nagu on leitud paraventrikulaarses tuumas. Ilmselt indutseerib ventraalsesse subikulaati süstitud oksütotsiin peenise erektsiooni, aktiveerides lämmastikoksiidi süntaasi sisaldavates neuronites oksütotsinergilisi retseptoreid, põhjustades lämmastikoksiidi tootmise suurenemist. Lämmastikoksiid omakorda intertsellulaarse vahendajana aktiveerib glutamiinhappe neurotransmissiooni, mis viib peenise erektsiooni, võib-olla läbi närvisüsteemi (glutamatergiliste) ventraalse subikulaadi eenduvate eendite extra-hipokampuse aju piirkondadele, mis moduleerivad mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiivsust (nt ventraalne tegmentaala, prefrontaalne ajukoor, paraventrikulaarne tuum) (vt allpool ja Melis, 2007, 2009b; Succu jt, 2008).

Seda toimemehhanismi toetavad tserebraalsed mikrodialüüsi eksperimendid, mis näitavad, et ventraalsesse subikulaati süstitud oksütotsiin annustes, mis indutseerivad peenise erektsiooni, suurendab lämmastikoksiidi tootmist ja ekstratsellulaarset glutamiinhappe kontsentratsiooni kõhu subikulaadi dialüüsis (Melis et al. , 2010) ja ekstratsellulaarse dopamiini sisaldus tuumas accumbensis (Melis et al., 2007). Neid vastuseid antagoniseeris mitte ainult oksütotsiiniretseptori antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin, vaid ka neuronaalse lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitor S-metüül-tio-litritliin ja antud lämmastikoksiidi püüdur hemoglobiin mõneks minutiks enne oksütotsiini (Melis et al., 2010).

Veelgi enam, vastavalt sellele toimemehhanismile indutseerib glutamatergilise neurotransmissiooni aktiveerimine venoossesse subikulaati süstitud NMDA poolt peenise erektsiooni (Melis et al., 2010). Praegu ei ole teada ventraalse subikulaadi efferentsete eendite fenotüüp, mis põhjustab mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimist ja rakkude-välise dopamiini suurenemist tuumas accumbensis. Kuna aga ventralisse subikulaati süstitud oksütotsiini poolt esile kutsutud peenise erektsiooni esineb samaaegselt vatsakultuurisisese glütsamiinhappe lisandumisega vatsakultuurisisesest piirkonnast, kuid mitte tuumaklundist ja seda antagoniseerib (+) MK-801, NMDA alamtüübi (Woodruff et al., 1987) eksitatoorsete aminohapete retseptorite võimas mittekonkureeriv antagonist, mis on süstitud ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, kuid mitte tuumasõlmedesse (vt joonis 2 ja Melis et al., 2009b) , on tõenäoline, et need projektsioonid viivad glutamatergilise neurotransmissiooni aktiveerumiseni ventraalses tegmentaalses piirkonnas, mis omakorda aktiveerib mesolimbilised dopamiinergilised neuronid, mis ulatuvad tuuma accumbensini. Ei ole teada, kas suurenenud glutamiinhappe kontsentratsioon ventralises tegmentaalses piirkonnas pärast oksütotsiini süstimist ventralisse subikulaati vabaneb subikulaadist või teistest aju piirkondadest (nt prefrontaalsest ajukoorest) pärinevatest neuronitest. Sellest hoolimata, see põhjustab mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktivatsiooni ja dopamiini suurenenud vabanemist. Siin viib dopamiiniretseptorite aktiveerimine inertsete hüpotalamuste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni, vabastades dopamiini paraventrikulaarses tuumas, aktiveerides sel viisil seljaaju ja väljaheite erektsiooni oksüdeerivad neuronid (vt eespool ja Melis et al., 2007, 2009a; Succu jt, 2008).

2.4. Amygdala

Amygdala on veel üks oksütotsiini kiudude ja retseptorite poolest rikas aju piirkond (vt Freund-Mercier jt, 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner jt, 2005). Oksütotsiin on arvatavasti seotud erinevate funktsioonidega, alates anksiolüüsist, sotsiaalsest mälestusest ja tunnetusest, sotsiaalselt tugevdatud õppimisest, emotsionaalsest empaatiast, emotsionaalsest näotöötlusest ja hirmust erektsioonihäirete ja seksuaalse käitumise vastu (vt Kondo et al., 1998; Dominguez et aln., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson ja Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Oksütotsiini võime indutseerida peenise erektsiooni isastel rottidel, kui indutseeriti amygdala posteromediaalses koore tuumas, avastati alles hiljuti (Melis et al., 2009b). See reaktsioon tekkis samaaegselt rakusisese dopamiini kontsentratsiooni suurenemisega tuuma accumbens'i koorest saadud dialüüsis, nagu leiti pärast oksütotsiini süstimist vatsakehasse (Melis et al., 2009b). Mehhanism, mille abil oksütsiin süstiti amygdala posteromediaalsesse kortikaalsesse tuuma, indutseerib peenise erektsiooni praegu teadmata. Olemasolevad andmed näitavad, et nii peenise erektsioon kui ka raku-välise dopamiini kontsentratsiooni suurenemine tuumast akumenaatidest saadud dialüüsis vahendatakse oksütotsiinergiliste retseptorite aktiveerimisega, kuna mõlemad vastused kõrvaldati oksütotsiiniretseptori antagonisti (CH2) 5Tyr poolt ( Me) 2-Orn8-vasototsiin, mis on süstitud amygdala tuumasse paar minutit enne oksütotsiini (Melis et al., 2009b).

Ükskõik, milline mehhanism oksütotsiin aktiveerub amygdala posteromediaalses koore tuumas, kaotab peptiidi poolt esilekutsutud seksuaalne vastus kõigi dopamiinergiliste retseptorite blokeerimisega cis-flupentiksooliga, mis süstitakse tuuma accumbens'i kesta ja NMDA retseptorite blokeerimisega ( +) MK-801, mis on süstitud ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, kuid mitte tuuma accumbensisse, nagu leiti vatsakehasse sisestatud oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsioonile (Melis et al., 2009b). See viitab sellele, et amygdala posteromediaalsesse tuuma süstitud oksütotsiin aktiveerib glutamiinhappe neurotransmissiooni ventral tegmentalis piirkonnas. See põhjustab omakorda mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimist, mis viib peenise erektsiooni. Arvestades uuringuid, mis näitavad, et närvireisid, mis ühendavad seda amügdala tuuma koos ventraalse subikulaadiga (Canteras et al., 1995; prantsuse ja Totterdell, 2003), tõstavad need leiud võimalust, et nende kahe ajuala vahel võib esineda koostoime, kuigi otsene on kirjeldatud teekondi amygdala kas tuumakinnistesse või ventral tegmentaalsesse piirkonda (Kelley ja Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Seljaaju

Seljaaju on veel üks kesknärvisüsteemi piirkond, mis sisaldab oksütotsinergilisi kiude ja retseptoreid (Freund-Mercier jt, 1987; Uhl-Bronner jt, 2005), milles oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni (Tang et al., 1998 Veronneau-Longueville jt, 1999, Giuliano ja Rampin, 2000, Giuliano et al., 2001). Nagu ülalpool mainitud, pärinevad need oksütotsinergilised kiud hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast ja aitavad kaasa vähenevatele radadele, mis kontrollivad spinaalse autonoomseid neuroneid, mis vahendavad peenise erektsiooni. Tõepoolest, need kiud tekitavad sünaptilisi kontakte toro-nimmepiirkonna ja lumbo-sakraaltrakti dorsaalses sarvesarnases sümpaatilises ja parasümpaatilises kolonnis seljaaju neuronite innerveerimisega (Marson ja McKenna, 1996; Giuliano ja Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Neid sünaptilisi kontakte demonstreeriti peenisest pärinevate seljaaju neuronite märgistamisega ja seljaaju jõudmisega spetsiifiliste retrograde märgistitega, mis olid süstitud südamlikesse korpustesse, kombineerituna kahekordse immunofluorestsentsi ja konfokaalse lasermikroskoopia uuringutega (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville; et al., 1999). Vastavalt nendele uuringutele esines anesteseeritud isastel rottidel oksütotsiini kumulatiivsete annuste intratekaalne süstimine lumbokraalsel, kuid mitte toro-lumbaalsel tasemel, mis põhjustas annusest sõltuval viisil intrakavernse rõhu. Need toimed kõrvaldati oksütotsinergilise retseptori blokaadiga d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiini ja vaagna närvide (Giuliano ja Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) järgi. Need tulemused näitavad, et lumbo-sakraalses seljaajus toimuv oksütotsiin suurendab intrakavernaalset survet ja viitab sellele, et paraventrikulaarse tuuma füsioloogilise aktiveerimise käigus vabanenud oksütotsiin on tugevad seljaajuvedelikud, mis ulatuvad südamiku korpusesse. Huvitaval kombel saavad need erektiilsed seljaaju neuronid, millel oksütotsiin toimib oma erektiilse efekti avaldamiseks, samuti sünaptilisi kontakte serotoniinergilistest neuronitest, mis pärinevad medulla oblongata retikulaarse moodustumise tuumast paragigantocellularis'est (Marson ja McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Nende serotoniinergiliste neuronite hävitamine soodustab ejakulatsiooni ja peenise reflekse isastel rottidel (Marson ja McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Kuna ravimid, mis stimuleerivad 5HT2C retseptoreid, hõlbustavad peenise erektsiooni intratserebroventrikulaarselt, kuid mitte paraventrikulaarsesse tuuma, ja ravimid, mis blokeerivad 5HT2C retseptoreid, vähendavad samuti dopamiini agonisti ja oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni, samas kui dopamiini antagonistid ei vähenda 5HT2C agonisti poolt põhjustatud peenise erektsiooni ( vt Stancampiano et al., 1994 ja selles toodud viiteid), on ka soovitatud, et oksütotsiin soodustab erektiilse 5HT2C retseptorite toimet lumbosakraalse seljaaju tasemel (Stancampiano et al., 1994). Alternatiivselt võib oksütotsiin mõjutada seljaaju laskuvate serotoniinergiliste neuronite aktiivsust, toimides otseselt tuumast paragigantocellularis, kus need neuronid pärinevad (vt Stancampiano et al., 1994).

3. Oksütotsiini, dopamiini ja glutamiinhappe koostoimed kesknärvisüsteemis ja peenise erektsioon

Nagu 1-s meelde tuletati, pärinevad kõik kesknärvisüsteemis esinevad oksütotsinergilised neuronid paraventrikulaarsest tuumast ja ümbritsevatest struktuuridest. Nende neuronite aktiivsus on erinevate neurotransmitterite ja / või neuropeptiidide kontrolli all. Paraventrikulaarsel tasemel enim uuritud on dopamiin, glutamiinhape, gamma-aminovõihape (GABA), lämmastikoksiid, endokannabinoidid, opioidpeptiidid, kasvuhormooni vabastavad peptiidid, VGF-ga seotud peptiidid ja oksütotsiin ise. Dopamiin, glutamiinhape, kasvuhormooni vabastavad peptiidid, VGF-st pärinevad peptiidid ja oksütotsiin on stimuleerivad, näiteks hõlbustavad need ühendid ja nende agonistid paraventrikulaarsesse tuuma süstides peenise erektsiooni, samas kui GABA, opioidpeptiidid ja endokannabinoidid on inhibeerivad, näiteks need ühendid või nende agonistid inhibeerivad peenise erektsiooni (vt Meisel ja Sachs, 1994; Witt ja Insel, 1994; Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano ja Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002;

Mitmed eksperimentaalsed tõendid näitavad, et need oksütotsinergilised neuronid ja ülalnimetatud neurotransmitterid ja neuropeptiidid on seotud erektsioonihäire ja seksuaalse käitumise kontrollimisega erinevates füsioloogilistes kontekstides. Veelgi enam, hüpotalamuse aju piirkondades vabanev oksütotsiin, nagu ventral tegmentaala, hipokampus ja selle piirkonnad, amygdala ja seljaaju, võivad mõjutada nende neuronite aktiivsust, millel oksütotsinergilised sünapsid mõjutavad. Praegu on ainsateks peenise erektsiooni jaoks olulisteks neuroniteks, millel on kindlalt kindlaks määratud oksütotsiinergilised sünapsiidid, tuumakumba vatsakeskme piirkonna mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite rakukehad, mis ulatuvad tuuma accumbens'i kesta sisse (Melis et al., 2007 Succu et al., 2008) ja pro-erektiilsed seljaaju neuronid, mis ulatuvad lumbokristalsest traktist koobasesse korpuse (vt Giuliano ja Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (vt ka jaotised 2.2 ja 2.5) . Tõepoolest, kuigi oksütsinergilisi sünapse ja retseptoreid on leitud ka vatsakeskkonnas, amygdalas ja seljaajus, on need alad, mis on kõik olulised peenise erektsiooni jaoks (vt eespool), neis piirkondades neurotransmitterite tüüp, mis neuronites on olemas millised oksütotsinergilised närvilõpmed mõjutavad, pole veel teada.

