DeltaFosB yndeksearring yn orbitofrontale kortex potentiate lokomotorensitarisaasje neidat de kognitive dysfunksje feroarsake waard troch koäkiint. (2009)

KOMMENTAAR: Stúdzje lit sjen dat DelatFosB cand feroarsaakje beide sensibilisaasje en desensibilisaasje (tolerânsje). 
 
Pharmacol Biochem Behav. Sep 2009;93(3):278-84. Epub 2008 16 desimber.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Boarne

Department of Psychiatry, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Feriene Steaten. [e-post beskerme]

Abstract

De effekten fan geweldig drugs feroarje mei werhelle gebrûk: in protte yndividuen wurde tolerant foar har noflike effekten, mar ek gefoeliger foar negative gefolgen (bgl. eangst, paranoia, en begearte nei drugs). Begryp fan 'e meganismen dy't ûnderlizzende sokke tolerânsje en sensibilisaasje kinne weardefolle ynsjoch leverje yn' e basis fan drugsôfhinklikens en ferslaving. Wy hawwe koartlyn sjen litten dat chronike kokaïne-administraasje it fermogen fan in akute ynjeksje fan kokaïne fermindert om ympulsiviteit yn ratten te beynfloedzjen. Dochs wurde bisten ympulsiver by it weromlûken fan kokaïne selsadministraasje. Wy hawwe ek sjen litten dat chronike administraasje fan kokaïne de ekspresje fan 'e transkripsjefaktor DeltaFosB yn' e orbitofrontale cortex (OFC) fergruttet. It imitearjen fan dizze drugs-induzearre ferheging yn OFC DeltaFosB fia virale-bemiddele genoerdracht mimiket dizze gedrachsferoarings: DeltaFosB-over-ekspresje yn OFC induceart tolerânsje foar de effekten fan in akute kokaïne-útdaging, mar sensibilisearret rotten foar de kognitive sequelaes fan weromlûken. Hjir melde wy nije gegevens dy't demonstrearje dat it fergrutsjen fan DeltaFosB yn 'e OFC ek bisten sensibilisearje foar de lokomotor-stimulearjende eigenskippen fan kokaïne. INnalysis fan nucleus accumbens-weefsel nommen fan rotten dy't DeltaFosB yn 'e OFC oer-ekspresje en chronysk behannele wurde mei saline of kokaïne jout gjin stipe foar de hypoteze dat it fergrutsjen fan OFC DeltaFosB sensibilisaasje potensjeart fia de nucleus accumbens. Dizze gegevens suggerearje dat sawol tolerânsje as sensibilisaasje foar de protte effekten fan kokaïne, hoewol skynber tsjinoerstelde prosessen, parallel kinne wurde feroarsake fia itselde biologyske meganisme binnen deselde harsensregio, en dat drugs-induzearre feroaringen yn gene-ekspresje binnen de OFC in wichtige rol spylje yn meardere aspekten fan ferslaving.

1. Ynlieding

Tde ferskynsels fan tolerânsje en sensibilisaasje lizze yn it hert fan hjoeddeistige teoryen oer drugsferslaving. By it beskôgjen fan 'e Diagnostic and Statistical Manual (American Psychiatric Association DSM IV) kritearia (1994) foar substans misbrûk oandwaning, is ien fan' e wichtichste symptomen dat de drug brûker wurdt tolerant foar de noflike effekten fan de drug en fereasket mear drug te berikken itselde "heech". Tolerânsje ûntwikkelet lykwols net mei gelikense snelheid foar alle effekten fan in medisyn, wat liedt ta fatale oerdoses as brûkers har drugsyntak eskalearje. Chronike drugsbrûkers wurde ek sensibilisearre, ynstee fan tolerant foar, oare aspekten fan 'e drugsûnderfining. Alhoewol't it genot fan drugsyntak stadichoan minder wurdt, nimt de winsk om drugs te nimmen, en drugsferslaafden wurde faak sensibilisearje foar negative effekten fan 'e drugs (bgl -begearte en -sykjend gedrach (Robinson en Berridge, 1993). Troch it begripen fan 'e biologyske meganismen dy't sensibilisaasje en tolerânsje foar in medisyn ûnderbouwe, wurdt hope dat manieren sille wurde fûn om it proses fan ferslaving te kearen of te remmen.

As resultaat is it ferskynsel fan lokomotorsensibilisaasje yntinsyf ûndersochtbenammen yn laboratoariumknaagdieren (sjoch (Pierce en Kalivas, 1997) om te besprekken). Psychostimulante medisinen lykas kokaïne en amfetamine ferheegje lokomotoraktiviteit. Nei werhelle administraasje wurdt dizze reaksje sensibilisearre en wurdt it bist signifikant hyperaktyf nei in acute medisynútdaging. It is no goed fêststeld dat lokomotor sensibilisaasje crIt hinget ôf fan feroaringen yn dopaminergyske en glutamatergyske sinjalearring binnen de nucleus accumbens (NAc) (sjoch (Kalivas en Stewart, 1991; Karel et al., 1994; Wolf, 1998). In oerfloed fan molekulêre sinjaalproteinen binne ek identifisearre dy't kinne bydrage oan de ekspresje fan dizze sensibilisearre motorreaksje. Ien sa'n proteïne is de transkripsjefaktor ΔFosB dy't ferhege wurdt yn 'e NAc en dorsale striatum nei chronike, mar net acute, administraasje fan in protte ferslaavjende medisinen (Nestler, 2008). ikFerheegjen fan NAc-nivo's fan ΔFosB fergruttet lokomotorsensibilisaasje foar kokaïne, fergruttet kondisearre plak foarkar foar it medisyn, en fasilitearret ek kokaïne selsadministraasje (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). It soe dêrom ferskine dat de yndeksje fan ΔFosB yn 'e NAc de ûntwikkeling fan' e ferslave steat fasilitearret.

It wurdt hieltyd mear erkend dat werhelle bleatstelling oan ferslaavjende medisinen ynfloed hat op kognitive funksjes fan hegere oarder lykas beslútfoarming en ympulskontrôle, en dat dit in krúsjale ynfloed hat op weromfallen nei drugssykjen (Bechara, 2005; Garavan & Hester, 2007; Jentsch en Taylor, 1999). Tekoarten yn ympulskontrôle binne waarnommen yn koartlyn abstinente kokaïneferslaafden, lykas brûkers fan oare drugs (bgl.Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). It is hypoteze dat dizze ympulsiviteit komt fan hypoaktiviteit yn 'e orbitofrontale cortex (OFC) waarnommen yn sokke populaasjes (Kalivas en Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow en Fowler, 2000). Wy hawwe koartlyn observearre dat werhelle kokaïne-administraasje nivo's fan ΔFosB binnen de OFC fergruttet, en dat it mimikjen fan dizze ynduksje troch it ynfusearjen fan adeno-assosjearre firus (AAV) ûntworpen om ΔFosB te oertsjûgjen yn 'e OFC (viral-mediated gene transfer) liket lokale remming te aktivearjen circuits (Winstanley et al., 2007). Hege nivo's fan OFC ΔFosB kinne dêrom teoretysk bydrage oan drugs-induzearre feroaringen yn ympulskontrôle.

