- FULL STUDY
- skerpe útlis - Foar Stress Resiliance, tankje DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 juny; 13(6): 745-752. Publisearre online 2010 mei 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 en Eric J. Nestler1
Autorisaasje ynformaasje ► Copyright en Lisinsje ynformaasje ►
De definitive bewurke ferzje fan 'e útjouwer fan dit artikel is te krijen by Nat Neurosci
Sjoch oare artikels yn PMC dat neamt de publisearre artikel.
Abstract
Yn tsjinstelling ta de grutte literatuer oer stress-effekten op it harsem, is relatyf lyts bekind oer de molekulêre meganisaasjes fan wjerstânsfermogen, de mooglikheid fan guon yndividuen om te ûntkommen fan 'e fergriemjende effekten fan stress. HAs wy sjen litte dat de transkriptyffaktor, ΔFosB, in essinsjele meganisme fan wjerstânsfermogen yn mûzjes mjittet. Ynduksje fan ΔFosB yn 'e kearn accumbens, in wichtige brain-reward-regio, yn antwurd op chronike maatskiplike nederlaach stress is sawol nedich en genôch foar fermogen. ΔFosB-yndeksje is ek ferplichte foar de fermogen fan 'e standert antidepresident, fluoxetine, om gedrachsopgongology werom te reitsjen troch sosjale beslút. ΔFosB produkt dizze effekten troch de yndeksje fan de GluR2 AMPA glutamate-reptor-subunit, dy't de responsiveness fan de nucleus accumbens neurons ferdwynt om glutamate, en troch oare synaptyske proteins. Mei-elkoar sette dizze befinings in nije molekulêre weach oan, dy't beide wjerstâns- en antidepresjonistyske aksje bedrige.
YNLIEDING
Minsken dy't ûnderstreken fan hurde spannings binne in protte ferskillende antwurden, mei guon yn 'e regel kinne krisis oerwûn wurde, wylst oaren in heule psychopathology ûntsteane lykas depresje of post-traumatyske stresssturts (PTSD). De kapasiteit om te kontrolearjen mei stressive situaasjes, dus, wjerstân, hinget ôf fan 'e ûntwikkeling fan adekene gedrachs- en psychologyske oanpassingen nei chronike stress1,2. Psychologyske konstruksjes dy't it fermogen befoarderje, binne belutsenens, geduld, optimisme, en self-esteem, en ek de kapasiteit om emoasjes te modulearjen en te soargjen foar sosjale gedrach. Dizze karakteren bepale de lienwurden fan 'e harsens, dy't ferskynt in krityske determinant foar it ûntstean fan pasynologyske tsjin flechtige fenotypen3,4. Neurobiologyske korrelaten fan kwetsberens of ferset tsjin stress binne 2 yn 'e minsken identifisearre, mar de mjitte wêryn't se de oarsaak of gefolch fan súkses binne bliuwt ûnbekend5.
Under hjoeddeiske rodentmodellen fan depresje en PTSD, chronik maatskiplike fersetstres is in ethologysk jildige oanpak, dy't in lange termyn fysiology6-8 en gedrach9-11 feroareingen, wêrûnder sosjale avoözjearjen, anhidonia, en dwylsinnige symptomen, wêrby't aktivearring fan ferskate neuronale sirkels en neurochemyske systemen12-15. De normalisearring fan sosjale evoasje troch chronike, mar net akut, antidepresinte-behanneling makket it in weardefolle model foar ûndersiik aspekten fan depresje en PTSD yn minsken11,16. In wichtich part (~ 30%) fan kronyk fersmelde muzen foarkomt it measte fan 'e negative gedrach fan' e ferwidering10, sadat dêrby eksperiminteel ûndersiken fan wjerstânsfermogen mooglik meitsje. Hoewol de yndeks fan ferskate protten yn 'e kearn accumbens (NAc), in toetsebernebelingsregio, is belangryk foar de ekspresje fan depressive-like gedrach nei beslút10,11,17,18, folle minder wurdt bekend oer de molekulêre grûn fan wjerstân dy't troch dizze harsensregio mediatisearre is. Hjirreidige wy dizze fraach troch te rjochtsjen op ΔFosB, in Fos famylje-transkripsjefaktor dy't yn NAc troch medisinen fan misbrûk, natuerlike beladen en ferskate soarten stim19-21.
RESULTS
ΔFosB yn NAc befoarderet it fermogen ta sosjale beslút stress
C57BL / 6J mannelike messen waarden ûnderdiel fan tsien konsekwinsjes dagen fan maatskiplike nederlaach10,11, en dêrnei ôfsletten yn sêfterbere en fêste populaasjes basearre op in mjitting fan maatskiplike ferwidering (Fig. 1a), wat korrelearret mei ferskate oare depressive-like behaviors10. Wy fûnen in ferheging fan ΔFosB, gemocht troch ymunohistochemy, yn NAc nei chronologyske beslút (Fig. 1b, c), mei ferminderjende mizen mei de grutste yndeks fan ΔFosB yn sawol kearn en shell NAc subregio's (Fig. 1b, c). Boppedat observearren wy in sterke (p <0.01) korrelaasje tusken nivo's fan ΔFosB en sosjale ynteraksje (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc kearn; r = 0.86, heule NAc), wat suggereart dat de graad fan ΔFosB ynduksje NAc kin in krityske determinant wêze of in dier in gefoelich tsjin elastysk fenotype toant. Western blot-analyse fan NAc-disseksjes mei kearn- en shell-subregio's befestige ΔFosB-ynduksje allinich yn elastyske mûzen (sjoch Oanfoljende fig. 1).