Käesolevas ülevaates kirjeldatakse lühidalt hiljutist kirjandust oksütotsiini pro erektiilse efekti aluseks olevate mehhanismide kohta, mis on süstitud kaudse ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, hippokampuse ventraalsesse subikulaati ja seljaaju. Erilist tähelepanu pööratakse peptiidi koostoime dopamiini ja glutamiinhappega nendes piirkondades ning sellele interaktsioonile omast rolli erektiilfunktsiooni keskses kontrollis. Esiteks esitatakse lühike kokkuvõte dopamiini ja glutamiinhappe mõjudest paraventrikulaarse tuuma oksütotsiinergilistele neuronitele, millel on samuti erektsiooni funktsioonis oluline roll, et muuta lugeja teadlikuks selle valdkonna uuringute varajast seisundist, nagu need uuringud on juba põhjalikult läbi vaadatud (vt Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005; Melis ja Argiolas, 2003). Ka sel juhul pööratakse erilist tähelepanu kõige uuematele tulemustele, mis viitavad nii dopamiin-oksütotsiini seose kui ka glutamiinhappe-oksütotsiini seose olulisele rollile mitte ainult seksuaalse esinemise (peenise püstitamine ja kopuleerimine), vaid ka seksuaalse käitumise puhul. erutus ja seksuaalne motivatsioon.

3.1. Dopamiin-oksütotsiini koostoime paraventrikulaarses tuumas

. dopamiini agonistide võime indutseerida peenise erektsiooni, aktiveerides keskseid oksütotsinergilisi neuroneid soovitati kohe pärast avastamist, et apomorfiin indutseerib paraventrikulaarsesse tuuma (Melis et al., 1987) süstimisel peenise erektsiooni, kui leiti oksütotsiini retseptori antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiini, mis oli süstitud intratserebroventrikulaarselt (icv). võimeline vähendama peaaegu täielikult peenise erektsiooni, mida indutseeris mitte ainult oksütotsiin, mis on manustatud icv, vaid ka apomorfiin, mida manustatakse subkutaanselt (Argiolas et al., 1987b). Neile tulemustele järgnesid teiste uuringute tulemused, mis näitasid sarnaseid tulemusi, kui d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiinile anti icv ja apomorfiini manustati otse paraventrikulaarsesse tuuma (Melis et al., 1989b), leeldades, et dopamiini agonistid kutsuvad esile peenise erektsiooni, aktiveerides paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid, mis ulatuvad hüpotalamuse aju piirkondadesse ja eriti seljaajusse (vt Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005). Vastavalt sellele hüpoteesile on hiljuti leitud anesteseeritud rottidel lumbokromaatiliste oksütotsiinergiliste retseptorite blokeerimine mitte-peptiidse oksütotsiini retseptori antagonisti poolt, mis suudab kaotada dopamiini agonisti apomorfiini poolt põhjustatud apomorfiini poolt põhjustatud rõhu suurenemise, andes tõendeid selle kohta, et peenise erektsiooniga seotud paraventriculo-spinaalne oksütotsinergiline rada (Baskerville et al., 2009).

Uuringud, mille eesmärk on peenise erektsiooni esilekutsumise eest vastutava dopamiini retseptori tuvastamine näitas, et ka paraventrikulaarses tuumas põhjustavad dopamiini retseptori agonistid peenise erektsiooni, toimides D2i perekonna dopamiini retseptoritelenagu on leitud süsteemselt dopamiini retseptori agonistidega (vt Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis ja Argiolas, 1995a). Sellele vastavalt leiti, et apomorfiin, tugev segatud D1 / D2 retseptori agonist ja kinpirool, tugev selektiivne D2 retseptori agonist, kuid mitte SKF 38393, selektiivne D1 retseptori agonist, mis süstiti sellesse hüpotalamuse tuuma, võisid esile kutsuda peenise erektsiooni annusest sõltuval viisil ja D2 retseptori agonistide poolt indutseeritud seksuaalne vastus kõrvaldati D2 retseptori antagonistidega, nagu haloperidool ja l-sulpiriid, kuid mitte selektiivne D23390 retseptori antagonist SCH 1 (Melis et al., 1987). Apomorfiini võimet indutseerida peenise erektsiooni paraventrikulaarsesse tuumasse kinnitasid ka telemeetriauuringud, mis näitavad, et paraventrikulaarsesse tuumasse manustatud dopamiini agonist on võimeline suurendama ärkveliste rottide intrakavernset rõhku, muutmata süsteemse vererõhku (Chen et al. 1999; Giuliano ja Allard, 2001), nagu on leitud pärast süsteemset süstimist (Bernabè et al., 1999). Need uuringud on ka kinnitas D2-retseptorite peamist rolli, kuna D1-retseptori agonistid ei suutnud tavaliselt paraventrikulaarsesse tuumasse süstimisel suurendada intrakavernoosset rõhku. (Chen et al., 1999).

Seejärel saadi mitmeid eksperimentaalseid tõendeid, mis viitavad sellele, et paraventrikulaarsed D2 retseptorid, mille stimuleerimine tekitab peenise erektsiooni, paiknevad oksütotsinergiliste neuronite rakukehades. Esiteks sisaldab paraventrikulaarne tuum dopaminergilisi närvilõike, mis kuuluvad nn incertohypothalamic dopaminergilistesse neuronitesse. Nende neuronite rakukehad asuvad A13 ja A14 rühmas Dahlstromi ja Fuxe'i (1964) hulgast, arbeeritakse ulatuslikult ja innerveerima mitmed hüpotalamuse struktuurid, sealhulgas paraventrikulaarsed oksütotsinergilised neuronid, mis ulatuvad neurohüpofüüsi ja / või ekstra-hüpotalamuse aju piirkondadesse (Buijs et al., 1984; Lindvall jt, 1984).

Nende dopamiinergiliste neuronite osalemist paraventrikulaarsel tasemel peenise erektsiooni ja kopulatsiooni kontrollimisel toetavad mikrodialüüsi uuringud, mis näitavad, et ekstratsellulaarse dopamiini ja selle peamise metaboliidi 3,4-dihüdroksüfenüüläädikhappe (DOPAC) kontsentratsioonid suurenevad dialüüsis, mis saadakse: seksuaalselt tugevate isaste rottide paraventrikulaarne tuum, millel on mittekontakte erektsioon, kui see on paigutatud ligipääsmatute ovariektomiseeritud östrogeeni + progesterooniga krunditud vastuvõtva naissoost (Melis et al., 2003).

Dopamiini ja DOPAC-i kontsentratsioonide suurenemine oli veelgi suurem, kui kopulatsioon vastuvõtva emasloomaga oli lubatud (Melis et al., 2003), nagu leidub mediaalse preoptilises piirkonnas (Hull et al., 1995) ja tuuma accumbensis (Pfaus). ja Everitt, 1995). Teiseks näitavad mitmed uuringud, et paraventrikulaarsete D2-retseptorite stimuleerimisest tingitud peenise erektsiooni vahendab nendes piirkondades vabanev oksütotsiin. Seega leiti, et apomorfiin annuses, mis indutseerib peenise erektsiooni, oli võimeline suurendama oksütotsiini kontsentratsiooni mitte ainult rottide ja ahvide plasmas (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), vaid ka hüpotalamuse ajus alad, nagu hipokampus (Melis et al., 1990). Vastavalt nendele tulemustele on hiljuti näidatud, et paraventrikulaarsesse tuumasse süstitud apomorfiin annuses, mis indutseerib peenise erektsiooni, on võimeline suurendama ka rakuvälist dopamiini kontsentratsiooni tuumasõlmedes, mis on oksütotsiini retseptori antagonisti d (CH2) poolt vähendatud toime. 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin, mis on süstitud ventralisse tegmentaalsesse piirkonda (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (vt ka osa 4). Kolmandaks, paraventrikulaarse tuuma kahepoolsed elektrolüütilised kahjustused, mis kõrvaldavad peaaegu täielikult oksütotsiini hüpotalamuse aju piirkondadest (Hawthorn et al., 1985), kaotavad apomorfiini poolt põhjustatud peenise erektsiooni (Argiolas et al., 1987a) ja selektiivsed oksütotsiini retseptori antagonistid manustatuna lateraalsesse vatsakesse, kuid mitte paraventrikulaarsesse tuuma, vähendab annusest sõltuvat apomorfiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni, mis on paralleelne nende ühendite omaga oksütotsiini retseptorite blokeerimisel (Melis et al., 1989b). Oksütotsiini retseptori antagonistid on samuti äärmiselt tugevad meeste seksuaalse käitumise soodustamise soodustamiseks mitte ainult oksütotsiini, vaid ka apomorfiini (Argiolas et al., 1988, 1989) poolt.

Mis puudutab mehhanismi, mille abil dopamiini või dopamiini retseptori agonistide poolt aktiveeritud D2 retseptorid suurendavad oksütotsiinergiliste neuronite aktiivsust, vabastades oksütotsiini ekstrahüaamilistes aju piirkondades ja seljaajus, arvukalt katseandmeid.toetama hüpoteesi, et D2 retseptorite stimuleerimine suurendab intratsellulaarsete Ca2 + ioonide kontsentratsiooni oksütotsinergiliste neuronite rakkude sees, mis viib lämmastikoksiidi süntaasi aktiveerumiseni, Ca2 + -kalmoduliinist sõltuv ensüüm, mis esineb nendes rakukehades (Vincent ja Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Suurenenud lämmastikoksiidi tootmine põhjustab omakorda oksütotsiinergiliste neuronite aktivatsiooni. Vastavalt sellele takistati (1) apomorfiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni orgaaniliste kaltsiumikanali blokaatorite ja N-tüüpi (McCleskey et al., 2) võimekate ja selektiivsete N-tüüpi pinge-sõltuvate Ca1987 + kanalite blokaatori poolt. tuum (vt Argiolas et al., 1990 ja selles sisalduvad viited); (2) apomorfiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni takistasid paraventrikulaarsesse tuuma manustatud lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitorid (Melis et al., 1994c); ja (3) apomorfiin ja teised D2 retseptori agonistid annustes, mis põhjustavad peenise erektsiooni, suurendasid lämmastikoksiidi tootmist paraventrikulaarses dialüüsis, mis saadi tserebraalse mikrodialüüsi teel, mis on vähenenud paraventrikulaarse lämmastikoksiidi-süntaasi inhibiitorite poolt annustes, mis vähendasid \ t D2-i retseptori agonist-indutseeritud peenise erektsioon (Melis et al., 1996). Mehhanism, mille abil lämmastikoksiid aktiveerib paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid, on endiselt teadmata, kuigi olemasolevad andmed näitavad, et lämmastikoksiid toimib rakusisese vahendajana ja et guanülaadi tsüklaas ei ole seotud. Tõepoolest leiti, et tsüklilise GMP, 8-bromo-tsüklilise GMP, aktiivne fosfodiesteraaseristantne analoog ei ole võimeline indutseerima peenise erektsiooni, kui seda manustati paraventrikulaarsesse tuuma (joonis 2) (vt Melis ja Argiolas, 1995b ja selles sisalduvad viited).

