Addiction: In sykte fan learen en gedachten (2005)

Addiction is definiearre as compulsive drugsgebrûk min oftewol negative gefolgen. De doelen fan 'e fersmoarge persoan wurde ferlege om te krijen, te brûken en werhelle fan medisinen, nettsjinsteande mislearjen yn libbensrollen, medyske sykte, gefolch fan gefolgen, en oare problemen. In wichtich karakteristyk fan ferslaving is syn stjerrende perseverinsje (1, 2). Hoewol guon yndividuen kinne compulsive gebrûk fan tabak, alkohol, of illegale drugs op eigen húshâlding stopje, in grut oantal persoanen dy't ferwidere wurde troch beide genetyske en nongenetische faktoaren (3-5), addiction bewiiset in oprekkreant, chronisch, en werklikheid (2). It sintrale probleem yn 'e behanneling fan ferslavingen is dat sels nei in lange termyn sûnder drugsfreie tiid, nei't it lêste weromlûkingsymptom opnommen is, it gefolch fan weromkear, faaks fermindere troch drug-associated cues, bliuwt hiel heech (6, 7). As dat net it gefal wie, kin behanneling gewoanwei bestean út sliepkeamde minsken yn in beskermjende omjouwing te gean, oant de weromlûkingssymptomen noflik efter harren waarden, in heule warskôging oer takomst gedrach, en dat mei dien.

Untfongen fan ûnthâldden wurde faak oan gedachten as betingsten omtinken foar ferwachting, mar wat as it brein it tefolle of te bepale psykologyske ferienigingen hat? Yn 'e lêste desennia is advys foar it fersterkjen fan de rol fan dopamin yn lienensferbodend learen (8) hawwe in twingende saak makke foar in "patologysk learen" model fan ferslaving dy't konsistint is mei langstme observaasjes oer it gedrach fan 'e bedrige minsken (6). Dit wurk, tegearre mei mear resinte komputearjende analyzes fan dopaminêre aksje (9, 10), hat megankjes oansteld wêrby't medisinen en drugsgefoelige stimulaasjes harren motiveal krêft helje kinne. Tagelyk hawwe selskundige en molekulêre ûndersiken oerienkomsten tawiisd tusken de aksjes fan ferslavende drugs en normale foarmen fan learen en ûnthâld (11-14), mei de behertiging dat ús hjoeddeistige kennis fan hoe ûnthâld is kodearre (15) en hoe't it bliuwt (15, 16) is net folslein folslein foar alle sûkelade-spesjale regel. Hjirmei pleat ik dat dizze ferslaving in psykologyske usurpaasje fan 'e neurene meganisaasjes fan lear- en gedachte foarmet dy't ûnder normale omstannichheden it oerlibjen fan gedrach oangeande it besykjen fan belangen en de tekeningen dy't har foarstelle (11, 17-20).

In Hijacking fan neuronale systeeën mei it besykjen fan beoardielen

Yndividueel en soartbestean easket dat organismen nedige boarnen fine en krije (bgl. Iten en ûnderdak) en kânsen foar paring nettsjinsteande kosten en risiko's. Sokke oerlibingsrelevante natuerlike doelen fungearje as "beleannings", dus se wurde neistribbe mei de ferwachting dat har konsumpsje (of foltôging) winske resultaten sil produsearje (dat wol "dingen better meitsje"). Gedrach mei beleanjend doelen hat de neiging sterk oan te hâlden oant in konklúzje en ferheegje yn 'e tiid (dat binne se posityf fersterke) (21). Ynterne motivatyske steaten, lykas honger, toarst, en seksueel stimulearje, fergrutsje de stimulearring fan doelstellende kofjes en fan de doelobjekten sels en fergrutsje de wille fan konsumpsje (bygelyks it iten smakket better as men honger is) (22). Eksterne ynstellingen dy't relatearre wurde oan belangen (stimulearre stimuli), lykas de eagen of gerookte fan iten of de geur fan in ezels-froulik, kinne motivearjende steaten inisjalisearje of fersterkje, wêrtroch't de wikseling is, dat komplekse en faak lestige gedrachsfolken, lykas it fieren of jacht foar iten, sil nei in suksesfolle konklúzje brocht wurde, sels yn it oantinken fan obstakels. De gedrachsfolchens befetsje by it krijen fan winsklike belestingen (bygelyks sekulaasjes dy't belutsen binne by jacht of fjoerwurk) wurde oerlevere. As gefolch dêrfan kinne komplekse aksjefollingen fluch en effisjint foltôge wurde, in protte as in athlet leart routines nei it punt dat se automatysk, mar noch fleksibel genôch binne om te reagearje op in protte oerwinnings. Sokke prepotint, automatisearre gedrachsproblemen kinne ek aktivearre wurde troch foarbylden fan prizen (19, 23).

Addictive drugs ûntsteane patroanen fan gedrach op 't lêst dy't fan' e natuerlike beleveningen oanwêzich binne, hoewol't de patroanen fan gedrach dy't ferbûn binne mei drugs binne ûnderskieden troch har foech om al hast alle oare doelen te ferliezen. Krekt as natuerlike beladen wurde medisinen socht yn 'e ferwachting fan positive resultaten (neffens de skealike wurklikheid), mar as yndividuen falle yn suksesje, soarget de medyske problemen op sa'n krêft dat elkenien motivearje kin om bern te ferleegjen, earder fertsjintwurdige persoanen om ferwûningen te dwaan , en persoanen mei pynlike alkohol- of tabak-oandwaande sykte om drinken te hâlden en te fetsjen (24). Mei repetitive medisynkomst komt homoatyske oanpassings dy't produksearjen produkt meitsje, wat yn 'e gefal fan alkohol en opioïden kin liede ta ûntgjende syndromen fan drugs mei drugsferhâlding. Utfiering, benammen de affektive komponint, kin beskôge wurde as in motivierende steat (25) en kin dus analogie oan honger of toarst. Hoewol ferwiderje of beëinigjen fan ôfwikingsymptomen fergrutet de stimulâns om drugs te krijen (26), ôfhinklikens en weromlûking ferklearje net ferslaving (7, 19). Yn diermodellen is it wersteljen fan drugs sels-administraasje nei medyske oermjittingen mear potentele motivearre troch werynrjochting fan it drugsmiddel as troch weromziten (27). Faaks sterkerder, ôfhinklikens en weromlûking kin de karakteristyske perseverinsje fan it weromlizzende risiko lang net nei de dingoxifikaasje ferklearje (6, 7, 19).