De yndeksje fan 'e FosB yn NAc troch sosjale beswierskriften ferwiderje it fermogen
Om de funksjoneel konsekwinsjes fan 'e FOSB-yndeks te hifkjen, brûkten wy bitransgeneare mûzen dat induzibel oerfeksje ΔFosB spesifyk yn' e adult NAc en dorsale striatum22. Dizze mûs hawwe in fermindere oanstriid om sosjale evoasje te ûntwikkeljen nei fjouwer of tsien dagen fan maatskiplike nederlaach (Fig. 1d), dêrtroch suggerearret dat ΔFosB in beskermende aksje tsjin sosjale spannings útfiert. Oarsom brûkten wy bitransgeneare mûzen dat indurabely overexpresje ΔcJun, in transkriptyf ynaktive truncated cJun mutant dy't antagonisearret ΔFosB-aktiviteit23,24. Yn tsjinstelling ta meksa's oerexprimearjen ΔFosB, mice oereksprendearje ΔcJun binne faker saaklik foar chronik maatskiplike beslissing as kontrôle littermaten en sjen litte maksimalisme ferwideringsgedrach neffens 4 dagen fan beswieren (Fig. 1e). De ΔcJun-mûs joech ek in ferhege fermogens yn in ien dei tekene swimprot, en ek ferminderde sucrose-foarkar, beide ynterpretearre as fergrutend depresje-like gedrach (Oanfoljende figueren 2a, b). De ΔFosB of ΔcJun-overexpresje lykwols lykwols wiene net meardere baseline-maatregels fan lokomotoraktiviteit of angstlike-like gedrach (Oanfoljende fig. 2c-f). Mei-elkoar sjogge dizze befinings dat reduzearre ΔFosB-aktiviteit yn NAc en dorsalen striatum positive, oanpassende responsen feroarsaat, as "bewurke7", Foar chronike stress.
Reduzearre ΔFosB yn NAc fördert de stressaksierigens
Om fierdere ynsjoch te krijen yn 'e gedrachskunde fan ΔFosB nei chronike stress, brûkten wy in langere perioade fan maatskiplike isolearing yn' e folwoeksenheid, dy't depresjeartige abnormaliteiten yn mûzels feroarsaakje25 en is in wichtige risikofaktor foar klinyske depresje. Wy observen fermindere ΔFosB-nivo's yn NAc fan sosjale isolearre muzen (Fig. 2a, b). Wy hawwe ek fûn dat isolearjen mûzen dramatyske mear kwetsber makket foar maatskiplike beslissing, en dat dizze isolatisearjende kwetsberens folslein ferfong waard troch virale overexprimearjen ΔFosB selektiv yn NAc (Fig. 2c). Oarsom is de blokade fan 'e ΔFosB funksje yn NAc, troch virale overexpresjonearring fan ΔJunD, yn groep-ûndersteande kontrôlemessen befoardere gefoeligens foar maatskiplike nederlaach (Fig. 2c). ΔJunD, lykas ΔcJun, is in N-terminal trunkate mutint dy't as dominante-negative antagonist fan ΔFosB (Oanfoljende fig. 3)23. Dizze fynsten ynfiere direkt basearre nivo's fan ΔFosB yn NAc yn stress-kwetsberens.
Eftergrûn fan sosjale isolaasje op ΔFosB en op oanfreegjen nei maatskiplike nederlaach
Om de klinyske relevânsje fan dizze fynsten te studearjen, waarden ΔFosB-nivo's ynsteld yn postmortem-minsk NAC-samples fan deprimearre pasjinten en úteinlik oerienbere kontrôles krigen. Wy fûnen in ~ 50% fermindering fan ΔFosB-nivo's yn depredige pasjinten (Fig. 2d), in rol foar ΔFosB yn minsklike depresje. De depresjeare minsken analysearren yndividuen op wierskynlike of ôfstannen fan antydekreters yn 'e tiid fan' e dea (Oanfoljende tafel 1), en wy fûn gjin korrelaasje tusken ΔFosB-nivo's en antidepresintêre eksposysje. Yn 'e ljocht fan ús beoardieling fergrutsje dat anty-presyzje behanneling de ΔFosB-nivo's yn' e mûs NAc (sjoch hjirûnder) fergruttet, sjogge dizze befiningen dat it mislearjen fan ΔFosB yn NAc in wichtige determinant wêze kin foar misbrûk fan antidepresintêre responsen yn 'e minske.
ΔFosB yn NAc ferwachtet antidepresjonistyske aksje
De kwantifikaasje fan anty-presyzje-behanneling fergruttet de besparre-ferwurke maatskiplike ferwidering yn sêfterbere muzen11. Wy hawwe dêrom ûndersocht oft ΔFosB ynduzinaasje yn NAc in meganisme wêze kin net allinich foar help fan 'e rânzjen, mar ek foar antidepresjonistyske aksje. Net-ferslein kontrôlemussen behannele mei flooxetine foar 20 dagen jouwe gjin feroarings yn sosjale gedrach, mar eksposearje in accumulation fan ΔFosB yn NAc shell (Fig. 3a, b) en kearn (Oanfoljende fig. 4). Fluoxetine-behanneling fan sêftmoedige muzen hat har sosjale avoerens (Fig. 3a), sa't dat earder rapportearre en fierder fersterke ΔFosB-nivo's yn NAc (Fig. 3b, Oanfoljende fig. 4).