Ülaltoodud tõlgendust ei peeta sageli veenavaks, peamiselt seetõttu, et dopamiini D2 retseptorite stimuleerimine on tavaliselt seotud pigem inhibeerimisega kui nende retseptoreid sisaldavate neuronite rakkude elimineerumisega erinevate G-valguga seotud mehhanismide kaudu. (vt Sokoloff ja Schwartz, 1995). Kuid selle lahknevuse võimalik selgitus, mis on kooskõlas paraventrikulaarsete oksütotsinergiliste neuronite otsese stimuleerimisega dopamiini poolt, on hiljuti välja pakutud, kui avastati G-valguga seotud dopamiin D4 retseptor, D2 retseptorite perekonna liige (D2, D3 ja D4), mille stimulatsioon suurendab Ca2 + sissevoolu rakupreparaatides, mis sisaldavad selle retseptori alatüübi kloonitud versiooni (Moreland et al., 2004). Veelgi olulisem on, et selektiivne D4 retseptori agonist (nt ABT 724) (N-metüül-4- (2-tsüanofenüül) piperasünüül-3metüülbensamiidi maleaat) leiti olevat võimeline esile kutsuma peenise erektsiooni isastel rottidel, kui neid manustati süsteemselt (Brioni et al., 2004). Seda toimet ei leitud koos selektiivse D2 retseptori alatüübi agonistiga PNU-95666E (R-5,6-dihüdro-N, N-dimetüül-4-imidaso [4,5,1-i] kinoliin-5-amiin) (Hsieh et al., 2004), mis samuti ei suutnud suurendada Ca2 + sissevoolu raku preparaatidesse, mis sisaldasid D4 retseptori alatüübi kloonitud versiooni (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). Vastavalt ülaltoodud hüpoteesile ja tulemustele, PD 168,077 (N-metüül-4- (2-tsüanofenüül) piperasünüül-3metüülbensamiidi maleaat), PIP-3EA (2- [4- (2-metoksüfenüül) piperasiin-1-üülmetüül] imidaso [1,2-a] püridiin) ja teised selektiivsed D4 retseptori agonistid (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009) võisid esile kutsuda peenise erektsiooni süsteemselt, icv ja süstides. paraventrikulaarne tuum, kuigi vähem tõhusalt kui apomorfiin. Nende D4-retseptori agonistide pro-erektiilset toimet takistas L-745,870 (3- (4- [klorofenüül] piperasiin-1-üül) -metüül-1H-pürrolo [2,3-B] püridiin-trihüdrokloriid), selektiivne D4 retseptor. antagonist (Patel et al., 1997; Melis jt, 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Lõpuks vähenes ka ülalmainitud D4 retseptori agonistide erektiilne toime lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitoritega, mis manustati paraventrikulaarsesse tuuma, ja d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin, selektiivne oksütotsiini retseptori antagonist manustatud, kuid mitte paraventrikulaarses tuumas. Need tulemused on kooskõlas hüpoteesiga, et D4 retseptori agonistid stimuleerivad ka oksütotsinergilisi neuroneid, aktiveerides lämmastikoksiidi süntaasi, ja vabastades oksütotsiini ekstrrahüalamaalsetes aju piirkondades, mis omakorda soodustab peenise erektsiooni, nagu on näidatud apomorfiini ja klassikaliste D2 agonistide puhul (Melis et al. 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Ülaltoodud järeldused toetavad ka hüpoteesi, et dopamiin kutsub esile peenise erektsiooni, toimides paraventrikulaarsete oksütotsinergiliste neuronite rakukehades paiknevatele D4 retseptoritele, mis põhjustavad suurenenud Ca2 + sissevoolu oksütotsiinergiliste neuronite rakutesse, mille tulemuseks on suurenenud lämmastikoksiidi tootmine. Lämmastikoksiid omakorda aktiveerib oksütotsinergilisi neuroneid, et vabastada oksütotsiin hüpotalamuse aju piirkondades ja seljaajus, nagu juba mainitud. Sellega seoses on tähelepanuväärne, et dopamiini retseptorid on tuvastatud paraventrikulaarses tuumas olevate oksütotsinergiliste neuronite rakukehades. alles hiljuti kaksik-immuno-fluorestsentsuuringutega kõrge selektiivsusega D2, D3 ja D4 retseptori antikehadega ja oksütotsiini antikehadega. Need uuringud on näidanud kõigi kolme D2retseptori alatüübi (D2, D3 ja D4) ekspressiooni, mis lokaliseerusid paraventrikulaarses tuumas (ja ka supraoptilises tuumas ja mediaalse preoptilises piirkonnas) eraldi oksütotsinergiliste neuronite rakkude kehas (Baskerville). ja Douglas, 2008, Baskerville jt, 2009).

See annab tugeva neuroanatoomilise toetuse sellele võimalusele, et D2-i tüüpi dopamiini ja dopamiini retseptori agonistid kutsuvad esile peenise erektsiooni, aktiveerides otseselt oksütotsinergilisi neuroneid, mis ulatuvad ülalpool mainitud kõrgetesse aju piirkondadesse.näiteks seljaaju, ventraalse tegmentaala, hipokampuse ja amygdala. Kuid need leiud ei anna mingit abi D2 retseptori alatüübi / alamtüüpide identifitseerimiseks, mille stimulatsioon põhjustab erektsioonihäiret. Kahjuks ei saa abi saada isegi uuringutest, mille eesmärk on tuvastada dopamiini retseptori agonistide poolt paraventrikulaarses tuumas aktiveeritud oksütotsinergilisi neuroneid. Tõepoolest, vaatamata erinevatele dopamiini retseptori alatüüpide aktiivsusele, põhjustavad kas segatud dopamiini retseptori agonistid (nt apomorfiin) või selektiivsed D2 retseptori agonistid (nt kinpirool, mis toimib kõigi D2 retseptori alatüüpide suhtes) või selektiivsed D4 retseptori agonistid. oksütotsinergiliste neuronite aktiveerimine, mõõdetuna FOS-valgu suurenemisest paraventrikulaarse tuuma parvotsellulaarsetes oksütotsinergilistes neuronites (Bitner et al., 2006). Siiski leidis see leid hiljuti kahtluse alla, kuna FOS-valgu suurenemine paraventrikulaarsetes oksütotsinergilistes neuronites leiti ainult siis, kui peenise erektsiooni indutseeris kvinerolaan, mis toimib peamiselt D2i ja D3 retseptori alamtüüpidel, kuid mitte PD 168077, D4 retseptori agonist, hoolimata mõlema ühendi võimest kutsuda esile seksuaalne reaktsioon (Baskerville et al., 2009).

Seejärel on vajalikud täiendavad katsed teiste D2 retseptori alamtüüpide (peamiselt D2 ja D3) selektiivsete agonistidega, et tuvastada iga dopamiini retseptori alatüübi täpne roll erektsiooni funktsiooni kontrollimisel paraventrikulaarsel tasemel. Sellega seoses, nagu eelnevalt meenutatud, on apomorfiin, mis toimib tugevalt kõikidele dopamiini retseptori alatüüpidele (vt Brioni et al., 2004 ja selles sisalduvad viited), palju efektiivsem kui D4 retseptorite agonistid peenise erektsiooni esilekutsumisel, kui seda süstitakse paraventrikulaarsesse. tuum. Seda võib seletada apomorfiini suurema afiinsusega D4 retseptoritele võrreldes testitud D4 retseptori agonistidega või alternatiivselt võivad D4 retseptori agonistid toimida D4 retseptori osaliste agonistidena või erinevate dopamiini retseptori alatüüpide samaaegne aktivatsioon apomorfiini abil. tekitavad oksütotsiinergiliste neuronite suuremat aktivatsiooni, mis vahendab peenise erektsiooni, kui ainult D2 retseptori agonistide aktivatsiooni ainult D4 retseptori alatüübist.

Dopamiini D1 ja D2 retseptorite vahelisi koostoimeid on juba kirjeldatud seksuaalse käitumise kontrollimisel mediaalse preoptilise piirkonna tasandil (vt Hull et al., 1989). Juhul kui kinnitatakse selektiivsete D2 retseptori agonistide võimet kutsuda esile peenise erektsiooni (Hsieh et al., 2004) (vt ka Depoortère et al., 2009), näiteks ka pärast nende ühendite süstimist paraventrikulaarsesse tuuma. tuleks üksikasjalikult analüüsida D3-retseptorite olulist rolli või koos D4-retseptoritega oksütotsinergiliste neuronite aktiveerimisel, mis vahendab peenise erektsiooni (vt Baskerville et al., 2009). Kahjuks ei ole hetkel selektiivsed D2 ja D3 retseptori agonistid (nt need, mis erinevad nende afiinsuse poolest nende kahe retseptori alatüübi suhtes vähemalt nelja / viie suurusjärgu kohta in vitro). Sel põhjusel on hiljutine soovitus, et D3-retseptorid vahendavad klassikaliste D2-retseptori agonistide poolt põhjustatud peenise erektsiooni, mis põhineb peamiselt oletatavate D3-retseptori antagonistide omadustel, mida iseloomustab in vitro katsed, vähendada klassikaliste D2-agonistide poolt indutseeritud peenise erektsiooni, nagu näiteks apomorfiin, kinpirool ja pramipeksool, mis aktiveerivad tugevalt kõiki dopamiini D2 retseptori alatüüpe (Collins et al., 2009), tuleb kindlasti kinnitada teiste katsetega. See valideerimine on vajalik ka sellepärast, et selles uuringus ei leitud D4 retseptori agonistide mõju peenise erektsioonile, vastandades ülalnimetatud uuringute tulemustele, mis demonstreerivad D4 retseptori agonistide erektsiooni efekti. Tõepoolest, isegi apomorfiini võime indutseerida peenise erektsiooni (ja ärkamist) D4 retseptori knockout hiirtel, kellel on sama tugevus kui metsiktüüpi D4 retseptori knockout hiirtel ja D3 retseptori antagonistide võime kaotada apomorfiini vastus nendel loomadel ( Collins et al., 2009) ei saa pidada lõplikuks tõendiks D3 retseptori alatüübi selektiivsest rollist D2 retseptori agonisti poolt indutseeritud peenise erektsioonis. Erinevused liikide vahel, neurotransmitteri / neuropeptiidi ja / või neurotransmitteri / neuropeptiidiretseptori geeni ablatsiooni uuringud (neurotransmitter / neuropeptiid ja / või neurotransmitter / neuropeptiidiretseptori knockout loomad) on neurotransmitterite ja seksuaalsete vahendajate oletatava seksuaalse rolli kinnitamisel tavaliselt lisandunud segadust ja komplikatsioone. või neuropeptiidid ja nende retseptorid. Nimelt tekitab oksütotsiini geeni ablatsioon oksütotsiini väljatõrjumise hiirtel, kes tavapäraselt paarituvad ja kopuleeruvad, nagu oksütotsiin ei oleks paaritumise ja kopulatsiooni jaoks vajalik. Samuti näitavad homotsügootsed naissoost oksütotsiini knockout hiired normaalset paaritumist ja sünnitust, kuigi piima lõhkumise märgatav halvenemine (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). Neuronaalse lämmastikoksiidi süntaasi kodeeriva geeni ablatsioon toob samuti kaasa lämmastikoksiidi süntaasi koputamise, mis kopeerivad ja kopeeruvad normaalselt (Huang et al., 1993). Kuid need tulemused näitavad tõenäoliselt reproduktiivfüsioloogia olulist omadust, st kesk- ja äärealadel kontrolli all olevate süsteemide koondamist.

Sellisel koondamisel on kindlasti evolutsiooniline päritolu, kuna see tagab geenide liikumise järgmisele põlvkonnale liigi ellujäämiseks. Seetõttu näitab asjaolu, et D4-retseptori geeni ablatsioon ei muuda apomorfiini pro-erektiilset toimet, viitab sellele, et D4-retseptorid, nagu oksütotsiin ja lämmastikoksiid, on vaid mõned vahendajatest, kes töötavad süsteemides, mis kontrollivad erektsiooni funktsiooni, mitte viitab sellele, et nende retseptorite roll peenise erektsiooni ja seksuaalse käitumise kontrollis puudub. D4i agonistide ebaõnnestumist kutsuda esile peenise erektsiooni, kui seda manustati süsteemselt eri tüvede isastele rottidele, on hiljuti teatanud teine ​​uuring (Depoortère et al., 2009). Erinevalt Collins et al. (2009) ja pildi saamiseks erinevate D2 retseptori alatüüpide rollist peenise erektsiooni kontrollis, on see uuring samuti näidanud, et süstemaatiliselt manustatud oletatavad selektiivsed D3 retseptori antagonistid ei suutnud vähendada apomorfiini poolt põhjustatud peenise erektsiooni. tüve isasrottide suhtes, kes on tundlikumad apomorfiini pro-erektiilsele toimele, samas kui seksuaalset vastust (ja ärkamist) antagoniseeris selektiivne D2 antagonist L-741,626 (3 - [[4- (4-klorofenüül) -4-hüdroksüpiperidiin -1-üül] metüül-1H-indool), mis viitab autoritele, et D2 retseptorid, mitte D3 ja D4 retseptorid, on D2 agonisti poolt esile kutsutud peenise erektsiooni olulised rollid (Depoortère et al., 2009). Lõpuks on võimalus, et dopamiiniretseptori agonistide erutav toime oksütotsiinergilistele neuronitele vahendab peenise erektsiooni, on vähemalt osaliselt kaudne, mitte otsene, näiteks vahendatakse või mõjutatakse teiste neurotransmitterite neuropeptiidide aktiivsuse muutusi, mis on võimelised moduleerima aktiivsust. paraventrikulaarses tuumas ei saa täielikult välistada.

3.2. Glutamiinhappe-oksütotsiini koostoime paraventrikulaarses tuumas

Hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum on väga palju sünapse, mis sisaldavad neurotransmitterina ergastavat aminohapet (nt glutamiinhape ja asparagiinhape).) (Van Den Pol, 1991). Selles tuumas olevad ergutavad aminohapped on seotud paljude funktsioonidega, kaasa arvatud peenise erektsioon ja seksuaalne käitumine (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Seega on N-metüül-d-asparagiinhape (NMDA), NMDA retseptori alatüübi selektiivne agonist, kuid mitte (±) -_-amino-3-hüdroksü-5-metüül-isoksasool-4-propioonhape (AMPA) leiti, et AMPA retseptori alamtüübi või (±) -trans (1) -amino-1,3-tsüklopentaan-dikarboksüülhappe (ACPD) selektiivne agonist, mis on metabotroopse retseptori alatüübi selektiivne agonist, on võimeline indutseerima peenise erektsiooni, kui seda süstiti süstlasse. vabalt liikuvate rottide paraventrikulaarne tuum (Melis et al., 1994b). 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience ja Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA pro-erektiilset toimet takistas (+) MK-801, mittekonkureeriv NMDA retseptori antagonist (Woodruff et al., 1987 ), süstitakse paraventrikulaarsesse tuuma (Melis et al., 1994b). Kooskõlas nende tulemustega leiti, et telemetrilistes uuringutes, mille eesmärk oli jälgida intrakavernoosset survet, leiti NMDA-d palju aktiivsemalt kui teiste eksitatoorse aminohappe retseptori alatüüpide agonistid, kui neid süstiti paraventrikulaarsesse tuuma, suurendades ärkvelolekus või anesteseeritud isasrottides intrakavernosaalset rõhku (Zahran et. al., 2000; Chen ja Chang, 2003).