Ungelok nei ôftindigjen wurdt faaks foarkomt troch toanen, lykas minsken, plakken, paraphernalia, of koflike gefoelens dy't ferbûn binne mei it eardere drugsgebrûk (6, 7) en ek troch stress (28). Stress en stress hormonen lykas cortisol hawwe fysiologyske effekten op belestingspaden, mar it is ynteressant omtinken te wêzen dat stress mei sêftguod dielen de mooglikheid om de frijlitting fan dopamin (28) en de krêft fan eksitatoryske synapses op dopamynneurons yn 'e ventral tegmentale gebiet te ferheegjen (29). Cues aktivearjen drugs wolle (11, 30), drugs sykje (19, 31), en medyske konsumpsje. De drug-seeking / foraging-repertoires aktivearre troch drug-associated cues moatte fluggere genôch wêze om te slagjen yn 'e echte wrâld, mar tagelyk moatte se in folslein overlearnearre en automatyske kwaliteit hawwe as se effisjinter wêze moatte (19, 23, 31). Ja, de tekoartabhängige aktivearring fan automatisearre drugs sykje is hypothysisearre om in wichtige rol te spyljen yn 'e relaasje (18, 19, 23).

Subjektive drugsgewinjen is de bewuste fertsjintwurdiging fan drugswinsk; subjektive urges kinne allinich oanwêzich wêze of krêftich binne as medisinen net maklik beskikber binne of as de fersmoarge persoan besocht te meitsjen om gebrûk te beheinen (19, 23, 31). It is in iepen fraach oft subjektive drugsgefoelens, as tsjinoersteld fan stimulusbondel, foar in grut part automatysk prosessen spilet in sintrale kausale rol yn drugsjende sykte (32). Yndividuen kinne soargje foar en selsbehearsking fan medisinen sels, wylst se bewuste oplossing nea it opnij dwaan.

Yn laboratoariale ynstellings, drugsadministraasje (33, 34) en drug-associated cues (35-37) binne sjen litten om drugsferheging en fysiologyske responsen te meitsjen lykas aktivearring fan it sympatyke nervosysteem. Hoewol in folsleine konsensus noch ûntliend hat, funksjonele neuroimagingûndersiken hawwe oer it generaal aktivearjen berekkene yn antwurd op drugsoeken yn 'e amygdala, anterior cingulate, orbital prefrontal en dorsolaterale prefrontal cortex, en nucleus accumbens.

De Dopamine Hypothese

In grut fermogen fan wurksumheden, ynklusyf pharmakologyske, lysjonele, transgene en microdialysisûndersiken, hat fêststeld dat de lulkende eigenskippen fan ferslavingsmiddels hingje fan har fermogen om dopamine te meitsjen yn synapses dy't makke wurde troch midbrain ventral tegmentale gebieteuringen op 'e kearn accumbens (38-40), dy't de ventral striatum beslút, benammen binnen de kearn accumbens shell-regio (41). Ventral tegmentale gebiet dopamine-projeksjes nei oare foarbinnengebieten lykas de prefrontale cortex en amygdala spylje ek in krityske rol yn it foarmjen fan medisynbedrach (42).

Addictive drugs fertsjintwurdigje ferskate gemyske famyljes, stimulearje of blokkearje ferskate earste molekulêre doelen, en hawwe in protte ûnrelaasje aksjes bûten de ventral tegmentale gebiet / nucleus accumbens circuit, mar troch ferskillende meganismen (bgl. Sjoch referinsjes 43, 44), allegear litte se úteinlik synynaptysk dopamine binnen de nucleus accumbens. Nettsjinsteande syn sintrale rol, dopamine is net it hiele ferhaal foar alle fersierende drugs, benammen opioïden. Neist it feroarjen fan dopamine frij, kinne opioïden direkte yn 'e kearn accumbens dwaen, en norepinephrin kin in rol spylje yn' e lodzjende effekten fan opioïden (45).

Recent wurk op it gedrach, fysiologyske, komputative en molekulêre nivo's begon te meitsjen om meganisaasjes te ferklearjen wêrby't dopamine's aksje yn 'e nucleus accumbens, prefrontal cortex en oare foarbrainstrukturen de stimulearrings foar medisynferliening ferheegje kinne oan' t punt wêrby't kontrôle oer medyske dingen is ferlern. Twa wichtige heilingen yn 'e besjen fan dit ûndersyk binne dat it altyd trouwe is te ferlingjen wat wy learje fan gewoane laboratoaren nei komplekse minsklike sitewaasjes lykas bedriging en dat gjin diermodel fan ferslaving folslein it minsklike syndroam ferdielt. Dat sei, de lêste ferskate jierren hawwe wichtige foarútgong brocht yn 'e ûndersiik nei de pogogenese fan ferslaving.