Wy hawwe koartlyn in searje stúdzjes foltôge om dizze hypoteze te testen, en om de effekten te bepalen fan akute en chronike administraasje fan kokaïne op twa mjittingen fan ympulsiviteit yn ratten: it nivo fan te betiid (ympulsyf) reagearjen op 'e fiif-keuze serial reaksjetiid taak ( 5CSRT) en seleksje fan in lyts direkte oer in gruttere fertrage beleanning yn in fertraging-discounting taak (Winstanley et al., 2007). Wy observearre dat acute kokaïne ympulsyf reagearjen op 'e 5CSRT ferhege, mar ympulsive kar fan' e lytse direkte beleanning yn 'e fertraging-discounting paradigma fermindere, it mimikjen fan de effekten fan amfetamine. Dit patroan fan gedrach - in tanimming fan ympulsive aksje, mar in ôfnimming fan ympulsive kar - is ynterpretearre as in ferheging fan stimulearjende motivaasje foar beleanning (Uslaner en Robinson, 2006). Nei werhelle administraasje fan kokaïne lieten ratten lykwols net mear sokke útsprutsen feroaringen yn ympulsiviteit sjen, as wiene se tolerant wurden foar dizze kognitive effekten fan 'e drugs. Dit is yn sterk kontrast mei de sensibilisearre lokomotorreaksje op kokaïne dy't beoardiele wurdt nei chronike administraasje hjirboppe besprutsen. Fierder mimike oer-ekspresje fan ΔFosB yn 'e OFC de effekten fan' e chronike kokaïnebehanneling: de effekten fan akute kokaïne op prestaasjes fan sawol de 5CSRT- en fertraging-discounting taken waarden yn dizze bisten ferswakke, as hiene se al tolerânsje foar de drugs ûntwikkele. 'effekten.

Wylst it fergrutsjen fan ΔFosB yn 'e OFC lykwols foarkommen dat akute kokaïne ympulsiviteit fergruttet, fergrutte dizze selde manipulaasje eins ympulsiviteit by weromlûken fan in kokaïne selsbehearsking mei lange tagong (Winstanley et al., 2008). De kognitive prestaasjes fan dizze bisten waarden dêrom minder beynfloede doe't kokaïne oan board wie, mar se wiene kwetsberer foar ympulskontrôle tekoarten by it weromlûken. Deselde manipulaasje - it ferheegjen fan ΔFosB yn 'e OFC - kin dêrom tolerânsje of gefoelichheid ferheegje foar aspekten fan 'e effekten fan kokaïne. Hjir melde wy nije oanfoljende gegevens dy't sjen litte dat bisten dy't in stompe reaksje toande op in acute kokaïne-útdaging yn 'e ympulsiviteitstests nei oer-ekspresje fan ΔFosB yn' e OFC waarden ek sensibilisearre foar de lokomotorstimulante aksjes fan kokaïne. Sa waarden tolerânsje en sensibilisaasje foar ferskate aspekten fan 'e effekten fan kokaïne yn deselde ûnderwerpen waarnommen. Sjoen de útsprutsen rol fan 'e NAc yn it bemiddeljen fan lokomotorsensibilisaasje, en it ûntbrekken fan gegevens dy't de OFC yn motorregeling beynfloedzje, hawwe wy hypoteze dat it fergrutsjen fan ΔFosB yn 'e OFC de motorreaksje op kokaïne kin hawwe fersterke troch funksje te feroarjen yn dizze striatale regio. Wy hawwe dêrom in apart eksperimint útfierd mei real-time PCR om te ûndersiikjen oft it fergrutsjen fan ΔFosB yn 'e OFC geneekspresje yn' e NAc feroaret op in manier dy't oanjout foar it ferbetterjen fan lokomotorsensibilisaasje.

Gean nei:

2. Methods

Alle eksperiminten waarden útfierd yn strikt oerienstimming mei de NIH-gids foar de soarch en gebrûk fan laboratoariumdieren en waarden goedkard troch de Ynstitúsjonele Komitee foar Diersoarch en Gebrûk by UT Southwestern.

2.1. Subjects

Manlike Long Evans-ratten (begjingewicht: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) waarden ûnderbrocht yn pearen ûnder in omkearde ljochtsyklus (ljochten oan fan 21.00-09.00 oere) yn in klimaat-kontroleare koloanjekeamer. Dieren yn it gedrachseksperimint (n= 84) waarden iten beheind ta 85% fan har frije fiedingsgewicht en ûnderhâlden op 14 g rattefoer per dei. Wetter wie beskikber ad libitum. Behavioural testen fûn plak tusken 09.00 en 19.00 fiif dagen yn 'e wike. Dieren dy't brûkt waarden om harsensweefsel te generearjen foar de qPCR-eksperiminten hiene frije tagong ta sawol iten as wetter (n= 16). Dizze bisten hiene frije tagong ta sawol iten as wetter.

2.2. Surgery

Ratten krigen intra-OFC-ynjeksjes fan AAV-GFP, AAV-ΔFosB, of AAV-ΔJunD mei standert stereotaksyske techniken lykas beskreaun (Winstanley et al., 2007). Ratten waarden anesthetisearre mei ketamine (Ketaset, 100 mg / kg intramuskulêre (im) ynjeksje) en xylazine (10 mg / kg im; beide medisinen fan Henry Schein, Melville, NY). AAV's waarden ynfoege yn 'e OFC mei in 31 gauge roestfrij stiel ynjeksje (Small Parts, Florida, FS) ferbûn oan in Hamilton mikroinfuzjepomp troch polyetyleenbuizen (Instech Solomon, Pennsylvania, FS). De virale fektors waarden infused mei in taryf fan 0.1 μl / min neffens de folgjende koördinaten nommen út in stereotaksyske atlas (Paxinos en Watson, 1998): site 1 AP+4.0, L±0.8, DV −3.4, 0.4 μl: site 2 AP+3.7, L±2.0, DV −3.6, 0.6 μl: site 3 AP±3.2, L± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (sjoch (Hommel et al., 2003) foar details oer AAV-tarieding). De AP (anteroposterior) koördinaat waard nommen fan bregma, de L (laterale) koördinaat fan 'e midline en de DV (dorsoventrale) koördinaat fan dura. Dieren waarden ien wike tastien om te herstellen fan sjirurgy foardat elke gedrachstest (eksperimint 1) of drugsadministraasje (eksperimint 2) begon.

