Boarne
Wagoner Sintrum foar Alkoholisme en Ferslaving Research, Institute for Neuroscience, University of Texas, Austin, Austin, TX, 78712, USA. [e-post beskerme].
Abstract
ABSTRAKT:
EFTERGRÛN:
De ûnfermogen om alkohol op te ferminderjen of te regeljen is in symboalsymptom foar alkoholgebrûk. Undersyk nei romtlike gedrach- en genetyske modellen fan ûnderfining-yndirekte feroaringen yn it drinken sille fierder ús kennis oer alkohol brûke. Untbrekkende alkohol self-administration behaviors waarden earder beoardiele doe't it fergelike twa F1 hybride stammen fan mûzen: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) sjen foarkommende alkoholprioriteit nei ûnderfining mei hege konsintraasjes fan alkohol en periodyten fan abstinens wylst C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) toane oanhâldende alkoholprioriteit. Dizze fenotypen binne nijsgjirrich om't dizze hybride it foarkommen fan genetyske tafoegings (BxN) en overdominance (BxF) yn ethanol-ynlieding yn in ûnderfine-ôfhinklike manier bewize.
Spesifyk jout BxF oplossing fan alkoholprioriteit en BxN produsearret alkohol foarkar nei berop mei hege ethanol-konsintraasjes; Mar ûnderfining mei leech-ethanol-konsintraasjes jouwe de oplossing fan alkohol foarkar foar beide hybriden.
Yn 'e hjoeddeiske stúdzje testten wy de hypoteze dat dizze phenotypen fertsjintwurdige wurde troch differinsjaal produksje fan' e yndirekte transkriptyffaktor, ΔFosB, yn belesting, ôfwiking, en stress-ferbûne harsensregio's.
RESULTS:
Feroaringen yn neuronale plastykheid (as gemiddeld troch ΔFosB-nivo's) wiene ûnderfining ôfhinklik, lykas boargerlike regio en genotyp-spesifyk, fierder stipe dat de neuronale skeakelings motiveinsjele aspekten fan ethanol-konsumpsje.
BxN-massen dy't reduzearre alkohol foarkar hawwe legere ΔFosB-nivo's yn 'e Edinger-Westphal-kearn as messen fan' e oanhâldende alkohol foarkar, en it fergrutsjen fan ΔFosB-nivo's yn sintraal mediabele amygdala yn ferliking mei kontrôtsmizen.
BxN-massen dy't de oplossing fan alkoholprestaasjes sjen litte, helle in heule ΔFosB-nivo yn it ventral tegmentale gebiet, Edinger-Westphal-kearn, en amygdala (sintrale en laterale divyzjes).
Boppedat is yn BxN-mûzels ΔFosB-nivo's yn 'e Edinger-Westphal-kearn en ventral tegmentale regio's binne mei-inoar positive korrelearje mei ethanol-preferinsje en oplieding. Dêrnjonken hat de hierarchyske klustering analysearre dat in soad ethanol-naïve mûzels mei algemiene lege ΔFosB-nivo's yn in kluster binne, wylst in protte messen sjen litte fan ûnderhâld alkohol foarkar mei algemiene hege ΔFosB-nivo's yn in kluster byinoar.
FOLKUS:
Troch it fergelearjen en kontrarjen fan twa alkoholfynotypes, is dit ûndersyk bewust dat de lienings- en stress-ferbûne kontrôles (ynklusyf de Edinger-Westphal-kearn, it ventral tegmentale gebiet, de amygdala) signifikante plastykens ûnderfine dy't as fergelike alkoholprioriteit ferskynt.
Eftergrûn
Der binne bekende problemenfaktoaren, miljeu en genetysk, ferbûn mei alkoholmisbrûk en alkoholisme. De fermogen om drinke munten fan alkohol te drinken mei in bytsje gefolch foar it yndividu is in primêre ynsetsymptom yn in soad alkoholiken, wêrby't oanwêzich is dat in leech nivo fan antwurd op alkohol in wichtige kwetsberensfaktor is yn 'e ûntwikkeling fan alkoholisme [1,2]. Define neurobiologyske faktueren dy't bydrage oan alkohol moderaasje, sille ús begripen meitsje fan alkoholgebrûk en misbrûk, en is in effektive strategy foar de ûntwikkeling fan ferbettere behannelingen foar persoanen dy 't diagnostysk binne mei alkohol brûke. Gebrûk fan rodentmodellen om mjittende sykte te imitearjen is in krêftich ynstrumint yn 'e foardering fan begripen fan dizze sykte en ferbetterjen behannelingen. Der binne ferskate rodentmodellen op it plak om aspekten fan alkoholmisbrûk en alkoholisme te studearjen, mar gjin model alkoholisme folslein. De mjitte wêryn't in mûs in protte sels administraasje-ethanol-oplossingen ûnder fergelykbere miljeu-omstannichheden hinget hurd op syn genetyske eftergrûn [3].
Op 't lêst hawwe wy fûn dat C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) en FVN / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1 hybride messen sels unrepliklik heech nivo fan alkohol hawwe foar twa-flesje foarkarren (weibiten jouwe 20-35 g / kg / day en manlju 7-25 g / kg / dag, ôfhinklik fan konsintraasje en paradigm) [4]. Dit nije genetyske model hat in wichtich foardiel yn fergeliking mei besteande ynkringende stins, ynklusyf bewiis fan in overdominant fenotype en drinken nei hege bloedolokleven [4]. Dêrnjonken wurdt it hege ethanol-konsumpsje útsteld troch BxF-mûzjes sjoen yn twa oanfoljende ethanol-drinkende paradigmen (drinke yn 'e tsjustere en ethanol akseptearring yn' e plannende floeibere tagong) [4]. Wy sjogge ferskillende alkohol sels-administyske gedrachs by it fergelykjen fan twa F1-hybride stinzen fan mûzen: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) sjen litte redusearre alkohol foarkom nei beropsûnderhinklikens mei hege konsintraasjes fan alkohol en periodyten fan abstinens en BxF toanen oanhâlde alkohol foarkar [5]. Mei help fan in batterij fan gedrachsgedichten hawwe wy sjen litten dat BxN gefoeliger binne as BxF-mûzels foar de ferfetsjende en sedative, mar net leukjen, effekten fan ethanol [6].
Basisûndersyk oer roman gedrachsregels en genetyske modellen fan hege alkoholsûntstekking en ûnderfining-yndustyske feroarings yn drinken sille fierder ús kennis oer alkoholmisbrûk en alkoholisme fergrutsje. De fermotyp foar fermindere alkohol is ynteressant om't BxN-muzen yn earste ynstânsje in hege foarkar foar ethanol-oplossingen sjen litte. Hoewol't de motivatyske aspekten fan alkohol yntakke wurde nei ûnderfining mei hege ethanol-konsintraasjes en abstinens is ûnbekend, kinne BxN-mjitten ferwidere wurde mei moderate alkohol-drankers yn dat se noch etoanol-oplossings brûke, mar op in legere nivo, miskien troch in ferlernlik ûnderfining.