Nagu eespool oksütotsiini ja dopamiini kohta välja pakutud, on tõenäoline, et peenise erektsiooni vahendavad NMDA retseptorid paiknevad oksütotsiinergiliste neuronite rakukehades, kuna eksitatoorsed aminohapete närvilõpmed mõjutavad oksütotsiinirakkude kehasid paraventrikulaarses tuumas. (Van Den Pol, 1991). Analoogselt sellele, mida leiti dopamiini retseptori agonistide puhul, on NMDA pro-erektiilne toime ilmselt vahendatud oksütotsinergilise neurotransmissiooni aktiveerimisega, mille kaotab oksütotsiini antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin, mis on antud icv, kuid mitte paraventrikulaarsesse tuuma (vt Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005 ja selles sisalduvad viited). Samamoodi on ka oksütotsinergilise neurotransmissiooni NMDA-ga indutseeritud aktiveerimine sekundaarne lämmastikoksiidi süntaasi aktivatsioonile, kuna NMDA poolt indutseeritud peenise erektsiooni takistab lämmastikoksiidi-süntaasi inhibiitorid (N-nitro-N-metüül-arginiini metüülester ja N- metüül-tio-l-tsitrulliin), mis manustatakse paraventrikulaarsesse tuuma, ja NMDA, mis süstiti paraventrikulaarsesse tuuma annustesse, mis kutsuvad esile peenise erektsiooni, suurendab lämmastikoksiidi tootmist hüpotalamuse tuumas (vt Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005 ja selles sisalduvad viited) ). Nagu dopamiiniretseptori agonistide puhul, võib NMDA poolt indutseeritud lämmastikoksiidinaasi aktivatsioon olla ka sekundaarne Ca2 + sissevoolu suurenemisele oksütotsinergiliste rakkude kehades Ca2 + kanaliga ühendatud NMDA retseptorite kaudu, nagu on näidatud mitmetes neuronaalsetes preparaatides (ülevaateks vt Snyder, 1992; Southam ja Garthwaite, 1993, Schuman ja Madison, 1994 ja selles sisalduvad viited). Lämmastikoksiid omakorda aktiveerib oksütotsinergilise neurotransmissiooni (vt eespool). Peenise erektsiooni vahendavate paraventrikulaarsete oksütotsinergiliste neuronite aktiveerivate glutamatergiliste projektsioonide päritolu ei ole teada, kuigi mõned neuroanatoomilised ja elektrofüsioloogilised tõendid näitavad, et nad võivad pärineda vähemalt osaliselt hipokampusest (Saphier ja Feldman, 1987; Chen et al., 1992). . Kuigi täiendav töö on vajalik glutamatergiliste väljaulatuvate osade paraventrikulaarse tuuma päritolu paremaks iseloomustamiseks, toetavad mikrodialüüsi uuringud selgelt glutamiinhappe osalemist paraventrikulaarses tuumas peenise erektsiooni ja seksuaalse käitumise kontrollis. Seega suurendati glutamiinhappe ja asparagiinhappe rakuväliseid kontsentratsioone isasrottide paraventrikulaarsest tuumast saadud mittekontakteeriva erektsiooniga dialüüsis, mis oli paigutatud ligipääsmatute östrogeeni + progesterooniga krunditud retseptoriga emaste rottide manulusse (Melis et al., 2004b), peenise erektsioon, mida vahendab ka keskse oksütotsiinilise ülekande aktiveerimine (Melis et al., 1999a, b). Sellised suurenemised leiti veelgi kõrgemad, kui kopulatsioon vastuvõtva emasloomaga oli lubatud (Melis et al., 2004a). Kooskõlas hüpoteesiga, et peenise erektsiooni ja kopulatsiooni ajal tekib paraventrikulaarses tuumas ergastavate aminohapete suurenenud aktiivsus, väheneb NMAV-retseptorite blokeerimine paraventrikulaarses tuumas nii mittekontakte erektsiooni kui ka kopulatoorset käitumist (mille jooksul tekib kopula peenise erektsioon). ja sellele vähenemisele järgneb lämmastikoksiidi tootmise suurenemise vähenemine selles hüpotalamuse tuumas nendes füsioloogilistes kontekstides (Melis et al., 2000). Ekstratsellulaarse glutamiinhappe kontsentratsiooni suurenemine sekundaarselt vähenenud GABA vabanemisega GABAergilistest närvilõpmetest, mis mõjutavad oksütotsiinergiliste rakkude kõrvale suunatud ergutavaid aminohappe sünapse, leiti ka paraventrikulaarses tuumas pärast CBNNXX antagonisti SR 1A poolt kannabinoidi CB1 retseptorite blokeerimist manustatuna lateraalsesse vatsakesse või otse paraventrikulaarsesse tuuma annustesse, mis kutsuvad esile peenise erektsiooni (vt Succu et al., 141761; Castelli et al., 2006). Selline suurenemine viis lämmastikoksiidi süntaasi aktiveerumiseni oksütotsinergiliste neuronite rakukehades, suurendades lämmastikoksiidi tootmist. Lämmastikoksiid omakorda aktiveerib oksütotsiinergilisi neuroneid, mis vahendavad peenise erektsiooni, nagu eespool kirjeldatud. Vastavalt sellisele mehhanismile vähenes SR 141761A poolt esile kutsutud peenise erektsioon NMDA retseptorite blokeerimise ja lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitorite poolt, kuid mitte dopamiini või oksütotsiini retseptorite blokeerimisega paraventrikulaarses tuumas, samas kui seda takistas blokeerimine. Oksütotsiini retseptori antagonistid, kes on andnud icv

3.3. Oksütotsiin-dopamiini interaktsioon ventral tegmental piirkonnas

Oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni, kui seda süstitakse ventraalse tegmentaala taudaalsesse ossa annusest sõltuval viisil (Melis et al., 2007). Madalaim ühepoolselt süstitud aktiivne annus oli 20 ng, samas kui suurim testitud annus oli 100 ng. Oksütotsiini toimet vahendab oksütotsinergiliste retseptorite aktiveerimine, kuna seksuaalne vastus kaotatakse oksütotsiini antagonisti d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiini eelneva süstimisega kaudse ventral tegmentaalsesse piirkonda. Need retseptorid paiknevad dopamiinergiliste neuronite rakukehades, mis ulatuvad peamiselt tuuma accumbens'i kesta. Vastavalt sellele näitavad (1) topeltimmunofluorestsentsuuringud, et kaudse ventral tegmentaalpiirkonna oksütotsinergilised kiud on tihedas kontaktis dopamiinergiliste neuronite rakukehadega, millest enamus olid positiivselt märgistatud türosiin-hüdroksülaasile ja sisaldasid retrovrade märgist Fluorogoldi varem süstitakse tuuma accumbens'i kesta (Melis et al., 2007) ja (2) ventral tegmentaala oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni samaaegselt koos rakulise dopamiini kontsentratsiooni suurenemisega dialysaadis, mis saadakse korgist, tuumad accumbens (Melis et al., 2007). Oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsioon esineb samaaegselt ka lämmastikoksiidi tootmise suurenemisega ventral tegmentaalses piirkonnas, olles mõlemad vastused mitte ainult d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiini ja lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitori S- poolt. metüül-tio-1-tsitrulliin, aga ka _-konotoksiin, pinge-sõltuv Ca2 + kanalite blokeerija ja ODQ (1H- [1,2,4] oksadiasool [4,3-a] kinoksaliin-1-one), tugev guanülaadi inhibiitor tsüklaas, mis kõik on antud caudaalses ventralises tegmentaalses piirkonnas enne oksütotsiini (Succu et al., 2008). Kuna paljud fluorogoldiga märgistatud dopamiinergiliste rakkude kehad, millega oksütotsinergilised kiud, mis leiti olevat positiivsed türosiinhüdroksülaasi suhtes, olid otseses ventraalses tegmentaalses piirkonnas, märgistati positiivselt ka lämmastikoksiidi-süntaasi ja guanülaattsüklaasi (Succu et al., 2008), oksütotsiin põhjustatud peenise erektsiooni võib vahendada järgmine mehhanism. Oksütotsinergiliste retseptorite aktiveerimine peptiidi poolt dopamiinergilistes rakkudes suurendab Ca2 + sissevoolu dopamiinergiliste neuronite rakkude sees. See aktiveerib lämmastikoksiidi süntaasi, Ca2 + -kalmoduliinist sõltuva ensüümi, suurendades seeläbi lämmastikoksiidi tootmist. Lämmastikoksiid omakorda aktiveerib guanülaattsüklaasi, mis suurendab tsüklilise GMP kontsentratsiooni. Tsükliline GMP aktiveerib dopamiinergilised neuronid, mis ulatuvad tuuma accumbensini. Tsüklilise ventral tegmentaalsesse piirkonda süstitud oksütotsiinist põhjustatud tsüklilise GMP rolli peenise erektsiooni puhul toetab ka 8-bromo-tsüklilise GMP, tsüklilise GMP aktiivse fosfodiesteraasi suhtes resistentse analoogi võime esile kutsuda peenise erektsiooni, kui seda süstitakse süstlasse. caudal ventral tegmental ala ja suurendada raku-dopamiini dialüüsis tuuma accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). See on vastuolus mehhanismiga, mille abil lämmastikoksiid aktiveerib paraventrikulaarses tuumas oksütotsinergilisi neuroneid, olles 8-bromo-tsükliline GMP, mis ei suuda sellesse tuuma (Melis ja Argiolas, 1995b) süstida peenise erektsiooni. 2). Mis puudutab dopamiini poolt aktiveeritud tuumaradu, mis põhjustavad peenise erektsiooni, on need veel teadmata. Kuid olemasolevad andmed viitavad sellele, et need teed aktiveerivad dopamiini neurotransmissiooni hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas. Seega esineb oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsioon samaaegselt rakuvälise dopamiini suurenemisega mitte ainult \ t tuumad accumbens, vaid ka paraventrikulaarses tuumas ja on antagoniseeritud dopamiini retseptori antagonisti haloperidooliga, mis on süstitud paraventrikulaarsesse tuuma (Melis et al., 2007). AÜheskoos toetavad need tulemused ideed, et paraventrikulaarsest tuumast pärinevad oksütsinergilised neuronid, mis väljaulatuvad kaudse ventral tegmentaalsele piirkonnale, kui aktiveeritakse selles piirkonnas vabanemise oksütotsiin, aktiveerides seeläbi NO-tsüklilise GMP signalisatsioonisüsteemi, mis omakorda aktiveerib mesolimbilised dopamiinergilised neuronid (Melis et al., 2007, 2009a; Succu jt, 2008). Tuuma accumbensis vabanenud dopamiin omakorda aktiveerib närvisüsteemi, mis viib inertsete hüpotalamuste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni, mis stimuleerivad seljaaju vahendusel tekkinud paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid. Samal ajal võib paraventrikulaarses tuumas vabanenud dopamiin aktiveerida ka oksütotsinergilisi neuroneid, mis ulatuvad väljapoole hüpotalamuse aju piirkondadesse, nagu ventral tegmental, hippocampus, amygdala ja võib-olla ka teised aju piirkonnad.

Nagu eespool mainitud, tõstab see hüpotees kooskõlas paraventrikulaarsesse tuumasse süstitud peenise erektsiooni esilekutsuva apomorfiini hulka ka raku dopamiini ekstraheerumise kontsentratsiooni tuumasõlmedes, mis on oksütotsiini retseptori antagonisti d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasototsiin, mis on süstitud ventralisse tegmentaalsesse piirkonda (Succu jt, 2007; Melis et al., 2009a). Ülaltoodud närvipiirkonnad võivad koosneda hüpoteetilisest neuraalsest ahelast, mis hõlmab dopamiini, oksütotsiini ja teisi neurotransmittereid (nt glutamiinhape, vt allpool), mis mõjutavad mitte ainult seksuaalset jõudlust, vaid ka seksuaalset motivatsiooni ja seksuaalset tasuvust (vt jaotist 4).

3.4. Oksütotsiin-glutamiinhappe koostoime hippokampuse vatsakehas

Oksütotsiin kutsub esile peenise erektsiooni, kui seda süstitakse ventraalsesse, kuid mitte dorsaalsesse subikulaati, annusest sõltuval viisil (Melis et al., 2009b). Seksuaalset reaktsiooni vahendab oksütotsiiniretseptorite stimulatsioon, mis kaotatakse eelnevalt d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiini süstimisel, mis manustatakse samasse oksütotsiini kohta, nagu on leitud teistes aju piirkondades (vt eespool). . Nende retseptorite lokaliseerimise kohta näitavad olemasolevad andmed, et need paiknevad lämmastikoksiidi süntaasiga rikas neuronite raku kehades.