Dopamine-aksje: De Rekken Prediksje-flater Hypothesis

De dopamine-projeksjes fan it ventral tegmentale gebiet oant de nucleus accumbens binne de wichtichste komponint fan 'e harsens belangstekstreek. Dizze skeakeljen jout in mienskiplike munt foar de weardeoardering fan ferskate beladen troch it harsens (21, 46). Binnen it ventral tegmentale gebiet / nucleus accumbens circuit, dopamine is nedich foar natuerlike stimulearingen, lykas iten en kânsen foar it oanmeitsjen, te belibjen; Dopamine is lykwols needsaaklik foar de ferslavende drugs om levering te meitsjen (22, 39, 40, 47). It maklikste ferskil tusken natuerdoaze objekten, lykas iten en addictive medisinen is dat de lêste gjin yntinsive feardigens hat om in biologyske need te tsjinjen. Om't beide dwylsinnige drugs en natuerlike fertsjintwurdigers dopamine frijmeitsje yn 'e kearn accumbens en oare foarbrainstruktueren, snoege drugsmoedigens de effekten fan natuerlike belestingen en kinne dêrmei gedrach foarmje (9, 22, 23). Ja, it is hypothetisearre dat tafallige drugs in kompetitive foardiel hawwe oer de measte natuerlike stimulearrings, sadat se in folle gruttere nivo fan dopamine frijlitte en mear langere stimulearring meitsje kinne.

Hokker ynformaasje wurdt kodearre troch dopamine release? In betide besjen fan dopaminefunksje wie dat it as hedonsignal (signaling plezier) dien hat, mar dizze útspraak is yn fraach steld troch apokalyske blokkade, lysjon (48), en genetyske stúdzjes (49) wêrby't bisten beleanningen lykas sucrose bleaunen foarkarren ("lykas"), nettsjinsteande dopamynefermelding. Boppedat binne de aksjes fan nikotine altyd in mystearje bleaun op dit akkount, om't nikotine heul ferslaavjend is en dopamine frijlitting feroarsaket, mar in bytsje as ien euforie produseart.

Ynstee dêrfan as hedonsignale te dwaan, ferskynt dopamine it lienensferbodde learen te befoarderjen, ferbinend de hedonyske eigenskippen fan in doel te winskjen en te aksje, sadat it folgjende belibjen-feroare gedrach feroaret (48). Yn in wichtige searje fan eksperiminten dy't opnommen wurde fan opnames fan alaarmkeys, Schultz en kollega's (8, 50-52) ûndersocht de omstannichheden wêrûnder midbrain dopamine neuroanen fjoer yn relaasje ta belestingen. Dizze eksperiminten joegen wichtige algemiene ynformaasje oer dopamine-ynputen, mar net oer de ferskate aksjes fan dopamine op de nucleus accumbens, dorsal striatum, amygdala, en prefrontale cortex. Schultz et al. makke opnames fan dopamine neuronen wylst monkeys foartsjinnende of konsumearre sûch soap, in lokkende stimulus. Monkeys waarden trainearre om de sûch nei in fêste tiid te ferwachtsjen nei in fisuele of audiobere tekoart. Wat ûntstie wie in wikseljend patroan fan dopamine neuroanen as de monkeys learde de omstannichheden dêr't ûnderfining foarkomt. Yn wekkende Afrikanen produsearje dopamin neuroanen in relatyf konsekwint basaal (tonik) -muster fan fjoer; oerienkomst op dit basale patroan binne koarte phasike bursts fan spikeaktiviteit, de timing dêr't bepaald wurdt troch de foarige erfaring fan it dier mei belestingen. Foaral in ûnferwachte lean (levering fan sop) produktet in transiente ferheging yn 'e fjoering, mar as de monkey leart dat guon sinjalen (in toon of ljocht) dit beladen foarsizze, feroaret de tiid fan dizze faze-aktiviteit. De dopamine-neuronen litte net mear in fazeploft yn 'e antwurd op' e levering fan it sûch, mar se dogge dat earder, yn antwurd op 'e predikaatregel. As in stimulme presintearre wurdt dat normaal in leveransjoneel ferbûn is, mar de lean is net ferdwûn, is der in paus yn 'e tonikfeart fan dopamine neuronen yn' e tiid dat de betelling ferwachte west hie. Yn tsjinstelling ta as in lean komt op in ûnferwachte tiid of ferwachting fan ferwachting, wurdt in fazeplast yn fjoering beoardield. It is hypothysisearre dat dizze fazeplassen en pauses in kodearring foar predikaasje-flaterynsignal kodearje. Tonic-aktiviteiten sinjalearje gjin ôfwiking fan ferwachtsjen, mar phasic bursts sjogge in positive beliedsprobleemere flater (better as ferwachte), basearre op 'e gearfetting fan fertsjintwurdiging, en pauses de sinjaal in negatyf predikantflater (minder as ferwachte) (9, 53), Hoewol konsistint mei in protte oare observaasjes, binne de befiningen fan dizze easken eksperiminten net folslein replikearre yn oare laboratoaria, en binne se ek net útfierd foar beleanningen fan drugs; sadwaande bliuwt har tapassing op ferslavende medisinen heuristysk. It is wichtich om te notearjen dat dit wurk in ekstra foardiel soe foarsizze foar medisinen oer natuerlike beleannings. Fanwegen har direkte farmakologyske aksjes soe har fermogen om dopaminnivo te ferheegjen by konsumpsje yn 'e rin fan' e tiid net ferfalje. Sadwaande soe it brein hieltyd wer it sinjaal krije dat medisinen "better binne as ferwachte."