It oplossing fan alkoholprestaasjes is lykwols ek nijsgjirrich, lykas BxF-mûzen stabile in heule nivo fan ethanol ûnôfhinklik fan it eardere ûnderfining. Sustearearre en fergrutte alkohol foarkar kin ferbân wêze mei in alkohol-ûntbindingsseffekt, in fenomeen wêryn dieren eksportearje mei signifikant ferhege alkohol-konsumpsje nei in perioade fan twongen abstinence [7]. De alkohol-ôffieringseffekt is in nuttige fenomeen foar it ûndersiikjen fan ferhege alkohol-drugsgedrach. Hoewol it eksperimintele tiidskema bekend is om de alkoholûntstekkingseffekt bekend te meitsjen, is hiel oars as de hjirbroch gebrûkte tiidplan, it fergelykjen fan in trochsneed en ferlege alkoholpredinsjaasje foar in alkohol-ûntbindingsseffekt relatearre nei de ferskate gedrachsfinofytypen dy't hjir besprutsen binne oan in wichtige fenomeen yn rodentmodellen fan alkoholûndersiken. Reduzearre alkohol foarkar soe it tsjinoerstelde wêze fan in alkohol-fertsjinsteffekt en stipe alkohol foarkar kin beskreaun wurde as de ôfwêzichheid fan in alkohol-ôffieringseffekt. It gebrûk fan ferskate genetyske diermodellen, lykas BxF en BxN, draacht sterk by it fuortsterkjen fan it fjild, om't alkohol brûkende ûngelokken binne ûntnommen út komplekse ynteraksjes tusken genetyske en miljeu. Identifikaasje fan ferskillende direkte gene ekspresje foar dizze hybriden biedt ynsjoch yn 'e harsingskonfiguraasje wichtich foar de loynjende en ferrifeljende eigenskippen fan ethanol.
Ethanol en oare dwylsinnige neurokines waarden studearre yn spesifike rodentmodellen mei molekulêre markers fan neuronale plastikiteit en / of aktiviteit [8-15]. Self-administered en eksperimint-administraasje-ethanol docht gjin resultaat foar lykweardige map mei matearyske metabolika, wêrmei't bepaald dat in spesifike skeakelje de fersterkende effekten fan ethanol [8,9].
Ien wichtige komponint, dy't noch altyd ûndersocht wurde yn alkoholûndersyk, is ûndersyk nei oanhâldend en fermindere alkoholpresintaasjeverhandingen en identiteit fan neuroanale sikkwannen dy't by dizze gedrach yngean. It doel fan dit eksperimint wie om boarnenregio's te identifisearjen, dy't dwaande hâlde mei ûnderhâld en alkohol foarkar. Om't chronologyske administraasje (tegearre mei oare medisinen fan misbrûk) as bewust fan 'e regionale ferskillen yn' e ΔFosB-nivo 's feroarsake hawwe, hawwe wy de hypoteze besocht dat dizze gedrachsfinofoarpen fertsjintwurdige wurde troch ferskillende produksje fan' e yndirekte transkriptyffaktor, ΔFosB, yn ' wurde belutsen by leannjen, ôfwikingen, en stress [10].
Chronike stimuli dy't regionale ferskillen yn 'e ΔFosB-nivo sizze, binne drugs fan misbrûk (alkohol, kokaine, amphetamin, nicotine, morfine, antipsychotika), chronike stress (bepaling stress, ûnfoarspelbere foetshok, elektroanwulsive krêften)11]. As potensjele mediator fan lange termyn oanpassingen yn it harsens, it identifisearjen fan 'e dominante fariant fan FosB (FosB of ΔFosB) yn antwurd op de kwantyske ethanolbehandeling is in wichtige ûnderskieding.
Der binne ferskate stúdzjes dy't mjitten FosB en ΔFosB nei chronike stimulearen bepale wêrby't it net ferifiearre is dat ΔFosB de dominante isofoarm wie (sa as de hjirûnder beskreaun). Der is lykwols sterke bewiis dat ΔFosB, net FosB, is de dominante isoform nei chronike stimuli [10-12]. In ûndersyk fan Ryabinin en Wang (1998) fûn dat yn in leech alkohol preferearre DBA / 2J mice, fjouwer dagen fan repetitive ethanol-ynjections liede ta robúste ferheging fan de FosB-ekspresje yn 'e neikommende boarneregio's: anterior cortical amygdaloide nucleus, laterale septum ventrale, sintraal amigdala , laterale amygdala, laterale hypothalamus, nucleus accumbens shell, bed-kearn fan stria terminalis, en paraventrikulêre nucleus fan de thalamus [13]. Harren resultaten identifisearje in ethanol-responsive neurokircuit. FosB-ekspresje waard ek gemocht yn 'e hege alkohol dy't de C57BL / 6J-mûs foarkomt by it oakjen en ûnderhâld fan ethanol sels-administraasje ûnder beheind tagongsbetingsten. Der wiene gjin feroarings yn 'e FosB-nivo by it oernimmen fan selsbehearsking [14]. Nei twa wiken fan beheind tagonklike ethanol-selsbestjoer, waarden de FosB-nivo's fergrutte yn 'e sintrale mediale kearn fan' e amygdala en de Edinger-Westphal-kearn [15]. Algemien, rapporten identifisearje novelle regio 's dy't yn' e ethanol sels-administraasje dogge, en ek in rol foar it mesocorticolimbyske paad en útwreide amygdala [16]. It is lykwols wichtich om te notearjen dat feroarings yn ΔFosB-nivo's ôfhinklik binne fan rûte fan ethanol administraasje, dosis, en tiidstipe dy't behannele binne oan in behanneling of skema [13-15].
De mûsstammingen dy't brûkt wurde yn dizze stúdzje, jouwe interessante modellen foar fergeliking fan sustained and reduced alcohol preference and the underlying mechanisms responsible for these distinct alcohol response. Dit ûndersyk docht oan dat mûzen eksportearjen fan alkohol foarkar hawwe ek in signifikante plastikiteit yn lienens- en stress-ferbânskrêften (ynklusyf de Edinger-Westphal-kearn, ventral tegmentale gebiet, amygdala, nucleus accumbens, en cingulate cortex).