Seega näitavad mikrodialüüsi uuringud, et oksütotsiini poolt esile kutsutud peenise erektsioon esineb samaaegselt lämmastikoksiidi tootmise suurenemisega ventraalses subikulaadis ja see suurenemine kaotatakse mitte ainult lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitori S-metüül-tio-l-tsitrulliini eelneva süstimisega ja lämmastikoksiidi püüduri hemoglobiiniga, vaid ka d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiiniga, mis kõik manustatakse samas kohas oksütotsiini annustes, mis antagoniseerivad peenise erektsiooni (Melis et al., 2010). Olulisem on see, et oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsioon esineb samaaegselt ka rakuvälise glutamiinhappe kontsentratsiooni suurenemisega vatsakehas, mis on ainult osaliselt antagoniseeritud mitte-konkureeriva NMDA retseptori antagonisti (+) MK-801 poolt. ventral subiculum (Melis et al., 2010). Need tulemused näitavad, et äsja moodustunud lämmastikoksiid aktiveerib rakkudevahelise sõnumitoojana glutamiinhappe neurotransmissiooni, mille tulemuseks on peenise erektsioon, mis võib olla tingitud vatsakese närvisüsteemist. hipokampuse aju piirkondadele. Kooskõlas selle hüpoteesiga, Ventralisse subikulaati süstitud NMDA indutseerib peenise erektsiooni annusest sõltuval viisil ja seda toimet antagoniseeritakse täielikult eelnevalt (+) MK-801i, kuid mitte S-metüül-tio-l-tsitrulliini, süstimisega , hemoglobiin või d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin (Melis et al., 2010). Mis puudutab närvi efferentseid radu, mis ulatuvad väljapoole hipokampuse aju piirkondadesse, mis on aktiveeritud ergastavate aminohapete poolt (st glutamiinhape), siis on tõenäoline, et need on glutamatergilised, nagu ka enamik hippokampuse efferentseid väljaulatuvaid osi. Praegu võib ainult oletada, et need projektsioonid moduleerivad mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiivsust, mis omakorda moduleerivad paraventrikulaarses tuumas inertsete hüpotalamuste dopamiinergiliste neuronite aktiivsust, mis viib oksütotsinergiliste neuronite aktiveerumiseni peenise erektsiooni vahendamine, nagu juba mainitud (vt eespool).

Seega esineb ventraalse subiculum oksütotsiini poolt põhjustatud peenise erektsioon koos rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni suurenemisega tuuma accumbens'i kestas ja see suurenemine, nagu peenise erektsioon, kaotatakse d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasototsiin, mis manustati ventraalsesse subikulaati enne oksütotsiini (Melis et al., 2009b). Peale selle, kuna ventraalne subikulaarse oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsioon väheneb ka (+) MK-801i kaudu, mis on süstitud ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, kuid mitte tuuma accumbensisse (Melis et al., 2009b) ja esineb samaaegselt rakuvälise rakkude suurenemisega. glutamiinhape ventraalses tegmentaalpiirkonnas, kuid mitte tuumasõlmedes, olles mõlemad vastused d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasototsiiniga, mis on süstitud ventralisse subikulaati enne oksütotsiini (vt joonis 3), on tõenäoline, et mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimine on sekundaarseks suurenenud glutamatergilise neurotransmissiooni suhtes ventraalses tegmentaalses piirkonnas. See viitab sellele, et ventral tegmentaalses piirkonnas on olemas glutamiinhappe-dopamiini koostoime, mis kontrollib peenise erektsiooni. Täiendavad uuringud on vajalikud, et teha kindlaks, kas alamkoostist ventralisesse tegmentaalsesse piirkonda asuvad erektiilsed efferentsed glutamiinergilised teed on otsesed või kaudsed, st läbi prefrontaalse ajukoorme või teiste aju piirkondade (vt Melis et al., 2009b ja selles sisalduvad viited). Kuna paraventrikulaarne tuum saab hippokampusest glutamatergilisi väljaulatuvaid osi (vt eespool ja Saphier ja Feldman, 1987), ja glutamiinhape aktiveerib paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid, kaasa arvatud need, mis ulatuvad ventral tegmentaalsesse piirkonda (vt Argiolas ja Melis, 2005 ja selles sisalduvad viited) ja oksütotsiin ventraalses tegmentaalses piirkonnas indutseerib peenise erektsiooni ja suurendab mesolimbilise dopamiinergilise neuroni aktiivsusts (vt eespool) on ahvatlev spekuleerida, et pAraventrikulaarsed oksütotsinergilised neuronid võivad osaleda vähemalt osaliselt mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktivatsioonis oksütotsiini kaudu, mis on süstitud ventralisse subikulaati. (vt jaotist 4).

4. Lõppsõna

Ülalkirjeldatud uuringud kinnitavad ja pikendavad varajaseid tulemusi, mis näitavad, et isastel rottidel on oksütotsiinil keskne roll peenise erektsiooni tsentraalses kontrollis hüpotalamuse ja seljaaju paraventrikulaarse tuuma tasandil. Eelkõige kõige enamsenti uuringud näitavad, et oksütotsiin mõjutab peenise erektsiooni, toimides ka teistes aju piirkondades, st ventraalses tegmentaalses piirkonnas, ventraalses subikulaaris ja amygdala posteromediaalses kortikaalses tuumas..

Paraventrikulaarsel tasemel on kõige olulisem uus leid tõenäoliselt D2 perekonna kõigi dopamiini retseptorite (D2, D3 ja D4) ekspressiooni avastamine paraventrikulaarses tuumas (ja supraoptilises tuumas ja oksütsinergilistes neuronites). mediaalne preoptiline piirkond) (Baskerville ja Douglas, 2008; Baskerville jt, 2009). See annab tugeva neuroanatoomilise toetus hüpoteesile, et dopamiini ja dopamiini retseptori agonistid võivad aktiveerida otseselt oksüdotsiinilisi neuroneid, mis on seotud erektsioonihäiretega ja mis ei ulatu mitte ainult seljaaju, vaid ka hüpotalamuse aju piirkondade juurde.. Sellega seoses on samuti oluline avastada, et dopamiini retseptori agonisti poolt põhjustatud intrakavernaalse rõhu suurenemist vähendab oksütotsiiniliste retseptorite blokeerimine lumbosakraalses seljaajus (Baskerville et al., 2009). Tõepoolest, kuigi sellised tõendid on saadud anesteseeritud isastel rottidel, kinnitab see leid paraventriculo-spinaalse oksütotsiinergilise langeva raja aktivatsiooni, mis on seotud dopamiini retseptori agonisti poolt põhjustatud peenise erektsiooniga. HSiiski tuleb veel kindlaks teha, kas oksütotsinergilistes rakkudes esinevate dopamiiniretseptorite stimuleerimisest tingitud peenise erektsioon on sekundaarne D2 perekonna spetsiifilise dopamiini retseptori alatüübi (D2, D3 või D4) aktiveerimise suhtes. või kui need retseptori alatüübid teevad koostööd erektsioonihäirete moduleerimisel, võib-olla erinevalt sõltuvalt kontekstist, milles toimub peenise erektsioon (vt Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier jt, 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Teine oluline uus leid on see, et oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni, kui seda ei süstita mitte ainult hipokampuse paraventrikulaarsesse tuuma või CA1i välja, vaid ka ventraalsesse tegmentaalsesse piirkonda, ventralisse subikulaati ja amygdala posteromediaalsesse kortikaalsesse tuuma. Neid ajupiirkondi ei testitud varasemates uuringutes, mis näitasid, et oksütotsiin suurendas isastel rottidel spontaanset peenise erektsiooni episoode, kuigi nad saavad sarnaselt seljaaju oksütotsinergilistele projektsioonidele paraventrikulaarsest tuumast. Oksütotsiin oli tõepoolest võimeline suurendama spontaanseid peenise erektsiooni episoode, mis esinevad täiskasvanud isastel rottidel seksuaalsete stiimulite puudumisel, näiteks need, mis pärinevad ligipääsetava või ligipääsmatu vastuvõtliku (östrogeeni-progesterooni kruntitud) munasarjadega emastel rottidel või suguelundite manipuleerimine, kui see on sattunud paraventrikulaarsesse tuuma ja hipokampuse CA1i välja, kuid mitte selja subikulaadis, külgmise vaheseina, caudate tuuma, mediaalse preoptilise piirkonna, ventromediaalse tuuma ja supraoptilise tuumaga (Melis et al. , 1986). Kõigis neis uuringutes arvestati peenise erektsiooni tavaliselt siis, kui peenis tekkis peenise kestast vaatleja poolt, kes ei teadnud antud ravi käigus otse või hiljem, jälgides videokaameraseadmega salvestatud videot. Iga peenise erektsiooni episood kestab 0.5-1 min ja sellega kaasneb tavaliselt peenise hooldus ja / või puusaliigese paindumine. Neis rottides ei tehta tavaliselt mingeid katseid, et teha kindlaks seksuaalse kogemuse, vanuse või nende rottide jagunemine madalatesse või kõrgetesse vastajatesse oksütotsiini erinevatele aju piirkondadele süstitud pro-erektiilsele toimele. See kehtib ka enamiku teiste neuropeptiidide ja ravimite, mis suurendavad spontaanseid peenise erektsiooni episoode, erektsioonihäirete, sealhulgas dopamiini agonistide, eksitatoorsete aminohapete, ACTH-MSH, heksareliini ja VGF peptiidide kohta. Siiski on nende ühendite erektsioonivastast toimet korduvalt kinnitanud telemeetria meetodid, mis määravad peenise erektsiooni esinemise intrakavernaalse rõhu suurenemise tõttu, mis toimub spontaanselt või pärast nende ühendite manustamist erinevatel viisidel, st süsteemselt, intratserebroventrikulaarselt või otse spetsiifilistesse aju tuumadesse, pärast survemikrotransduktori implantaati otse süvendisse korpusesse (vt Bernabè et al., 1999). Ventraalses tegmentaalses piirkonnas indutseerib oksütsinergiliste retseptorite toimel peenise erektsioon, toimides ventraalne subikulaat ja amygdala posteromediaalne tuum. See toob kaasa ventraalsest tegmentaalsest piirkonnast pärinevate mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumise ja tuuma accumbens'i kesta väljaulatuva osa, mõõdetuna rakulise dopamiini kontsentratsiooni suurenemisega diaktaadis, mis saadi tuuma accumbens'i koorest, ja erektsioonihäire vähenemisest, mida indutseeriti nendesse hüpotalamuse piirkondadesse süstitud peptiidiga, mis leiti pärast dopamiinergiliste retseptorite blokeerimist (vt allpool). Mis puudutab mehhanisme, mis on aktiveeritud oksütotsinergiliste retseptorite stimuleerimisega nendes aju piirkondades, mis viivad mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni ja peenise erektsioonini, on parim selgeks need, mis esinevad kaudalises ventral tegmentalis piirkonnas. Tõepoolest näitavad siin farmakoloogilised ja immunofluorestsents tulemused, et oksütotsiini närvilõpmed mõjutavad dopamiinergiliste neuronite rakukehasid, mis ulatuvad tuuma accumbens'i kesta (Melis et al., 2007, 2009a; Succu jt, 2008). Paljud neist neuronitest on rikkad lämmastikoksiidi süntaasi ja guanülaattsüklaasiga. Oksütotsinergiliste retseptorite stimuleerimine nende dopamiinergiliste neuronite rakukehades põhjustab lämmastikoksiidi süntaasi aktivatsiooni, mille tulemuseks on suurenenud lämmastikoksiidi tootmine. Lämmastikoksiid omakorda aktiveerib guanülaadi tsüklaasi, suurendades seeläbi tsüklilise GMP kontsentratsiooni, \ t mis viib mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni ja dopamiini vabanemisele tuuma accumbensis, mõõdetuna tsellulaarses mikrodialüüsis saadud tuuma accumbens'ist saadud raku-välise dopamiini suurenemisega dialüüsis (Succu et al., 2008 ). Tuumakehas vabanenud dopamiin omakorda aktiveerib närvisüsteemi, mis viib peenise erektsiooni. Seda kinnitab dopamiini retseptori antagonistide haloperidooli ja / või cis-flupentiksooli võime, mis süstitakse tuuma accumbensisse, et vähendada ventraalse tegmentaala oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni (Succu et al., 2008). Üheks pro-erekteerivatest radadest tundub, et aktiveerivad inertsed hüpotalamused dopamiinergilised neuronid, eriti need, mis tekivad paraventrikulaarsete oksütotsinergiliste neuronite rakkudesse. Tõepoolest, oksütotsiin, mis on süstitud kõhu ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, suurendab ekstratsellulaarset dopamiini mitte ainult tuumaklundis, vaid ka paraventrikulaarses tuumas ning paraventrikulaarses tuumas dopamiiniretseptorite blokaad vähendab oluliselt ventraalse tegmentaala oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni (Succu et al. 2007, 2008, Melis et al., 2007, 2009a). Nende tuumade olemasolu dopamiin-paraventrikulaarsed dopamiin-paraventrikulaarsed oksütotsiin-ventral tegmentaala oksütotsiini-dopamiini lingid on samuti tingitud apomorfiini ja D4 retseptori agonisti PD 168077 pro-erektiilsest annusest, mida süstitakse paraventrikulaarsesse tuuma, et suurendada raku-rakkude dellamiini rakke tuuma accumbens'i kesta (Succu et al., 2007), vastus see on kaotatud d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasototsiiniga, mis on antud ventral tegmentalisse piirkonda (Melis et al., 2009a, vt ka allpool). Siiski on vaja teha täiendavat tööd, et tuvastada neuraalseid radu, mis ühendavad tuuma accumbens'i koos incerto-hüpotalamuse dopamiinergilise süsteemiga.

