Methamphetamine docht op subpopulaasjes fan neurons dy't it seksueel gedrach regelje yn manlike rotten (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Coole LM.

Boarne

Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, ON, Canada, N6A 5C1.

Abstract

Methamphetamine (Meth) is in heul addictive stimulant. Mûbels misbrûkt is faak ferbûn mei de praktyk fan seksuele risiko-gedrach en ferhege foarkommen fan Human Immunodeficiency Virus en meth-brûkers rapporteare seksueel begearte, oplieding en seksueel plezier. De biologyske basis foar dizze drug-sex nexus is ûnbekend. It hjoeddeiske ûndersyk docht oan dat meth administraasje yn manlike raten neurons aktivearret yn harsensregio's fan it mesolimbysk systeem dat belutsen binne by de regeling fan seksueel gedrach. Oanwêzich binne Meth en gearhingjende sellen te aktivearjen yn 'e kearn fan' e kearn en shell, basolaterale amygdala, en anterior cingulate cortex. Dizze befiningen fergelykje dat yn tsjinstelling ta hjoeddeiske leauwe drugs fan misbrûk de selde aktive sellen aktivearje as in natuerlike fersterker, dat is seksueel gedrach, en op it lêst kin ynfloed hawwe op twangens fan dizze natuerlike beleanning.

keywords: nucleus accumbens, basolaterale amygdala, prefrontale cortex, substans misbrûk, reproduksje, ferslaving

Motivaasje en lean wurde regulearre troch it mesolimbysk systeem, in ynbining mei netwurk fan 'e harsengebiet, besteande út it ventral tegmentale gebiet (VTA) nucleus accumbens (NAc), basolaterale amygdala, en medial prefrontal cortex (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas en Volkow, 2005). Der is genôch bewiis dat it mesolimbysk systeem aktivearre wurdt yn antwurd op sawol substansjes fan misbrûk (Di Chiara en Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) en foar natuerlik belangende gedrach lykas seksueel gedrach (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Minsken fan seksueel gedrach, en benammen ejaculation, is tige belibjend en fersterke yn bistenmodellen (Pfaus et al., 2001). Manlike nagels ûntwikkelje in kondysjonearre plakfoarm (CPP) foar fersmoarging (Agmo en Berenfeld, 1990, Martinez en Paredes, 2001, Tenk, 2008), en sille operative taken útfiere om tagong te krijen ta in seksueel ûntfankende frou (Everitt et al., 1987, Everitt en Stacey, 1987). Drugs fan misbrûk binne ek learend en fersterke, en bisten leare sels substansjele substanzen fan misbrûk, lykas opiaten, nikotine, alkohol en psychostimulanten (Wize, 1996, Pierce en Kumaresan, 2006, Feltenstein en See, 2008). Hoewol it bekind is dat beide medisinen fan misbrûk en seksueel gedrach aktiveare mesolimbyske harsensgebieten aktivearje, is it op it stuit net ûndúdlik oft drugs fan misbrûk itselde neuronen ynfloed hawwe dy't it seksuele gedrach fertsjinje.

Elektrophysiologyske stúdzjes hawwe bewize dat iten en kokaïne beide neurons yn 'e NAc aktivearje. De beide reinforcers lykwols lykwols net selekteare selden yn 'e NAc (Carelli et al., 2000, Carelli en Wondolowski, 2003). Boppedat feroaret it iten en sukrose sels-administraasje net langere termyn feroarje fan elektrophysiologyske eigenskippen lykas troch kokaïne (Chen et al., 2008). Yn tsjinstelling ta sjogge in kolleksje beweitsjen dat it manlike seksuele gedrach en drugs fan misbrûk tawiisd wurde kinne op deselde mesolimbyske neuronen. Psychostimulanten en opioiden feroarje de ekspresje fan seksueel gedrach yn manlike rotten (Mitchell en Stewart, 1990, Fiorino en Phillips, 1999a, Fiorino en Phillips, 1999b). Ferjitend gegevens fan ús laboratoire hawwe te lêzen dat seksylike ûnderfining de responsabiliteit op psychostimulanten ferwizget as bewiisd troch in sensibilisearre locomotor-antwurden en sensibilisearre belibjenferifikaasje nei d-amfetamine yn seksueel erfizyudende bisten (Pitchers et al., 2009). In ferlykbere reaksje is earder beoardiele mei werhelle eksposysje foar amphetamin of oare medisinen fan misbrûk (Lett, 1989, Shippenberg en Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren en Kalivas, 2000). Mei-elkoar sjogge dizze befinings dat seksylik gedrach en antwurden op drugs fan misbrûk troch de deselde neuronen yn it mesolimbysk systeem mediatisearre wurde. Dêrom is it earste doel fan 'e hjoeddeiske stúdzje om ûndersyk nei neurele aktivearring fan it mesolimbysk systeem troch seksueel gedrach en drugsbehear yn deselde dier. Boppedat hawwe wy de hypoteze ûndersocht dat it psychostimulant, methamphetamine (Meth) direkteur op neurons docht dy't gewoanlik seksueel gedrach fertsjinnet.

Meth is ien fan 'e meast misbrûkte illicit drugs yn' e wrâld (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) enIt is al faak ferbûn mei feroare seksueel gedrach. Interestant, meth-brûkers rapporteare seksueel langstme en opheffing, lykas fersterke seksueelwille (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Boppedat, Mûbels misbrûk wurdt faak ferbûn mei seksueel compulsive gedrach (Rawson et al., 2002). Brûkers brûke faak rapportaazjes mei in soad seksuele partners en binne minder wierskynlik beskerming te brûken as oare drugsabuseurs (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Spitigernôch binne ûndersiken oanjûn Meth brû as predictor fan seksuele risiko-gedrach binne beheind as se op ûnbefêstige sels-rapporten (Elifson et al., 2006). Dêrom is in ûndersyk nei 'e cellule basis fan' e meth-induzearre feroarings yn seksueel gedrach yn in diermodel nedich foar it begripen fan dizze komplekse drugskeks nexus.

Mei it each op de boppesteande beskôgingen dy't sizze dat drugs fan misbrûk, en benammen Meth, kinne dwaan oer neuroanen dy't normaal belutsen binne by it ferjaan fan seksueel gedrach, it doel fan 'e hjoeddeistige stúdzje wie om ûndersyk nei neurele activaasje troch seksueel gedrach en administraasje fan' e psychostimulante Meth. Dit ûndersyk hat in neuroanatomyske technyk realisearre, mei it brûken fan immunohistochemyske fisikaasje fan de direkte begjingenes Fos en phosphorylated Map Kinase (pERK) om elk neuronale aktivearring te behanneljen troch seksuele gedrach en Meth respektivelik. Fos wurdt allinich boud yn 'e kearn fan sellen, mei in maksimum ekspresje nivo 30-90 minuten nei aktivearring fan' e neuron. Der is genôch bewiis dat seksyske aktiviteit de ekspresje fan 'e fosheid yn it hars (Pfaus en Heeb, 1997, Veening en Coolen, 1998), ynklusyf it mesocorticolimbic systeem (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Der is ek bewiis dat drugs fan misbrûken pERK-ekspresje binnen it mesocorticolimbic systeem stimulearje (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Yn tsjinstelling mei de ekspresje fan Fos, phosphorylaasje fan ERK is in tige dynamysk proses en pas allinich 5-20 minuten nei neuroanale aktivearring. De ûnderskate tydlike profilen fan Fos en pERK makken se in ideaal set fan markers foar folgjende neuroanale aktivearring troch twa ferskillende stimulâns.