results
It effekt fan alkohol-konsintraasjes en ynstininsjeperioaden op selsbehear yn BxF- en BxN-mûs
Om te bewizen dat ferskate ethanol-konsintraasjes en / of abstinensperioaden de folgjende ethanol-konsumpsje feroare hawwe, hawwe wy fjouwer plandeminten (groepen) ûntwikkele om ethanol-konsumpsje te mjitten (sjoch (Figuer1a, b).1a, b). Der wienen fjouwer eksperimintele groepen foar elke hybride: hege konsintraasjes, hege koncentraasjes mei ôfstânperioden, leech konsintraasjes en leech konsintraasjes mei ôfstânperioden. Ferplichte gegevens foar ethanol foarkar (figuer (Figuer2)2) en konsumpsje (ôfbylding (Figuer3)3) gegevens (foar alle groepen en beide genotypen) wurde foar referinsje printe. Om de ferantwurdlike fenotypen fan stipe en fergrutte alkohol foarkar te fêstigjen en te yllustrearjen, wurdt 9% ethanol foarkar en konsumpsjedaten presintearre yn figueren Figures44 en en5.5. Dizze kondysjonele fenotypen binne basearre op fergeliking fan 9% ethanol foarkar en konsumpsje fan 'e earste, twadde, tredde, en fjirde presintaasje yn' e groep 'hege koncentraasjes' en oerienkommende eksperimintale dagen foar de groepen fan lytse koncentraasjes. In twa-manier ANOVA (genotyp x tiid) fan 9% ethanol foarkommen en konsumpsje waard útfierd. Foar de hege koncentraasjes groep, ethanol foarkar (figuer (Figuer4a)4a) en konsumpsje (ôfbylding (Figuer5a)5a) wiene grutter foar BxF dan BxN, en BxF fertoande oanhâldende alkohol foarkar en konsumpsje, wylst BxN fermindere alkohol foarkar en konsumpsje eksposearre (ETHANOL PREFERENCE - ynteraksje F (3,54) = 4.83, P <0. 01, genotype F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, tiid F (9.92) = 0.0001, P <1,54; ETHANOLKONSUMJE - ynteraksje N / S, genotype F (50.73) = 0.0001, P <3,54, tiid F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Foar de groep Hege konsintraasjes mei ûnthâlding, ethanol foarkar (figuer (Figuer4b)4b) en konsumpsje (ôfbylding (Figuer5b)5b) wiene grutter foar BxF dan BxN, en BxF eksposearde oanhâldende alkohol foarkar en konsumpsje, wylst BxN fermindere alkohol foarkar en konsumpsje eksposearre (ETHANOL PREFERENCE - ynteraksje F (3,132) = 15.89, P <0.0001, genotype F (1,132) = 250.43, P <0.0001, tiid F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETHANOLFERGOEDING - ynteraksje F (3,132) = 11.35, P <0.0001, genotype F (1,132) = 510.88, P <0.0001, tiid F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Foar de groep lege konsintraasjes, ethanol foarkar (figuer (Figuer4c)4c) en konsumpsje (ôfbylding (Figuer5c)5c) wiene grutter foar BxF dan BxN, en beide hybriden fertoanden oanhâldende alkohol foarkar en konsumpsje (ETHANOL PREFERENCE - ynteraksje N / S, genotype F (1,54) = 12.2, P <0.01, tiid N / S; ETHANOL KONSUMPTIE - ynteraksje N / S, genotype F (1,54) = 74.83, P <0.0001, tiid N / S). Foar de groep mei lege konsintraasjes mei ûnthâlding, ethanol foarkar (figuer (Figuer4d)4d) en ferbrûk (ôfbylding (Figuer5d)5d) wiene grutter foar BxF dan BxN, en beide hybriden fertoonden matige reduksjes yn alkohol foarkar en konsumpsje (ETHANOL PREFERENCE - ynteraksje N / S, genotype F (1,132) = 166.58, P <0.0001, tiid N / S; ETHANOL CONSUMPTION - ynteraksje F (3,132) = 3.61, P <0.05, genotype F (1,132) = 480.64, P <0.0001, tiid F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Gearfetsjend fertoande BxF yn groepen mei hege konsintraasjes (sûnder ûnthâlding) oanhâldende alkohol foarkar, wylst BxN fermindere alkohol foarkar fertoande en yn 'e groepen mei lege konsintraasjes (sûnder ûnthâlding), sawol BxF as B6xN eksposeare oanhâldende alkohol foarkar. Sûnt de fenotypen fan belang it bêste wurde fêstlein yn groepen sûnder ûnthâlding, binne se it fokus fan 'e rest fan' e stúdzje.
ΔFosB-nivo's
ΔFosB-kwantifikaasje en analyze waard brûkt om de neurokircuiteryk te chronikaktivisearre yn 'e ûnderhânde en ferlege alkoholprioriteit. Der wiene trije eksperimintele groepen foar elke hybride: hege konsintraasjes, leech konsintraasjes, en wetter (kontrôle). ΔFosB-data wurde presintearre as positive ΔFosB positive neuroanen [(# fan ΔFosB positive neuroanen) / (# fan ΔFosB positive neuronen + # fan Nissl positive neuronen)] (Tabel (Tabel1).1). Foarige wurk hat toandele dat ethanol-ûnderfining kin neurodegeneraasje ynfiere [17]. Dêrom ûndersocht wy neuronale nûmers yn dizze stúdzje en rapporteare gjin signifikant ferskil basearre op genotyp of groep foar de harsensregio's dy't yn dizze stúdzje kwantearre binne. De folgjende trije analyzes fan ΔFosB-gegevens waarden útfierd: 1) trije-lanlike ANOVA (genotype x groep x brain-regio), 2) twa manieren ANOVA (brain region x groep) foar elke genotype, en 3) korrelaasjematrix waarden ûntwikkele om map correlaasje netwurken.
Werhelle maatregels trijeweg ANOVA (genotype x groep x harsensregio) iepenbiere in genotype x harsensregio ynteraksje [F (15,375) = 2.01, P <.05], in groep x ynteraksje fan harsensregio [F (15.375) = 1.99, P <0.01], en in haadeffekt fan harsensregio [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Werhelle maatregels twa-wei ANOVA (harsensregio x groep) foar elke genotype toande dat d'r in haadeffekt wie fan groep en harsensregio foar sawol BxF as BxN [BxF-F (2,374) = 11.79, P <.0001, haadeffekt fan groep; F (15,374) = 25.64, P <.0001, haadeffekt fan harsensregio; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, haadeffekt fan groep; F (15,360) = 23.73, P <.0001, haadeffekt fan genotype]. Post-hoc-analyse die seis wichtige groepferskillen foar BxN iepenbiere (figuer (Figuer6a-c).6ac). Percentage ΔFosB-niveeminten waarden hegere yn groep Koncentraasjes groep as yn 'e Wettergroep yn La, CeC / CeL, EW, en VTA. Percentage ΔFosB wie hegere yn 'e hege konsintraasjes groep as yn' e Wettergroep yn CeMPV. Percentage ΔFosB wie heger yn 'e groep Koncentraasje groep as yn' e groep Heech konsintraasjes yn EW. ΔFosB-gegevens foar alle oare kwadraten fan 'e harsensregio binne presintearre yn Tabel Table1.1, Pearson's korrelaasjeanalyse waard brûkt om te bepalen as% fan ΔFosB positive neuroanen yn in bepaalde harsensregio korreleare mei ethanolferbrûk of foarkar. Ethanol-konsumpsje en foarkar werjûn in signifikante positive korrelaasje mei% ΔFosB yn 'e EW en VTA fan BxN-mûzen (ETHANOL FERGOEDING - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; ETHANOL PREFERENSJE - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 foar alle).