Mehhanism, mille abil oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni ja aktiveerib mesolimbilised dopamiinergilised neuronid, kui neid süstitakse ventraalsesse subikulaati või amygdala posteromediaalsesse tuuma, on hetkel ainult osaliselt arusaadav. Ka nendel aladel aktiveerib oksütotsiin oma retseptorid, mis viivad lämmastikoksiidi süntaasi aktiveerumiseni, suurendades seeläbi lämmastikoksiidi tootmist. Lämmastikoksiid omakorda aktiveerib tundmatuid efferentseid eendusi, mis ilmselt suurendavad glutamatergilist neurotransmissiooni ventral tegmentaalses piirkonnas. Seejärel stimuleerib glutamiinhape mesolimbilisi dopamiinergilisi neuroneid, mis põhjustavad peenise erektsiooni. Seda hüpoteesi toetavad peamiselt oksütotsiini, mis on süstitud ventralisse subikulaati, võime suurendada rakuvälist glutamiinhapet ventraalses tegmentaalses piirkonnas (joonis fig. 3) ja mittekonkureeriva NMDA retseptori antagonisti (+) MK-801, mis on süstitud ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, kuid mitte tuumasõlmedesse, et vähendada oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni, mis on süstitud kas ventraalsesse subikulaati või posteromediaalsesse tuuma. (Melis et al., 2009b). Hetkel on rohkem andmeid vatsakese subitsulumi oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni kohta. Siin tundub oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsioon sekundaarseks lämmastikoksiidi-süntaasi sisaldavate neuronite rakkudes paiknevate oksütotsinergiliste retseptorite aktiveerimise suhtes. See põhjustab lämmastikoksiidi tootmise suurenemist, mis aktiveerib glutamatergilise neurotransmissiooni, toimides rakkudevahelise vahendajana mehhanismiga, mis on sarnane pikaajalisele võimendamisele (vt Snyder, 1992; Southam ja Garthwaite, 1993; Schuman ja Madison, 2004; . Vastavalt sellele hüpoteesile esineb oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsioon samaaegselt ekstratsellulaarse glutamiinhappe suurenemisega ventralisest subikulaadist pärinevas dialysaadis ja ergentsete aminohapete retseptorite stimuleerimine ventraalse subikulaadi poolt NMDA poolt, tekitab peenise erektsiooni. Glutamiinhape omakorda aktiveerib neuraalsed efferentsed eendid, mis viivad mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerumiseni ventraalses tegmentaalses piirkonnas, nagu eespool kirjeldatud. Kui need mehhanismid toimivad ka amygdala posteromediaalses tuumas, ei ole see praegu teada. Lisaks on vajalikud täiendavad uuringud, et tõestada, et (1) oksütotsinergilised närvilõpmed ja retseptorid ventraalses subiculumis ja amygdala posteromediaalses tuumas on lokaliseeritud lämmastikoksiidi süntaasi sisaldavate neuronite rakukehades (2), kui need neuronid lõpuks on eksitatoorse aminohappe (glutamatergilise) sünapsi ja (3) kontrolli all, et tuvastada lämmastikoksiidi aktiveeritud signalisatsioonisüsteemi. Sellega seoses tuleb märkida, et oksütotsiini võime suurendada lämmastikoksiidi-süntaasi aktiivsust dopamiinergiliste neuronite rakutükkides caudaalses ventralises tegmentaalpiirkonnas ja veel tundmatuid neuroneid ventraalses subikulaaris ja amygdala posteromediaalses tuumas meenutab oksütotsiini võime aktiveerida lämmastikoksiidi süntaasi oksüdotsiiniliste neuronite rakutesse paraventrikulaarses tuumas (Melis et al., 1997). Kuigi ventralises tegmentaalses piirkonnas põhjustab lämmastikoksiidi suurenenud produktsioon dopamiinergiliste neuronite rakukehades nende neuronite aktivatsiooni, aktiveerides guanülaadi tsüklaasi ja suurendades tsüklilist GMP-d, ei esine see paraventrikulaarses tuumas. Vastavalt sellele ei indutseeri paraventrikulaarsesse tuumasse süstitud 8-bromo-tsükliline GMP peenise erektsiooni, samal ajal kui see on süstitud ventral tegmentaalsesse piirkonda. Järgmine lämmastikoksiidtsüklilisest GMP süsteemist erinev signalisatsioonirada osaleb seejärel paraventrikulaarsel tasemel endogeense ja / või eksogeense lämmastikoksiidi poolt peenise erektsiooni vahendavate oksütotsinergiliste neuronite aktiveerimisel (Melis ja Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (joonis fig. . 1). Teisest küljest näib, et tsükliline GMP ventraalses tegmentaalses piirkonnas mängib olulist rolli ka mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimisel ja rakuvälise dopamiini suurenemisel, mis esineb isaste rottide tuumaklundi poolt saadud dialüüsis. valitakse mittekontaktsete peenise erektsiooni näitamiseks või mitte, kui need on paigutatud ligipääsmatute munasarjadega retseptorite (östrogeen + progesterooniga töödeldud) rottidele. Nendes katsetingimustes leiti isastel rottidel, kellel on mittekontaktsed peenise erektsioonid, rakkude-välise dopamiini kontsentratsiooni suurenemine, nagu oodatud, ja seda suurenemist suurendatakse, ehkki ainult tagasihoidlikult, fosfodiesteraasi inhibiitoritega, mis manustatakse saba ventral tegmentalisse piirkonda (Sanna et. al., 2009).

Verejooksupiirkonda, ventraalsesse subikulaati ja amygdala posteromediaalsesse kortikaalsesse tuumasse süstitud oksütotsiini võime koos paraventrikulaarsesse tuumasse süstitud dopamiini agonistidega kutsuda esile peenise erektsiooni ja mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimist. . Esiteks võivad eespool mainitud mehhanismidega sarnased mehhanismid toimida siis, kui peenise erektsioon toimub füsioloogilises kontekstis, näiteks kopulatsiooni ajal (kui tekib kopula peenise erektsioon) või mittekontakti peenise erektsiooni ajal. Need erektsioonid on feromooni poolt vahendatud peenise erektsioonid, mis ei ole eristatavad ravimite või oksütotsiini poolt indutseeritud erütrotsüütidest, mis tekivad siis, kui seksuaalselt tugevad isased rotid on ligipääsmatute vastuvõtlike (ovariektomiseeritud östrogeeni + progesterooniga krunditud) rottide juuresolekul ja neid loetakse seksuaalseks erutus (Sachs, 1997, 2007). Tõepoolest, kuigi need tulemused ei tõenda, et oksütotsiin nendes piirkondades mängib rolli peenise erektsioonis, mis esineb füsioloogilises kontekstis või pärast ravimi manustamist, lisavad nad veelgi tugevamaid tulemusi, mis viitavad sellele, et need aju piirkonnad kuuluvad nendesse, kus oksütotsiin tsentraalselt toimeaineks suureneb. mitte ainult spontaansed peenise erektsiooni episoodid, mis ilmnesid pärast erektsiooni tekitavaid ravimeid, vaid ka meeste (ja naiste) seksuaalse käitumise parandamiseks (vt Argiolas ja Melis, 2004 ja selles sisalduvad viited). Seega suureneb oksütotsiini kontsentratsioon apomorfiini pro-erektiilse annusega, klassikalise dopamiini agonisti (Melis et al., 1990) ja d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasototsiiniga ravitud isaste rottide hipokampuses. retseptorid, on äärmiselt efektiivne mitte ainult kopulatsiooni käitumise kahjustamiseks (Argiolas et al., 1987a), vaid ka apomorfiini soodustav mõju meessoost kopulatsioonikäitumisele (Argiolas et al., 1987b) seksuaalselt tugevatel isastel rottidel, mille jooksul kopula peenise erektsioonil esineda. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasototsiin on samuti äärmiselt tugev, et vähendada mittekontakteeruvat erektsiooni seksuaalselt tugevatel isastel rottidel, kui neid manustatakse nanogrammides lateraalsesse vatsakesse, kuid mitte käibesse (Melis et al., 1999a).

Teiseks mängivad mesolimbilised dopamiinergilised neuronid olulist rolli looduslike tugevdavate stiimulite, nagu toit, vesi ja seksuaalne aktiivsus, motiveerivates ja rahuldust andvates omadustes (Fibiger ja Phillips, 1988; Wise ja Rompre, 1989; Everitt, 1990). Eriti arvatakse, et nendest neuronitest vabanenud dopamiin vahendab looduslike stiimulite motiveerivate aspektide ülevõtmist eesmärgipõhiseks käitumiseks, näiteks seksuaalse tegevuse, seksuaalpartneri ja seksuaalvahekorra otsimise eesmärgil, et saavutada tasu ja rahulolu (Goto ja Grace, 2005). Seega suureneb rakuväline dopamiinikontsentratsioon seksuaalselt tugevate isaste rottide tuumaklumeenide dialüüsides kokkupuutes ligipääsmatute ovarektomiseeritud östrogeeni + progesterooni kruntidega vastuvõtlike emaste rottidega ja selline suurenemine oli isegi suurem, kui isastel rottidel lasti kopuleeruda vastuvõtva emasloomaga (Pfaus ja Everitt, 1995).

Kolmandaks toetavad praegused tulemused hüpoteesi, et närviahel ühendab paraventrikulaarse tuuma ja ventraalse tegmentaalse piirkonnaga otseselt või kaudselt (läbi amügdala ventraalse subikulaadi ja / või posteromediaalse kortikaalse tuuma) ja tuuma accumbensi ning siit läbi tundmatu jälle tagasi paraventrikulaarsesse tuuma, et kontrollida oksütotsinergiliste neuronite aktiivsust, mis ulatuvad seljaaju vahendusel peenise erektsiooni, ja oksütotsinergiliste neuronite poolt, mis ulatuvad ventral tegmentaalsesse piirkonda, ventralisse subikulaati ja amygdala posteromediaalsesse kortikaalsesse tuuma, moduleerides sel viisil dopamiinergiliste neuronite aktiivsus (joonis 4). Sellel keerulisel närvikontrollil võib olla roll meeste seksuaalse käitumise tarbivate (erektsioonihäirete) ja ennetavate (motiveerivate ja premeerivate) aspektide kontrollis osalevate neuraalsete tegevuste integreerimisel füsioloogilistes kontekstides. Tõepoolest suureneb rakuväline dopamiin tuumaklundides (Pfaus ja Everitt, 1995) ja seksuaalselt tugevate isaste rottide paraventrikulaarses tuumas, kui nad puutuvad kokku puutumatu vastuvõtva naissoost rottiga, kui tekib kokkupuude erektsiooniga, ja veelgi enam, kui kopulatsioon on lubatud. näiteks, kui kopula on peenise erektsioonil (Melis et al., 2003). Seega, kuigi täiendavad uuringud on vajalikud endogeense oksütotsiini rolli selgitamiseks ventraalses tegmentaalses piirkonnas, ventraalse subikulaadi ja amygdala vahel mittekontaktse erektsiooni ja seksuaalse käitumise ajal, võib olla mõistlik eeldada, et see hüpoteetiline neuraalahel, aidates samal ajal kaasa seksuaalse käitumise tarbivad aspektid võivad samal ajal aktiveerida ka mesolimbilise dopamiinergilise süsteemi, mis pakub neuronaalset substraati seksuaalse aktiivsuse rahuldavate omaduste selgitamiseks (Everitt, 1990; Pfaus ja Everitt, 1995). Sellega seoses on tähelepanuväärne, et ventral tegmentaalsesse piirkonda süstitud oksütotsiiniga aktiveeritud mesolimbiline dopamiinergiline süsteem on sama aktiveeritud kuritarvitatavate ravimitega nagu opiaatid, kannabinoidid, amfetamiin, kokaiin ja alkohol (Tanda et al., 1997) ja leiti, et oksütotsiin on võimeline vähendama tolerantsust ja sõltuvust kokaiinist, morfiinist, alkoholist ja kannabinoididest (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Kokkuvõttes näib, et mitte ainult ventral tegmentaalpiirkonnas vabanev oksütotsiin, vaid ka amügdala ventraalne subiculum ja posteromediaalne kortikaalne tuum, võivad aktiveerida mesolimbilisi dopamiinergilisi neuroneid, mis võivad olla seotud seksuaalse aktiivsuse isuäratavas ja rahuldavas mõttes . Mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite aktiveerimine võib olla otsene, läbi oksütsinergiliste retseptorite kaudu mesolimbiliste dopamiinergiliste neuronite rakukehades või kaudselt glutamiinhappe neurotransmissiooni aktiveerimise kaudu ventral tegmentaalses piirkonnas.