Eksperimintele prosedearjen

Subjects

Adult male Sprague Dawley rats (210-225 g) krigen fan Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) waarden twa per hoekje yn standert plexiglas cages (hûsketten). De dieringstaal waard op in 12 / 12 h hantljochte ljochtsektocht (ljocht út op 10.00 h). Iten en wetter wiene beskikber ad libitum. Alle testen waarden yn 'e earste helte fan' e tsjustere faze ûnder dimmenige reade illuminaasje útfierd. Stimulusfemalen dy't brûkt waarden foar seksuele gedrach binne bilateraal ovariectomearen ûnder djippe anesthesia (13 mg / kg ketamine en 87 mg / kg xylazine) en krige in subkutane ymplantat mei 5% estradiol benzoate (EB) en 95% cholesterol. Seksuele ûntfangstmjittingen waarden inducearre troch subkutane (sc) administraasje fan 500 μg progesteron yn 0.1 ml sesame oalje 4 h foar testen. Alle prosedueres waarden goedkard troch it Komitee fan Animal Care oan 'e Universiteit fan West-Ontario en oerienkomme mei de rjochtlinen dy't de Kanadyske Ried oangeande Animal Care beskôge.

Experimental Designs

Eksperiminten 1 en 2: Manlike rotten (n = 37) wiene tastien om mei in reptyf froulik oan ien ejaculation (E) of foar 30-min te kombinearjen, dy't ea yn earste perioade yn cleanere testekets (60 × 45 × 50 cm) -weekly pre-test mating sesjes, om seksueel ûnderfining te krijen. Yn 'e lêste twa sesjes waarden alle standertparameters foar seksuele optreden registrearre, ynklusyf: montage latency (ML, tiid fan' e ynfiering fan 'e froulike oant de earste berch), yntomyzje latency (IL; tiid fan' e ynfiering fan 'e froulike oant de earste berch mei fagine-eindiging), ejaculation latency (EL, tiid fan 'e earste ynstruminten nei ejaculation), post ejakulation ynterval (PEI; tiid fan ejaculation oant earste lettere yntromission), oantal moasten (M), en oantal yntromings (IM) (Agmo, 1997). Alle manlju krigen 1 ml / kg deistige ynjeksje fan 0.9% NaCl (saline; sc) 3 opfolgjende dagen foarôfgeand oan 'e testdei, foar gewoante foar handling en ynjeksje. Ien dei foar de testdei waarden alle manlju selde ûnderbrocht. Yn erfarne manlju kin Fos wurde befoardere troch kondisearre kontekstlike toanen dy't ferbân hâlde mei foarige seksuele ûnderfining (Balfour et al, 2004). Dêrtroch waarden alle mate en kontrôle manipulaasjes yn 'e lêste testen holden yn' e hûskage (miskien fan foarsjenning fan konduïteare kondysjes) om betingsten yn konduïde-oanpasse inducearre aktivaasjes yn 'e ûnbeheindere kontrôle mannen. De manlju waarden ferparte yn acht eksperimintele groepen dy't net ferskine yn ien fan 'e maat fan seksuele optredens yn' e lêste twa gearkomsten (data net werjûn). Yn 'e final test waarden manlju mei elkoar yn har hûskage twifelige, oant se in ejakatulaasje (seks) ofteare (gjin seks). Alle matezen waarden perfoarst 60 minuten neidat it begjin fan 'e fertsjinwurdiging foar analysearjen fan ferwurven Fos-ekspresje befetsje koe. Manlju krigen in ynjeksje fan 4 mg / kg Meth of 1 ml / kg saline (sc) (n = 4 elk), 10 (eksperimint 1) of 15 (eksperimint 2) min foarôfgeand oan perfúzje, foar analyse fan drug-induced phosphorylation fan MAP kinase. Dosearring en tiid foardat de perfúzje basearre wie op basis fan berjochten (Choe et al., 2002, Choe en Wang, 2002, Chen en Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kontroltegrûnen befette manlju dy't net meidwaan, mar ûntfongen Meth 10 (n = 7) of 15 (n = 5) min foarôfgeand oan it offerjen, of saline-ynjeksjes 10 (n = 5) of 15 (n = 4) min foarôfgeande oan it offerjen . Nei suksesfol wurde harsens ferwurke foar immunhistochemy.

Eksperimint 3: Sûnt in hege dosint fan Meth waard yn eksperiment 1 en 2 brûkt, waard in ekstra neuroanatomyske eksperimint fûn om ûndersiik te meitsjen as seksueel gedrach en in legere dosint fan Meth bemiddelet dûzenôfhinklike patroanen fan oerlappende neurele aktivearring. Dizze stúdzje waard op in identike wize útfierd as eksperiminten 1 en 2. Op 'e final test wurde, fertsjinne en fergrutte groepen (n = 6 elk), ûntfongen 1 mg / kg Meth (sc) 15 min foardat it offer is.

Eksperimint 4: Om te hifkjen as neurele aktiveasje feroarsake is troch seks en Meth is spesifyk foar Meth, dit eksperimint ûndersocht oft ferlykbere patroanen fan oerlapende neurele activaasje te sjen binne mei it psychostimulant d-amphetamin (Amph). Dit eksperimint waard op identike wize útfierd as eksperiminten 1 en 2. Mar op 'e final test waarden manlju oanbean oan Amph (5 mg / kg) of saline (1 mg / kg) (sc) 15 min foardat se offeren (n = 5 elk). Kontrolearje ûnbemanne mantsjes ûntfange saline of Amph 15 minuten foarôfgeande oan it offerjen. In oersjoch fan de eksperimintele groepen dy't brûkt wurde yn eksperiminten 1-4 is ynsteld Table 1.

Table 1      

Oersjoch fan eksperiminte groepen yn 'e eksperiminten 1-4.

Tissue Preparation

Dieren waarden anesthetisearre mei pentobarbital (270 mg / kg; ip) en ferpartearre transkariêre mei 5 ml saline en folge troch 500 ml 4% paraformaldehyde yn 0.1 M phosphatebuffer (PB). Brains waarden foar 1 h nei kertiertemperatuer yn deselde fixative poststjoerd en fêststeld yn 20% sucrose en 0.01% Sodium azide yn 0.1 M PB en bewarre op 4 ° C. Coronale paragrafen (35 μm) waarden op in frije mikrotome (H400R, Micron, Dútslân) fermindere yn fjouwer parallele rigen yn kryoprotectante oplossing (30% sucrose en 30% ethylene glycol yn 0.1 M PB) en op 20 ° C opslein oant fierder bewurking.

Immunohistochemistry

Alle ynkubaasjes waarden op kamertemperatuer útfierd mei heurige agitatiteit. Frijste floatbere paragrafen waarden wiidweidich wippe mei 0.1 M Phosphate-buffered saline (PBS) tusken ynkubaasjes. Seksjes waarden ynstutsen yn 1% H2O2 foar 10 min, dan blokkearre yn ynkubaasjelieding (PBS mei 0.1% bovine serum albumin en 0.4% Triton X-100) foar 1 h.

pERK / Fos

Tissue waard oerwinterje mei in kanon polyklonale antykodyt tsjin p42 en p44 map kinases ERK1 en ERK2 (1: 400 eksperiment 1 lot 19; 1: 4.000 eksperimint 2 en 3 lot 21; Cell Signaling Cat # 9101;), folge troch in 1 h ynkubaasjes mei biotinyn-ezel anti-kanon IgG (Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) en avidin-horseradish peroxidase kompleks (ABC Elite; 1: 500; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Doe waard it gewear ynset foar 1 min mei biotinynde tyramide (BT; 1000: 10 yn PBS + 1% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) en foar 30 min mei Alexa 488 konjugearre strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Dêrnei waard it tissue oer in nacht ynskotearre mei in polyklonale antykodyk kanal tsjin c-Fos (1: 500, SC-52, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), folge troch in 30 min ynkubaasje mei geit anti-kanon Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Nei it oanpassen fan it finkjen waarden de seksjes hielendal yn 0.1 M PB wassen, op glêzen slides opnommen mei 0.3% gelatin yn ddH20 en ferspuieare mei in wittenskiplik berchmiddel (Gelvatol) dy't anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) befetsje. Immunohistochemyske kontrôles binne omlizzing fan beide of beide primêre antykladen, wêrtroch't it ûntbrekken fan etiketten yn 'e passende wellenlange.