De komplekse relaasje tusken ΔFosB ekspresje, genotyp, harsensregio, en ethanol-konsumpsje waard fierder ûndersocht mei de prinsipe-komponistyske analyze en hierarchyske klustering. De wichtichste komponistyske analyse jout oan dat de mearderheid fan variable (~ 80%) yn de gegevens fertsjintwurdige is troch 5-komponinten. Unbesoarge hierarchyske klustering (klustere troch yndividuen en harsensregio's) waard doe útfierd en besteld mei de earste haadkomponint (figuer (Figuer7).7). De yndividuele klustering ûntdekte sterk, mar net perfekt, patroanen fan groepearing basearre op ethanol-konsumpsje, ûnôfhinklik fan genotyp. In protte fan 'e ethanol-naïve muzen klustere gear en waarden minder allinich ΔFosB eksposearre as de betsjutting en in protte fan' e mûzen dy't de oplossing fan 'e alkohol foarkommen sjen litten en elkoar yn' e algemiene ΔFosB as de middel útwurke. Dizze twa klusters wienen it meast divergent. De trije klusters yn 'e tusken fertsjinnen in grutter as, minder as en gemiddelde ming fan ΔFosB-wearden en etoanol-drinkende phenotypen.
Diskusje
Untbrekkende alkohol-self-administraasje-gedrach waard observearre by it fergelen fan twa F1-hybride stammen fan mûzen: BxN sjogge foarkommende alkoholprioriteit nei ûnderfining mei hege konsintraasjes fan alkohol en periodyten fan abstinens, wylst BxF trochstart alkohol foarkar. BxF-modellen binne stabile, hege konsumpsje (sustained alcohol preference) en BxN modellen moderate drinken (fergrutte alkohol foarkar). Neuronale plastykens (of aktiviteiten, as gemiddeld troch ΔFosB-nivo's) wie ôfwike fan ôfhinklikens fan ethanol ûnderfining, fierder stipe fan in ûnderlizzende rol fan spesifike neuronale-skeakelingen yn stipe en ferlege alkohol foarkar.
Foar de hege alkohol-konsintraasje, C57BL / 6, ethanol-foarkar en konsumpsje binne sterk ôfhinklik fan inisjale konsintraasje fan ethanol, lingte fan abstinens, en sub-stamme (C57BL / 6Cr of C57BL / 6J) [7,18]. Wy fûnen dat de ethanol-foarkar en konsumpsje sjoen yn BxF-mûs wiene konsekwint heger (en stabiger as yn BxN) yn 'e fjouwer ferskillende plakken. De moderne hege ethanol-foarkar en konsumpsje yn BxN waarden allinich stipe mei ien skema fan chronike drinking (Low Concentrations sûnder abstinens), wylst redukties yn foarkar en konsumpsje wurde beoardiele mei alle oare chronike drinkingskripten dy't getten wurde. BxN fermindere alkohol foarkar biedt in novelle diermodel wêrby't ûnderfining (werhelle presintaasje fan ethanol nei ûnderfining mei meardere hege ethanol-konsintraasjes en / of inkele koarte periodyten fan abstinens) drigetrediget har antwurden op in earder tige foarkommende ethanol-konsintraasje.
Self-administraasje en eksperimint-administraasje ethanol meitsje ferskate middel metabolike kaarten, wêrtroch't spesifike skeakeljen ûnderstrekt de fersterkende effekten fan ethanol [8,9]. Wy ûndersocht de hypoteze dat de ûnderhâlde en fermindere alkohol foarkarsbeheare fisioen binne fertsjintwurdige troch differinsjaal produksje fan 'e yndirekte transkriptyffaktor, ΔFosB, yn harsensregio' s dy't bekend binne om belesting, ôfwiking, en stress te wêzen. ΔFosB is in transkriptyffaktor mei in unike lange termynstabiliteit en ferdwine net oan stimulaasjes as c-Fos docht, leaver it sammele yn 'e chronike behannelingen. Fergrutsjen yn ΔFosB binne bedoeld foar ferhege neuronale aktiviteit en wurde tawiisd om langstige neuronale plastikiteit te reflektearjen. Wy fûnen dat it persintaazje ΔFosB positive neuroanen yn harsensregio's hinget ôf fan genotyp (BxF en BxN) en groep (wetterskontrôle, leech konsintraasjes en hege konsintraasjes).
Fof BxN, post-hoc-analyze joech dat frijwillige ethanol-konsumpsje in ferhege ΔFosB yn 'e EW-kearn, VTA en amygdala soarge: oanwêzich fan ferhege neuronale plastikaasje yn' e harsensregio's dy't bekend binne om te dwaan oan ethanol, lean, en stress responses. BxN-mûs yn 'e groep Koncentralisaasje groep (fergrutte alkohol foarkar) hawwe de neuronale plastykheid yn' e EW fermindere, suggerearje dat dizze neuroanen reagearje op alkoholfeiligens mei in ûnderfine-ôfhinklike plastysiteit. Yn 'e groep Konzentraasje groep (útsteld alkohol foarkar), neuronale plastykens yn' e EW is grutter dan yn 'e Hegesconcentraasjes- en Wetterbeheargruppen. Hoewol't it gebrûk fan ferskate ethanol drinkende paradigma's en genetyske mûsmodellen hat, binne ús befiningen yn 'e EW fan BxN-mausels in aksje mei eardere ethanol-konsumintûndersiken [14,15]. De non-preganglionyske EW is koartlyn charakterisearre as periokulomotor urocortin (Ucn) - befettet neuroanen [19]. Ucn1 is in corticotropine ferfetsjende faktor (CRF) -sfaaks dat peptide biedt CRF1 en CRF2-receptors. Foarige ûndersiken mei genetyske, pharmakologyske en lysioansynkomsten hawwe sjen litten dat Ucn1 belutsen is by it regeljen fan alkoholgebrûk [19-22]. Thjir is in bekende genetyske predisposysje foar hege alkohol ynkommen yn nagels dy't korrelearret mei hegere basale nivo's fan Ucn1 yn EW en LSi [23]. Sa is it gebrek oan post-hoc betsjutting dat wy yn EW fûn hawwe foar hege alkohol dy't foarkommen en konsumearje fan BxF-mûs wie ûnferwachts. Miskien is dit te krijen mei de wat leeftyd persintaane ΔFosB-nivo's yn 'e BxF-wettergroep yn ferliking mei BxN wettergroep. Ja, it persintaazje ΔFosB-nivo is foar alle messen ekspertearjende alkoholprestaasjes (BxF High Concentrations groep, BxF Low Concentration groep, en BxN Low Concentration groep).