Berridge en Robinson (48) toande dat dopamine net fereaske is foar de noflike (hedonyske) eigenskippen fan sacharoaze, dy't, yn har ûndersyk, bleaun "leuk" wêze troch rotten útputte fan dopamine. Ynstee hawwe se foarsteld dat nucleus accumbens dopamine-transmissie de opdracht fan "stimulearjend salience" bemiddelt oan beleannings en beleanningsrelatearre toanen, sadat dizze toanen dêrnei in steat fan "wollen" foar it doelobjekt kinne ûnderskiede fan "liking." Yn har werjefte kin in bist noch wat "leukje" yn 'e ôfwêzigens fan dopamine-oerdracht, mar it bist kin dizze ynformaasje net brûke om it gedrach te motivearjen dat nedich is om it te krijen. Oer it algemien kin konkludearje dat frijlitting fan dopamine net de ynterne fertsjintwurdiging is fan 'e hedonike eigenskippen fan in objekt; de eksperiminten troch Schultz et al. suggerearje ynstee dat dopamine tsjinnet as foarsizzingsflater-sinjaal dat gedrach foarmet om effisjint beleanningen te krijen.

Dizze werjefte fan dopaminefunksje is konsekwint mei komputative modellen fan fersterkingslearen (9, 53, 54), Fersterkingslearmodellen binne basearre op 'e hypoteze dat it doel fan in organisme is om te learen op sa'n manier te hanneljen om takomstige beleannings te maksimearjen. As sokke modellen wurde tapast op 'e earder beskreaune fysiologyske gegevens, kinne pauses en fasyske spiking fan dopamynneurons wurde konseptualisearre as de ynterne fertsjintwurdiging fan beleanningsfoarsizzingsflaters wêrmei't de plande as werklike aksjes fan' e aap ("agent") "bekritiseare" troch fersterkingssignalen (dus beleannings dy't better, slimmer as as foarsein blike te wêzen). Dopamine frijlitting kin dus stimulearjend beleanning foarmje om foarsizzing te ferbetterjen, wylst it ek learen fan stimulus-aksje foarmet, dus it gedrachsreaksje op beleanningsrelatearre stimuli (8, 9). Op grûn fan 'e wikseling dat tafallige drugs oer natuerlike stimulearingen oerwinne yn' e betrouberens, kwantiteit en persistinsje fan gruttere synaptyske dopamine-nivo's, soe in foarnommene konsekwinsje fan dizze hypotheses in djippe overlearen wêze fan 'e motivatyske betsjutting fan cues dy't de levering fan drugs foarstelle. Tagelyk is folle bliuw bliuw. Bygelyks, yn 'e monkeys dy't studearre troch Schultz en kollega's, koart koarte bursts en pauses yn' e firing fan dopamin neuroanen as predikaasje-flater signe. Doedestiids kinne drugs lykas amfetamine in protte oeren dwaan en soene alle normale patroanen fan dopamine frijlitte, beide tonik en fazyk fersteure, om in grut abnormale dopamynsignaal te meitsjen. De effekten fan 'e drug-dopamine kinetika op lienbele ferwidering begjinne allinich te studearjen (55).

In rol foar de Prefrontal Cortex

Under gewoane omstannichheden weardeet de organismen in soad doelen, wêrtroch it nedich is te kiezen ûnder harren. In wichtich aspekt fan oanfreegjen is de pasyklike ferlinging fan doelstelling foar de dingen dy't drugsgebrûk binne. De fertsjintwurdiging fan doelen, de opdracht fan wearde foar har, en seleksje fan aksjes dy't basearre binne op 'e resultant evaluaasje, binne ôfhinklik fan de prefrontale kortex (56-59). In suksesfolle ôfdieling fan doelregele gedrach, oft it ferdriuwjen (of yn 'e moderne tiden, winkeljen) foar iten of it ferjaan foar heroin, fereasket in komplekse en útwreide folchoarder fan aksjes dy't nettsjinsteande obstakels en ôfwikingen bewarre bliuwe moatte. De kognitive kontrôle dy't goal-rjochte gedrach ferlient om te gean nei in suksesfolle konklúzje wurdt tinke oan te hingjen fan 'e aktive ûnderhâld fan doelstellings yn' e prefrontale kortex (56, 59). Fierder is it hypothysisearre dat de feardichheid om ynformaasje te aktualisearjen binnen de prefrontaal kortex sa dat nije doelen selektearre wurde en persideare ferwiderje wurdt gat troch phasic dopamine release (8, 60).

As phasic dopamine frijlitting foar in gatseal yn 'e prefrontale cortex biedt, soe tafallige drugs in krêftich mar tige ferneatige sinjal meitsje dy't normale dopamine-oanbelangjende learen yn' e prefrontale cortex fersteuret, en ek yn 'e kearn accumbens en dorsal striatum (9, 19). Boppedat is yn in ferskeidige persoan neurele oanpassingen nei repetitive, heulende dopaminergyske bombardemint (61) kinne responsen fergrutsje nei natuerlike fertsjintwurdiging of leanbedriuwen dy't in swakke dopamine stimulearje, fergelike mei medisinen dy't direkt dopamine frijlitte; Dat is, natuerlike stimulaasjes mislearre om de hypotezeare prefrontale toetsmeganisme te iepenjen yn in ferskeidige persoan en dus mislearre de ynfloed fan 'e doelseffekt. De opheffing fan sa'n skaartsje soe in yndielde fertsjintwurdiging fan 'e wrâld wêze, machtich oergewicht nei drug-relatearre sykten en fuort fan oare karren, sadat it bydrage oan it ferlies fan kontrôle oer drugsgebou dat karakterisearret opsetting. It is ynteressant om te notearjen dat in earste neuroimagingûndersiken ûngebrûklike patroanen fan aktivearjen melde yn 'e cingulate cortex en orbitale prefrontale cortex yn ferslavende ûnderwerpen (62-64).