Data Analysis

Seksuele gedrach

Foar alle fjouwer eksperiminten waarden standertparameters foar seksuele prestaasjes opnommen as hjirboppe beskreaun en wurde analysearre fan analyse fan ferskillen (ANOVA). Data-analyse fan seksuele gedrach yn 'e einlings testdei jouwe gjin signifikante ferskillen tusken groepen yn ien fan' e parameters fan seksuele prestaasjes.

pERK / Fos Cell Counts

Sels- en dûbel-markearre sellen foar Fos en pERK waarden rekkene yn 'e caudalnivo's fan NAc-kearn- en skelp subregio's, basolaterale amygdala (BLA), postmodernal mediabamygdala (MEApd), sintraal amigdala (CeA), mediale preoptyske kearn (MPN), posteromidiale en posterolateriaal bed kearn fan 'e stria terminalis (BNSTpm en BNSTpl), en it anterior cingulearre gebiet (ACA), prelimbyske (PL), en infralimbyske (IL) subregio's fan' e mPFC. Ofbyldings waarden opnommen mei in gekke CCD-kamera (Microfire, Optronics), oanbean oan in Leica mikroskoop (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Dútslân) en Neurolucida software (MicroBrightfield Inc) mei fêste kamera ynstellings foar alle subjects (mei 10x-objektiven). Gebrûk fan neuroludida-software binne gebieten fan analyse definiearre op basis fan symarken (Swanson, 1998) unyk foar elke heule regio (sjoch Figure 1). Standert gebieten fan analyze waarden brûkt yn alle gebieten, útsein NAc kearn en shell. Yn 'e lêste gebieten wie pERK en Fos ekspresje net homogeneus en ferskynde yn patch-like patroanen. Dêrom waard de folsleine kearn en shell oanbelangst basearre op sydkanten (laterale ventrikel, foarrige rekreaasje, en eilannen fan Calleja). De gebieten fan 'e analyze hiene gjin ferskil tusken eksperiminteel groepen, en wiene 1.3 mm2 yn 'e NAc kearn en shell. Standert gebieten fan analyze foar de oare gebieten binne: 1.6 mm2 yn 'e BLA, 2.5 en 2.25 mm2 yn 'e MEApd en CeA respektivelik, 1.0 mm2 yn de MPN, 1.25 mm2 yn de subregio's BNST en mPFC, en 3.15 mm2 yn 'e VTA. Twa seksjes waarden bilateraal rekkene foar elke harsensregio per dier, en it oantal single- en dûbel-markearre sellen foar pERK en Fos en de persintaazjes fan pERK-sellen dy't de Fos-marker ekspresearre waarden. Foar eksperiminten 1, 2, en 4, groep trochsneamen waarden fergelike mei twa manieren ANOVA (faktoaren: mating en drug) en Fisher's LSD foar post hoc fergelykjen op in betsjuttingsnivo fan 0.05. Foar eksperimint 3 wurde groep trochsneaten ferwidere troch unferwachte t-tests op in betsjuttingstaal fan 0.05.

Figure 1      

Schematyske tekeningen en bylden yllustrearje hânbere gebieten fan analyze. Gebieten fan 'e analyse oanjûn wiene op basis fan unike eigners foar elke hynder-regio, ferskynden net tusken eksperiminteel groepen, en wiene 1.25 mm2 yn subregio's mPFC (a), 1.3 mm2 yn de ...

Images

Digitale bylden foar Figure 3 wurde fêstlein mei it brûken fan CCD-kamera (DFC 340FX, Leica) oan in Leica mikroskoop (DM500B) en wurde ymportearre yn Adobe Photoshop 9.0 software (Adobe Systems, San Jose, CA). Ofbyldings wiene net op ienige wize feroare, útsein bypassing fan helderheid.

Figure 3      

Fertsjintwurdige bylden fan NAc-paragrafen foar immens foar fos (red, a, d, g, j) en pERK (grien, b, e, h, k) fan bisten fan elke eksperimintele groep: gjin Seks + Sal (a, b, c) , Seks + sal (d, e, f), gjin seks + meth (g, h, i), en seks + meth (j, k, l). Rânte panielen binne ...

RESULTS

Neureleiniging fan it Limbysk systeem troch seksuele gedrach en meth-administraasje

Experiment 1: Analysis of single and dual labeled cells for mating-induced Fos and Meth-induced pERK in males that received Meth 10 minutes prior to sacrificing revealed mating-induced Fos in the MPN, BNSTpm, NAc core and shell, BLA, VTA, en alle subregio's fan mPFC, konsekwint mei prioriteitsûndersiken dy't bewuste Fos-ekspresje yn dizze gebieten sjen (Baum en Everitt, 1992, Pfaus en Heeb, 1997, Veening en Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Meth administraasje 10 minuten foar it opheljen fan pERK yn NAc kearn en shell, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, en regio's fan mPFC, yn oerienstimming mei aktivisaasje patroanen dy't troch oare psychostimulanten beynfloede wurde (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Boppedat waarden trije patroanen fan co-ekspresje fan neurele aktivearring troch seksueel gedrach en Meth beoardield: earst waarden harsensgebieten identifisearre wêr't seks en drugs aktiveare non-overlapping neurele populaasjes (Table 2). Spesifyk, yn 'e CeA, MEApd, BNSTpl, en mPFC, signifikante tanimmingen yn sawol drug-induced pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) en seksinduzearre Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) waarden waarnomd. Yn dizze regio's wiene d'r lykwols gjin signifikante ferhegingen fan dûbel markeare neuroanen yn parke Meth-behannele manlju. De iennige útsûndering wie de MEApd, wêr't in effekt fan paring op oantallen dual-labele sellen waard fûn (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). D'r wie lykwols gjin algemien effekt fan medyske behanneling en dûbele labeling yn Meth-behannele groepen wie net signifikant heger dan yn groepen mei sâltoplossing, waard dus net feroarsake troch it medisyn (Table 2). Twadder waarden harsensgebieten identifisearre wêr't neurele activaasje allinich troch induere waard (Table 3). Foaral de MPN, BNSTpm, en VTA waarden allinich trochgean, en befette wichtige ferhegeingen yn gearfoegjende Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), mar gjin meth-induzearre pERK.

Table 2      

Oersjoch fan mate-indusearre Fos en meth-induzearre pERK-ekspresje yn harsensgebiete wêr't seks en drugs aktivearje fan non-overlapping neurele populaasjes.
Table 3      

Oersjoch fan mate-induzearre Fos en meth-induzearre pERK-ekspresje yn harsensgebiete wêr't neurele activaasje allinich troch yngeneien feroarsake waard.