Foar BxN, ethanol-konsumpsje yn 'e groep Koncentraasjes groep fergrutte neuronale plastykens yn' e VTA (grutter as yn 'e hege koncentraasjes- en wetterbeheargruppen). Ethanol-foarkar en konsumpsje wienen ek grutter foar de groep 'Low Concentration'. It gebrek oan post-hoc betsjutting dat wy yn VTA beoardiele foar hege alkohol dy't it foarkommen en konsumearje fan BxF-mûs, wie ûnferwachts en kin op grûn fan wat hegere basale nivo's fan ΔFosB yn 'e wetterbehear groep wêze. Yn 'e wettergrutte fan' e BxF waarden yn 'e bosken wettergrutte wat persoanlik ferhege. De prestaasjes ΔFosB-nigels wienen hielendal ferlykber foar alle mispels dy't de oplossing fan alkohol foarkarren (BxF-hege koncentraasjes groep, groep BxF Low Concentration, en BxN Low Concentration groep eksposearje) . It dopamine-systeem fan VTA spilet in wichtige rol yn it ferwêzentlikjen fan de fersterkjende effekten fan ethanol en dielnimmers oan in protte omkearende ferbiningen dy't wichtich binne foar ethanol en leanbedoelde gedrach [24-26]. Dêrnjonken binne de VTA-projekten oan 'e amygdala en de EW kearn. Ratten binne oanwêzich om sels ethanol direkt yn 'e VTA [27]. Ek etanol útwurking fergruttet de fingraten fan dopaminergyske neuroanen yn VTA [28,29]. Ferhege fjoerfarma kin ferbûn wurde mei de ΔFosB-yndeksje yn 'e VTA dy't wy nei it chronike frijwillige ethanol administraasje yn BxN beoardiele.
Alcohol-ôfhanneling feroarsake lange termyn neuroadaptaasjes, sadat in negative emosjonele staaten; In wichtich meganisme yn negatyf fersterking is corticotropine-fergrizingfaktor (CRF) -signearing binnen de amygdala [30]. Pharmakologyske manipulaasjes fan neurons yn 'e CeA hawwe tarjochte op GABA, CRF, opioïde, serotonine, dynorphine, en norepinephrine receptors [25,31-34]. GABA-antagonisten, lykas CRF-antagonisten, ferlykje de konsumpsje fan ethanol [32,33,35]. Leesjes fan 'e CeA ferminderje kontinintge tagong ta frijwillige ethanol-konsumpsje [36]. Us fynsten stypje fierder in rol foar CeA yn 'e regeljouwing Alkohol-drugsgedrach. GABAergyske neurons yn 'e sintrale amigdala foarmje in heterogene befolking dy't har ferbannen ferskine op har peptide ynhâld. Dizze GABAergyske neurons yntegreare de útfierende aktiviteit fan 'e CeA. As beoardielde yn [Wee en Koob (2010]), sEarstalige stúdzjes hawwe in rol identifisearre foar dynorphyn en kappa opioidreptors yn 'e ûnderhâld en eskalaasje fan ethanol yntake [37]. Op it lêst hat Walker et al toandele dat de κ-opioid receptor antagonist, nor-binaltorphimine, binnen de útboude amigdala selektearret it ethanol sels-administraasje yn ôfhinklike dieren [38]. Kappa opioide Receptor-sinjaasje bliuwt in wichtich belang fan ûndersiikingen by it krúspunt fan stress, beleanning en ôfwiking. It is ek bewize dat spesjaal-indulearre ethanol sels-administraasje mediïntearre wurdt troch kappa opioid receptor-signalisearing [39]. De sintrale CeA kin ûnderferdield wurde yn 'e latero-kapsulele (CeL / CeC) en mediale posterioren ventral. GABAergyske neuronen fan 'e CeL / CeC krije dopaminergyske ynternaasjes fan' e VTA; As eardere oantsjutting binne dizze neuronen aktyf nei acute ethanol administraasje en sjen litte ferhege ΔFosB messen sjen litte oplossing fan alkohol foarkar. Ek sjoch Mc [Bride (2002]) foar in goede resinsje oer CeA en de effekten fan alkohol [40]. Yn ús ûndersiik wiene BxN-mûzen mei oplossing fan alkohol-prefinsje (groepkoncentraasjes) groeide neuronale plastikaasje yn 'e CeC / CeL- en La en BxN-mûs mei reduksje fan alkohol foarkarren (hege koncentraasjes groep) ekspresje ferhege neuronale plastikiteit yn' e CeMPV. Dizze resultaten jouwe oan dat it spesifike ethanol ûnderfining de plastykens yn GABAergyske neurons yn 'e amygdala befettet. Mei dizze gegevens, tegearre mei oerienkommende feroarings yn neuronale plastykens yn 'e VTA en EW, prate wy dit skeakel ûnderlinge plastikaasje ûnder ûnderhâlde alkohol foarkommende betingsten.
Foarige ûndersiken hawwe te sjen dat C57BL / 6J mice heech bloed-alkohol-nivo berikke kinne troch twa fleske kar drinken, lykwols wurde dizze bloed-alkoholnivo's net stipe en faak it drinken net foldwaan oan kritearia foar de pharmakologyske motivaasje dy't Dole en Gentry (1984)41,42]. BxN-muzen dy't it foarkommen fan alkohol foarkomme minder as konsintrearre wurde ferwachte fanút in typyske C57BL / 6J-mûs [1]. Dêrom, hoewol't wy gjin bloed-alkoholproblemen nimme, is it net wierskynlik dat BxN-messen sjen dat de foarkar fan alkohol foarkomt dat duorsume pharmakologysk relevante bloedolokleuringen realisearret, wêrby't in heule bloed-alkohol-konsintraasjes fanwege net nedich binne om plastykens op dizze hoarnregio's te stimulearjen. It is wichtich om te notearjen dat in tige signifikant effekt fan groep ek yn BxF bestiet, alhoewol't post-hoc-resultaten (korrizjearre foar ferskate fergelikingen) foar BxF-brainregimen hawwe gjin wichtige feroaringen yn persintaazjes ΔFosB positive neuroanen foar elke streek nei chronologyske ethanol-konsumpsje mei dizze ferskate plakken.