2.3. Eksperiminteel ûntwerp

De lokomotoryske sensibilisaasjegegevens waarden krigen fan bisten dy't in searje gedrachstests hiene ûndergien om de kognitive konsekwinsjes fan chronike eksposysje foar drugs te mjitten, en dizze gegevens binne earder publisearre (Winstanley et al., 2007). Koartsein waarden ratten trainearre om de 5CSRT út te fieren as de taak mei fertraging. Se waarden doe ferdield yn trije groepen matched foar baseline prestaasjes. In adeno-assosjearre firus (AAV2) dat ΔFosB oer-ekspresje (Zachariou et al., 2006) waard selektyf ynfoege yn 'e OFC fan ien groep mei standert stereotaksyske sjirurgyske techniken (sjoch hjirûnder) wêrtroch't de yndeksje fan dit proteïne troch chronike kokaïne-administraasje mimike. In twadde groep krige intra-OFC-ynfúzjes fan AAV-ΔJunD. AAV-GFP (griene fluorescent proteïne) waard brûkt foar de kontrôtgroep. Ienris waard in stabile postoperative baseline fêststeld, waarden de effekten fan acute kokaïne (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) op taak bepaald. Om te beoardieljen oft chronike administraasje fan kokaïne de kognitive effekten fan in acute kokaïne-eksposysje feroaret, waarden bisten doe matched sawol binnen as tusken har sjirurgygroepen yn twa gelikense sets. Ien groep waard chronysk behannele mei saline, de oare mei kokaïne (2 × 15 mg / kg) foar 21 dagen. Twa wiken nei't chronike medisynbehanneling ophâlde, waarden de akute kokaïne-útdagings op 'e taak werhelle. Ien wike letter waard de lokomotorreaksje op kokaïne beoardiele.

2.4. Lokomotorreaksje op kokaïne

Lokomotoraktiviteit waard beoardiele yn yndividuele kaaien (25 cm × 45 cm × 21 cm) mei in fotobeamaktiviteitsysteem (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktiviteit yn elke kaai waard mjitten troch 7 fotobalken dy't de breedte fan 'e kaai oerstekke, 6 sm útinoar en 3 sm fan' e kaaiflier. De gegevens waarden sammele oer 5 min bins mei de PAS-software (ferzje 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Nei 30 min waarden bisten ynjeksje mei kokaïne (15 mg / kg ip) en lokomotoraktiviteit kontrolearre foar in fierdere 60 min.

2.5. Kwantifikaasje fan mRNA

Ratten krigen intra-OFC-ynjeksjes fan AAV-GFP of AAV-ΔFosB, folge troch 21 twa kear deistige ynjeksjes fan saline of kokaïne, krekt lykas beskreaun foar de gedrachseksperiminten. Dieren waarden brûkt 24 oeren nei de lêste saline of kokaïne ynjeksje. Ratten waarden fermoarde troch dekapitaasje. De harsens waarden fluch ekstrahearre en bilaterale 1 mm dikke 12 gauge-punches fan 'e NAc waarden krigen en fuortendaliks beferzen en opslein by -80 ° C oant RNA-isolaasje. Punches fan 'e OFC waarden ek fuortsmiten foar analyse troch DNA-mikroarray dy't suksesfolle virale bemiddele genoerdracht yn dizze regio befêstige (sjoch (Winstanley et al., 2007) foar mear detaillearre resultaten). RNA waard ekstrahearre út 'e NAc-samples mei it RNA Stat-60-reagens (Teltest, Houston, TX) neffens de ynstruksjes fan de fabrikant. Kontaminearjend DNA waard fuortsmiten mei DNase-behanneling (DNA-frij, katalogus # 1906, Ambion, Austin TX). Purified RNA waard reverse-transkribearre yn cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog #12371-019; Invitrogen). Transkripsjes foar genen fan belang waarden kwantifisearre mei real-time qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) op in Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well thermocycler. Alle primers waarden oanpast synthesized troch Operon (Huntsville, AL; sjoch Table 1 foar sekwinsjes) en validearre foar lineariteit en spesifisiteit foar eksperiminten. Alle PCR-gegevens waarden normalisearre nei nivo's fan glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH), dy't net feroare waard troch kokaïnebehanneling, neffens de folgjende formule: ΔCt =Ct(gen fan belang) - Ct (GAPDH). Oanpast ekspresjenivo's foar sawol de AAV-ΔFosB- as AAV-GFP-ratten dy't kokaïne krigen, en de AAV-ΔFosB-ratten dy't chronike saline krigen, waarden doe berekkene relatyf oan kontrôles (AAV-GFP-groep jûn chronike saline) as folget: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kontrôle groep). Yn oerienstimming mei oanrikkemandearre praktyk op it fjild (Livak en Schmittgen, 2001), ekspresjenivo's relatyf oan kontrôles waarden doe berekkene mei de folgjende útdrukking: 2-ΔΔCt.

Table 1  

Table 1

Sequence fan primers brûkt om nivo's fan cDNA te kwantifisearje fia real-time PCR.

2.6. Drugs

Cocaine HCl (Sigma, St. Louis, MO) waard oplost yn 0.9% saline yn in folume fan 1 ml / kg en administraasje fia ip-ynjeksje. Doses waarden berekkene as it sâlt.

2.7. Data analyse

Alle gegevens waarden analysearre mei SPSS-software (SPSS, Chicago, IL). Lokomotorgegevens waarden ûnderwurpen oan multifaktoriale ANOVA mei sjirurgy (twa nivo's: GFP vs ΔFosB of ΔJunD) en chronike behanneling (twa nivo's, chronike saline en chronike kokaïne) as tusken faktoaren faktoaren, en tiid bin as in faktor binnen ûnderwerpen. Gegevens fan real-time PCR-eksperiminten waarden analysearre troch univariate ANOVA mei sjirurgy (twa nivo's: GFP vs ΔFosB) en chronike behanneling (twa nivo's, chronike saline en chronike kokaïne) as fêste faktoaren. De wichtichste effekten waarden folge troch ûnôfhinklike samples t-tests wêr passend.