Uteinlik waarden harongebieten fûn wêr't seks en drugs aktivearre oerlappen populaasjes fan neuroanen (Figure 2 en En3) .3). Yn 'e NAc-kearn en shell, BLA en ACA wiene d'r algemiene effekten fan paring (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) en medyske behanneling (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), lykas in ynteraksje tusken dizze twa faktoaren (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; gjin signifikante ynteraksje yn ACA) op oantallen sellen dy't beide útdrukke parring-feroarsake Fos en Meth-feroarsake pERK. Post hoc-analyse die bliken dat oantallen dual-labele neuroanen signifikant heger wiene yn parke Meth-ynjekteare manlju yn ferliking mei unmated Meth-behannele (p = 0.027- <0.001), of parke sâltbehandele (p = 0.001- <0.001) manlju (Figure 2 en En3) .3). As gegevens útdrukt wurde as de persintaazjes fan drug-activated neuronen, 39.2 ± 5.3% yn 't NAc kearn, 39.2 ± 5.8% yn' e NAc-shell, 40.9 ± 6.3% yn 'e BLA, en 50.0 ± 5.3% fan ACA-neurons waarden aktivearre troch beide mating en Meth.

Figure 2      

Seks-induzearre Fos en meth-induzearre pERK-ekspresje yn NAc, BLA, en ACA-neuronen 10 min neidat administraasje fan 4 mg / kg Meth. Middelnûmer ± sem fan Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), en dûbel (c, f, i, l) markearre sellen yn 'e NAc core (a, ...

In ûnferwacht beoardieling wie dat seksueel gedrach de meth-induzearre pERK beynfloede. Alhoewol't meth merkteare pERK-nivo's yn sawol mate en yntellekte meth-ynjeksje groepen, yn 't NAc, BLA en ACA, waard pERK-labeling signifikant legere yn mate Meth-ynjearre mantsjes yn fergeliking mei ûnbeantwurde Meth-ynjearre mantsjes (Figure 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Dizze fûning kin fierder stypje fan 'e hypoteze dat seks en medisinen op deselde neuronen hannelje, mar it kin ek yndirekt wêze fan krêftige feroaringen yn' e medisynbedriuw of metabolisme dy't op 'e nij feroarsaakje neurele responsen nei Meth. Om ûndersiik te meitsjen as seksuele gedrach feroarsake yn in oare temporaal patroan fan drug-induced aktivearring, wurde dielen fan 'e NAc, BLA, en ACA foar mantsjes op' e nij opnommen (15 min) nei de drug administraasje (eksperiment 2).

Eksperimint 2: Untfongen fan single-en dûbel-markearre sellen befêstige de hjirboppe beskreaune fynsten dat seksuele gedrach en lettere eksposysje nei Meth 15 minuten foar it offerjen fan 'e opslach soarge foar signifikante ferheging fan Fos en pERK immunolabeling yn' e NAc kearn en shell, BLA, en ACA. Dêrnjonken waarden in wichtige gearfoeching fan krêftbefoardige Fos en Meth-induzearre pERK wer opnommen yn dizze gebieten (Figure 4; keppelingseffekt: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; medisyneffekt: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Oantal dûbel bestimpele neuroanen yn mated Meth-ynjekteare manlju wie signifikant heger yn ferliking mei unmated Meth-behannele (p <0.001) as mated sâlt-behannele (p <0.001) manlju. Doe't gegevens waarden útdrukt as de persintaazjes fan medisynaktive neuroanen, 47.2 ± 5.4% (NAc-kearn), 42.7 ± 7.6% (NAc-shell), 36.7 ± 3.7% (BLA), en 59.5 ± 5.1% (ACA) fan neuronen aktiveare troch paring waarden ek aktivearre troch Meth. Boppedat ferskilde drugs-induzearre pERK net tusken mated en unmated bisten (Figure 4b, e, h, k), yn alle gebieten útsein de ACA (p <0.001). Dizze gegevens jouwe oan dat seksueel gedrach yndie in feroaring feroarsaket fan it tydlike patroan fan pERK-ynduksje troch Meth.

Figure 4      

Seks-induzearre Fos en meth-induzearre pERK-ekspresje yn NAc, BLA, en ACA-neuronen 15 min neidat administraasje fan 4 mg / kg Meth. Middelnûmer ± sem fan Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), en dûbel (c, f, i, l) markearre sellen yn 'e NAc core (a, ...

Neurelein Aktivaasje folgjend fan it seksuele gedrach en 1 mg / kg Meth

Soargen resultaten jouwe dat seksylik gedrach en 4 mg / kg meth aktivearre oerlappen populaasjes fan neuroanen yn 'e NAc kearn en shell, BLA, en ACA. To ûndersiikje de ynfloed fan drugsdosis op dizze oerlap yn aktivaasje, patroanen fan neurele activaasje waarden ek studearre mei in legere dosint fan Meth. De NAc kearn en shell, BLA, en ACA waarden analysearre foar aktivearring dy't troch seks en Meth ynwisse. Indeed, sexual behavior and subsequent exposure to Meth resulted in significant increases in Fos and pERK immunolabeling in the NAc core and shell subregions, the BLA, as well as neurons in the ACA region of the mPFC (Figure 5). Ynteressant hat de legere dosis fan Meth in simultane oantallen pERK-markearre neuroanen as induzearre troch 4 mg / kg Meth yn 'e fjouwer harsensregio's analysearre. Noch wichtiger is de NAc-kearn en shell, BLA, en ACA in wichtige ferheging yn it oantal dûbel-markearre sellen (Figur 5c, f, i, l) fergelike mei unmated Meth-ynjeksje manlju (p = 0.003- <0.001). Doe't gegevens waarden útdrukt as de persintaazjes fan drug-aktiveare neuroanen, respektivelik 21.1 ± 0.9% en 20.4 ± 1.8% yn 'e NAc-kearn en shell, waarden 41.9 ± 3.9% yn' e BLA, en 49.8 ± 0.8% fan ACA-neuroanen aktivearre troch seks en Meth.

Figure 5      

Seks-induzearre Fos en meth-induzearre pERK-ekspresje yn NAc, BLA, en ACA-neuronen 15 min neidat administraasje fan 1 mg / kg Meth. Middelnûmer ± sem fan Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), en dûbel (c, f, i, l) markearre sellen yn 'e NAc core (a, ...

Neirimale Aktivaasje folgjend fan seksueel gedrach en administraasje fan d-Amphetamine

Om te hifkjen oft de boppesteande resultaten spesifyk binne foar Meth, waard in ekstra eksperimint ûndersocht om mating- en Amph-induzearre neurele activaasje te studearjen. Analysis of single and dual labeled cells for pERK and Fos showed that sexual behavior and subsequent exposure to Amph resulted in significant increases in Fos and pERK immunolabeling in the NAc core and shell and BLA (Figure 6; keppelingseffekt: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; medisyneffekt: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Boppedat wiene de oantallen dual-labele neuroanen signifikant heger yn mated Amph-behannele yn ferliking mei unmated Amph-behannele (p = 0.009- <0.001), of mated sâltbehandele (p = 0.015- <0.001) manlju (Figure 6c, f, i). As gegevens útdrukt wurde as de persintaazjes fan drug-aktive neuronen, 25.7 ± 2.8% en 18.0 ± 3.2% yn 't NAc kearn en shell respektivelik, en 31.4 ± 2.0% fan BLA neuroanen waarden aktivearre troch beide mating en Amph. It ACA-gebiet fan 'e mPFC ferskynt wichtige nivo's fan' e mating-induced Fos (Figure 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Oars as Meth hat Amph lykwols net resultearre yn signifikante ferhegingen fan drugs-induzearre pERK-nivo's yn 'e ACA (Figure 6k) of oantallen dûbel-markearre neurons yn 't ACA (Figure 6l) yn fergeliking mei sawol mate en unmate saline-ynjeksje mantsjes.

Figure 6      

Seks-induzearre Fos en Amph-induzearre pERK-ekspresje yn NAc, BLA, en ACA-neuronen 15 min neidat administraasje fan 5 mg / kg amph. Middelnûmer ± sem fan Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), en dûbel (c, f, i, l) markearre sellen yn 'e NAc core (a, ...