Om sichtbere ferhâldingen te meitsjen tusken fariabelen hierarchyske klustering waard útfierd. De heftmap fan 'e resultaten fan' e analyze befettet in algemiene trend tusken ΔFosB-nivo's en ethanol-konsumpsje, ûnôfhinklik fan genotyp. Hegere ΔFosB-nivo's wiene ferbûn mei hege drinken en legere ΔFosB-nivo's wiene ferbûn mei kontrole dieren; De krêft fan 'e relaasje wie lykwols net genôch om genôch foar te lizzen drinke-fenotypen allinich op basis fan ΔFosB-nivo's.
konklúzjes
Untbrekkende alkohol self-administyske gedrachs binne beoardield mei twa F1 hybride stammen fan mûzen: BxN sjogge foarkommende alkoholpriorjaasje nei ûnderfining mei hege konsintraasjes fan alkohol yn 't wylst BxF de oplossing fan alkohol foarkar hâldt. BxF-modellen binne stabile, hege konsumpsje (sustained alcohol preference) en BxN modellen moderate drinken (fergrutte alkohol foarkar). Feroaringen yn 'e neuronale plastykheid (as gemiddeld troch ΔFosB-nivo's) wiene ûnderfining-ôfhinklik, lykas boarne-regio- en genotyp-spesifyk, de fierdere definiearje fan de neuroanale skeakelings is motivierende aspekten fan it konsumpsje fan ethanol. Dizze resultaten litte sjen dat de feroaring fan ien âldere line yn hybride mûzen resultaat feroarings yn patroanen fan alkoholgebrûk en tekeningen feroarje yn patroanen fan ΔFosB ekspresje, suggerearret dat ûnderskate harsennetwurken yn dizze ferskate hybride muzen yngean.
metoaden
etyk
Dizze stúdzje waard yn string ferienige mei de oanbefellings yn 'e gids foar de soarch en gebrûk fan laboratoaren fan' e nasjonale ynstituten fan 'e sûnens. It protokol waard goedkard troch it Ynstitúsjonele Animal Care and Use Committee fan 'e Universiteit fan Teksas yn Austin (AUP 2010-00028). Alle surgery waard útfierd ûnder sodium pentobarbitalanestzjes, en alle ynsetten waarden makke om it lijen te minimalisearjen.
bisten
Untfongen wurde ûndersocht mei intercross-froulju F1 hybridmussen ôflaat fan C57BL / 6J en FVB / NJ of NZB / B1NJ mice (BxF F1 en BxN F1, mânske stamming x paternalstamm). C57BL / 6J, FVB / NJ, en NZB / B1NJ-breeders waarden kocht fan The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) en wûnen op 7-8 wiken. Offspring waarden ôfsetten yn isoseksuele groepen fan elk fan 'e genotypen (BxF F1, BxN F1). Wy ûndersocht allinich wyfke mûzen om fergeliking te meitsjen mei earder sammele gegevens [1,5,6]. Mispels waarden yn normale kaarten ûnderbrocht mei iten en wetter ad libitum. De koloanje-keamer en toetseboerd wiene op in 12 h ljocht: 12 h tsjuster fyts (ljochten op by 07: 00).
Twa fleske kar foar ethanol foarkar
De twa fleske kar meitsjen waard brûkt om frijwillige ethanol self-administraasjepatroanen yn 'e frou BxF en BxN mice [1,6]. F1 hybride wyfke mûs (jier 63 dagen) waarden yndividueel yn normale kaarten ûnderbrocht, wylst se ien wike oan feltsjes mei sippe-rôpen mei wetter befetsje foardat in yndieling fan in ethanol-oplossing is. Nei gewoantewurken hienen mûsen tagong ta twa identike fleskes: ien dy't wetter en de oare befette in ethanol oplossing. De rûteposysjes waarden elke feroare om te kontrolearjen foar posysje foarkarren. Om rekkenskip te meitsjen foar potinsjele spillings en evaporaasje, waard it gemiddelde gewicht út tûden yn kontrôletsekjes sûnder mûzen ôfsetten fan de yndividuele drinkwearden elke dei. Mispels waarden alle 4 dagen yn 'e eksperimint wachte. Alle floeiende konsumpsje waard tidens it eksperimint mjitten. De kwantiteit fan 'e konsumint fan ethanol en ethanol foardere foar elke mûs, en dizze wearden waarden gemiddeld foar alle konsintraasje fan ethanol. It effekt fan alkohol-konsintraasjes en abstinensperioaden op selsbehear yn BxF- en BxN-mûs waard toand troch oan te jaan oan in eksperimintele groep mei tagong ta hege konsintraasjes (it escalearjen fan tagong ta 3-35% ethanol-oplossingen, folge troch 3 werhelle cycles fan 9, 18, en 27% ethanol, einiget mei in definitive presintaasje fan 9% ethanol) en in oare groep mei Low Concentrations (it escalearjen fan tagong ta 3-9% ethanol, mei de rest fan it eksperimint dat útfierd is mei tagong ta 9% ethanol). Elk fan dizze groepen krige in subgroup dy't trije ienwiken periodyten fan 'e ynstinking dien of net hat. Kontrôlemussen sochten lykwols tagelyk betingsten as tagelyk eksperimintele mûs, mar waarden mar ien fleske wetter oanbean.
Yn totaal wienen der fiif groepen foar elke hybride: Water (n = 14-16), hege konsintraasjes (n = 10), hege koncentraasjes mei ôfstânperioden (n = 20), Low Concentrations (n = 10), en leech konsintraasjes mei ôfstannen Perioden (n = 20). Referinsjes ferwize Figure11 foar detaillearre twa fleske-kar foar groepplenningen.
ΔFosB Immunohistochemistry en kwantifikaasje
ΔFosB immunhistochemy (IHC) waard mjitten yn 16-harsensregio's fan mûzen dy't 72 dagen kontinu tagong hawwe ta wetter (kontrôle) as wetter & alkohol [Hege konsintraasjes en lege konsintraasjes]. It effekt fan Hege Konsintraasjes op ethanol foarkar en konsumpsje wie folle grutter dan it effekt fan ûnthâlding; dêrom waarden groepen dy't perioaden fan ûnthâlding ûnderfûnen net opnommen yn ΔFosB IHC-mjittingen. Fierder waard it eksperimint útfierd bûten it earste optreden fan oanhâldende of fermindere alkoholfoarkar om te sjen dat de gedrachsfenotypen stabyl binne mei werhelle cycles fan ethanol-konsintraasjewizigingen om de effekten fan chronike ethanol-konsumpsje te ûndersiikjen. Fjouwer oant acht oeren nei it fuortheljen fan alkohol op 'e 73e dei fan it eksperimint waarden mûzen djip ferdôve (175 mg / kg natriumpentobarbital) en yntrakardiaal perfuseare mei 20 ml 0.01 M fosfaatbuffere sâltopslach (PBS), folge troch 100 ml fan 4% paraformaldehyde yn PBS. Harsens waarden fuortsmiten, postfikseare yn 4% paraformaldehyde by 4 ° C, ynbêde yn 3% agarose, seksje (50 um, koronaal) op in vibratoom, pleatst yn kryobeskermingsmiddel (30% sacharose, 30% ethyleenglycol, en 0.1% polyvinyl pyrrolidon yn PBS) nachts by 4 ° C, en opslein by -20 ° C oant ferwurke foar IHC. Ontdooide seksjes waarden wosken mei PBS, behannele mei 0.3% H2O2, en ien oere ynkubeare yn 3% normaal geiteserum om net-spesifike etikettering te minimalisearjen. Tissueseksjes waarden doe oernachts ynkubeare by 4 ° C yn 3% normaal geiteserum en anty-FosB (SC-48, 1: 5000 ferdunning, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Seksjes waarden ien oere wosken, yn biotinyleare geit anty-kanin Ig (1: 200 ferdunning, Vector Laboratories, Burlingame, CA) ynkubeare, wosken, en ynkubeare yn avidin-biotinekompleks (1: 200 ferdunning, Elite kit-Vector Laboratories) , Peroxidaseaktiviteit waard visualisearre troch reaksje mei 0.05% diaminobenzidine (mei 0.015% H2O2). Tissue-paragrafen wiene Nissl counterstained (gebrûk fan methylene blau / azure II). Slides waarden kodearre foar blinde rekken. ΔFosB-IR-neuroanen waarden rekkene op 50X (oalje) fergrutting mei it brûken fan de optyske fragileratormethode en StereoInvestigator komputer software. Samplingparameterynformaasje: it tellenrahmen (50um x 50um x 10um) wie itselde foar alle regio's kwantifisearre; De grillegrutte waard lykwols bepaald foar elke harsensregion om te soargjen dat de totale bilaterale sellen fan 'e sellen lykas 100-300 lykwols soene, om in fariant fan koartsingje as 0.1 te berikken. Daten wurde berekkene as perspektiven fan ΔFosB positive nuclei (oantal ΔFosB positive nuclei / oantal neuroanen) foar elke regio.