Gean nei:

3. Resultaten

experiment 1

Kronyske kokaïne-administraasje produseart sensibilisaasje foar de hyperlokomotoryske effekten fan acute kokaïne dy't wurdt neimakke troch ΔFosB

Lykas ferwachte wurde soe, waard robúste lokomotorsensibilisaasje beoardiele yn kontrôtdieren nei chronike kokaïne-eksposysje, mei bisten dy't chronysk behannele wurde mei kokaïne dy't ferhege hyperaktiviteit sjen litte yn antwurd op 'e akute kokaïne-útdaging (Fig. 1A, chronike behanneling: F1,34 = 4.325, p<0.045). Dieren dy't ΔJunD oer-ekspresje, in dominante negative mutant fan JunD dy't fungearret as in ΔFosB-antagonist (Zachariou et al., 2006), yn 'e OFC wiene net te ûnderskieden fan kontrôledieren (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, groep: F1, 56 = 1.509, NS). Dieren dy't ΔFosB tefolle ekspresje yn 'e OFC dy't werhelle saline-ynjeksjes krigen hienen, ferskynden "pre-sensibilisearre": se lieten in ferbettere lokomotorreaksje sjen op akute kokaïne dy't net te ûnderskieden wie fan 'e sensibilisearre reaksje fan har tsjinhingers behannele mei chronike kokaïne (Fig. 1B, GFP vs ΔFosB sjirurgy × chronike behanneling: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Allinich ΔFosB: chronike behanneling: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB-dieren wiene wat hyperaktyf binnen de earste 15 min fan it pleatsen yn 'e lokomotordoazen (GFP vs ΔFosB, sjirurgy: F1,56 = 4.229, p <0.04), mar nivo's fan lokomotoraktiviteit wiene fergelykber mei kontrôles yn 'e 15 min foarôfgeand oan kokaïne administraasje (sjirurgy: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig. 1  

Fig. 1

Lokomotorsensibilisaasje foar kokaïne. Akute kokaïne produsearre gruttere ferhegingen fan lokomotoraktiviteit yn kontrôtdieren dy't chronysk behannele waarden mei kokaïne fersus saline (paniel A). Yn bisten dy't ΔFosB (paniel B) oer-ekspresje, dy't werhelle saline jûn wurde (mear…)

Yn betinken nommen dat, doe't kokaïne jûn waard tidens de 5CSRT, deselde bisten in relatyf ferbettere fermogen sjen litte om te foarkommen fan it meitsjen fan foarriedige motorreaksjes, dizze hyperaktiviteit liket spesifyk foar ambulante beweging, dat wol sizze de soarte beweging dy't typysk is opnommen yn locomotor sensibilisaasjestúdzjes. Hoewol ferbettere aktiviteit yn reaksje op stimulante medisinen in anxiogenysk profyl koe reflektearje, fergruttet intra-OFC-over-ekspresje fan ΔFosB gjin eangst as mjitten mei it ferhege plus doalhôf as iepen fjildtest (gegevens net werjûn). De bisten wiene ek goed wend oan IP-ynjeksjes, en saline-ynjeksjes feroare har kognitive prestaasjes net (Winstanley et al., 2007), dêrom kin dit motoreffekt net taskreaun wurde oan in algemiene reaksje op in IP-ynjeksje. Gearfetsjend jouwe dizze befinings oan dat yndeksje fan ΔFosB yn 'e OFC genôch is (mar net nedich) foar sensibilisearre lokomotor dy't reagearret op kokaïne, ek al feroarsake ΔFosB yn deselde regio tolerânsje foar de effekten fan kokaïne op motivaasje en ympulsiviteit (Winstanley et al., 2007).

experiment 2

Chronike kokaïne-administraasje modulearret gene-ekspresje yn 'e NAc

As in bepaalde molekule yn 'e NAc bydroegen oan' e pre-sensibilisearre antwurd te sjen yn 'e AAV-ΔFosB saline-behannele groep, dan soene wy ​​ferwachtsje om in ferlykbere biogemyske reaksje yn dizze bisten te sjen yn fergeliking mei bisten yn sawol de AAV-GFP as AAV-ΔFosB-groepen chronysk behannele mei kokaïne. Fierder moatte bisten yn 'e AAV-GFP-groep behannele mei saline dizze reaksje net sjen litte, om't dizze bisten net sensibilisearre binne foar kokaïne. Dit patroan fan resultaten soe wurde wjerspegele yn in wichtige drug × sjirurgy ynteraksje, stipe troch in wichtige ûnôfhinklike samples t-test fergelykje de middels fan 'e AAV-GFP en AAV-ΔFosB saline behannele groepen, plus de AAV-ΔFosB en AAV-GFP kokaïne behannele groepen. Wichtichste effekten fan medisynbehanneling of sjirurgy soene befestigje dat chronike kokaïne as oer-ekspresje fan ΔFosB yn 'e OFC it doelmolekule yn' e NAc modulearje koe, mar dizze observaasje is net genôch om de sensibilisearre lokomotorreaksje te ferklearjen dy't beoardiele is yn 'e AAV-ΔFosB saline behannele groep . Tissue fan ien bist dat intra-OFC-ynfúzjes fan AAV-GFP krige en werhelle kokaïne-ynjeksjes koe net wurde analysearre fanwegen ûngewoan lege opbringst fan RNA. Yn dit eksperimint rjochte wy ús op ferskate genen dy't belutsen binne by lokomotorsensibilisaasje foar kokaïne (sjoch Diskusje).

3.1. ΔFosB/FosB

Nivo's fan FosB mRNA yn 'e NAc waarden net feroare troch beide chronike medisynbehanneling (Fig. 2A, drug: F1,14 = 1.179, ns) of ekspresje fan ΔFosB yn 'e OFC (sjirurgy: F1, 14 = 0.235, ns). De nivo's fan ΔFosB wiene lykwols signifikant heger yn bisten dy't chronysk behannele waarden mei kokaïne yn oerienstimming mei eardere rapporten (Chen et al., 1997); Fig. 2B, drug: F1,14 = 7.140, p< 0.022). Ynteressant wie de hoemannichte ΔFosB mRNA yn 'e NAc fan saline-behannele bisten leger yn dyjingen wêryn dizze transkripsjefaktor tefolle útdrukt wie yn' e OFC (drug: F1,14 = 9.362, p<0.011). It ûntbrekken fan in drugs × sjirurgy ynteraksje jout lykwols oan dat chronike kokaïnebehanneling itselde effekt hie yn sawol AAV-GFP as AAV-ΔFosB behannele groepen, proporsjoneel ferheffe ΔFosB nivo's yn in ferlykbere mjitte (drug × sjirurgy: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig. 2  

Fig. 2

Feroaringen yn mRNA binnen de NAc fan bisten dy't GFP of ΔFosB yn 'e OFC oer-ekspresje, en chronysk behannele mei saline of kokaïne. Gegevens jouwe lineêre fold feroarings yn ekspresje as in oanpart fan kontrôle wearden. Gegevens werjûn binne (mear…)