ΔFosB-yndeksje yn NAc ferbynt de antidepresjintêre effekt fan fluoxetine
Om direkte problemen it belutsenens fan soksoarte ΔFosB-ynduksje yn 'e gedrachseffekten fan fluoxetine, hawwe wy viral allinich ΔJunD of GFP (as kontrôle) eksperiminte yn NAc fan earder beskeadige mûzen. De helte fan 'e mûs yn elke groep waard dan behannele foar trije ekstra wiken mei fluoxetine of fyts. As ferwachte hat fluoxetine behanneling fan Mäusen oertsjûgjende GFP yn NAc in oerdracht fan sosjale evoasje dy't troch chronysk maatskiplik ferwûn is. Yn tsjinstelling ta overexpresje fan ΔJunD blockearre dit therapeutyske effekt fan fluoxetine (Fig. 3c), it stypjen fan 'e hypoteze dat ΔFosB yndeksearring yn NAc ferplichte is foar antidepresintêre aksje. Boppedat makke virale mediïntearearexpresje fan ΔFosB yn 'e rat NAc in wichtige antidepressant-like effekt as gemocht troch fermindere tiid fan ymmobiliteit op dei 2 fan de twongen swim test (Oanfoljende figuer 5a). De fierdere analyse fan gedrach yn dizze test lêze ΔFosB-yndirekte ferheging yn sawol swimmen as klimaat (Oanfoljende fig. 5b-d), funksjes oangeande feroaringen yn serotonergyske en noradrenergyske meganismen26. Wierskynlik, raten fan de ΔFosB yn NAc hawwe de fergriemde tiid op 'e earste dei fan' e test fermindere, ynterpretearre as pro-motivatyske effekt (sjoch Onlinemethoden en Oanfoljende fig. 5e-h).
AMPA-receptor-regelje yn NAc mediavt wjerstân
ΔFosB regulearret de transkripsje fan ferskate genen yn NAc24,27. Ien ynstelde doelg is ynsteld: de AMPA glutamate-resonteur-subunit GluR2: mice overexpresjonearje ΔFosB yn NAc hawwe ferhege nivo's fan GluR2, sûnder effekten op oare glutamate reptor-subunits22. Dizze selektive opregulaasje fan GluR2 yn NAc is keppele oan in ferbettering fan medisyn en natuerlik belib22,28. Om de mooglikheid te bepakken dat de modulaasje fan GluR2 bydrage oan de pro-resilience-aksje fan ΔFosB, hawwe wy GluR2-ekspresje yn NAc nei chronologyske beslút besocht. Wierskynlike mûzings hawwe in wichtige ôfwikkeling fan GluR2-nivo's yn dizze harsensregion yn ferliking mei kontrôles, wylst elke mûs sjen dat GluR2-nivo's (Fig. 4a). Wylst de meganisaasje ûnderdiel fan 'e ûnderdrukking fan GluR2-ekspresje yn sêfterbere muzen bliuwt ûnbekend, komt de yndeksje fan GluR2 yn' e ferminderjende mekses in direkte ynfloed fan ΔFosB op 'e GluR2-gene, om't wy fereaske ferbining fan ΔFosB nei de GluR2-promotor fûn hawwe troch gebrûk fan chromatine-immunoprecipitation (ChIP) (Fig. 4b), en kwantitative PCR (qPCR) joech ynstelde yndeksearring fan GluR2 mRNA-nivo's yn NAc fan fermogensmussen (Fig. 4c), dat parallels de duorsume yndeks fan ΔFosB. Spesjaal waard GluR1 tsjinal sosjale besluten regulearre: wy observearre gruttere ekspresje yn sêfterbere mûzels en fergriemen ekspressyf yn ferminderende muzen (Fig. 4a). Der binne lykwols gjin oerienkommende feroarings yn 'e GluR1 mRNA-ekspresje te sjoen, foar it suggestjen fan post-oersettingsmeganismen. Dêrnjonken hat de kwantum fluoxetin behanneling fan net ferslein mûzels GluR2 nivo's yn NAc (Fig. 4d), en analyze fan minsk postmortem NAc tissue út deprimearre pasjinten die bliken dat de GluR2-nivo ferlykber wie mei controle (Fig. 4e). Gjin feroarings yn GluR1-nivo waarden fûn (Fig. 4e).
Pro-fermogen, antidepressant-like effekt fan GluR2 yn NAc
De oanwêzigens fan GluR2 hat djippe effekten op AMPA-receptors: GluR2-ûntbrekkende AMPA-receptors binne Ca2+-peremeleare en werjaan fan gruttere receptor-conduit en sterke ynderlik rjochting streamen, yn ferliking mei GluR2-hanthavenjende reseptors29. Om ús biogemyske resultaten te komplementearjen, sochten wy dêrom folslein-sel foar spultsje-klamm-opnamen fan middelbere spiny-neurons yn NAc fan net ferslein mûzen en nei sosjale besmetting yn sawol duvellike en susceptible bisten. Aktuele spanningsferhâldingen fan AMPA-ferwidering ferwûne eksoatyske postsynaptyske streamingen (EPSC's) joegen in signifikant gruttere ynderlike rjochtsifikaasje yn 't oanfetsjende muzen (Fig. 5a-c) yn fergeliking mei kontrôles, yn konsekwins mei it ferhege ferhâlding fan GluR1: GluR2 sjoen ûnder dizze betingsten. Hoewol't de mjitte fan rjochtseksje yn sellen opnommen waard fan sêfterbere muzen, wiene wy in heul wichtige feroaring yn 'e rjochtsifikaasje yn ferliking mei sawol kontrôle en elke groep. De konsistinsje fan dizze fynstelling is oanjûn troch it feit dat de mjitte fan it rjochtsjen fan alle sellen fan sêfterbere mûzen de betsjutting foar de kontrôlesintels sjoen. Dêrnjonken fûnen wy dat it nivo fan berekkening yndirekt korrelearre mei maatskiplike ferwidering (Fig. 5d), suggerearret dat feroarings yn 'e GluR1: GluR2-ferhâlding meie dit gedrach mei te dwaan. Om de gruttere prestaasjes fan GluR2-ûntbrekkende reptors yn gefoelige mûzen te befestigjen, brûkten wy slices fan kontrôle en sêfsklusbere mekses mei 1-naphtylacetylperperine (NASPM), in selektearjende blokker fan GluR2-ûntfankende AMPA-receptors. Evonklike EPSC's yn neuroanen binne opnommen fan sêftbere mûzen (Fig. 5e-f) waarden troch NASPM signifikant fermindere, wylst demonstrekt dat GluR2-ûntbrekende AMPA-receptors signifikant mear bydrage oan glutamatergyske transmissia yn sêfterbere mûzels as kontrôles. Fan 'e notysje wie it effekt fan NASPM yn sêfterbere mûzen minder as foarsjoen fan it grutter feroarjen yn' e rjochting. Dizze ûnderskieding is lykwols net iensidige30 en kin útfolge wurde fan post-oersettingswizigingen of protein-protein-ynteraksjes mei GluR2 (sjoch diskusje), of krekt de omfang fan NASPM-eksposysje. De stim-ynfoedige ferheging fan ynwarde rektifikaasje dy't beoardiele waard yn sêftmoedige mûzjes wie net fûn yn fermogensmussen (Fig. 5a-d), yn oerienstimming mei de beoordelde ôfwiking fan GluR1 en ferhege fan GluR2 ûnder dizze betingsten. Wy sjogge lykwols gjin fermindering fan ynderlike rjochtsifikaasje yn ferminderende muzen yn ferliking mei kontrôles (sjoch diskusje).