Hoewol in protte neurobiologysk ûndersyk is nedich om de effekten fan tonic en phasic dopamine-sinjalen te begripen, de wizen wêryn't se ferswakke drugs fersteure, en de funksjonele konsekwinsjes fan dy ûnderbrekking, hjoeddeistich begryp fan 'e rol fan dopamine yn sawol stimulus- belied en stimulus Learwurksûnderwiis hat ferskate wichtige gefolgen foar de ûntwikkeling fan drugsnigens. Cues dy't de beskikberens fan drugs sille prate oer geweldige stimulearring, troch dopamynaksjes yn 'e nucleus accumbens en prefrontale cortex, en drugs-sykje soene gedrachsprofotoares mei krêftich konsolidearre wurde troch dopamynaksjes yn' e prefrontale cortex en dorsale striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Implikaasjes fan 'e spesifyk fan Drug-Associated Cues

Stimulus-beleanning en stimulus-aksje-learen assosjearje spesifike toanen, dy't foarkomme binnen spesifike konteksten, mei bepaalde effekten lykas "in beleanning" wolle, aksje nimme om de beleanning te krijen, en konsumpsje fan 'e beleanning. (In wichtich aspekt fan kontekst is oft de cue min of mear tichtby de beleanning wurdt levere [66]; bygelyks, in problemen mei in drug-assosjearre yn in laboratoarium hat in oare ymplikaasje foar aksje as dan itselde tekoart oan 'e strjitte.) Learje de betsjutting fan in tekoart en ferbining dy ynformaasje mei in passende antwurd fereasket de opslach fan spesifike ynformaasje fan ynformaasje yn it harsens. Dizze bewarre ynformaasje moat ynterne fertsjintwurdigers leverje oan de lienensfergelike stimulus, de weardeoardieling, en in searje aksjefektoaren, sadat de tekoart in effektyf en effisjint gedrach fan antwurd (19). Itselde moat wier wêze foar ferrifelende toetsen dy't gefaar sinjale.

As de predikaasje-flaterhypothese fan dopamynaksje krekt is, wurdt phasic dopamine ferplichte foar it brain om de predictive betsjutting fan cues te aktualisearje. As de dopamine-hypoteze fan prefrontale cortex-funksje goed is, wurdt phasic dopamine nedich om de doeleksiel te aktualisearjen. Yn beide gefallen biedt dopamine algemiene ynformaasje oer de motivearringsteat fan it organisme; Dopamine-neuronen jouwe gjin detaillearre ynformaasje oer belesting-ferwizings, begrippen, plannen of aksjes. De arsjitektuer fan it dopaminesysteem - in relatyf lyts oantal cell-organen yn 'e midbrain lizze dy't kollektyf en projekt breed fiele yn' e foarboarne, mei ienige neuronen dy't inkelfâldige doelen hawwe, is net fermeitsjend foar de opslach fan genoatige ynformaasje (67), Ynstee dêrfan is dizze "spraylike" arsjitektuer ideaal foar it koördinearjen fan antwurden op markante stimulâns oer de protte harsensirkwy's dy't krekte presintsjes fan sensoryske ynformaasje as fan aksjesekwinsjes stypje. Krekte ynformaasje oer in stimulus en wat it foarseit (bgl. Dat in beskate steech, in beskate ritueel, as in beskate geur - mar net in nau besibbe geur - foarsjocht drugsferliening) is ôfhinklik fan sensoryske en ûnthâldsystemen dy't de details fan ûnderfining opnimme mei hege trou. Spesifike ynformaasje oer toanen, de evaluaasje fan har betsjutting, en learde motorreaksjes binne ôfhinklik fan sirkwy's dy't krekte punt-nei-punt-neurotransmission stypje en eksitatoryske neurotransmitters brûke lykas glutamate. Sa is it de assosjative ynteraksje tusken glutamate en dopamine neuroanen yn sokke funksjoneel ferskate struktueren as de nucleus accumbens, prefrontale cortex, amygdala, en dorsal striatum (68, 69) dat spesifike spesifike sintoryske ynformaasje of spesifike aksjefollen bringt mei ynformaasje oer de motivearringsteat fan 'e organisme en de stimulearring fan' e hantlieding yn 'e omjouwing. De funksjoneel easken foar it opnimmen fan detaillearre ynformaasje oer lienensferoarige stimulaasjes en aksjeaksjes sille wierskynlik wêze as de oare basisfoarmen fan assosjatysk langsume ûnthâld binne, wêrfan't direkte de hypoteze folgje dat tafoeging in ferskaat oan mislearre ûnthâldsystemen is (11, 19).