DISKUSJE

It hjoeddeiske ûndersyk docht op in selulêr nivo in oerlap tusken neurele aktivearring troch it natuerlike fersterker fan seksuele gedrach en de psychostimulant Meth. Dêrom sjogge dizze gegevens dat net allinich drugs dwaande binne op deselde harsensregio's dy't natuerlike lean regelje, mar feitlik hawwe drugs aktivearren dezelfde sellen dy't belutsen binne by de regeling fan natuerlik belang. Oanwêzich waard hjirre te sjen dat seksueel gedrach en Meth in populaasje fan neurons yn 'e NAc kearn en shell, BLA, en ACA-regio fan' e mPFC, aktiveare potensjele plakken wêr't Meth ynfloed fan seksueel hâlden wurde kin.

It hjoeddeiske fûnemint dat seksueel gedrach en administraasje fan Meth aktivearje oerlappende populaasjes fan neurons yn 't NAc, BLA, en ACA, is yn tsjinstelling ta fynsten fan oare ûndersoarten dy't sjen dat ferskillende populaasjes fan NAc neuroanen dwêste drug en natuerlike belesting kodearje.

Foaral elektrophysiologyske stúdzjes dy't fergelike neirale aktivearring yn 'e selsbehear fan natuerlike belestingen (iten en wetter) en yntravene kokaïne hawwe oanjûn dat kokaïn sels-administraasje in differinsjaal, net oerlappende populaasje fan neurons aktyf hat, dy't algemien net reagearde yn' e operante reagearjen foar wetter en fiedingsbehear (92%). Allinich 8% fan akomale neurons hawwe aktivearjen troch beide kokaïne en natuerlike beleanning (Carelli et al., 2000).

In oerflak fan in mearderheid (65%) fan sel yn 'e NAc hat aktivearring troch ferskillende natuerlike belangen (iten en wetter), ek as ien ferforker mear smoarch wie (sukrose) (Roop et al., 2002).

Ferskillende faktoaren kinne bydroegen oan 'e diskriminaasje mei de aktuele resultaten. Earst waarden ferskillende technyske oanwizen brûkt om ûndersyk nei neurele aktiviteiten te ûndersykjen. De hjoeddeiske stúdzje brûkt in neuroanatomyske metoade foar detectie fan konklúzjend neurele activaasje troch twa ferskillende stimulâns mei dûbele fluoreszenzjende immunozytochemisty foar Fos en pERK, wêrtroch it ûndersyk fan single-cell-aktivaasje oer grutte spanen fan harsensgebiete kin wurde. Yn tsjinstelling mei de ûndersiken fan Carelli en meiwurkers brûkten elektrophysiologyske opnamen beheind ta NAc fan behannelingen fan dieren om te bepalen oft selsbehearsking fan drugs fan misbrûk itselde neuroske-skeakeljen brûke troch natuerlike belestingen.

Twadder ûndersocht de hjoeddeiske stúdzje in oare natuerlike belesting, sa is seksueel gedrach yn ferliking mei eardere stúdzjes, dy't iten en wetter brûkte yn beheinde ratels (Carelli, 2000). Iten en wetter kinne minder belangrike wearde hawwe as pas. Seksuele gedrach is tige belibjend en raten makliker de CPP foar kopulaasje (Agmo en Berenfeld, 1990, Martinez en Paredes, 2001, Tenk, 2008). Hoewol, diens beheine ratten foarmje CPP foar wetter (Agmo et al., 1993, Perks en Clifton, 1997) en iten (Perks en Clifton, 1997), diet unrestrike rten foarkomme foarkomme en foarmje CPP foar mear smoarge fiedsels (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Tredde, ûndersiikde ûndersiken ferskate drugs fan misbrûk yn fergeliking mei eardere stúdzjes, mei it brûken fan methamphetamine en amfetamine ynstee fan kokaïne. De hjoeddeiske resultaten litte sjen dat spesifyk Meth, en yn in lytsere amfetamine liede, aktivearring fan neurons ek aktivearre troch seksueel gedrach. Dierlike ûnderfining kin ek in faktor hawwe yn ús fynsten. De hjoeddeistige stúdzjes brûkten bisten dy't seksueel ûnderfûnsen wienen, mar genêzen naïv. Yn tsjinstelling ta de elektrophysiologyske stúdzjes fan Carelli en ko-wurkers brûkten "goed trening" bisten dy't repetearret eksposysjes nei kokaïne.

Dêrtroch is it mooglik dat de meth-induzearre aktivearring fan neurons aktyf is troch seksueel gedrach wurdt feroare yn medisyn geneve ratten. Lykwols, foarôfgeande stúdzjes út ús laboratorium suggerearje dat drugsûnderfining ûnwierskynlik is in wichtige faktor as seksueel gedrach en meth behanneling yn manlju mei chronisch behannele mei Meth-ko-aktiveare ferlykbere persintaazjes fan drug-aktive neuronen as rapportearre yn it hjoeddeistige stúdzje (20.3 ± 2.5% yn NAc kearn en 27.8 ± 1.3% yn NAc shell; Frohmader en kofje, ûnpublikaasjes).

Uteinlik ûndersiket de hjoeddeistige stúdzje 'direkte' aksje fan drugs mei passive administraasje. Dêrom ûntdekt de hjoeddeiske analyze gjin ynformaasje oer neuronale sirkels dy't belutsen binne by drugsjende sykjes dy't keppele binne oan drugsdelemint, mar leaver de neurele aktiviteiten feroarsaakje troch de pharmakologyske aksje fan 'e drugs. Yn 'e eardere elektrophysiologyske stúdzjes, NAc neurele aktiviteiten dy't binnen sekonden fan fersterke responsyen bart, binne net it gefolch fan' e ferkeaplike kazakine, mar is tige ôfhinklik fan assosjatyske faktoaren yn 'e selsadministraasje paradigm (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Benammen de NAc-neurele aktiviteiten wurde beynfloede troch responsearje-ûnôfhinklike presintaasjes fan stimulâns dy't tawiisd binne mei yntraalige kakainferliening, en ek troch ynstrumintele konkurseingen (bgl. Heulendruk) ynhierd yn dit gedrachsparadigma (Carelli, 2000, Carelli en Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli en Wightman, 2004). Yn gearfetting kinne ús befiningen fan ko-aktivearring troch natuer- en drugs-belesting spesifyk wêze foar aktivearring troch seksueel gedrach en passive administraasje fan Meth en Amph.

Meth en seks aktivearre oerlappende populaasjes fan neuroanen yn 't NAc kearn en shell yn in dûzenôfhinklike manier. De co-aktive neuroanen yn 't NAC kinne potensjele effekten fan Meth mediatisearje en belibjende eigenskippen fan seksueel gedrach as liedingen fan' e NAc fersteure seksuele gedrach (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Dêrnjonken binne dizze neuroanen potensaal in locus foar dosis-ôfhinklike drugs-effekten op it oanfangen, omdat de legere meth dose (1 mg / kg) it oantal dûbel-markearre sellen troch 50% ferlege fergelike mei de hegere dosis fan Meth (4 mg / kg). Hoewol dit stúdzje net identifisearret de gemyske phenotype fan co-aktive neuronen, eardere stúdzjes hawwe oantoand dat drug-induced pERK en Fos ekspresje yn 't NAc is ôfhinklik fan both dopamine (DA) en glutamate receptors (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Hoewol it net dúdlik is, as in yndirekte neuronale aktivearring yn 't NAc ôfhinklik is fan dizze reseptors, dit is oanwêzich oan oare harsensregio's, benammen yn' e mediale prepektyske gebiet (Lumley en Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus, Meth kin aktyf wêze op neurons ek aktivearre yn it seksueel gedrach fia aktivearjen fan dopamine en glutamate receptors. De rol fan NAc glutamate yn seksueel gedrach is no unklar, mar it is goed fêstige dat DA in krityske rol spilet yn 'e motivaasje foar seksueel gedrach (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialysisûndersiken hawwe rapporten op NAc DA efflux yn 'e appetitele en folsleine faze fan manlike seksuele gedrach (Fiorino en Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) en mesolimbic DA efflux is korrelearre foar fasilitearring fan 'e inisjatyf en ûnderhâld fan rykseeksuele gedrach (Pfaus en Everitt, 1995). Fierder dogge DA manipulaasjesûndersiken sjen dat DA-antagonisten yn 'e NAc in seksuele gedrach behâlde, wylst agonisten it ynisjearjen fan seksuele hanneljen makliker meitsjer (Everitt et al., 1989, Pfaus en Phillips, 1989). Sa kin Meth beynfloedzje op motivaasje foar seksuele gedrach troch aktivearring fan DA-receptors.