AMPA-receptor-komposysje wurdt differinsjele regele yn sêfterbere en fermogenske mûzen
Antidepressant-like effekten fan AMPA-receptorblokade yn NAc
Dizze gegevens jouwe oan dat fersterkere AMPA-reptorfunksje (ferhege GluR1: GluR2-ratio) yn NAc fan susceptible mice fördert maatskiplike ferwidering, wylst gearkomste AMPA-funksje (ferlege GluR1: GluR2-ratio) bydrage oan ferwidering. Om dizze hypoteze te hifkjen, hawwe wy de AMPA-receptor-antagonist NBQX direkt yn 'e NAc fan fersmiten mice fuortendaliks foardat de sosjale evolúsjeprotest ynfet. NBQX hat sosjale ynteraksje tiid (Fig. 4f), toande dat de blokade fan 'e snelle eksitatorike ynfier oan' e NAc tsjin 'e útdrukking fan dizze skriklike effekt fan' e kwantike sosjale stress is. NBQX feroaret algemiene lokomotoraktiviteit (Oanfoljende fig. 6). Dêrnjonken wie de antidepressant-like effekt fan in single infuzion fan NBQX oer sosjale avoerens lang duorrend as moeten werprate ien wike letter fierdere fierder ferbetterjen fan sosjale ynteraksje.
Wy folgje neist viraleal eksperiminteel GluR2 selektiv yn NAc fan sêftmoedige mûzels. GluR2-ekspresje folslein feroare de sosjale avoazje dy't troch chronike maatskiplike nederlaach (Fig. 4g), it stypjen fan de werjefte dat GluR2-upregulaasje yn NAc is in kaaimeganisme fan wjerstânsfermogen. Wierskynlik wie it effekt fan GluR2-overexpresje foar minstens 10 dagen nei operaasje (Fig. 4g) doe't virale mediarde GluR2-ekspresje folslein ûntlutsen is. Oarsom, yn ferminderjende mûzen, oerfereksje fan 'e ûnbesteande ferzje fan GluR2, GluR2Q, dy't GluR1 yn funksjoneel ûndersyk liket, de muzen fermannichere wurde foar sosjale besmetting (Fig 4g), it stypjen fan 'e útsjochting dat AMPA-opfettorfunksje yn NAc draacht by oan susceptibiliteit.
SC1, in oar ΔFosB-doel, is ek in mediator fan wjerstânsfermogen
Om te identifisearjen ekstra ΔFosB-targetgenes dy't bydrage oan ferwidering, fergelike wy fergelike gene ekspresje arraydatasetten dy't ûntfongen binne fan 'e NAc fan bitransgeneare mice overexprimearje ΔFosB en fan C57Bl / 6J mice 48 oere nei chroniek maatskiplike nederlaach dy't in ferminderjend fersyfile fenotype sjen litte10,24. Fig. 6a lit de signifikante (> 75%) oerlaap sjen tusken genen dy't yn NAc binne feroarsake sawol troch ΔFosB as troch fearkrêft. Under dizze genen (neamd yn Oanfoljende tafel 2), keazen wy foar de fierdere analyse SC1, basearre op it grutter fan har yndeksje yn beide rezjyzjes en op ΔFosB overexpresje. SC1, ek wol Sparc neamd wurdt, is in anty-adhesive matrixmolekûl, dy't tige ekspresje yn it folwoeksen hert, dêr't it yn 'e postsynaptyske tichtens pleatst wurdt en synktikaal belutsen is plasticisme31. Om direkt de potensjele rol fan SC1 te beoardielje, hawwe wy SC1 in NAc fan susceptible mice skreaun. SC1 hat de sosjale avoerens fan feroarsake troch chronike maatskiplike nederlaach (Fig. 6b). SC1-overexpresjonearring hat ek in antidepressant-like effekt op 'e dei fan 2 fan' e rat fersmite swim test (Fig. 6c en Oanfoljende figuer 7a-c), mar hie gjin effekt op basaallotomotoraktiviteit en dreechbefoardige gedrach (Oanfoljende fig. 7-g). Dêrnjonken fûnen wy in sterke tendins foar degressearre SC1 nivo's yn minsk postmortem NAc tissue fan depresidene pasjinten (Fig. 6d).