Robinson en Berridge (30, 70) Oanlieding in alternatyf sichtberens - de stimulearjende sensibilisearjende hypoteze fan ferslaving. Yn dizze werjefte ûntstiet deistige medyske administraasje tolerance oan guon drugs-effekten, mar progressive ferbetterings- of sensibilisearjen fan oaren (71). Bygelyks, yn raten, deale ynjeksje fan kokaïne of amfetamine produkt in progressive groei fan lokomotoraktiviteit. Sensibilisaasje is in oantreklik model foar soarch, om't sensibilisaasje langstich proses is en om't guon foarmen fan sensibilisaasje yn in kontekstôfhinklike manier útdrukt wurde kinne (72), Sadwaande, as bygelyks rotten in deistige amfetamine-ynjeksje krije yn in testkooi ynstee fan har hûskage, fertoane se sensibilisearre lokomotorgedrach as se wer yn dat testkooi wurde pleatst. De teory foar stimulearingssensibilisaasje stelt dat krekt lykas lokomotyfgedrach sensibilisearre wurde kin, herhelle medisynbehear sensibiliseart in neuronaal systeem dat stimulearjend belang (yn tsjinstelling ta hedonyske wearde as "liking") tawiist oan medisinen en drugs-relatearre toanen. Dizze stimulearjende salience soe liede ta yntinsyf "wollen" fan medisinen dy't kinne wurde aktiveare troch drugsassosjeare toanen (30, 70). Op it foarkommen is de stimulearre sensibilisaasje werjefte konsekwint mei it each dat dopamine funksjonearret as in belestingsprediksje-fout-sinjaal (9). It soe ek ûndúdlik wêze dat it stimulearjen fan drugsbedriuwen yn ferwideringde persoanen fersterke wurdt. Boppedat is der gjin ein oerienkomst dat de fermogen fan dizze cues om drugsfermogen te aktivearjen of medyske soarten hinget ôf fan assosjatyske learmechanismen. It punt fan 'e dissipline is oft de neurene meganisme fan sensibilisaasje, lykas it hjoeddedei fan diermodellen begrepenet, in needsaaklike rol spilet yn minsklike oanlieding. Yn diermodellen wurdt sensibilisearre locomotorgedrach ynsteld yn it ventral tegmentale gebiet en wurdt dan útdrukt yn 'e kearn accumbens (73, 74), wierskynlik troch it fersterkjen fan dopaminreaksjes. Troch de relatyske homogeneiteit fan 'e ventral tegmentale gebietsfoarsjenningen nei de nucleus accumbens of nei de prefrontale kortex en de fermogen fan dizze projeksjes om in protte neuroanen te ynteraktearjen, is it dreech te ferklearjen hoe't sokke fersterke (sensitiseare) dopamine-ferantwurdlikens oanbean wurde kinne oan spesifike drugs- relatearre stellingen sûnder op 'e meganismen fan asosjatyske ûnthâld. Nettsjinsteande in besykjende eksperimintele literatuer, resinte bewiis fan in stúdzje fan gene-knockout-muzen dy't gjin funksjonele AMPA-glutamate-receptors fûn hawwe, fûnen in dissociation tusken kokaïne-induzearre locomotor-sensibilisaasje (dy't bewarre bleau yn 'e knockout-messen) en ferienigjend learen; Dat is de mûs net langer in kondisearre locomotor antwurde as yn in kontekst pleatst dat earder ferbûn mei kokaïne, noch hawwe se kondisearre plak foarkar (75). Op minimaal dizze eksperiminten ûndersiik de krityske rol fan assosjatative learmechanismen foar de kodearring fan beskaat medisinen en foar it ferbinen fan dizze cues mei beskaat reaksjes (19, 23). Sawol as sensibilisearjen yn 'e minske toand wurde litten (wat hat net oertsjûge dien), is it dúdlik wat syn rol fierder fersterket fan dopamine-ôfhinklike learmechanismen troch te ferheegjen dopamine frijlitting yn spesifike konteksten. It is úteinlik dat learmynmakkingen dy't ferantwurdlik binne foar it kodearjen fan de fertsjintwurdiging fan tige spesifike, krêftich oerweldige drugsoeken en foar ferbining mei spesifike medisyngedrachsgedrach en emosjonele responsen.

Uteinlik freget in ferklearring fan ferslaving in teory fan har perseverinsje. In soad fragen bliuwe oer de meganismen wêrby't lange jierren in protte jierren op 'e hichte binne of sels in libben lang (15, 16, 76). Fanút dat punt kin sensibilisearre dopaminreaksjes op drugs en drugsoelen liede ta fergrutting fan konsolidaasje fan drugsferoarige assosjearjende oantinkens, mar de persistinsje fan ferslaving liket op grûn fan 'e feroarderingen fan synapses en circumsjitten dy't tocht wurde as karakteristyk fan langer asosyske ûnthâld (15, 16).

Cellulêre en molekulêre meganismen fan tafoeging en langstme mem

Lykas ymplisearre troch de foargeande diskusje moatte kandidaat-molekulêre en sellulêre meganismen fan ferslaving op gedrachs- en systeumniveaus úteinlik ferklearje 1) hoe werhelle episoaden fan dopamine frijlitte konsumint fan drugsnimmend gedrach yn twangmjittich gebrûk, 2) hoe risiko fan weromkomst fan in drugs frije steat kin jierren oanhâlde, en 3) hoe drugsrelatearre oanwizings komme om gedrach te kontrolearjen. Intrasellulêre sinjalaasjemeganismen dy't synaptyske plastisiteit produsearje binne oantreklike kandidaatmeganismen foar ferslaving, om't se medisyn-induzearre sinjalen, lykas dopamine frijlitting, kinne konvertearje yn lange termyn feroaringen yn neurale funksje en úteinlik yn 'e ferbouwing fan neuronale sirkels. Synaptyske plastisiteit is kompleks, mar it kin heuristysk wurde ferdield yn meganismen dy't de sterkte as "gewicht" fan besteande ferbiningen feroarje en dyjingen dy't liede kinne ta synapsefoarming of eliminaasje en ferbouwing fan 'e struktuer fan dendriten of axonen (15).

