DeltaFosB Ynduksje yn Striatal Medium Spiny Neuron-subtypen yn 'e reaksje op Chronic Pharmacological, Emotionale en Optogenetic Stimuli (2013)

J Neurosci. 2013 Nov 20; 33 (47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, Nugent A, Finkel E, Chaudhury D, Chandra R, Riberio E, Rabkin J, Mouzon E, Cachope R, Cheer JF, Han MH, Dietz DM, Eigen DW, Hurd YL, Vialou V, Nestler EJ.

Boarne

Department of Anatomy and Neurobiology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland 21201, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York 10029, Departments of Psychiatry and Pharmacology and Systems Therapeutyk, Icahn School of Medicine yn 'e berch Sinaï, New York, New York 10029, Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390, Department of Pharmacology and Toxicology en it Research Institute on Addictions, State University of New York by Buffalo, New York, New York 14214, en Nasjonaal Nasjonaal de la Santé et de la Recherche Médicale, U952, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7224, UPMC, Parys, 75005, Frankryk.

Abstract

De transkriptyffaktor, ΔFosB, is sterk en stilend yn striatum troch ferskate chronike stimulaasjingen stimulearre, lykas drugs fan misbrûk, antipsychotika, natuerlike beladen en stress. Lykwols, in soad ûndersiken hawwe ûndersocht de mjitte fan 'e ΔFosB-yndeksje yn' e twa subtypen fan 'e striatal middellange neuron (MSN). Wy meitsje gebrûk fan fluoreszele reporter BAC transgene mekses om de ynduksje fan 'e ΔFosB yn dopamine-receptor 1 (D1) ferrike en dopamine-receptor 2 (D2) ferrike MSNs yn ventral striatum, nucleus accumbens (NAc) shell en core, en yn dorsal striatum (dStr ) nei chronische eksposysje nei ferskate drugs fan mishanneling ynklusyf kokaine, ethanol, Δ (9) -tetrahydrocannabinol, en opiaten; it antypsychotika, haloperidol; juvenile anrichement; sucrose drinking; kalorie beheining; de serotonin selektive reuptake inhibitor antidepressant, fluoxetine; en sosjale beslút stress. Us fynsten bewege dat chronike eksposysje foar in protte stimulaasjes yn 't in MSN-subtype selektyf patroan yn alle trije striatalgebieten yndrukke. Om de sirkwyndere yndeks fan 'e FosB yn striatum te ûndersykjen, brûke wy optogenetics om aktiviteiten yn limbike harsensregio's te ferbetterjen dy't synaptyske yngongen nei NAc stjoere; Dizze regio's binne it ventral tegmentale gebiet en ferskate glutamatergyske afferente regio's: mediale prefrontale cortex, amygdala, en ventral hippocampus. Dizze optoetyske betingsten liede ta sterk ûnderskate patroanen fan ΔFosB ynduzikaasje yn MSN subtypen yn NAc kearn en shell. Mei dizze befinings befetsje selektive patroanen fan ΔFosB-ynduzikaasje yn striatal MSN-subtypen yn antwurd op chronike stimules en jouwe nije ynsjoch yn 'e skermermeganismen fan' e ΔFosB-yndeksearring yn striatum.

Ynlieding

Chronike stimules, ynklusyf drugs fan misbrûk, anty-psychyske medisinen, stress en natuerlike beladen, soene de stabile accumulaasje fan ΔFosB, in ôfkoarte produkt fan 'e FosB gene, yn striatum (bgl. Hope et al., 1994; Hiroi en Graybiel, 1996; Hiroi et al., 1997; Moratalla et al., 1996; Perrotti et al., 2004, 2008; Muller en Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006; Teegarden en Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2010, 2011; Kaplan et al., 2011). Dizze akkumulaasje liedt ta de bidirektionale regeling fan in soad genen troch ΔFosB yn dizze harsensregio (McClung en Nestler, 2003; Renthal et al., 2008, 2009; Vialou et al., 2010; Robison en Nestler, 2011). It striatum bestiet benammen (~95%) fan GABAergyske projeksjemiddellige spinnende neuronen (MSNs), dy't yn twa subtypen ôflaat binne op basis fan har ferranjing fan in protte genes, lykas dopamine-receptor 1 (D1) of dopamine-receptor 2 (D2) (Gerfen, 1992; Graybiel, 2000; Lobo et al., 2006; Heiman et al., 2008) en troch har differinsjaal útjeften nei ûnderskate subkortike struktueren (Albin et al., 1989; Gerfen, 1992; Kalivas et al., 1993; Graybiel, 2000; Nicola, 2007; Smith et al., 2013). Koartsein is der in oerfloed fan rapporten dy't ferskate molekulêre en funksjonele rollen fan dizze MSN subtypen yn 'e ventral striatum (nucleus accumbens [NAc]) en dorsal striatum (dStr) binne yn it fertsjinjen fan motivaasje en motorbewust (Lobo en Nestler, 2011; Gittis en Kreitzer, 2012).