Pro-fermogen, antidepressant-like effekten fan SC1 yn NAc
DISKUSJE
De resultaten fan 'e hjoeddeiske stúdzje biede de earste bewiis foar molekulêre oanpassingen dy't yn' e middelste spiny neuronen fan NAc hawwe dy't ûnderwylste responsen hawwe oan chronike stress en it befoarderje oan de therapeutyske effekten fan chronike antidepresintantyske behanneling. Wy litte sjen dat basale nivo's fan ΔFosB yn NAc bepale in ympulberens fan 'e yndividuele yndividu yn' e maatskippij fan 'e maatskippij, en dat de mjitte fan' e ΔFosB-yndeksje yn antwurd op chronike stressens ûntsteane oanfallende en flechtige antwurden op dy stress. Wy sjogge fierder dat de suksesfolle ynbrekking fan gedrachsûntstekkingen dy't yn sêfterbere dieren feroarsake wurde troch kwantyske floofoxetine administraasje fereasket de yndeksearring fan 'e drugs fan' e ΔFosB yn dizze harsensregio. Dizze fynsten jouwe oan dat ΔFosB-ynduzikaasje yn NAc sawol in needsaaklike en genôch meganisme fan wjerstâns en antidepresintêre responsen is. It fûnjen fan legere nivo's fan ΔFosB yn NAc fan deedere minsken stipet de relevânsje fan dizze observaasjes yn mûsmodellen nei klinyske depresje. ΔFosB regulearret NAc-funksje troch indrukearjen of opdrukken fan talensyngenen24,27. Wy identifisearje twa fan har doelgenes, de AMPA-reptor-subunit GluR2 en SC1, in extracellulare matrixprotein, en levert har direkt yn fertsjinnende wjerstân oan sosjale beswierskrêft.
Soksoarte pro-resiliency-rol foar ΔFosB yn 't ramt fan chronike stressing is nijsgjirrige yn ljocht fan in ryk fan bewiis foar ΔFosB's belutsenens yn regeling fan responses op drugs fan misbrûk en natuerlike belestingen lykas iten, seks en eksercisaasje19. ΔFosB wurdt yn NAc bedrige troch drugs en natuerlike belestingen, en ferheegje lekkerjende antwurden op dizze stimulearrings. It is dêrmei belutsen as in mediator fan bepaalde aspekten fan drugsbedriuw. De hjoeddeistige fynsten yn stressmodellen jouwe grûnslach nije ynsjoch yn 'e rol fan dit protein yn' e regeling fan komplekse emosjonele gedrach. Under normale omstanningen wurdt ΔFosB op heechste nivo's yn NAc fertsjinne yn ferliking mei alle oare harsensregio's19. Wy hypothetearje dat nivo's fan 'e FosB yn NAc in wichtige rol spylje by it ynstellen fan it nivo fan in motivaasje fan in yndividu yn' e yndividu en yn 'e rjochting fan motivearre gedrach foar promininte lokkige stimulâns. It fuortheljen fan omjouwende stimulearring yn 'e duorsume isolemint fergruttet basalle nivo's fan ΔFosB yn' e mûs NAc, dy't har motivaasje befoarderje en har kwetsberens te ferheegjen ta chronike sosjale stress, lykas wy hjir sjen litte. De beoardielde fermindering fan ΔFosB-nivo's yn postmortem NAc fan depredige pasjinten is yn oerienstimming mei dizze hypoteze, en beslacht in rol fan ΔFosB yn 'e beweechlike motivaasje en lean te finen yn in protte minsken mei depresje. Oarsom is de mooglikheid om ΔFosB yn NAc te stimulearjen yn antwurd op chronike stressing, kin in yndividu om motivaasje en natuerlike belesting te stimulearjen, nettsjinsteande de trochgeande stress, in hypoteze konsekwint mei aktuele opfettingen fan wjerstânsfermogen yn 'e minske1,2. Wy hoopje fierder dat induction fan ΔFosB yn NAc troch chronike eksposysje foar drugs fan misbrûk, dy't folle grutter is yn grutter as dat sjoen wurdt mei stress of natuerlike belesting19, in resultaat yn in pasyologyske mjitte fan fersterkende motivaasje op in manier dy't de belestingsstekuorring tsjin 'e sterker drugs stimul isi.
Faaks binne spesifike funksjes fan dizze hypoteze nedich foar ûndersyk. De yndeksje fan ΔFosB yn NAc troch chronike stress of troch fluoxetine kinne ferwachte wurde om drugsredulaasje te ferheegjen. Ja, komorbiditeit fan depresje en ferslaving is goed yn 'e minske fêstlein, en krusensensisearring tusken drugs fan misbrûk en stress is oanwêzich yn nagels32-34. Oan 'e oare kant, depresje en ferslaving binne beide heule komplekse, heterogene syndromen en de measte minsken mei depresje hawwe gjin socht en fice fersa. Boppedat hat flooxetine gjin dúdlike effekten op medisynaktive reaksjes yn bisten, en is gjin effektive behanneling fan ferslavingen yn ferskeidingen dy't net ek deprimearre binne. Yn oerienstimming mei dizze kompleksiteit hawwe wy fûn dat gefoelige mûzen, net ferminderjende mûzels, yn 'e sosjale ferske paradigm sjen litte ferwiderje reaksjes op drugs fan misbrûk10. Dit soe sizze dat de fersterke kwetsberens fan sêfterbere mûzels foar drugs fan misbrûk troch in protte oare oanpassingen yn NAc en op oare plakken beynfloede wurdt, krekt as ien foarbyld BDNF, dy't yn foarkommende, net fermindere, Mäuse yn NAc befoardere en beweecht drugsmechanismensjen 10.
De ynterpretaasje dy't ΔFosB befoarderet aspekten fan ferslaving, wylst de fermogen foar stress befoarderje, is net ferrassend dat de komplekse relaasjes bepaald wurde tusken de rol fan in beskreaune protte yn NAc yn fersiken tsjin depresje-modellen. Guon proteins (bgl. BDNF) befoarderje opnij oan drugs fan misbrûk en te beynfloedzjen, wylst in protte oare protten tsjin beide effekten tsjin tsjinoer effekt oandwaan: bygelyks CREB yn NAc produkt in pro-depresje-fenotype, bliuwt lykwols antwurden op drugs fan misbrûk sjen 4,10.