3.2. Arc/CREB/PSD95

D'r wie gjin bewiis foar ferhege Arc (aktiviteitsrelatearre cytoskelet-assosjearre proteïne) ekspresje 24 h nei de lêste eksposysje foar medisyn, noch feroare ΔFosB yn 'e OFC nivo's fan Arc mRNA yn' e NAc (Fig. 2C, drug: F1.14 = 1.416, ns; sjirurgy: F1,14 = 1.304, ns). Lykas, gjin feroarings waarden waarnommen yn CREB (cAMP antwurd elemint binding protein) ekspresje (Fig. 2D, drug: F1,14 = 0.004, ns; sjirurgy: F1,14 = 0.053, ns). De chronike administraasje fan kokaïne fergrutte lykwols signifikant mRNA-nivo's foar PSD95 (postsynaptyske tichtensprotein fan 95 kD) (Fig. 2E, drug: F1,14 = 11.275, p <0.006), mar dizze ferheging wie fergelykber yn sawol AAV-GFP as AAV-ΔFosB-groepen (sjirurgy: F1, 14 = 0.680, ns; drug × sjirurgy: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/GABAB/GluR1/GluR2

Nivo's fan mRNA foar dopamine D2 receptors ferhege nei chronike kokaïne administraasje (Fig. 2F, drug: F1,14 = 7.994, p<0.016), mar dizze ferheging waard net beynfloede troch over-ekspresje fan ΔFosB yn 'e OFC (sjirurgy: F1, 14 =0.524, ns; drug × sjirurgy: F1,14 = 0.291, ns). mRNA-nivo's fan 'e GABAB receptor liet in ferlykber profyl sjen, mei nivo's tanimmend mei in lyts mar signifikant bedrach nei werhelle bleatstelling oan kokaïne nettsjinsteande de virale manipulaasje (Fig. 2G, drug: F1,14 = 5.644, p < 0.037; sjirurgy: F1, 14 = 0.000, ns; drug × sjirurgy: F1,14 = 0.463, ns). De nivo's fan 'e AMPA glutamate receptor subunits GluR1 en GluR2 waarden lykwols net beynfloede troch manipulaasje, hoewol d'r in lichte trend wie foar in ferheging fan GluR2 nei chronike kokaïnebehanneling (Fig. 2H, GluR1: drug: F1,14 = 0.285, ns; sjirurgy: F1, 14 = 0.323, ns; drug × sjirurgy: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: drug: F1,14 = 3.399, p <0.092; sjirurgy: F1, 14 = 0.981, ns; drug × sjirurgy: F1,14 = 0.449, ns).

Gearfetsjend, hoewol chronike kokaïne-behanneling feroare mRNA-nivo's foar in oantal genen dy't yn 'e NAc hifke binne, seagen wy gjin korrespondearjende ferheging fan ekspresje fan dizze genen yn saline-behannele rotten dy't ΔFosB yn' e OFC oer-ekspresje. Dizze befinings suggerearje dat dizze bepaalde genen net belutsen binne by de ferhege lokomotorreaksje dy't yn dizze groep observearre is.

Gean nei:

4. Diskusje

Hjir litte wy sjen dat oer-ekspresje fan ΔFosB yn 'e OFC-sensibilisearre ratten foar de lokomotor stimulearjende aksjes fan kokaïne, it mimikjen fan de aksjes fan chronike kokaïne-administraasje. Wy hawwe earder sjen litten dat de prestaasjes fan deselde bisten op 'e 5CSRT en fertraging-discounting paradigma's minder beynfloede wurde troch akute kokaïne, en dat in ferlykbere tolerânsje-like effekt wurdt waarnommen nei werhelle kokaïne-eksposysje. Sa kinne sensibilisaasje en tolerânsje foar ferskate aksjes fan kokaïne yn deselde bisten wurde waarnommen, mei beide oanpassingen bemiddele fia deselde molekule, ΔFosB, dy't yn deselde harsensregio hannelje. It feit dat beide ferskynsels tagelyk kinne wurde feroarsake troch it mimikjen fan ien fan 'e aksjes fan kokaïne op ien frontocortical locus markeart it belang fan kortikale regio's yn' e konsekwinsjes fan chronike drugsyntak. Fierder suggerearje dizze gegevens dat tolerânsje en sensibilisaasje twa skynber kontrastearjende, mar yntime besibbe, aspekten fan 'e reaksje op ferslaavjende drugs reflektearje.

Sjoen dat ferhege ΔFosB-ekspresje yn 'e NAc kritysk belutsen is by de ûntwikkeling fan lokomotorsensibilisaasje, soe ien plausibele hypoteze west hawwe dat it oer-ekspresje fan ΔFosB yn' e OFC dieren pre-sensibilisearje foar kokaïne troch it ferheegjen fan nivo's fan ΔFosB yn 'e NAc. It omkearde resultaat waard lykwols fûn: nivo's fan ΔFosB yn 'e NAc wiene signifikant leger yn bisten dy't ΔFosB yn' e OFC oer-ekspresje. De gedrachsgefolgen fan dizze fermindering yn NAc ΔFosB binne dreech te ynterpretearjen, om't it ynhiberjen fan ΔFosB's aksjes troch oer-ekspresje fan ΔJunD yn dizze regio in protte fan 'e effekten fan kokaïne yn mûzen ferminderet (Peakman et al., 2003). Bepaalde parallellen besteane tusken dizze observaasjes en dy makke yn ferwizing nei it dopaminesysteem. Bygelyks, foar in part dopamine útputting yn de NAc kin liede ta hyperaktiviteit as kin direkte tapassing fan dopamine agonisten yn dizze regio (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Likemin liket it feit dat tanimmende kortikale nivo's fan ΔFosB subkortikale ekspresje kin ôfnimme op 'e goed fêststelde fynst dat in ferheging fan prefrontale dopaminergyske oerdracht faak begelaat wurdt troch in wjersidige fermindering fan striatale dopaminenivo's (Deutch et al., 1990; Mitchell en Gratton, 1992). Hoe't sa'n feedbackmeganisme kin wurkje foar yntra-sellulêre sinjaalmolekulen is op it stuit ûndúdlik, mar kin feroaringen reflektearje yn 'e algemiene aktiviteit fan bepaalde neuronale netwurken feroarsake troch in feroaring yn gene-transkripsje. Bygelyks, it fergrutsjen fan ΔFosB yn 'e OFC liedt ta in upregulaasje fan lokale remmende aktiviteit, lykas bliken docht út in ferheging fan nivo's fan' e GABAA receptor, mGluR5 receptor en substans P, lykas ûntdutsen troch mikroarray analyze (Winstanley et al., 2007). Dizze feroaring yn OFC-aktiviteit kin dan ynfloed op aktiviteit yn oare harsensgebieten, wat op syn beurt kin liede ta in lokale feroaring yn ekspresje fan ΔFosB. Oft nivo's fan ΔFosB relative feroaringen yn dopamineaktiviteit reflektearje is in probleem dat fierder ûndersyk garandearret.