Foarige ûndersiken hawwe demonstrearre dat ΔFosB primêr yn D1-MSN's feroarsake wurdt troch chronike behanneling mei kokaïne of chronike fytsrinnen, in foarm fan natuerlike belesting (Moratalla et al., 1996; Werme et al., 2002; Lee et al., 2006), wylst chronike restraintstressen ΔFosB yn beide MSN subtypen (Perrotti et al., 2004). Fierder ferwachtet oertsjûgjende beweechingen fan seldsoarten-spesifike transgene rigels of virale mediïntearre ferfier oer genôch dat ΔFosB-ynduzikaasje yn D1-MSN's gedrachs- en struktureel plastykens oan kokaïn, ferhegingreaksjes op morphine, fytsrinnen, fiedingsbelied en ferwidering nei it chronike sosjale beslút Stress, wylst ΔFosB ynduzikaasje yn D2-MSN's negative ferantwurdlikens fan gedrachskontrôles op rinnen (Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002; Colby et al., 2003; Olausson et al., 2006; Zachariou et al., 2006; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013).

Mei it each op 'e krúsjale rol foar ΔFosB by it regulearjen fan dizze chronike motivaasje stimulearingen, mei ferskate effekten yn D1-MSNs tsjin D2-MSNs, dogge wy hjir in wiidweidige stúdzje oer de patroanen fan ΔFosB ynduzikaasje yn MSN-subtypen troch ferskate chronike stimuli, ynklusief chronike eksposysje foar drugs fan misbrûk, chronische behanneling mei in anty-psychyske drug, chronike eksposysje foar feroare omjouwing en appetitele stimuli, chronike maatskiplike nederlaachstress, en chronike behanneling mei in antidepresident. Om de skermmeganisme te kontrolearjen fan 'e yndeksearring fan' e fosb yn striatum troch ferskate afferente limbike hôfregio's, brûke wy optogenetyske technologyen om te selektearjen fan selskippen yn dopaminergyske of glutamatergyske afferente harsensregio's en ûndogine de resultate ΔFosB-yndeksje yn MSN-subtypen. Us resultaten jouwe nije ynsjoch yn 'e yndeksje fan ΔFosB yn striatal D1-MSNs en D2-MSNs troch chronike stimuli en foar it earst de demonstraasje fan' e circuit-mediated yndeksje fan ΔFosB yn striatum en yn selektive MSN subtypen.

Materialen en metoades

Dieren.

D1-GFP or D2-GFP hemizygote mûs (Gong et al., 2003) op in C57BL / 6 eftergrûn wiene op in 12 h ljocht tsjuster fyts mei ad libitum iten en wetter. Alle stúdzjes waarden neffens de rjochtlinen fêststeld troch de Ynstitúsjonele Animal Care and Use Committees oan de Universiteit fan Marylân School of Medicine en Icahn School of Medicine yn Mount Sinai. Minsken mûs (jier 8 wiken) waarden brûkt foar alle eksperiminten. Alle mûs waarden perfoarst, en harsens waarden sammele yn 'e middei fan' e ljochtsekreaasje. Hemizygote D1-GFP en D2-GFP Tûzenen op in C57BL / 6 of FVB / N eftergrûn binne oantoanberd te wêzen mei wyldtypmussen yn ferbân mei gedrach, fysiology fan D1-MSN's en D2-MSN's, en ûntwikkeling fan de MSNs (Lobo et al., 2006; Chan et al., 2012; Nelson et al., 2012). Boppedat binne de algemiene patroanen fan ΔFosB yndeksearring sjoen yn dizze stúdzje binne fergelykber mei dy sjoen yn wyldtype dieren mei net-selektear selektearjende ark (lykas, Perrotti et al., 2004, 2008).