Yn tsjinstelling ta de NAc bleau it oantal dûbel-markearre sellen yn 'e BLA en ACA relatyf ûnchinich, ûnôfhinklik fan de Meth dose. De BLA is kritysk foar diskrete assosjatyffolle learen en is sterk belutsen by kondisearre fersterking en belibjen evaluaasje by ynstrumintal reagearjen (Everitt et al., 1999, Kardinaal et al., 2002, Sjoch, 2002). BLA lêsionearre ratten sjen litte ferhevenheidspresje foar kondysjonele stimuli dy't mei iten ferparte (Everitt et al., 1989) of seksueel fersteuring (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Oarsom hat dizze manipulaasje net beynfloediget de folsleine faze fan fiedings- en seksueel gedrach (Kardinaal et al., 2002). De BLA spilet ek in wichtige rol yn it ûnthâld fan kondysjonele stimulâns dy't ferbûn binne mei drug-stimuli (Grace en Rosenkranz, 2002, Laviolette en Grace, 2006). Lissingen of faksogoloanyske ynaktivaasjes fan 'e BLA blokkearje de oankeap (Whitelaw et al., 1996) en ekspresje (Grimm en See, 2000) kondisearre coaïne werynstân, wylst net it effekt fan it proses fan drugsadministration beynfloedet. Fierder, Amph dy't direkt yn 'e BLA ûntfongen is, bringt in potensjele drugstyling werom yn' e oanwêzichheid fan 'e kondisearre tuorren (Sjoch et al., 2003). Dêrom is it mooglik dat psychostimulant-fergrutte DA-transmission yn 'e BLA resultaat is yn potensearre emosjonele gewoante en sykje (Ledford et al., 2003) fan seksueel belesting, sadat in bydrage leveret oan 'e fersterke seksuele riden en winsk dy't troch Meth abusers rapporteart (Semple et al., 2002, Grien en Halkitis, 2006).

Yn 'e ACA waard neuronale aktivearring fan seksaktive neurons dosage-ûnôfhinklik en spesifyk foar Meth, lykas it net mei Amph waard beoardiele. Hoewol Meth en Amph hawwe ferlykbere struktureel en faksogologe eigenskippen, Meth is in potentere psychostimulant as Amph mei langere duorsume effekten (NIDA, 2006). Studinten fan Goodwin et al. bepale dat Meth generearret in grutter DA-efflux en fergruttet de beperking fan locale tapast TA mear effektyf yn 'e rat NAc as Amph. Dizze skaaimerken kinne bydrage oan de oanwinstige eigenskippen fan Meth yn ferliking mei Amph (Goodwin et al., 2009) en miskien de neurele activaasjedifers beoardielje tusken de twa medisinen. It is lykwols net dúdlik oft de ferskillende mjittings fan resultaten binne troch effisjinsjeferskillen tusken 'e drugs- of potensjaande problemen dy't relatearre binne oan de dosinten dy't brûkt binne en fierder ûndersyk is ferplicht.

Co-aktivaasje troch Meth en seks waard net beoardiele yn oare subregio's fan de mPFC (IL en PL). Yn 'e rôt is de ACA grutter studearre mei help fan appetitive taken, in rol te stypjen yn stimulusferforcer-ferienings (Everitt et al., 1999, Sjoch, 2002, Kardinaal et al., 2003). Der is genôch bewiis dat de mPFC belutsen is yn drugsgefoel en weromreis nei drug-seeking en medisyngedrach yn beide minsken en ratten (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin en See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas en Volkow, 2005). ikN rigel dêrfoar is it foarsteld dat mPFC dysfunksjonearjen feroarsake waard troch werhelle eksposysje foar drugs fan misbrûk mooglik ferantwurdlik foar fermindering fan stimulearring en ferhege medisinen-direkte gedrach as beoardiele yn in protte oanfallers (Jentsch en Taylor, 1999). Fergees gegevens fan ús laboratoire docht demonstrekt dat mPFC-lûsen resultaat bliuwend sykje fan seksueel gedrach as dit ferbûn is mei in ferrassende stimulus (Davis et al., 2003). Alhoewol't dit ûndersyk de ACA net ûndersocht, stipet it de hypoteze dat de mPFC (en de ACA spesifyk) de effekten fan 'e meth mediatearje op in ferlies fan inhibieare kontrôle oer seksuele gedrach as rapporteare troch Meth abusers (Salo et al., 2007).

By einsluten foarmje dizze stúdzjes in kritysk earste stap foar in better begryp fan hoe't drugs fan misbrûk op neurologyske paadjes aktivearje dy't normale medisyn fertsjintwurdigje. Boppedat sjogge dizze befiningen dat yn tsjinstelling ta it hjoeddeisde leauwe dat drugs fan misbrûk de selde sellen yn it mesolimbysk systeem net aktivearje as natuerlike beleanning, Meth, en yn in lytser omfang Amph, aktivearje deselde sellen as seksueel gedrach. Op it lêst kinne dizze ko-aktive neurele populaasjes ynfloed hawwe op sykjen fan natuerlike leanning nei medyske eksposysje. Uteinlik kinne de resultaten fan dit stúdzje faaks beynfloedzje oan ús begripen fan 'e basis fan ferslavingen yn algemien. Feroaringen fan 'e oerienkomsten en ferskillen, en ek feroaringen yn' e neurele aktivearring fan it mesolimbysk systeem dat troch it seksuele gedrach fersoarge wurde tsjin fersekering fan misbrûk, kin liede ta in better begryp fan substansmetsje en assosjearre feroarings yn natuerlike belesting.

Acknowledgments

Dit ûndersyk waard stipe troch subsydzjes fan de National Institutes of Health R01 DA014591 en Canadian Institutes of Health Research RN 014705 oan LMC.

ABBREVIATIONEN

  • ABC
  • Avidin-biotin-horseradish peroxidase kompleks
  • ACA
  • anterior cingulate gebiet
  • Amph
  • d-amfetamine
  • BLA
  • basolaterale amygdala
  • BNSTpl
  • posterolateral bed kearn fan 'e stria terminalis
  • BNSTpm
  • posteromedial bed kearn fan 'e stria terminalis
  • BT
  • biotinynearre tyramide
  • CeA
  • centale amygdala
  • CPP
  • kondisearre plak foarkar
  • E
  • ejakulation
  • EL
  • ejaculation latency
  • IF
  • infraalimbysk gebiet
  • IL
  • yntromisaasje-latency
  • IM
  • yntromission
  • M
  • berch
  • MAP Kinase
  • Mitogen-aktivierte Protein-Kinase
  • MEApd
  • posterodorsal mediabele amygdala
  • Meth
  • methamphetamine
  • ML
  • montage latency
  • mPFC
  • mediale prefrontale cortex
  • MPN
  • mediale preoptyske kearn
  • NAc
  • nucleus Accumbens
  • PB
  • phosphate buffer
  • Pbs
  • phosphate buffered saline
  • PEI
  • post ejaculatory interval
  • pERK
  • phosphorylated MAP kinase
  • PL
  • prelimbysk gebiet
  • VTA
  • ventral tegmentale gebiet

Fuotnoten

Disclaimer fan útjouwer: Dit is in PDF bestân fan in net fertsjinjen manuskript dat foar publikaasje akseptearre is. As tsjinst foar ús klanten biede wy dizze fryske ferzje fan it manuskript. It manuskript sil kopieare, sjittende, en oersicht fan 'e resultant dúdlikens wurde foardat it publisearre is yn syn definitive citable form. Tink derom dat yn 'e produksjeproses miskien fûnen ûntdutsen wurde dy't de ynhâld beynfloedzje kinne, en alle juridyske disclaimers dy't tapasse foar it tydskrift binne beskerme.