Alle bisten lieten in signifikante ferheging sjen fan ΔFosB mRNA-nivo's yn 'e NAc nei chronike kokaïne-behanneling, yn oerienstimming mei eardere rapporten fan ferhege proteinnivo's (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). In resint rapport fûn lykwols dat nivo's fan ΔFosB mRNA net langer signifikant ferhege waarden 24 h nei chronike amfetaminebehanneling, hoewol signifikante ferhegings waarden waarnommen 3 h nei de lêste ynjeksje (Alibhai et al., 2007). Dizze diskrepânsje kin wêze fanwege it ferskil yn 'e brûkte psychostimulant drugs (kokaïne vs amfetamine), mar sjoen it koartere heale libben fan kokaïne, soe it ridlik wêze om te ferwachtsjen dat syn effekten op geneekspresje rapper normalisearje as dy fan amfetamine, leaver as oarsom. In mear plausibele reden foar dizze ferskillende resultaten is dat bisten yn 'e hjoeddeistige stúdzje waarden ynjeksje mei in matige doasis drug twa kear deis foar 21 dagen fergelike mei in inkele hege doasis ynjeksje foar 7 dagen (Alibhai et al., 2007). It mear útwreide regime fan behanneling koe resultearre hawwe yn 'e mear útsprutsen feroaringen dy't hjir wurde waarnommen.

Hoewol de feroaringen yn gene ekspresje beoardiele binnen de NAc nei chronike kokaïne binne yn algemiene oerienkomst mei earder rapporteare befiningen, is de omfang fan 'e effekten lytser yn' e hjoeddeistige stúdzje. Ien potinsjele reden hjirfoar is dat bisten allinich 24 oeren nei de lêste ynjeksje fan kokaïne waarden opoffere, wylst de mearderheid fan 'e stúdzjes twa wiken brûkt hat krigen sûnt de lêste eksposysje foar drugs. Stúdzjes dy't de tiidferrin fan lokomotorsensibilisaasje ûndersiikje, jouwe oan dat mear útsprutsen feroaringen yn sawol gedrach as gen / proteïne-ekspresje wurde waarnommen op dit letter tiidpunt. Hoewol wy in lichte ferheging fan mRNA rapportearje foar de dopamine D2 receptor yn 'e NAc, is de algemiene konsensus dat ekspresjenivo's fan' e D2 of D1 receptor wurde net permanint feroare nei ûntwikkeling fan lokomotor sensibilisaasje, hoewol't sawol ferheget as fermindert yn D2 it oantal receptors is rapportearre koart nei it ein fan it sensibilisearjende regime (sjoch (Pierce en Kalivas, 1997) foar diskusje). Us observaasje dat GluR1 en GluR2 mRNA net feroare wiene nei chronike kokaïnebehanneling op dit iere tiidpunt is ek yn oerienstimming mei in earder rapport (Fitzgerald et al., 1996), hoewol in ferheging fan GluR1 mRNA is ûntdutsen op lettere tiidpunten nei it stopjen fan chronike psychostimulant behanneling (Churchill et al., 1999).

Wy hawwe lykwols in lytse ferheging fan PSD95 mRNA yn 'e NAc fan bisten dy't chronysk behannele binne mei kokaïne observearre. PSD95 is in steigermolekule, en is ien fan 'e wichtichste aaiwiten yn' e postsynaptyske tichtens fan eksitatory synapses. It ferankeret ferskate glutamate-receptors en assosjearre sinjaalproteinen by de synapse, en in ferheging fan PSD95-ekspresje wurdt tocht te wjerspegeljen ferhege synaptyske aktiviteit en ferhege ynfoegje en stabilisaasje fan glutamate-receptors by synapsen (van Zundert et al., 2004). In rol foar PSD95 yn 'e ûntwikkeling fan lokomotorsensibilisaasje is earder suggerearre (Yao et al., 2004).

Ferheegingen yn Arc-ekspresje binne ek keppele oan ferheging fan synaptyske aktiviteit. Wylst in ferheging fan Arc-ekspresje yn 'e NAc lykwols is waarnommen 50 min nei ynjeksje mei amfetamine (Klebauer et al., 2002), jouwe ús gegevens oan dat chronike administraasje fan kokaïne Arc yn 'e NAc net permanint opregulearret, hoewol ferhegings yn Arc binne waarnommen 24 h nei chronike dosearring mei antidepresinte medisinen (Larsen et al., 2007) en amfetamin (Ujike et al., 2002). In ferheging fan CREB-fosforylaasje wurdt ek waarnommen yn 'e NAc nei acute kokaïne en amfetamine administraasje (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), mar it is miskien net ferrassend dat gjin ferheging fan CREB mRNA waard waarnommen nei chronike kokaïne administraasje. Sinjalearjen fia it CREB-paad wurdt tocht wichtiger te wêzen yn 'e earste fazen fan drugsnimmen, mei transkripsjefaktoaren lykas ΔFosB dy't dominearje as ferslaving foarútgiet (McClung en Nestler, 2003). Hoewol CREB is belutsen by de beleanjende effekten fan kokaïne (Carlezon et al., 1998), binne d'r gjin rapporten west dat tanimmende CREB-ekspresje ynfloed hat op lokomotorsensibilisaasje, hoewol virale bemiddele ferhegings yn 'e endogene dominante negative antagonist fan CREB, it inducible cAMP iere repressorprotein as ICER, ferheget hyperaktiviteit feroarsake troch in akute ynjeksje fan amfetamine (Green et al., 2006).