De FosB-antykoade dy't brûkt waard yn dit ûndersyk (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) waard opsetten tsjin in ynterne regio fan FosB en erkennt sawol FosB as ΔFosB. Hoewol dizze antykoade erkennt sawol FosB as ΔFosB, wurde de immunopositive neuroanen kwantifisearre yn dizze stúdzje wurde neamd as ΔFosB positive neuroanen, om't it oantoand dat drugs fan misbrûken, lykas alkohol, spesifyk ΔFosB, net FosB, yn neuroanen yndireare. Perrotti et al. ([2008]) gemiddelde ΔFosB-yndeksearring (yn antwurd op in kwantale administraasje fan drugs fan misbrûk, ynklusyf alkohol) mei twa antyldagen: ien dy't FosB en ΔFosB (SC-48) erkennt en ien seleksje foar ΔFosB (net te keap beskikber) en fûn dat foar alle drugs Untfongen troch de FosB-antykoade (SC-48), waard de immunreaktiviteit observearre troch ΔFosB, om't se gjin immunreaktive neuroanen brûkten, mei in antykodyk seleksje foar folsleine FosB [10]. Dêrnjonken is ΔFosB bekend wurden om yn in harsensregio- en seltsjet-spesifike manier te beynfloedzjen, troch ferskate chronike behannelingen en geweldige resinsjes op dit ûnderwerp binne beskikber [11,43,44].
Abbreviations en lokaasjes fan neuroanatomyske struktueren
Il - infralimbyske cortex (+1.70 mm); Cg1 - cingulate cortex 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingulate cortex 1 (+1.10 mm); NAcc kearn - kearn accumbens kearn (+1.10 mm); NAcc shell - nucleus accumbens shell (+1.10 mm); LSi - tusken septum septum (+1.10 mm); La - laterale amygdala (-1.22 mm); Bla - basolaterale amygdala (-1.22 mm); CeC / CeL - sintrale kapsulêre en sintrale laterale amygdala (-1.22 mm); CeMPV - mediaal posterioventral diel fan 'e sintrale kearn fan' e amygdala (-1.22 mm); PAG - periaquaduktal griis (-3.64 mm); EW - Edinger-Westfale kearn (-3.64 mm); VTA - ventral tegmentaal gebiet (-3.64 mm); DR - dorsale raphe (- 4.60 mm); PBN - parabrachiale kearn (-5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (-6.96 mm). De Mouse Brain yn Stereotaxic Coordinaten[45] waard brûkt om subjektyf ien oant trije sekspunten foar kwantifikaasje fan elke harsensregio te passen.
Statistike prosedueres
Daten wurde rapportearre as de gemiddelde ± SEM, útsein as oars oanjûn. Daten waarden normaal ferspraat. Statistiken waarden útfierd mei statistyske ferzje 6 (StatSoft, Tulsa, OK, Feriene Steaten) en GraphPad Prism ferzje 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Meitsje opnommen maatregels twa-manieren ANOVA's waarden útfierd foar ethanol-konsumpsje en foarkommende gegevens om de ferskillen tusken groepen te evaluearjen. Twa en trije-weze ANOVA's waarden útfierd foar ΔFosB-gegevens om te evaluearjen ynteraksjes en haad effekten foar groep (hege konsintraasjes, leech konsintraasjes en wetter), harsensregio en genotyp. Bonorronron's korreksje foar meardere fergeliking en Bonferroni's post-hoc waarden as passend dien. Oanwêzich hawwe wy hypotezen dat de stress- en beloft-skeakelings FosB yn mies fergrutte wiene omredige alkoholprioriteit. Foar elke hybride krusing waard Pearson's r brûkt om de oanwêzigens fan signifikante korrelaasjes tusken ΔFosB-nivo's en ethanol-foarkar en konsumpsje yn ethanol-erfarne mûzen te identifisearjen.
Hierarchyske klustering is útfierd om te visualisearjen hoe't de gegevens gearwurkje en beoardielje hoe't de gegevensgroep gearwurkje. De ynputte mediana-wearden ferfangen fereale persoanen ΔFosB-gegevens, dy't net mear as 15% fan gegevens. Hoewol is der in grutter ûnwissichheid as wannear't de betsjuttingen fan 'e ynputearre wearden fereaske binne, hierarchyske klustering analysearje folsleine lidmaat of foltôgjen foar eventuele fergeliking. Hierarchyske klustering waard brûkt troch Ward's metoade en de resultaten klusters waarden besteld troch it earste prinsipe-komponint fan in haadkomponistyske analyze (JMP®, 8 Version, SAS Institute Inc., Cary, NC). Foar wetter- en ethanol-erfguodgroepen waard de ΔFosB-gegevens foar elke harsensregio z-score ferwurke en de wichtichste komponistyske analyze waard útfierd om it tal klusters te bestimmen. De gegevens waarden doe klustereare troch harsensregio's en persoanen dy't gebrûk meitsjen fan hierarchyske klustering analyze.
Authors 'bydragen
ARO, YAB, RAH, TAJ drage by oan it ûntwerp fan 'e stúdzje. ARO krige de gegevens. ARO, IP, RDM analysearren de gegevens. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB, en RAH wiene belutsen by it opstellen en oersjen fan it manuskript. Alle auteurs lêze en goedkard de lêste manuskript.
Acknowledgements
Wy wolle danke Drs. Jody Mayfield en Colleen McClung foar nuttige diskusjes en Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour, en Darshan Pandya foar technyske help. Dit ûndersyk waard stipe troch it Integrative Neuroscience Initiative oer Alcoholism Consortium Grant AA13520, en Nasjonale Ynstitút oer Alkohol-misbrûk en Alcoholism-subsydzjes AA06399-S en AA16424.