Tuuma accumbens'i kooresse vabanev dopamiin moduleerib omakorda paraventrikulaarses tuumas olevate hõbedaste hüpotalamuste dopamiinergiliste neuronite aktiivsust, põhjustades kas peenise erektsiooni (oksütotsinergiliste neuronite aktiveerimise kaudu, mis ulatuvad seljaaju poole) või seksuaalset motivatsiooni ja tasu (oksütotsiinergilise aktiveerimise kaudu). neuronid, mis ulatuvad ventraalse tegmentaala, ventraalse subikulaadi või amygdala posteromediaalse koore tuuma juurde). Kuna dopamiin vabaneb ka tuuma accumbens kestas ja paraventrikulaarses tuumas, kui peenise erektsioon toimub füsioloogilises kontekstis (nt mittekontakteeruv erektsioon ja kopulatsioon) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), tõenäoliselt, et kesksed oksütotsiinsed neuronid osalevad neuro-ahelates, mis vahendavad mesolimbilise ja incerto-hüpotalamuse dopamiinergilise süsteemi koostoimet. Neuraalsed ahelad võivad mängida rolli mitte ainult seksuaalse käitumise tarbimisfaasis (nt peenise püstitamine ja kopuleerimine), vaid ka seksuaalse motivatsiooni, seksuaalse erutuse ja seksuaalse tasu eest.

Joon. 4.

Skeemiline kujutis hüpoteetilisest närvikontrollist, mis hõlmab oksütotsiini, mis mõjutab seksuaalset motivatsiooni, rahuldust ja seksuaalset jõudlust, nagu soovitasid käesoleva peatüki ja eelmiste aruannete tulemused. Paraventrikulaarsest tuumast pärinevad ja seljaaju külge eenduvad oksütotsinergilised neuronid, mis aktiveeritakse näiteks dopamiini ja glutamiinhappega (kuid ka teiste neurotransmitterite ja / või neuropeptiididega), hõlbustavad peenise erektsiooni ja seksuaalset jõudlust, aktiveerides seljaaju poolt väljaulatuvad oksütotsiinilised neuronid. Dopamiin ja glutamiinhape (aga ka neurotransmitterid ja neuropeptiidid) paraventrikulaarses tuumas aktiveerivad ka oksütotsinergilisi neuroneid, mis ulatuvad ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, aktiveerides seeläbi tuuma accumbensile väljaulatuvad mesolimbilised dopamiinergilised neuronid, moduleerides seksuaalset motivatsiooni ja tasu. Tuuma accumbensis (NA) vabanenud dopamiin aktiveerib omakorda veel tundmatud neuraalsed radad, mis suurendavad inertsete hüpotalamuste dopamiinergiliste neuronite (mis pärinevad Dahlstromi ja Fuxe rühmadest A13-A14) aktiivsust, mõjutades oksütotsinergilistel neuronitel, kaasa arvatud need, mis projektivad seljaaju, mis põhjustab peenise erektsiooni. Seda vooluahelat võib aktiveerida ka oksütotsiin, mis on süstitud mitte ainult kõhu ventralisse tegmentaalsesse piirkonda, vaid ka ventraalsesse subikulaati ja amygdala, mis samuti saavad oksüdotsinergilist inervatsiooni paraventrikulaarsest tuumast, võib-olla otsese või kaudse glutamatergilise efferendiga ventralisse. mis viib nii seksuaalse motivatsiooni kui ka peenise erektsiooni modulatsiooni. Lõpuks võib ülaltoodud skeemi aktiveerida ka seksuaalsed stiimulid ja feromoonid, kuna feromoon-vahendatud mittekontakteeriva erektsiooni ja kopulatsiooni ajal suureneb paraventrikulaarses tuumas (ja mediaalse preoptilises piirkonnas) rakuväline dopamiin ja glutamiinhape. Viidete nimekiri).

Tänuavaldused Seda tööd toetasid osaliselt Itaalia ülikooli ja teadusministeeriumi toetus AA-le ja MRM-ile