Dizze befinings betinke op it ferlet fan fierdere ûndersiken by it bepalen fan molekulêre ûnderpinnings fan komplekse emosjonele gedrach, en it belang fan it gebrûk fan it breedste mooglik gebiet fan gedrachstests yn sokke ûndersiken. De resultaten jouwe ek oan dat as fereaske, ΔFosB allinich de folsleine fenomenen fan depresje en oanfreegjen net ferklearje, it is in kaairegulator fan NAc-ôfhannele belibjenmeganismen en dêrby is wichtich by it bemiddelen fan bepaalde aspekten fan beide betingsten.
In grutte befeiliging fan dizze diskusje is lykwols de ferskillende selptypen yn NAc, wêryn ΔFosB yn stress- en ferslavingsmodels yndrukke is. Drugs fan misbrûk en natuerlike yndielen jouwe ΔFosB yn it foarste plak yn 'e subklasse fan middelbere spiny neuronen yn NAc dy't útdrukking D1 dopamynfektoaren19,22, wylst stress de ΔFosB rûkt likegoed binnen D1 en D2 Receptor-hanthavene medium lintsjes neuronen20. Dizze differinsjaal yndeksie kin dramatyske funksjonele konsekwinsjes hawwe, om't de kapasiteit fan ΔFosB om fertsjinjen te ferheegjen is foar D1 klasse neuronen allinich19.
De identiteit fan GluR2 as in doelgat dy't belutsen is by it fertsjinjen fan pro-resilience-effekt fan ΔFosB, is wat ljocht op dizze oerienkomsten. Wy toane dat gefoeligens yn mûzen en minsklike depresje ferbûn binne mei in fergrutting yn it GluR1: GluR2-ratio yn NAc, dat oanwakket dat in gruttere medium-spiny-neuron-eksitabiliteit opgiet nei antwurd op glutamate.
De NAc kriget glutamatergyske ynputen fan ferskate harsensregio's, benammen prefrontal cortex, amygdala, en hippocampus35. Sokke glutamatergyske ynput modulet de wearde en salangens fan loynjende en ferrifeljende stimulearrings en stipet dêrmei motivierearre gedrach36-38. Jierige stúdzjes binne konsistent mei ús hypoteze dy't de NAc-eksitabiliteit ferbettere kin stimulearring stimulearje. Ferwiderjende swim stress is synaptyske krêft en AMPA-reptorfunksje yn NAc39, wylst glutamate infusion yn NAc it swimgedrach yn 'e twongen swim testet, in pro-depresje-like effekt40. Mear generaal, fergrutte NAc fjoerings kodert aventive staaten yn ferskate diermodellen41. Feroarings yn NAc-aktiviteiten binne beoardiele yn pasjinten mei grutte depresje42 en yn spesjale troepen waarden soldaten pre-selektearre en te trenen om te fermindere te wêzen yn it gefal fan swiere trauma43. In eksterne sfear stimulearje fan subgenuale cingulate cortex of NAc (in wichtich doel fan subgenuale cingulate cortex), in ynterventing tinken om de eksitabiliteit fan 'e stimulearre harsregion te ferleegjen, ferliedt depresjeare symptomen yn behanneling-refraktêre pasjinten3,44.
Krekt as stressmodellen is de ferheging fan glutamatergyske responsen yn NAc ek belutsen by drugsbedriuw30,45-47. Dit befettet in groei fan GluR2-ûntbrekkende AMPA-receptors yn dizze harsensregio30,47, fergelykber mei wat wy hjir rapportearje foar stressaksjens. Mei-elkoar fersterke dizze beoardielingen de ynteressante mooglikheid dat fergrutte glutamatergyske transmission yn NAc de kwetsberens foar sawol de fersmoarging en depresje befoarderet. De tsjinoerstelde feroaring, dat is in fergrutte GluR1: GluR2-ferhâlding, hjir yn NAc fan fermogende mûsen sjen litten, beslút dat lytser as fertsjinwurdigere glutamatergyske funksje beskermje kin tsjin 'e slimme effekten fan chronike stress. Dit is konsekwint mei beoardielen dy't GluR2-aktiviteit fergrutte, of fermindere GluR1-aktiviteit, yn NAc fersterking en motivaasje28,37,48. De kapasite fan fluoxetine nei de likegoed stimulearje GluR2-ekspresje yn NAc heeft de mooglikheid dat reduzearre glutamate ynferhâlding fan dizze harsensregio ek bydrage kin oan antidepresintêre reaksjes. Trochdat wy hjir sjen litte dat in ynhibaasje fan AMPA-reptorfunksje binnen de NAc in krêftige en lange libbene anty-presintator-like antwurde.
Wyls de feroarings dy't wy yn AMPA resinteare ekspresje yn NAc fan sêfsklusbere messen binne konsekwint mei ús elektrophysiologyske waarnimmingen, binne de feroaringen dy't beoardiele binne yn ferwidering binne komplekser. Wy krigen gjin elektrophysiologyske bewiis foar fermindere GluR2-ûntbrekende AMPA-receptors yn NAc fan flechtige muzen yn ferliking mei kontrôles. Wy hypotezearje dat ΔFosB-middeleaze yndeks fan GluR2 yn wjerstân is allinich ien fan in protte oanpassingen dy't yn NAc hawwe dat ynfloed op glutamatergyske transformaasje en dat, wylst dizze oanpassing genôch is om de ekspektive AMPA-receptorfunksje te sjen yn sêftmoedigens, it feroaret net net wizigingen yn 'e tsjinoerstelde rjochting. Ja, ús gegevens jouwe komplekse regeljouwing fan glutamatergikaasje yn NAc nei chronike maatskiplike nederlaachstress. De tsjinoerstelde feroarings yn 'e GluR1-ekspresje yn dizze harsensregio yn susceptibiliteit tsjin fersnelling binne net sjoen op it mRNA-nivo, noch binne de fermindere nivo's fan GluR2 yn oanfolling sjoen op it mRNA-nivo. Dit is konsekwint mei post-oersettingswizigingen, wêrûnder feroarings yn AMPA-reptor-traffikken, spylje ek in wichtige rol, lykas bepaald is yn drugsmuseummodellen30,47.