Gearfetsjend, hoewol de mearderheid fan 'e drugs-induzearre feroaringen dy't wy beoardiele binne oerienstimming mei foarsizzingen út' e literatuer, hawwe wy gjin feroaringen fûn yn geneekspresje binnen de NAc dy't de sensibilisearre lokomotorreaksje op kokaïne kinne ferklearje dy't yn drugs-naïve dieren behannele wurde mei intra-OFC AAV-ΔFosB. Dit ropt de mooglikheid op dat it fergrutsjen fan ΔFosB yn 'e OFC miskien gjin ynfloed hat op motorsensibilisaasje fia de NAc, hoewol in protte oare genen, dy't hjir net studearre, mooglik belutsen kinne wurde. In soad bewiis suggerearret dat modulaasje fan 'e mediale prefrontale cortex (mPFC) striatale aktiviteit kin feroarje en dêrmei bydrage oan gedrachsensibilisaasje foar psychostimulanten (Steketee, 2003; Steketee en Walsh, 2005), hoewol minder bekend is oer de rol fan mear ventral prefrontale regio's lykas de OFC. De NAc ûntfangt wat projeksjes fan 'e OFC (Berendse et al., 1992). In mear resinte en detaillearre stúdzje identifisearre lykwols heul pear direkte OFC-NAc-projeksjes: sparse etikettering fan it meast laterale diel fan 'e NAc-shell waard waarnommen nei ynjeksjes fan anterograde tracer yn' e laterale en ventrolaterale gebieten fan 'e OFC, en de meast ventral OFC regio stjoert minimale projeksjes nei de NAc-kearn (Schilman et al., 2008). De sintrale caudate-putamen kriget folle tichtere innervaasje. Yn it ljocht fan dizze anatomyske bewiis soe de mearderheid fan it NAc-weefsel analysearre yn ús PCR-reaksjes net direkt troch de OFC ferneatige wurde, wat de kâns fermindere dat alle feroaringen yn geneekspresje mei súkses ûntdutsen wurde.

De OFC projektearret wol swier nei regio's dy't sels sterk ferbûn binne mei de NAc, lykas de mPFC, basolaterale amygdala (BLA), caudate putamen en subthalamyske nucleus (STN). Oft feroaringen yn 'e OFC it funksjonearjen fan' e NAc yndirekt kinne moduleare troch syn ynfloed op dizze gebieten is in iepen fraach. It is oantoand dat aktiviteit yn 'e BLA wurdt feroare nei OFC-lêsjes, en dat dit signifikant bydraacht oan de tekoarten yn omkearing learen feroarsake troch OFC-skea (Stalnaker et al., 2007), mar alle effekten binnen gebieten lykas de NAc moatte noch wurde rapportearre. It kin produktiver wêze om oandacht te rjochtsjen op oare gebieten dy't sterker ferbûn binne mei de OFC en dy't ek swier belutsen binne by motorkontrôle. De STN is in bysûnder kânsryk doel, om't net allinich lesions fan 'e STN en OFC ferlykbere effekten produsearje op ympulsiviteit en Pavlovian learen (Baunez en Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner en Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), mar psychostimulant-induzearre lokomotorsensibilisaasje is ferbûn mei in ferheging fan c-Fos-ekspresje yn dizze regio (Uslaner et al., 2003). Takomstige eksperiminten ûntworpen om te ûndersiikjen hoe't drugs-induzearre feroaringen yn geneekspresje binnen de OFC beynfloedzje it funksjonearjen fan streamôfwerts gebieten lykas de STN binne garandearre. De OFC stjoert ek in lytse projeksje nei it ventral tegmentale gebiet (Geisler et al., 2007), in regio bekend om kritysk belutsen te wêzen by de ûntwikkeling fan lokomotorsensibilisaasje. It is mooglik dat oer-ekspresje fan ΔFosB yn 'e OFC kin dêrom lokomotorsensibilisaasje beynfloedzje fia dit paad.

De krekte aard fan 'e relaasje tusken drugs-induzearre feroaringen yn kognitive funksje en lokomotorsensibilisaasje is op it stuit ûndúdlik, en wy hawwe oant no ta rjochte op' e OFC. Sjoen dizze befiningen is it mooglik dat feroaringen yn geneekspresje ferbûn mei de ûntwikkeling fan lokomotorsensibilisaasje yn oare harsensregio's oarsom wat ynfloed kinne hawwe op 'e kognitive reaksje op kokaïne. Eksperiminten dy't it ynteraksje ûndersiikje tusken kortikale en subkortikale gebieten nei administraasje fan ferslaavjende medisinen kinne nij ljocht skine oer hoe't de ferslave steat wurdt generearre en ûnderhâlden, en de ynteraktive rollen spile troch sensibilisaasje en tolerânsje yn dit proses.

Gean nei:

Referinsjes

  • Alibhai IN, Groen TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Bestjoeren fan fosB en DeltafosB mRNA ekspresje: yn vivo en yn vitro stúdzjes. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostysk en statistysk hânboek IV″. Washington DC: Amerikaanske Psychiatryske Feriening; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Sels DW. Effekten fan intra-nucleus accumbens shell administraasje fan dopamine agonisten en antagonisten op kokaïne-nimmen en kokaine-sykje gedrach yn 'e rat. Psychofarmakology (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Bilaterale lysjes fan 'e subthalamyske kearn inducearje meardere tekoarten yn in oandachtige taak yn ratten. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. De beslútfoarming, ympulskontrôle en ferlies fan wapens om resistten drugs: in neurokognitive perspektyf. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topografyske organisaasje en relaasje mei ventral striatale kompartiminten fan prefrontale kortikostriatale projeksjes yn 'e rat. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Regeling fan kokaïnebeleanning troch CREB. Wittenskip. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronische Fos-oanienjende antigenen: stabile farianten fan deltaFosB dy't yn it hert feroarsaakje troch chronike behannelingen. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Dissociable aspekten fan prestaasjes op 'e 5-keuze serial reaksjetiid taak folgjende lysjes fan' e dorsale anterior cingulate, infralimbyske en orbitofrontale cortex yn 'e rat: differinsjaal effekten op selektiviteit, ympulsiviteit en compulsiviteit. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Werhelle kokaïne feroaret glutamate-receptor-subunitnivo's yn 'e nucleus accumbens en ventral tegmental gebiet fan ratten dy't gedrachsensibilisaasje ûntwikkelje. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal-cell-spesifike overexpresje fan DeltaFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokomotorhyperaktiviteit feroarsake troch dopamine-ynfúzje yn 'e nucleus accumbens fan ratharsens: spesifisiteit fan aksje. Psychofarmakology (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontale kortikale dopamine útputting fersterket de responsiviteit fan mesolimbyske dopamine neuroanen foar stress. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drugs fan misbrûk en stress fergrutsje de ekspresje fan GluR1 en NMDAR1 glutamate receptor subunits yn it rat ventral tegmental gebiet: mienskiplike oanpassingen ûnder cross-sensibilisearjende aginten. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. De rol fan kognitive kontrôle yn kokaïneôfhinklikens. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergyske afferinten fan it ventral tegmentale gebiet yn 'e rat. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  • Green TA, et al. Ynduksje fan ICER-ekspresje yn nucleus accumbens troch stress of amfetamine fergruttet gedrachsreaksjes op emosjonele stimuli. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Beleanning-relatearre beslútfoarming tekoarten en ferhege ympulsiviteit ûnder MDMA en oare drug brûkers. Drug Alcohol hinget ôf. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokale genôle klok yn 't binnen troch virale mediïntearre RNA-ynterferinsje. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulaasje fan direkte eartiidske gene ekspresje en AP-1 ferbine yn 'e rat-kearn accumbens troch chronike kokaïne. Proc Natl Acad Sci US A 1992;89: 5764-8. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiviteit dy't resultaat fan 'e frontostriatale dysfunksje yn drugsmisbrûk: ymplikaasjes foar de kontrôle fan gedrach troch belibjende relaasjes. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamine oerdracht yn 'e ynisjatyf en ekspresje fan drugs- en stress-indirekte sensibilisaasje fan motoraktiviteit. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. De neuronale basis fan ferslaving: in patology fan motivaasje en kar. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokaïne-induzearre CREB-phosphorylaasje en c-Fos-ekspresje wurde ûnderdrukt yn Parkinsonisme-modelmûzen. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokaïne gedrachsensibilisaasje en de eksitearjende aminosoeren. Psychofarmakology (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Ekspresje fan 'e transkripsjefaktor deltaFosB yn it harsens kontrolearret gefoelichheid foar kokaïne. Natuer. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. It fermogen fan amfetamine om bôge (Arg 3.1) mRNA-ekspresje op te roppen yn 'e caudate, nucleus accumbens en neocortex wurdt modulearre troch miljeu-kontekst. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamine regulearret gene ekspresje yn rat striatum fia transkripsjefaktor CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Ekspresje fan harsens ôflaat neurotrophyske faktor, aktiviteitsregulearre cytoskeletprotein mRNA, en ferbettering fan folwoeksen hippocampale neurogenesis yn ratten nei sub-chronike en chronike behanneling mei de triple monoamine re-uptake inhibitor tesofensine. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Ferskillen yn ympulsiviteit en seksueel risikogedrach ûnder crack / kokaïne-brûkers yn binnenstêd en heroïne-brûkers. Drug Alcohol hinget ôf. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Methods. Vol. 25. San Diego, Calif: 2001. Analyse fan relative gene ekspresje gegevens mei help fan real-time kwantitative PCR en de 2 (-Delta Delta C (T)) metoade; s. 402–8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Regeling fan gene ekspresje en kokaïne beleanning troch CREB en deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Diellike dopamine útputting fan 'e prefrontale cortex liedt ta fersterke mesolimbyske dopamine frijlitting dy't ûntstien is troch werhelle eksposysje foar natuerlik fersterkende stimuli. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Reduzearre anterior corpus callosum wite stof yntegriteit is relatearre oan ferhege ympulsiviteit en fermindere diskriminaasje yn kokaïne-ôfhinklike ûnderwerpen: diffusion tensor imaging. Neuropsychopharmakology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkrystaalmeganismen fan ferslaving: rol fan deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologyske stúdzjes fan 'e regeling fan chronike FOS-ynterne anty-induksje troch kokaïne yn' e striatum en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens dopamine útputting beynfloedet sawol akwisysje as prestaasjes fan appetitive Pavlovian oanpakgedrach: gefolgen foar mesoaccumbens dopaminefunksje. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. It ratharsens yn stereotaksyske koördinaten. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Inducible, harsens regio-spesifike ekspresje fan in dominante negative mutant fan c-Jun yn transgene mûzen ferminderet gefoelichheid foar kokaïne. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. In skiedingsmodel fan 'e útdrukking fan gedrachsinnisynstelling foar amphetamine-like psychostimulanten. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. De neuronale basis fan drug drug: in stimulearre-sensibilisaasje teory fan ferslaving. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Dissociabele tekoarten yn 'e beslútfoarming fan chronike amfetamine-abusers, opiate-abusers, pasjinten mei fokale skea oan prefrontale cortex, en tryptofan-ferwûne normale frijwilligers: bewiis foar monoaminergyske meganismen. Neuropsychopharmakology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. De orbitale cortex yn rotten projektearret topografysk nei sintrale dielen fan it caudate-putamen kompleks. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontale cortex, beslútfoarming en drugsferslaving. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  • Self DW, et al. Belûken fan cAMP-ôfhinklike proteïne kinase yn 'e nucleus accumbens yn kokaïne sels-administraasje en weromfal fan kokaïne-sykjende gedrach. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnakker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateriaal amgdala-läsionen ôfbrekke orbitofrontale-ôfhannele revalidearrings. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmittersystemen fan 'e mediale prefrontale c006Frtex: potensjele rol yn sensibilisaasje foar psychostimulanten. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Werhelle ynjeksjes fan sulpiride yn 'e mediale prefrontale cortex feroarsake sensibilisaasje foar kokaïne yn ratten. Psychofarmakology (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene ekspresje yn ferbân mei synaptogenesis, neuritogenesis, en MAP kinase yn gedrachsensibilisaasje foar psychostimulanten. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaïne-induzearre psychomotoraktiviteit is ferbûn mei har fermogen om c-fos mRNA-ekspresje yn 'e subthalamyske kearn te inducearjen: effekten fan dosis en werhelle behanneling. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamyske kearnlêsjes ferheegje ympulsive aksje en ferminderje ympulsive kar - bemiddeling troch ferbettere stimulearringsmotivaasje? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitive ympulsiviteit yn kokaïne en heroïne polysubstansmisbrûkers. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, in sykte fan twang en driuwend: belutsenheid fan 'e orbitofrontale kortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Ferhege ympulsiviteit by it weromlûken fan kokaïne sels-administraasje: rol foar DeltaFosB yn 'e orbitofrontale cortex. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Elektroanyske publikaasje foarôfgeand oan print.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesions nei de subthalamyske kearn ferminderje ympulsive kar, mar beynfloedzje autoshaping yn ratten: it belang fan 'e basale ganglia yn Pavlovian kondysje en ympulskontrôle. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Ynteraksjes tusken serotonine en dopamine yn 'e kontrôle fan ympulsive kar yn ratten: Therapeutyske gefolgen foar ympulskontrôle-steuringen. Neuropsychopharmakology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. DeltaFosB-ynduksje yn orbitofrontale cortex bemiddelet tolerânsje foar kokaïne-induzearre kognitive dysfunksje. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. De rol fan eksitearjende aminosoeren yn gedrachsensibilisaasje foar psychomotor stimulanten. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Identifikaasje fan PSD-95 as regulator fan dopamine-bemiddele synaptyske en gedrachsplastykens. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. In essensjele rol foar DeltaFosB yn 'e nucleus accumbens yn morphine-aksje. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]