Sa't beskreaun is, is de spesifike natuerkundigens en har relaasje mei spesifike gedrachsfolzjes oan te loftsjen dat op syn minst guon fan 'e meganisaasjes dy't de fersmoarging oanbelangje moatte as assosjatyf en synapsus spesifyk wêze. De bêste karakterisearre kandidaatmeganisme foar it feroarjen fan synaptyske krêft dy't beide assosjatyf en synapseks spesifyk binne lange termyn potensaasje en lange termyn depresje. Dizze meganisaasjes binne hypothysisearre om krityske rollen te spyljen yn in protte foarmen fan ûnderfining-ôfhinklike plastykens, wêrûnder ferskate foarmen fan learen en ûnthâld (77, 78). Sokke meganika's fan synaptyske plastykens kinne der folgje nei de reorganisaasje fan neuronale skeakeljen troch it feroarjen fan gene en proteine-ekspresje yn neuroanen dy't ûntsteane of fermindere sinjalen ûntfange as gefolch fan lange termyn-potensaasje of lange termyn depresje. Langfristige potensjele en langduorjende depresje wurde dêrmei wichtige kandidaatmeganismen foar de drug-inducearre feroarings fan neuronale circuitfunksje wurden dy't posityf binne om te kommen mei bedrige (11). Der is no goeie bewiis dat beide meganisaasjes foarkomme yn 'e kearn accumbens en oare doelen fan mesolimbyske dopamine neuroanen as gefolch fan drugsadministraasje, en groeiende bewiis suggerearret dat se in wichtige rol spylje kinne yn' e ûntwikkeling fan ferslavingen. In wiidweidige diskusje oer dizze befinings fergruttet it gebiet fan dizze resinsje (foar resinsjes, sjoch referinsjes 11, 79-81). Molekulêre meganisaasjes dy't de lange termyn potensaasje en lange termyn depresje ûnderling hawwe, binne regeling fan 'e phosphorylationstatus fan toetsenproblemen, feroaringen yn' e beskikberens fan glutamate receptors by de synapse, en regeling fan geneel ekspresje (78, 82).

De fraach fan hoe tinkt it oantinkens (15, 16, 76) is tige relevant foar oanfreegjen en noch net befredigjend beantwurde, mar it persistinsje wurdt úteinlik tawiisd om de fysike reorganisaasje fan synapses en circlen te beynfloedzjen. Provosjonele premjele resultaten hawwe bewize dat amfetamine en kokaïne morphologyske feroaringen yn dendriten binnen it nucleus accumbens en prefrontale cortex (83, 84).

In wichtige kandidaatmeganisme foar it fysike remodeling fan dendrites, akonons en synapses is drugs-induzearre feroaring yn 'e gene ekspresje of yn' e protein-oersetting. Op de ekstreems fan 'e tiidskursus kinne twa soarten regel fan genees leverje oan langstmeitsgedrach, ûnder oaren de hypoteze-pasytale ûnthâldprozessen dy't ûnderdûkings binne: 1) lang libjende op- of down-regulation fan' e ekspresje fan in gen of proton en 2 ) in koarte boarst fan 'e gene ekspresje (of protein-oersetting) dy't liedt ta fysike remodeling fan synapses (dus morfologyske feroaringen dy't liede ta feroaringen yn synaptyske krêft, generaasje nije synapses, of foarstân fan besteande synapses) en sa, nei de weryndieling fan sikehuzen. Beide soarten feroaringen yn gene ekspresje binne beoardield yn reaksje op dopamynstimulaasje en oanfreegjende drugs lykas kokaïne (85, 86).

De langste libbene molekulêre feroaring, dy't no bekend is yn reaksje op snoeitende medisinen (en oare stimulâns) yn de nucleus accumbens en dorsale striatum is oprjochting fan stabile, posttranslaasje feroarjende foarmen fan 'e transkriptyffaktor ΔFosB (85). Oan it oare ein fan 'e tydlike spektrum is de oergong (minuten oant oeren) ekspresje fan in grut oantal genen dy't wierskynlik ôfhinklik fan aktivaasje fan dopamin D₁ Receptors en transkriptiefaktuer CREB, it fysyk AMP-antwurd-elemint ferbinende proton (86). CREB wurdt aktivearre troch meardere proteine ​​kinasen, wêrûnder de fysyske AMP-ôfhannende proteine ​​kinase en ferskate Ca²⁺-arepene proteine ​​kinasen lykas kalcium / kalmodulin ôfhannende protein kinase type IV (87, 88). Om't CREB op reagearje kin oan beide de sintrale AMP en Ca²⁺ Pathways en kinne dêrom as in tafallichterdetektor wurkje, syn aktivearring is sjoen as kandidaat foar belutsenheid yn langduorjende potentiaasje en yn assosjatyfmeitsjen. In feite, in grut ûndersyk fan sawol yn ynvertebraten en yn 'e mûs stipet in wichtige rol foar CREB yn lange termyn (foar resinsjes, sjoch referinsjes 87 en 88).

Troch in teory fan ferslaving as in patoanologyske usurpaasje fan lange termyn, neffens de hyltyd hieltyd fêststelde rol foar CREB yn ferskate foarmen fan lange termyn mem (87, 88), en krige de kapasiteits fan kokaïne en amfetamine om CREB te aktivearjen (88-90), is der in soad belang west foar de mooglike rol fan CREB yn 'e konsolidaasje fan beleldferneamde oantinkens (11, 19). Direkte bewiis foar sa'n rol is noch net. Der is lykwols relatyf sterk bewiis dat ferbûn mei koalysje en amphetamin stimulearje fan 'e dopamin D₁ Receptor-CREB-paad nei tolerânsje en ôfhinklikheid. De bêste studearre CREB-regele doelgroep dy't belutsen wêze kin yn tolerânsje en ôfhinklikens is it prodynorphine-gen (91-93), dy encodes de endogenous opioïde dynorphine peptiden dy't kappa opioide reptor agonisten binne. Cocaïne of amfetamine liedt ta dopamine stimulaasje fan D₁ Receptors op neuroanen yn de nucleus accumbens en dorsal striatum, liedende yn turn nei CREB phosphorylaasje en aktivearring fan prodynorphine gene ekspresje (93). De resultaten fan dynorphyn peptiden wurde transportearre oant weromkommende karmateraksons fan striatal neuroanen, wêrfan se de release fan dopamine fan 'e terminen fan midbrain dopamin neuroanen fergrutsje, sadwaend de responsiveness fan dopaminesystemen ôfnimt (91, 94). D₁ Receptor ferlienen ferheging fan dynorphin kin sadwaande ynsteld wurde as in homostatyske oanpassing nei in heule dopamine stimulaasje fan doelstellingen yn 'e nucleus accumbens en dorsal striatum dy't it weromjaan om dampen fierder dopamine frij te fieren (91). Yn oerienstimming mei dit idee wurdt overexprimearing fan CREB yn 'e nucleus accumbens dy't troch in virale fektor ferflakt wurdt, de prodynorphine-gene-ekspresje fergruttet en de lokale effekten fan kokaine (95). De leukende effekten fan kokaïne kinne yn dit model restaurearre wurde troch administraasje fan in kappa reptorantagonist (95).