Cocaine behanneling.

D1-GFP (n = 4 per behanneling) en D2-GFP (n = 4 per behanneling) moasten ûntfongen 7 deistige yntraperitoneale ynjeksjes fan kokaïne (20 mg / kg) of 0.9% saline yn 'e thúskage. Foar 1 of 3 d kokaïne (20 mg / kg) ynjeksjes, ûntfange Mäen 6 of 4 d fan 0.9% saline-ynjeksjes folge troch 1 of 3 d fan kokaine-ynjeksjes. Alle messen waarden nei de lêste ynjeksje ferdwûn 24 h. Dizze doka fan kokaïne waard selektearre op basis fan eardere stúdzjes (bgl. Maze et al., 2010).

Haloperidol behanneling.

D1-GFP (n = 3 of 4 per behanneling) en D2-GFP (n = 4 per behanneling) mûs krigen haloperidol (2 mg / kg) yn it drinkwetter, pH 6.0 (Narayan et al., 2007), of regelmjittich drinkwetter, pH 6.0, foar 3 wiken (21 d). Mysen wiene perforearre op dei 22.

Morphine behanneling.

D2-GFP mice (n = 4 of 5 per behanneling) waarden koartsinnich anesthetisearre mei isoflurane en krige subkutane implants fan morphine (25 mg) of skampellets op dei 1 en dei 3 as earder beskreaun (Mazei-Robison et al., 2011). Mysen wiene perforearre op dei 5.

Ethanol behanneling.

D2-GFP mice (n = 4 of 5 per behanneling) waarden eksperimintearre oan 10% ethanol (EtOH), in dose dy't C57BL / 6 sjen litten hawwe (Yoneyama et al., 2008). De mûs krigen in fleske-keel-test foar 10% EtOH (flask A) en wetter (flesse B), wylst D2-GFP Kontrôles krigen wetter yn beide fleskes (flesje A en B) foar 10 d. Alle messen dy't EtOH-fleskes ûntfange, wiene in foarkar foar EtOH lykas berekkene troch (100 × flesje A volume / [flesje in volume + flesje B-volume]). Mispels dy't de 10% EtOH-flesje ûntfongen hawwe, ferminderje mear EtOH yn ferliking mei wetter, wylst maizen wetter ûntfange yn beide fleskes gjin demonstraasje yn 'e floeibere konsumpsje. Op 'e jûn fan' e dei 10 waarden alle mûzels gewoane drinkwetter jûn en waarden op 11 dei perfundearre.

Δ (9) -tetrahydrocannabinol (Δ (9) -THC) behanneling.

D2-GFP (n = 3 per behanneling) moesten krigen intraperitoneale ynjeksjes fan Δ (9) -THC (10 mg / kg) of fyts (0.9% saline mei 0.3% Tween) twa kear deis foar 7 d (Perrotti et al., 2008). De mûs waarden nei de lêste ynjeksje ferdronken 24 h.

Cocaine selsbestjoer.

D2-GFP mice (n = 4 of 5 per behanneling) waarden ynearsten foar learpresint brûkt foar 20 mg sucrose pellets op in fêste ferhâlding 1 (FR1) fersterkingsplenning oant in krêft fan krêft fan 30 sucrose pellets ûntnommen waard foar 3 konsekte testdagen wurde berikt nei standert prosedueres (Larson et al., 2010). Mysen dy't leard hiene om heulendruk te sjirurgysk ynplantearre mei in yntravene jugulare katheter om foar it folgjende kokaïn yndravenous bestjoer te krijen. In wike nei surgery waarden muzen ynfierd yn 'e selsadministraasje paradigm yn 2 h deistige sesjes op in FR1-ramt fan fersterking. De sels-administraasje-apparatuer (Med Associates) waard programmearre sadat in antwurd op de aktive lever yn 'e levering (oer 2.5 s) fan kokaïne (0.5 mg / kg / infusion per korrekte leverpresje), wylst in antwurd op' e ynaktive hant gjin programmearre gefolch hie. Mice sels-administraal kokaïne op in FR1-skema yn 'e deistige 2 h-sesjes, 5 d per wike, foar 3 wiken. D2-GFP Mais dy't 0.9% sineine ynjeksjes oer de lykweardige tiidperioade wurde brûkt as kontrôles. Mysen wiene perfoardere 24 h nei de lêste kokaïn of salineadministration.