De komplekse regeljouwing fan glutamatergikaasje yn NAc troch chronike stress is bepaald troch ús ûntdekking fan SC1 as in oare doelgreep foar ΔFosB, dy't, lykas yndeks fan GluR2, middel asjebleaft. SC1 is bekend om synaptyske plastysiteit te regeljen31. As gefolch fan syn anty-haftige eigenskippen kin SC1 yndeksearring yn NAc in mear permissive omjouwing foar de struktureel feroarings jaan dy't de plastikiteit by glutamatergyske synapses begeliede dy't bepaald binne foar fêstigens. Bygelyks, resinte bewiis lit sjen dat it fuortsterkjen fan de ekzelletellige matrix de diffusion fan AMPA-receptoaren en dêrtroch befoarderet synaptyske plastysiteit49.
Gearfetsjend stypje ús resultaten in skema wêrby't ΔFosB yn NAc medisinen ferwiderje yn 'e persoan fan' e chronike stress yn part troch it yndrukearjen fan in foarm fan synaptyske plastykens, dy't it sterke negatyf assosjatyffolle learen yn 'e problemen mûs ûntjilde. Bygelyks, ferheging fan GluR2-ûntbrekkende AMPA-receptors yn NAc, dy't wy sjoen hawwe yn sêfsklusbere mûzen, binne toand wurde oan responsêden op kokaïne-assosjearre toetsen fergrutsje dy't begeunstigje en weromlûke yn ferslavingsmodellen30,47. De tsjinstelling fan glutamatergyske toan yn fêste mûzen, troch it ferbetterjen fan GluR2 en miskien yndeksje fan SC1, kin in heulende stimulus leverje, lykas in nije mûs yn 'e sosjale ferske paradigm, minder kinne NAc neuroanen aktivearje en tagelyk aktivearje -direkt gedrach om fierder te gean fan 'e stress. Oare generaarjes jouwe de wierskynlike belutsenheid fan in soad oanfoljende doelen fan ΔFosB ek oanwêzich oanwilligens. De dominante rol spile troch ΔFosB en har doelstellingen yn in yndividu yn 'e fermogen om positiv oan te passen oan chronike stress op te rjochtsjen fan grûnslach nije leanen foar it ûntwikkeljen fan romantyske antypresjonistyske behannelingen.
METHODS
Methods en assosjearre ferwizings binne beskikber yn 'e online ferzje fan it papier by http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Oanfoljende materiaal
Wetter - Agrarwetter
Klik hjir om te besjen.(1024K, doc)
Klik hjir om te besjen.(136K, pdf)
Acknowledgments
Dit wurk waard stipe troch subsydzjes fan it Nasjonaal Ynstitút foar Mental Health en troch in ûndersyksbûn mei AstraZeneca. Wy tankje Drs. P. McKinnon en H. Russell foar it goede kado fan de SC1 cDNA. Wy tankje ek I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron en D. Vialou foar nuttige diskusje en reaksjes op manuskript.
Fuotnoten
Author Contributions VV en EJN wiene ferantwurdlik foar algemiene stúdzjeregel. QL en VV ûntwurpen, ûndersocht en analysearren RNA en ChIP eksperiminten. AJ Robison ûntwurp, studearre, analysearre elektrophysiologyske stúdzjes. HEC en VV ûntwikkele en fiere de NBQX-apokalyske eksperiminten. QL, DMD, ELW en VV hawwe de stereotaksyske operaasjes útfierd. YNO klon de SC1 cDNA yn de HSV fektor. YHO die de AP1 luciferase assay útfierd. QL, DMD, DW, en VV ûntwurpen en sochten de sosjale isolearjende eksperiminten. VV, ELW, en AJ Rush rjochten maatskiplike nederlaachtests en immunhistochemyske kwantifikaasje. SI, QL, BW, en VV fûnen en analysearre ratoperaasje en twongen swim test. EM en RN joegen de virale fekkers foar virale transgenes. MAS, VK, OB en VB wiene VV yn maatskiplike nederlaach en biogemyske analyze en stipe kwaliteitsbehear oer de gegevens fan sosjale nederlaach. SG en CAT joegen it minsklike post-mortem brain tissue. VV en EJN skreau it papier mei help fan 'e oare auteurs.
Auteurynformaasje Ferwizings en tagongsrjochten is ynformaasje beskikber www.nature.com/reprints.
Oanfoljend Oanfoljende ynformaasje is keppele oan de online ferzje fan it papier by www.nature.com/natureneuroscience/.