Homeostatike oanpassingen lykas de yndeksearring fan dynorphin, wat de responsiveness fan dopamine-systemen fermindere, soe in rol spylje yn ôfhinklikens en weromlûken (26, 96). Mei't de beheinde rol fan ôfhinging yn 'e pogogenese fan ferslaving (6, 11, 19, 27, 40), oare ûndersiken hawwe rjochte op potensjele molekulêre meganismen dy't bydrage kinne oan it ferheegjen fan drugsreduksje (foar resinsjes, sjoch referinsjes 12, 13). De bêste studearre kandidaat oant hjoed de dei is de transkriptyffaktor ΔFosB. Lange oerexpresje fan ΔFosB yn in ynfoedber transgene mûsmodel fergrutte de leukende effekten fan kokaïne, en de overexpresje fan CREB en koarte termyn ekspresje fan ΔFosB hie de tsjinoerstelde effekt fan ôfnegjende drugsbelied (97). Dêrnjonken waard in ûnderskiedend profyl fan gene ekspresje yn it mûlehôf makke troch langstige ekspresje fan ΔFosB, yn ferliking mei CREB of koarte termyn ekspresje fan ΔFosB (97). De gefolgen fan dizze befiningen binne dat yn elts gefal guon genen foarstreamend fan CREB ekspresje, lykas de pro-dynorphin-gen (93), binne belutsen by tolerânsje en ôfhinklikens en dat genen binne neistribboud fan ΔFosB kandidaten wêze kinne foar it fersterkjen fan responsen nei belestingen en op belibjende relaasjes. De analyze is komplisearre troch besteande eksperimintele technologyen, om't alle meganismen foar künstlich overexpressen krewe de normale tiidskursus (minuten) fan CREB-phosphorylaasje en dephosphorylaasje ûnder normale omstannichheden. Sa kin in rol foar CREB yn 'e konsolidaasje fan beleldferiening ferienige oantinkens net op' e hichte fan 'e besteande bewiis wêze. Nije ynspannings om diermodellen fan ferslaving te ûntwikkeljen (98, 99) kin bewiisber tige nuttich wêze yn 'e beswierskriften om relaasje mei drug-induzibele gene-ekspresje te jaan oan synaptyske plastykens, synaptyske remodeling, en relevante gedrach.

konklúzjes

Abstract  |  In Hijacking fan neuronale systeeën mei it besykjen fan beoardielen  |  Implikaasjes fan 'e spesifyk fan Drug-Associated Cues  |  Cellulêre en molekulêre meganismen fan tafoeging en langstme mem  |  konklúzjes  |  Referinsjes

De dopamine hypotheses fan drug-aksje sammele faluta as minder as twa desennia lyn (38-40). Op dat momint waard dopamine foar in grut part bedoeld as in hedonysk sinjaal, en sêftguod waard foar in grut part yn hedonyske begripen begrepen, mei ôfhanneljen en weromlûking sjoen as de wichtichste bestjoerders fan compulsive drugsnota. Mear jildige ynsetten op ferskate nivo's fan analyse hawwe in folle riker en folle kompleksere foto fan dopamynaksje levere en hoe't it socht wurde kin, mar nije ynformaasje en nije teoretyske konstruksjes hawwe sa folle fragen makke as se antwurde hawwe. Yn dizze resinsje pleatst ik dat wy wat oer wykein oant no ta fine, troch it sicht opnommen dat it in psykologyske usurpaasje fan 'e meganismen fan belanglike learen en ûnthâld is. It moat lykwols dúdlik wêze dat in protte stikken fan it puzzel fermindere, ûnder oaren inkele grutte, lykas de krekte wize wêrop ferskate drugs fan tonik en phasic dopamynsignalisearing yn ferskillende circusen fersteurje, de funksjonele gefolgen fan dy ûnderbrekking, en de selektearjende en molekulêre meganismen wêrmei't tafallige medisinen opnij symfo's en syktoanen feroarje. Dizze útdagings, neidat it basysk en klinysk neurosjaasje in folle krekter en robúste byld fan produksje makke hat as wy in pear koarte jier lyn hawwe.

Opmerking: augustus 19, 2004; Ferzje ûntfong Nov. 15, 2004; akseptearre Dec. 3, 2004. Fan 'e ôfdieling Neurobiology, Harvard Medical School, Boston; en it kantoar fan 'e Provost, Harvard University. Adreskorrespondinsje en fersyk fersiken oan Dr. Hyman, Bureau fan 'e Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-post beskerme] (e-mail).

Referinsjes

Abstract  |  In Hijacking fan neuronale systeeën mei it besykjen fan beoardielen  |  Implikaasjes fan 'e spesifyk fan Drug-Associated Cues  |  Cellulêre en molekulêre meganismen fan tafoeging en langstme mem  |  konklúzjes  |  Referinsjes