Referinsjes

  1. Agmo A. Male rat seksuele gedrach. Brain Res Brain Res Protok. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Fersteanigens fan ejaculation yn 'e manlike rat: rol fan opioïden en dopamine. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Rekken en fersterking makke troch drinkwetter: Rol fan opioiden en dopamine-rester-subtypen. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, kâld LM. Seksuele gedrach en seksoarchige miljeu-cues aktivearje it mesolimbysk systeem yn manlike ratten. Neuropsychopharmakology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Ferhege de ekspresje fan c-fos yn it mediale preoptysk gebiet nei it oanfangen fan manlike ratten: Role fan afferente yngongen fan it medialmienskip en midbrain sintrale tegmentale fjild. Neuroscience. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. In rol foar de prefrontale cortex yn stress- en kokaine-induzearre wersteljen fan kokaïne dy't yn rotten sykje. Psychopharmakology (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Kardinaal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emoasje en motivaasje: de rol fan 'e amygdala, ventral striatum, en prefrontale cortex. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Rol fan 'e foarholle cingulate cortex yn' e kontrôle oer gedrach troch Pavlovian kondysjonele stimulâns yn raten. Behaviorale neuroanens. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Aktivaasje fan accumbens cell ferrassing troch stimulâns dy't ferbûn binne mei kakainferliening by selsbehearsking. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens sellenfjoer by doel-rjochte gedrach foar kokaïne tsjin 'natuerlike' fersterking. Fysiology en gedrach. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Selektearjende aktivearring fan accumbens neurons troch kokaïne-assosjearre stimules by in wetter / kokaine meardere skema. Brain Research. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bewissigens dat bepaalt neuronale sirkels yn 'e kearn accumbens kodearje cocaine fers "natuerlik" (wetter en iten) beladen. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funksjonele mikroschritte yn 'e accumbens dy't de dwylsubsydzje betelje: ynsjoggen fan echt-timsignearing yn it gedrach. Aktueel Opinion yn Neurobiology. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Selektearende kodearring fan kokaïne tsjin natuerlike beladen troch nucleus accumbens neuronen is net te krijen mei chronike medisynbelesting. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronale antwurden yn prefrontale cortex en nucleus accumbens yn 'e heroin sels-administraasje yn frijwilligjende ratten. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine, mar net natuerlik fertsjinjen sels-administraasje noch passive kakaineinfusion produktt langstige LTP yn 'e VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Enhanced Cdk5 Activity en p35 Translocation yn it Ventral Striatum fan Acute en chronische Methamphetamine-behandele ratels. Neuropsychopharmakology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbyske aktivearring yn 'e cue-inducearre kokainegewoan. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amphetamine fergrutet phosphorylaasje fan ekstrazellulêre sinjaalregulearre kinase- en transkriptyfokraten yn 'e ratsstriatum fia groep I metabotropyske glutamate receptors. Neuropsychopharmakology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII regulearret amfetamine-induzearre ERK1 / 2 phosphorylaasje yn striatal neurons. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coole LM. Sosjaasje foar Behaviorale Neuroendokrinyology. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormonen en gedrach; 2003. Lysjes fan 'e mediale prefrontale cortex fersteure gjin seksuele gedrach yn manlike ratten; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Drogen dy't troch minsken misbrûkt foarkomme synaptyske dopamine konsintraasjes yn it mesolimbysk systeem fan frij ferkearde ratten. Proc Natl Acad Sci US 1988; 85: 5274-5278. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Mating aktivearret NMDA-receptors yn it mediale preoptysk gebiet fan manlike ratten. Behaviorale neuroanens. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Prediktors fan seksueel risiko-nimmen ûnder nije drug-brûkers. Journal fan seksûndersyk. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, Witte J, Wickes W, Tiihonen J. Pharmacotherapy fan Methamphetamine Addiction: In update. Substance Abuse. 2008; 29: 31-49. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Seksuele motivaasje: in neurologyske en gedrachskontrôle fan 'e meganisaasjes dy't ûnderdielige appulativen en copulatory responsen fan manlike ratten binne. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Ynteraksjes tusken de amygdala en ventral striatum yn stimulus-ferieningsferieningen: Studies mei in sekonde oarder fan seksy-fersterking. Neuroscience. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Studies fan ynstrumintele gedrach mei seksueel fersterking yn manlike rotten (Rattus norvegicus): I. Kontrôle troch koarte fisuele stimulearingen mei in reptyf frou. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Associative Prozessen yn Addiction en Rekken De Role fan Amygdala-Ventral Striatal Subsystems. Annalen fan 'e New York Akademy fan Wittenskippen. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Studearjen fan ynstrumintgedrach mei seksueel fersterking yn manlike rotten (Rattus norvegicus): II. Effekten fan preoptike gebieten läsionen, kastraasje en testosteron. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, sjoch RE. De neurocircuitry fan ferslaving: in oersicht. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amphetamine-evonearre c-fos-mRNA-ekspresje yn 'e caudat-putamen: de effekten fan DA en NMDA-receptor-antagonisten ferskille as funksje fan neuroanale fenotype en omjouwingsûntstekking. Journal of Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynamyske feroaringen yn de nucleus accumbens dopamine efflux by de Coolidge-effekt yn manlike rotten. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Fergrutting fan it sexuele gedrach en ferhege Dopamine Efflux yn 't Nucleus Accumbens fan Male Ratten nei D-Amphetamine-yndirekte bewuste sensibilisaasje. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Fergrutting fan seksueel gedrach yn manlike raten nei oanlieding fan d-amphetamine-induzearre gedrachssensibilisaasje. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine en methamphetamine ferskille yndividueel Dopamine Transporters yn Vitro en yn Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulaasje fan kondisearre antwurden fan basolaterale amygdala neuroanen. Fysiology en gedrach. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, Londen ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivearjen fan spesjale sirkels yn 'e cue-elitearre kokainen. Proc Natl Acad Sci US 1996; 93: 12040-12045. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  39. Griene AI, Halkitis PN. Crystal methamphetamine en seksuele sosjaliteit yn in stedske homo-subkultuer: In elektyf affiniteit. Kultuer, sûnens en seksualiteit. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, sjoch RE. Dissociation fan primêre en sekondere belang-relevante limbike kearnen yn in diermodel fan relaas. Neuropsychopharmakology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmitter ynteraksjes yn 'e kontrôle fan seksuele gedrach. Behavioral Brain Research. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Maleich geslachtich gedrach. Yn: Pfaff DW, et al., Redakteuren. Hormonen Brain and Behavior. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine en serotonine: ynfloeden op manlik seksueel gedrach. Fysiology en gedrach. 2004; 83: 291-307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Effekten fan inkelfâldige en werhellende administraasje fan methamphetamine of morphine op neuroglycan C gene ekspresje yn it rat-brain. It Ynternasjonaal Jierboek foar Neuropsychopharmakology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Conditieare prestaasjes foar prestaasjes (CPP's) oan hege kalorike "snacken" yn rat-stins genetysk foarstel tsjin ferskaat oan fiedsel-fatsoenlike obesity: Resistance to naltrexone blockade. Pharmacology Biochemie en gedrach. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Eftergrûn fan opioid antagonisme op kondysjonearre plak foarkarren foar snacken iten. Pharmacology Biochemie en gedrach. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiviteit dy't ûntstiet út frontostriatale dysfunksje yn drugsmisbrûk: gefolgen foar de kontrôle fan gedrach troch leanbedriuwen stimulearre stimuli. Psychopharmakology (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. De neuronale basis fan ferslaving: in patology fan motivaasje en kar. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Memoasje en ferslavings: dielde neuronestruktuer en molekulêre meganismen. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Opslach fan rollen fan 'e nucleus accumbens en anterior laterale hypothalamyske gebiet yn' e kontrôle fan seksueel gedrach yn 'e manlike rat. European Journal of Neuroscience. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoïten Potentiate emosjonele learen Plastiekheid yn 'e neurons fan' e Medial Prefrontal Cortex fia Basolateral Amygdala ynputs. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, sjoch RE. Potentiisearre weromstekking fan kokaïne-sykjen gedrach nei folgjende D-amphetamine infusion yn 'e Basolateral Amygdala. Neuropsychopharmakology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Repeatearre eksposysjes fergrutsje ynteressearje de leukene effekten fan amfetamin, morfine en kokaïne. Psychopharmakology (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuele gedrach yn manlike rotten nei radiofrequins of dopamine-ferplichte loksjes yn kearn accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateral Hypothalamyske Serotonin Inhibits Nucleus Accumbens Dopamine: Implications foar Seksuele Sosjy. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull, EM. Effekten fan in D1 antagonist en fan seksueel ûnderfining op kopulaasje-induzearre Fos-like immunreaktiviteit yn 'e mediale preoptyske kearn. Brain Research. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Allinich sels-rjochte opfieding is leuk yn punten fan beide seks. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, sjoch RE. Selektearjende ynaktivaasje fan 'e dorsomediale prefrontale cortex en de basolaterale amygdala attenuates in bedoelde weryndieling fan it ferliene gedrach fan' e kokaïne yn rat. Psychopharmakology (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Facilitation fan seksuele gedrach yn 'e manlike rôt yn' e oanwêzigens fan stimulaasjes dy't eartiids ferparte waarden mei systeme ynjeksjes fan morphine. Pharmacology Biochemie en gedrach. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Regulaasjes fan Methamphetamine Rekken troch Extracellular Signal-Regulated Kinase 1 / 2 / ets-Like Gene-1 Signaling Pathway fia de Activaasje fan Dopamine NIDA ( Undersyksrapport Series: Methamphetamine misbrûk en addiciton 2006 NIH Publicatie 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Revaluaasje fan fersterking en foarkar foar kondysjoneare plakken. Fysiology en gedrach. 1997; 61: 1-5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Padenwei fan 'e seksuele ferlies. Journal of Sexual Medicine. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. De psychopharmakology fan seksueel gedrach. Yn: Bloom FE, Kupfer DJ, redaksje. Psychopharmakology: de fjirde generaasje fan progress. New York: Raven; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implikaasjes fan direkte genêze-yntroduksje yn 'e harsens nei suksesfol seksuele stimulearring fan froulju en manlike rodents. Brain Research Bulletin. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Conditioning en seksueel gedrach: in resinsje. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Differentiêre effekten fan dopaminreceptor-antagonisten op it seksueel gedrach fan manlike rotten. Psychopharmacology. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. It mesolimbyske dopaminesysteem: It definitive mienskiplike paad foar it fersterkjende effekt fan drugs fan misbrûk? Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Seksuele ûnderfining draacht funksjonele en strukturele plastykens yn it mesolimbysk systeem. Biologyske psychiatry. 2009 Yn parse.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamine-fluktuaasjes yn 'e kearn accumbens yn ûnderhâld, útinigjen, en werstelingen fan yntravenous D-amfetamine sels-administraasje. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Drugs en seksuele effekten: Role fan drugs-typ en geslacht. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuele gedrach makket c-fos útdrukking yn 'e foarhout fan' e manlike rat. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens-aktiviteit by in meardere skema foar wetter en sucrose fersteuring yn raten. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Opmerklike kontrôle en brain-metabolite-nivo's yn methamphetamine-abusers. Biologyske psychiatry. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Crystal methamphetamine en ekstasy ferskille yn relaasje ta ûnfeilich seks ûnder jonge homo-manlju. Kanadeeske tydskrift fan 'e publike sûnens. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Sjoch RE. Neuronale substraten fan kondisearre-cued-weromfal op drugs-syktoetsgedrach. Pharmacology Biochemie en gedrach. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Sjoch RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse, en de Amygdala. Annalen fan 'e New York Akademy fan Wittenskippen. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivaasjes dy't ferbûn binne mei methamphetamine, brûke ûnder HIV-mannen dy't seks mei manlju hawwe. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. It restaurearringsmodel fan drug relapse: histoarje, metodyk en grutte befiningen. Psychopharmakology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensibilisearjen oan de kondisearre belibjende effekten fan kokaïne: pharmakologyske en tydlike eigenskippen. J Pharmacol Exp. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensibilisaasje oan de kondisearre belibjende effekten fan morphine: pharmakology en tydlike eigenskippen. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Prediktors fan HIV-seksueel risiko-gedrach yn in mienskiplike echte problemen fan ynjeksje mei medisinen en froulju. AIDS en gedrach. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, Witte D, Kelder S. Methamphetamine Gebrûk en seksuele risiko-behanneling yn 'e Amerikaanse High School-learlingen: Fûnen út in nasjonaal risiko-behannelingûndersyk. Prevention Science. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Effekten fan dopamine en NMDA-receptors op kokaïne-induzearre Fos ekspresje yn it striatum fan Fischer rat. Brain Research. 2008; 1243: 1-9. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  84. Swanson LW, redakteur. Brain Maps: Struktuer fan de Rat Brain. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coole LM. Seksuele belesting yn manlike ratten: Effekten fan seksuele ûnderfining op kondensearre plak foarkar yn ferbân mei ejaculaasjes en yntromissions. Horm Behav. 2008 [PMC fergees artikel] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Siden C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Involvement fan de ekzelletellige sinjaal-regele kinase-kaskade foar kokaïne-leukende eigenskippen. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, siden C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Addictive en non-ferslavende drugs ynfiere út ferskate en spesifike patroanen fan ERK-aktivearring yn mûshir. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Bestjoeren fan in proteïne-phosphatase-kaskade jout konvertearjende dopamine en glutamate-sinjalen om ERK yn 'e striatum te aktivearjen. Proc Natl Acad Sci US 2005; 102: 491-496. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Feroaringen yn dopaminergyske en glutamatergyske transmissionen yn 'e yndeksje en ekspresje fan gedrachssensibilisaasje: in krityske oersjoch fan preklinikale stúdzjes. Psychopharmakology (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, kâld LM. Neirale aktivaasje nei it seksueel gedrach nei it manlike en froulike rat rin. Behavioral Brain Research. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoxyske lysjes fan 'e basolaterale amygdala beheine de oankeap fan' e kokaïne-syktocht ûnder in skema fan fersterking fan twadde oarder. Psychopharmacology. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Neurobiology fan ferslaving. Aktueel Opinion yn Neurobiology. 1996; 6: 243-251. [PubMed]