viited

Andersson, KE, 2001. Peenise erektsiooni farmakoloogia. Pharmacol. Rev 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Lämmastikoksiid on peenise erektsiooni keskne vahendaja. Neurofarmakoloogia 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptiidid ja seksuaalne käitumine. Neurosci. Biobehav. Rev 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Oksütotsiini keskfunktsioonid. Neurosci. Biobehav. Rev 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Peenise erektsiooni neuromodulatsioon: ülevaade neurotransmitterite ja neuropeptiidide rollist. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Oksütotsiini ja paraventrikulaarse tuuma roll isaste imetajate seksuaalkäitumises. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Peenise erektsiooni tsentraalne kontroll: hüpotalamuse paraventrikulaarse tuuma roll. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Oksütotsiini antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) -rn8-vasototsiin antagoniseerib meeste kopulatsiooni käitumist rottidel. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Isaste kopulatsiooni käitumise apomorfiini stimuleerimist takistab rottidel oksütotsiini antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasototsiin. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Intraventrikulaarne oksütotsiin indutseerib rottidel õudust ja peenise erektsiooni. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oksütotsiin: isaste rottide peenise erektsiooni ja õuduse äärmiselt tugev indutseerija. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventrikulaarne tuumakahjustus väldib apomorfiini ja oksütotsiini poolt indutseeritud haukumise ja peenise erektsiooni, kuid mitte rottidel ACTH poolt. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasototsiin, tugev oksütotsiini antagonist, antagoniseerib oksütotsiini ja apomorfiini poolt põhjustatud peenise erektsiooni ja haukkumist, kuid mitte ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. -Konotoksiin takistab apomorfiini ja oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni ja haukumist isastel rottidel. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oksütotsiin stimuleerib lordoosi käitumist emastel rottidel. Neuropeptiidid 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oksütotsiin parandab meessoost kopulatoorset toimet rottidel. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Oksütotsiin stimuleerib vananevate isaste rottide seksuaalset käitumist. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Seksuaalne impotentsus on seotud oksütotsiini tootmise vähenemisega ja opioidpeptiidide suurenenud tootmisega hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Tõendid hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast otsese väljaulatumise kohta tuumaläbipiirkonna tsellulaarse oletatava serotoniinergilise neuroniga, mis on seotud erektsioonikontrolliga rottidel. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Lämmastikoksiid: peenise erektsiooni füsioloogiline vahendaja. Teadus 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Dopamiini ja oksütotsiini koostoime seksuaalse käitumise kontrollis. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Dopamiin-oksütotsiini koostoime peenise erektsioonis. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Lämmastikoksiid osaleb rottide meessoost seksuaalses käitumises. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Rottidel erektsiooni ajal esinev intratsavernne rõhk: integreeritud lähenemine, mis põhineb telemeetrilisel salvestamisel. Olen. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamiini D4-retseptori signaaliülekanne roti paraventrikulaarses hüpotalamuse tuumas: tõendid loomuliku sidumise kohta, mis hõlmab vahetu varajase geeni induktsiooni ja mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaasi fosforüülimist. Neurofarmakoloogia 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. DT-4i dopamiini D724 retseptorite aktiveerimine põhjustab peenise erektsiooni rottidel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Rottidel on intramuskulaarne ja hüpotalamuse vasopressiini ja oksütotsiini rada. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Supraoptilise ja paraventrikulaarse tuuma dopamiinergiline innervatsioon. Valgus ja elektronmikroskoopiline uuring. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oksütotsiin soodustab östrogeeniga ravitud emaste rottide seksuaalset vastuvõtlikkust. Neuropeptiidid 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Oksütotsiini kontsentratsioonide dopaminergiline stimuleerimine isaste ja emaste ahvide plasmas apomorfiini ja D2 retseptori agonisti poolt. J. Clin. Endokrinool. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Amygdala mediaalse tuuma prognooside korraldamine: PHAL uuring rottidel. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plasma oksütotsiin suureneb inimese seksuaalse vastuse korral. J. Clin. Endokrinool. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oksütotsiin ja seksuaalne käitumine. Neurosci. Biobehav. Rev 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. New Yorgi Teaduste Akadeemia interaktiivne neurobioloogia, Annals, Vol. 807. New Yorgi Teaduste Akadeemia, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Kannabinoid CB1 retseptorid paraventrikulaarses tuumas ja peenise erektsiooni tsentraalne kontroll: immunotsütokeemia, autoradiograafia ja käitumuslikud uuringud. Neuroteadus 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Ergastavate aminohapete retseptori agonistide mõju peenise erektsioonile pärast hüpotalamuse paraventrikulaarsesse tuuma manustamist rottidele. J. Vrol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Peenise erektsiooni esilekutsumine pärast hippokampuse moodustumise aktiveerimist rottidel. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopamiinergiline neurotransmissioon hüpotalamuse paraventrikulaarsel tuumal peenise erektsiooni keskregulatsioonis rottidel. J. Vrol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Dopamiini-D2-tüüpi agonistide pro-erektiilset toimet vahendab rottidel ja hiirtel D3-retseptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Ejakulatsiooni tsentraalne reguleerimine. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Kannabinoidide ärajäämise sündroomi ennetamine liitiumiga: oksütotsiinergilise aktivatsiooni kaasamine. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Tõendid monoamiini sisaldavate neuronite olemasolu kohta kesknärvisüsteemis. I. Monoamiinide demonstreerimine ajurünnaku neuronite rakukehades. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Dopamiini D2-tüüpi retseptori agonistide poolt põhjustatud peenise erektsioon ja ärkamine rottidel: tüve ja dopamiini D2i, kuid mitte D3 ja D4 retseptorite mõju. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oksütotsiin nõrgendab amygdala vastuseid emotsionaalsetele nägudele olenemata valentsist. Biol. Psühhiaatria 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Reguleerimine kopulatsiooni ja mediaalse preoptilise dopamiini vabanemise mediaalse amygdala abil. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oksütotsiin, vasopressiin ja sotsiaalsuse neurogeneetika. Teadus 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. Paraventrikulaarses tuumas olevad D2 retseptorid reguleerivad suguelundite reaktsioone ja kopulatsiooni isastel rottidel. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, EÜT, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Oksütotsiini vabanemine roti tsentraalses amygdalas moduleerib stressiga toimetuleku käitumist ja ergastavate aminohapete vabanemist. Neuropsühharmakoloogia 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-fenüülpiperasiin-1-üül) metüül] imidaso (di) asiinid selektiivsete D4-ligandidena. Peenise erektsiooni indutseerimine 2- [4- (2-metoksüfenüül) piperasiin-1-üülmetüül] imidaso [1,2-a] püridiini (PIP3EA) poolt, tugev ja selektiivne D4 agonist. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Seksuaalne motivatsioon: isaste rottide isu-ja kopulatoorsete vastuste mehhanismide neuraalne ja käitumuslik analüüs. Neurosci. Biobehav. Rev 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mesokortikolimbiline dopamiini süsteem ja tasu. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Prantsuse keel, SJ, Totterdell, S., 2003. Individuaalsed tuumaklundi-projektsioon-neuronid saavad nii basolateraalset amygdala kui ka ventraalse subkultuuri afferenti rottidel. Neuroteadus 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroteadus ja Bio-käitumuslikud ülevaated 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Oksütotsiini intraventrikulaarsete süstide erutav toime roti piima väljatõrjumise refleksile. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Elektrofüsioloogilised tõendid oksütotsiini neuronite soodustamiseks oksütotsiini poolt imetamise ajal rottidel. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendriitsed autoretseptorid oksütotsiini neuronitel. In: Ivell, R., Russel, JA (Toimetajad), oksütotsiin, raku- ja molekulaarsed lähenemised meditsiinis ja teadusuuringutes. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York ja London, lk. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. 3H oksütotsiini seondumiskohtade farmakoloogilised omadused ja anatoomiline jaotumine Wistari roti ajus uuriti autoradiograafia abil. Neuroteadus 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Peenise erektsiooni tsentraalne kontroll. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamiin ja seksuaalne funktsioon. Int. J. Impotence Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Erektsiooni närvikontroll. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Oksütotsiini sperma proerektiilne toime anesteseeritud rottidel. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Nukleiinse ja kortikaalse aju dopamiinergiline moduleerimine sihtmärkidega käitumises. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Haavandite mõju hüpotalamuse paraventrikulaarsetele, supraoptilistele ja suprachiasmatilistele tuumadele vasopressiini ja oksütotsiini suhtes rottide ajus ja seljaajus. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. (R) -5,6-dihüdro-N, N-dimetüül-4H-imidaso [4,5,1-ij] kinoliin-5-amiini ja selle metaboliitide süntees ja bioloogilised toimed. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Keskmised mehhanismid, mis reguleerivad peenise erektsiooni teadvusel rottidel: dopamiinergilised süsteemid, mis on seotud apomorfiini proerektiilse toimega. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Närvisüsteemi lämmastikoksiidi süntaasi geeni sihtmärk katkestamine. Cell 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopressiin ja oksütotsiin ergutavad keskse amygdala neuronaalset populatsiooni. Teadus 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. D2 / D1 suhe mediaalse preoptilises piirkonnas mõjutab isaste rottide kopulatsiooni. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Ekstsellulaarne dopamiin mediaalse preoptilises piirkonnas: mõju seksuaalsele motivatsioonile ja kopulatsiooni hormonaalsele kontrollile. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Mees seksuaalne käitumine. In: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Toimetajad), hormoonid, aju ja käitumine. Academic Press, New York, lk. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oksütotsiin suurendab inimestel amygdala-sõltuvat, sotsiaalselt tugevdatud õppimist ja emotsionaalset empaatiat. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oksütotsiin: raku- ja molekulaarsed lähenemised meditsiinis ja teadusuuringutes. Eksperimentaalne meditsiin ja bioloogia, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Projektori jaotumine hippokampuse moodustumisest rottide tuuma accumbensini: anterograde ja retrograde-mädarõika peroksidaasi uuring. Neuroteadus 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. 5-HT (2C) retseptori aktiveerimine on apomorfiini, oksütotsiini ja melanotaani-II proerektiilse toime tavaline mehhanism rottidel. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Meditsiinilise amygdala tähtsus rottide peenise erektsioonis, mida kutsuvad esile erootilised naised. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oksütotsiin ja sõltuvus: ülevaade. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oksütotsiin: suur elu soodustaja. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Dopamiini terminaalsüsteemide selektiivne istokeemiline demonstreerimine roti di- ja telencephaloonis: uued tõendid hüpotalamuse neurosekretoorse tuuma dopamiinergilise inervatsiooni kohta. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Seksuaalne reaktsioon pärast hüpotalamuse paraventrikulaarse tuuma kahjustumist isastel rottidel. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Asuleeniraamistik on uus bioisostere: tugevate dopamiini D4 retseptori ligandide disain, mis indutseerib peenise erektsiooni. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxin: otsene ja püsiv spetsiifiliste kaltsiumikanalite blokeerimine neuronites, kuid mitte lihastes. Prot. Nat. Acad. Sci. USA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Mõned ettepanekud kesknärvisüsteemi kontrolli kohta peenise erektsiooni üle. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. 5-hüdroksütrüptamiini roll seljaaju seksuaalse refleksi vähenemisel. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. KNS rakkude rühmad, mis on seotud ischiocavernosuse ja bulbospongiosuse lihaste kontrollimisega: transneuronaalne jälgimisuuring pseudorabies viirusega. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Meeste seksuaalse käitumise füsioloogia. In: Knobil, E., Neil, J. (Toimetajad), Reproduktsiooni füsioloogia, vol. 2, teine ​​väljaanne. Raven Press, New York, lk. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Oksütotsiini mõju seksuaalsele käitumisele isastel küülikutel. Endokrinoloogia 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamiin ja seksuaalne käitumine. Neurosci. Biobehav. Rev 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Lämmastikoksiidi doonorid põhjustavad isaste rottide kesknärvisüsteemi süstimisel peenise erektsiooni ja haukkumist. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Keskne oksütotsinergiline neurotransmissioon: ravimi sihtmärk psühhogeense erektsioonihäire raviks. Curr. Ravimi eesmärgid 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oksütotsiinist põhjustatud ärkamine ja peenise erektsioon: toimepunkt ajus. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorfiini poolt esile kutsutud ärkamine ja peenise erektsioon: toimepunkt ajus. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorfiin suurendab rottidel oksütotsiini taset plasmas. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Tõendid selle kohta, et apomorfiin põhjustab peenise erektsiooni ja haukkumist, vabastades oksütotsiini kesknärvisüsteemis. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Apomorfiini mõju oksütotsiini kontsentratsioonidele isaste rottide erinevates aju piirkondades ja plasmas. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorfiini ja oksütotsiini poolt indutseeritud peenise püstitamine ja haukumine tervetel ja kastreeritud isastel rottidel: seksuaalsete steroidide toime. Neuroendokrinoloogia 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Paraventrikulaarsete NMDA süstide poolt põhjustatud peenise erektsiooni ja ärkamist vahendab oksütotsiin. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Apomorfiini ja oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni ja haukumise ennetamine NG-nitro-l-arginiini metüülestriga: aju toimekoht. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Dopamiini agonistid suurendavad lämmastikoksiidi tootmist hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas: korrelatsioon peenise püstitamise ja haaramisega. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oksütotsiin suurendab lämmastikoksiidi tootmist hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas: korrelatsioon peenise püstitamise ja haaramisega. Reg. Peptiidid 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Isaste rottide hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas suureneb lämmastikoksiidi tootmine mittekontaktsete peenise erektsiooni ja kopulatsiooni ajal. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Oksütotsiini antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasototsiin vähendab kontakti puudutavat peenise erektsiooni isastel rottidel. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfiin, mis on süstitud hüpotalamuse paraventrikulaarsesse tuuma, takistab mittekontakteeruvat erektsiooni ja kahjustab kopulatsiooni: lämmastikoksiidi kaasamine. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Ergastavate aminohapete, dopamiini ja oksütotsiini retseptorite antagonistide mõju mittekontaktsele peenise erektsioonile ja paraventrikulaarsele lämmastikoksiidi tootmisele isastel rottidel. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Seksuaalse aktiivsuse ajal suureneb isasrottide paraventrikulaarses tuumas ekstrakulaarne dopamiin. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Kannabinoidi CB1 retseptorite antagonism isaste rottide paraventrikulaarses tuumas tekitab peenise erektsiooni. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Ekstsellulaarsed ergastavad aminohapped suurenevad isaste rottide paraventrikulaarses tuumas seksuaalse aktiivsuse ajal: NMDA retseptorite peamine roll erektiilses funktsioonis. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. Selektiivne dopamiini D168,077 retseptori agonist PD-4 indutseerib peenise erektsiooni, kui seda süstiti isaste rottide paraventrikulaarsesse tuuma. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A poolt indutseeritud peenise erektsioon isastel rottidel: paraventrikulaarse glutamiinhappe ja lämmastikoksiidi kaasamine. Neurofarmakoloogia 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. Kaks selektiivset dopamiini D3 retseptori agonisti PIP168077EA ja PD4 indutseerivad peenise erektsiooni isastel rottidel: toimepunkt ja mehhanism ajus. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Ventralisse tegmentaalsesse piirkonda süstitud oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni ja suurendab rakusisene dopamiin tuumaklundis MR Melis, A. Argiolas / neuroteadus ja bioloogiline käitumine 35 (2011) 939-955 955 ja isaste rottide hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Oksütotsiini roll isaste rottide seksuaalse käitumise ennetavatel ja tarbivatel etappidel. In: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Toimetajad), oksütotsiini uuringute käsiraamat: süntees, säilitamine ja vabastamine, toimingud ja ravimivormid. Nova Publishers Inc, New York, USA, lk. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Amügdala ventraalsesse subikulaati või posteromediaalsesse kortikaalsesse tuumasse süstitud oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni ja suurendab rakuvälist dopamiini isaste rottide tuumas. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni, kui seda süstitakse ventralisse subikulaati: lämmastikoksiidi ja glutamiinhappe roll. Neurofarmakoloogia 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Meistrid, JN, Brioni, JD, 2004. Inimese dopamiini D (2) sarnaste retseptorile stabiilsete rakuliinide, mis on seotud kaltsiumivooguga Galpha (qo5) kaudu, võrdlev farmakoloogia. Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Oksütotsiini ja vasopressiini vabanemine magnotsellulaarsete tuumade abil in vitro: oksütotsiini spetsiifiline soodustav toime oma vabanemisel. J. Endokrinool. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Muutused oksütotsiinis ja vasopressiini sekretsioonis meeste seksuaalse aktiivsuse ajal. J. Clin. Endokrinool. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Imetamiseks on vaja oksütotsiini, kuid mitte sünnituse või reproduktiivse käitumise jaoks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. L745,870i, dopamiini D4-retseptori suhtes kõrge afiinsusega selektiivse antagonisti bioloogiline profiil. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oksütotsiin ema-, seksuaalses ja sotsiaalses käitumises, New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals, vol. 652. New Yorgi Teaduste Akadeemia, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Oksütotsiin nõrgendab konditsioneeritud nägude ja amygdala aktiivsuse afektiivseid hinnanguid. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Seksuaalse käitumise psühhofarmakoloogia. In: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Toimetajad), psühhofarmakoloogia: neljas progressi põlvkond. Raven Press, New York, lk. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Lämmastikoksiid kui corpus cavernosumi lõdvestamise vahendaja vastuseks nonadrenergilisele, noncholinergilisele neurotransmissioonile. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Rottide hüpotalamuse paraventrikulaarsesse tuuma süstitud NMDA käitumuslikud toimed. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erektsioon tekib meessoost rottidel õhus sisalduva lõhna abil. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Kontekstipõhised lähenemised erektsioonifunktsiooni, erektsioonihäirete ja seksuaalse erutuse füsioloogiasse ja klassifikatsiooni. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Meeste seksuaalse erutuse kontekstuaalne määratlus. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. NADPH-diaforaasi koostoime vasopressiini ja oksütotsiiniga roti hüpotalamuse magnotsellulaarses neurosekretsioonisüdamikus. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Fosfodiesteraasi tüüpi 5 inhibiitorid hõlbustavad isasrottidel mittekontakteeruvat erektsiooni: toimepunkt ajus ja toimemehhanism. J. Sugu. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Vaheseina ja hipokampuse stiimulite mõju paraventrikulaarsetele tuuma neuronitele. Neuroteadus 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Rottide paraventrikulaarse tuuma elektrilise ja keemilise stimuleerimise indutseeritud stereotüüpsed vastsed. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Lämmastikoksiidi ja sünaptiline funktsioon. Ann. Rev Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Lämmastikoksiid: esmalt uues neurotransmitterite klassis? Teadus 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopressiin ja oksütotsiin imetajate ajus ja seljaajus. Trends Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Uued dopamiiniretseptorid pool aastat hiljem. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Lämmastikoksiidi tsükliline GMP signaalirada roti ajus. Neurofarmakoloogia 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. 5-HT1c agonistide poolt esile kutsutud peenise erektsioon ja ärkamine isastel rottidel: seos dopamiinergilise ja oksütotsiinergilise ülekandega. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Kannabinoid CB1 retseptori antagonist SR 141716A kutsub esile peenise erektsiooni, suurendades rakuvälist glutamiinhapet isaste rottide paraventrikulaarses tuumas. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Dopamiiniretseptorite stimuleerimine isaste rottide hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas põhjustab peenise erektsiooni ja suurendab rakusisene dopamiin tuumade akumuleerumisel: keskse oksütotsiini kaasamine. Neurofarmakoloogia 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni isaste rottide ventralisse tegmentaalsesse piirkonda süstimisel: lämmastikoksiidi ja tsüklilise GMP rolli. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Kannabinoidid ja mesolimbilise dopamiini ülekande heroiini aktiveerimine tavalise mu1 opioidiretseptori mehhanismi abil. Teadus 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Kindlaksmääratud lumbosakraalsete tuumade oksütotergiline ja serotoniinergiline innervatsioon, mis kontrollib peenise erektsiooni isastel rottidel. Neuroteadus 82, 241-254. Teodoos, DT, 1985. Oksütotsiin-immunoreaktiivsed terminalid sünapsisid oksütotsiini neuronitel supraoptilistes tuumades. Loodus (London) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimulid, mis põhjustavad oksütotsiini vabanemist. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Toimetajad), Füsioloogia käsiraamat. Sekt. 7, Endocrinology, vol. IV. Ameerika füsioloogiaühing, Washington DC, lk. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Rottide hüpotalamuse lämmastikoksiidi süntaasi süntees ja kollokaliseerumine neuropeptiididega. Mol. Rakk Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Oksütotsiini sidumissaitide seksuaalne dimorfne ekspressioon roti eesjoones ja seljaajus. Neuroteadus 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Vasopressiini V1b ja oksütotsiiniretseptori ribonukleiinhapete võrdlev jaotus ajus. Endokrinoloogia 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamaat ja aspartaadi immunoreaktiivsus hüpotalamuse presünaptilistes aksonites. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Peenise erektsiooni kontrolliv autonoomsete tuumade oksütotergiline innervatsioon rottidel. Neuroteadus 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Lämmastikoksiidi süntaasi histokeemiline kaardistamine roti ajus. Neuroteadus 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Neurofüsiini sisaldav rada hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast kuni suguelundi tuumani seljaajus. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Meeste orava ahvide paaride sotsiaalne staatus määrab käitumusliku vastuse kesksele oksütotsiini manustamisele. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Aju dopamiin ja tasu. Ann. Rev Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Mees seksuaalne käitumine aktiveerib oksütotsiini neuronites hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas c-fos-sarnase valgu. J. Neuroendokrinool. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Roti subikulaadi ühendused: topograafia seoses kolonn- ja laminaarorganisatsiooniga. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. MK-801i ja N-metüül-d-aspartaadi retseptorite koostoime: funktsionaalsed tagajärjed. Neurofarmakoloogia 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oksütotsiin ergutab valdavalt oletatavaid oksütotsiini neuroneid roti supraoptilises tuumas in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Nukleosi paragigantocellularis'e kahjustused: mõju isaste rottide paaritumisele. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Hiire oksütotsiini puudulikkus takistab piima väljatõrjumist, kuid mitte viljakust ega sünnitust. J. Neuroendokrinool. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Intratsavernaalse peenise rõhu suurenemine pärast erutavate aminohapete retseptori agonistide süstimist anesteseeritud rottide hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas. J. Vrol.