Referinsjes
- Garcia-Andrade C, Wall TL, Ehlers CL. It fjoerwettermyth en antwurd op alkohol yn Mission Yndianen. Am J Psychiatry. 1997;154: 983-988. [PubMed]
- Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Fûningen oer subgroups oangeande it nivo fan antwurd op alkohol as in risikofaktor foar alkohol brûkende disorders: in kolleezje befolking fan froulju en Latyns. Alcohol Clin Exp Res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
- Belknap JK, Crabbe JC, jonge ER. Frijwillich konsumpsje fan ethanol yn 15 ynbrede mûsstammins. Psychopharmacology. 1993;112: 503-510. doi: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Metten P, Finn DA, Rhodes JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybride C57BL / 6J x FVB / NJ messen drinke mear alkohol as do C57BL / 6J mûs. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. en oaren. Hybride mûs as genetyske modellen fan hege alkoholgebrûk. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Behaviorale ferskillen tusken C57BL / 6JxFVB / NJ en C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 hybride mûs: relaasje ta kontrôle fan ethanol yntak. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. De ûntwikkeling fan in alkohol-fertsjinwurdiging en escalaasje-effekt yn C57BL / 6J. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Effekten fan 'e selsbehear fan ethanol en ethanol / sukrose op tariven fan lokale cerebral glukose-utilisaasje yn raten. Brain Res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
- Williams-Hemby L, Porrino LJ. Lege en moderate dosinten fan ethanol meitsje ûnderskate patroanen fan cerebral metabolike feroarings yn ratten. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Untfearde patroanen fan DeltaFosB ynduksje yn it harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: in molekulêre skeakel foar lange-oanpassing yn it harsens. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB accumulearret yn in GABAergyske cell-befolking yn 'e efterkant fan it ventral tegmentale gebiet nei psychostimulearjende behanneling. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Wang YM. It werhelle alkohol administraasje betingst ferskate c-Fos en FosB-protein-immunreaktiviteit yn DBA / 2J-mûs. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. ITF ekspresje yn mûshir by it oernimmen fan alkohol sels-administraasje. Brain Res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Cross Ref]
- Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Alcohol drinking soarget foar harsensregio-selektive feroarings yn ekspresje fan yndubere transkripsjefaktoaren. Brain Res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Kalivas PW. Hoe kinne wy bepale hokker medisinen-yngeniearre neuroplastyske feroaringen binne fan belang? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Cross Ref]
- Crews FT, Nixon K. Mechanismen fan neurodegeneraasje en regeneraasje yn alkoholisme. Alkohol. 2009;44: 115-127. doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Cross Ref]
- Khisti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Miles MF. Charakterisearring fan it ethanol-driuwende effekt yn substrainen fan C57BL / 6-mûs. Alkohol. 2006;40: 119-126. doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Urocortin 1-distribúsje yn mûshier is straffen-ôfhinklik. Neuroscience. 2005;132: 729-740. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE. Lysjes fan 'e Edinger-Westphal-kearn yn C57BL / 6J-mûs ferneatigje ethanol-induzearre hypothermyen en ethanol-konsumpsje. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urocortin 1 microinjection yn 'e mûs laterale septum regulearret de oankeap en ekspresje fan alkoholgebrûk. Neuroscience. 2008;151: 780-790. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 ekspresje yn fiif pear rôtlinen selektearre foar ferskillen yn alkohol drinkt. Psychopharmacology. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Weitemier AZ. De urocortine 1 neurocircuit: ethanol-sensitiviteit en potensjele belutsenens fan alkoholgebrûk. Brain Res Rev. 2006;52: 368-380. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Cross Ref]
- Samson HH, Tolliver GA, Haraguchi M, Hodge CW. Alcohol sels-administraasje: rol fan mesolimbysk dopamine. Ann NY Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ, Li TK. Dierenmodellen fan alkoholisme: Neurobiology fan hege alkohol-drinke gedrach yn nagels. Crit Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Cross Ref]
- Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry docht yn ethanol beleanning en ôfhinklikens. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Yntrakraniale selsbehear fan ethanol binnen it ventral tegmentale gebiet fan manlike Wistar-raten: bewiis foar belutsenheid fan dopamine-neuronen. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
- Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Low doses fan ethanol aktivearje dopaminergyske neurons yn it ventral tegmentale gebiet. Brain Res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Cross Ref]
- Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Ethanol fergruttet de brânsteat fan dopamin neuroanen fan it ratale ventrale tegmentale gebiet yn vitro. Brain Res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Cross Ref]
- Heilig M, Koob GF. In wichtige rol foar corticotropine-ferfearende faktor yn alkoholôfhanneling. Trends Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Dyr W, Kostowski W. Bewearing dat de amygdala is belutsen by de ynhibierjende effekten fan 5-HT3 reptorantagonisten op alkohol drinkt yn rat. Alkohol. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Cross Ref]
- Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Effekten fan CRF1-receptor en opioid-receptor-antagonisten op ôfhinklikens-induzearre ferheging fan alkohol-drinken troch alkohol-preferearje (P) ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Hyytiä P, Koob GF. GABAA-receptor-antagonisme yn 't ferlingde amygdala nimt ethanol sels-administraasje yn ratten. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Cross Ref]
- Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Ethanol fergruttet GABAergyske transmission op sawol pre-en postsynaptyske websiden yn rat sintrale ammelda-neurons. Proc Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol ferminderet operant ethanol sels-administraasje yn ôfhinklike ratten. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Fertsjinne eksperiminteelsangels en frijwillige ethanol-konsumpsje yn raten nei sintrale, mar net basolaterale amigdala-lions. Brain Res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Cross Ref]
- Wee S, Koob GF. De rol fan it dynorphin-kappa opioidsysteem yn de fersterkjende effekten fan drugs fan misbrûk. Psychofarmakology (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Targeting dynorphin / kappa opioid reptorsystemen om alkoholmisbrûk te behanneljen en ôfhanneljen. Alkohol. 2012;46: 359-370. doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogenous kappa-opioid mediation fan stress-induced potentiation fan ethanol-kondisearre plak foarkar en selsbehear. Psychofarmakology (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ. Sintraal kearn fan 'e amygdala en de effekten fan alkohol en alkohol-drinke gedrach yn nagels. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Troch in analoech fan alkoholisme yn mûzels: Skalefaktors yn it model. Proc Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Troch in analoech fan alkoholisme yn mûzels: Kritearia foar erkenning fan pharmakologysk motivearre drinken. Proc Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ. Molekulêre neurobiology fan ferslaving. Am J Addict. 2001;10: 201-217. doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: in molekulêre mediator fan lange termyn neurele en gedrachsplastyk. Brain Res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Franklin KJ, Paxinos G. It mûshier yn stereotaksyske koördinearren. 2. San Diego, CA: Academic; 2001.
;