Referinsjes
1. McEwen BS. Fysiology en neurobiology fan stress en oanpassing: sintrale rol fan 'e harsens. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology en molekulêre genetyske fermogen. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC fergees artikel] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. It taren fan ôfnormale neuronale sirkels yn stimmings en angstmooglikheden: út it laboratoarium nei de klinyk. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC fergees artikel] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. De molekulêre neurobiology fan depresje. Natuer. 2008; 455: 894-902. [PMC fergees artikel] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Untwikkelje in aginda foar oersettingsûndersiken oer wjerstâns en kwetsberens nei trauma eksposysje. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Langfristige beoardieling fan autonome sirkadyske ritmen nei koart intermittenter sosjale stress. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. De tydlike dynamyk fan 'e stress respons. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonen en it betoene brain. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia en motivaasjefermogen yn rat: ynfloed fan chronike maatskiplike stress. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Molekulêre oanpassings dy't ûnderstypje fan gefoeligens en wjerstân tsjin sosjale beslissingen yn 'e harsensbeliedregio's. Sel. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Wichtichste rol fan BDNF yn 'e mesolimbyske dopamynespaad yn sosjale beslút stress. Wittenskip. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Akwisysje fan kokaïne sels-administraasje nei sosjale stress: rol fan accumbens dopamine. Psychopharmakology (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping fan de harsens op sosjale stress yn nagels mei c-fos útdrukking: in resinsje. Klam. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Differinsjoneel útdaging fan c-fos mRNA binnen neurokines fan manlike hamsters dy't eksakte of chronike nederlieding eksperiminteare. J neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Ferhege kortikaal ekzelletulêre nivo's fan cholecystokinin-like materiaal yn in model fan anticipaasje fan sosjale beslút yn 'e rat. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Effekten fan fluoxetine op fertochte defiziteën dy't troch chronike sosjale stress yn 'e rat binne. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Imipramine-behanneling en wjerstânsfing sjogge in identike chromatine-regulaasje yn 'e mauskerne accumbens yn depresje-modellen. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC fergees artikel] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Antidepresjonistyske aksjes fan histone-deacetylase ynhibitoren. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC fergees artikel] [PubMed]
19. Nestler EJ. Resinsje. Transkrystaalmeganismen fan ferslaving: rol fan DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC fergees artikel] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Ynduksje fan deltaFosB yn belang-ferbûne harsensstruktueren nei chronike stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langstige feroaring yn mesocorticolimbyske struktueren nei repetitive sosjale beslissing stress yn rat: tiidskursus fan mu-opioid reptor mRNA en FosB / DeltaFosB immunoreaktiviteit. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC fergees artikel] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Ekspresje fan 'e transkriptyffaktor deltaFosB yn it hert kontrolearret sensibiliteit foar kokaïne. Natuer. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Induzibele regionale spesifike ekspresje fan in dominante negative mutint fan c-jun yn transgene muzen fermindere de sensibiliteit foar kokaïne. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Bestjoeren fan geneel ekspresje en kokaïnebelied troch CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. CREB-regeljouwing fan 'e nucleus accumbens-eksitabiliteit fertsjintwurdiget sosjale isolaasje-yndirekte gedrachsûngelikingen. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC fergees artikel] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktive gedrach yn 'e rat hat twongen swim test ûnderskied makke troch serotonergyske en noradrenergyske antidepresinten. Psychopharmakology (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Genome-wide analyze fan chromatine-regelje troch kokaïne hat in rol foar sirtuinen. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC fergees artikel] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Braune liening regele troch AMPA-receptor-subuniten yn kearn accumbens shell. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA-reptor-traffik by eksitatoryske synapses. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Formaasje fan Accumbens GluR2-ûntbrekkende AMPA-receptors mediïttearret inkubaasje fan kokaïne. Natuer. 2008; 454: 118-121. [PMC fergees artikel] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. It extrazellulêre matrixprobleem SC1 / hevin pleatst oan eksitative synapses nei status status epileptikaus yn 'e rat lithium-pilocarpine befêstigingmodel. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Langstige gedrachsinnige en neuronale cross-sensibilisaasje oan amfetamine, dy't troch repetitive koarte sosjale fersmoargingstressen beynfloede is: Fos yn 'e ventral tegmentale en amygdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. In rol foar harsensstressystemen yn bedriging. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC fergees artikel] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sosjale stress fergruttet de akwisysje fan kokaïne sels-administraasje yn manlike en froulike ratten. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia beleane netwurk: mikroskoalle. Neuropsychopharmakology. 2010; 35: 27-47. [PMC fergees artikel] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Ungedienbere motivearring yn bedriging: in patology yn prefrontal-accumbens glutamate-transmissia. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge, KC. Glutamate motiveinsjele ensembles yn de nucleus accumbens: rostrocaudale shell-gradientsen fan eangst en itenjen. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Bestjoeren fan fjoer fan dopaminergyske neuronen en kontrôle fan doel-rjochte gedrach. Trends Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stress-yndirekte feroaringen yn Nucleus Accumbens Glutamate Synaptyske plastysiteit. J neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Glutamate frijlitting yn de nucleus accumbens is belutsen by de gedrach fan de gedrach fan de PORSOLT-swim test. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neuroanen wurde yntinsearre opnommen foar lekkerjende en ferfelende smaakfiere, kodearje har foarbylden en binne ferbûn oan motorútfier. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Funksjonele neuroanatomyske substraten fan feroare belibbingferwurking yn grutte depresjeare ûngelok dy't troch in dopaminergyske probleem oanjûn binne. Arge Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Belestingskrêft yn wjerstân tsjin heftige trauma: In fMRI-ûndersyk fan flechtige spesjale troepen soldaten. Psychiatry Res. 2009; 172: 75-77. [PMC fergees artikel] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Djipte fan harsens stimulearjen om skriklike lieningen te fertsjinjen fan anhidonia yn refraktoarjende grutte depresje. Neuropsychopharmakology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Opnij kokaïne fertsjinnet glutamate receptor-subunitnivo's yn 'e kearn accumbens en ventral tegmental gebiet fan raten dy't gedrachsinnisyntwiziging ûntwikkelje. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Cell-ûndergrûn AMPA-reptofers yn 'e rat-nucleus accumbens ferheegje yn' e kokainewinning, mar ynternalisearret nei kokaïne útdaging yn feriening mei feroare aktivaasje fan mitogen-aktive proteine kinasen. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC fergees artikel] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: in biogemyske brêge, dy't Accumbens dopamine en glutamate-systemen yn 'e kokaïne sykje. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, fjilden HL. Hemmings fan 'e nucleus accumbens neuroanen kodearje in gatale sinjaal foar belesting-direkte gedrach. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Braak extrazellulêre matrix beynfloedet AMPA-receptor-laterale mobiliteit en koartynnyske synaptyske plastysiteit. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Transgene dieren mei induzibele, soargelde gene ekspresje yn brain. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;