Heroin self-administraasje.

Foardat heroine selsbestjoer, D2-GFP mice (n = 4 per behanneling) waarden trainearre foar heulendruk foar sûkelade pellets (BioServ, Dustless Precision Pellets) yn sân 1 h deistige sesjes. Mysen dy't leard hiene om heulendruk te sjirurgysk implantearre mei in yntravene jugulare katheter om foar it folgjende heroine yntravenous bestjoer te meitsjen. Ien wike nei surgery waarden mûs ynfierd yn 'e selsadministraasjeparadigma yn 3 h deistige sesjes op in FR1-ramt fan fersterking neffens standert prosedueres (Navarro et al., 2001). De autoriteiten (Med Associates) wurde programmearre sadat in antwurd op de aktive lever yn 'e levering (oer 5 s) fan heroin (30 μg / kg / ynjeksje; NIDA Drugs Supply Program), wylst in antwurd op' e ynaktive lever hie gjin programmearre gefolch. Dieren waarden tagonklik tagong ta it heroin sels-administraasjeproseduere foar 14 d. D2-GFP Mais dy't 0.9% sineine ynjeksjes oer de lykweardige tiidperioade wurde brûkt as kontrôles. De mûs waarden nei it lêste heroin of salineadminte perfoarst foardroegen.

Jongere miljeu befrijing.

D2-GFP (n = 4 per groep) mûzels waarden yn in feroverde omjouwing of normale húsfesting opnommen yn postnataldei 21 (P21) mei in paradigm oanpast út rat (Green et al., 2010). De feroverde omjouwing bestie út in gruttere hamster-kaj mei anrich-o-cob bedding (Andersons Laboratory bedding) folslein mei ferrinnende apparatuer dy't mûs tunnels, dom en rollen, crawl balls, hûtes (Bio Serv) en oare spultsjes omfieze. Moaren bleauwen yn 'e húsfesting foar 4 wiken oant P50 en waarden doe perfoarst.

Sucrose behanneling.

D2-GFP mice (n = 4 of 5 per behanneling) krige in fleske-karstest foar 10% sucrose lykas in eardere stúdzje (Wallace et al., 2008). Mûs krigen 10% sucrose (flesse A) en wetter (flesse B), wylst D2-GFP Kontrôles krige wetter yn beide flesjes foar 10 d. Alle messen dy't sukrosefollen krije útsteld in foarkar foar sukrose as berekkene troch (100 × flesje in fermogen / flesje A volume + fleske B-fermogen). Mispels dy't de 10% sukrosefloof ûntfongen hawwe ferbruts in signifikant mear sucrose yn ferliking mei wetter, wylst messen wetter ûntfange yn beide fleskes gjin demonstraasje yn 'e floeibere konsumpsje. Op 'e jûn fan' e dei 10 waarden alle mûzels gewoane drinkwetter jûn en waarden op 11 dei perfundearre.

Calorie beheining.

D2-GFP mice (n = 4 per genotype) gie troch in kaloriebeheiningsprotokol, wêrby't se 60% fan ad libitum kalorieën deistich (Vialou et al., 2011) foar 10 d. D2-GFP Kontrolmieren krigen folsleine tagong ta chow. Op 'e jûn fan' e dei 10 krigen alle mûzels folsleine tagong ta chow en waarden op 11 dei perfundearre.

Sosjale beslút stress.

D2-GFP mice (n = 4 of 5 per groep) ûnderwurpen 10 d fan 'e maatskiplike nederlaachstress as earder beskreaun is (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Mispels waarden eksploitearre oan agressive CD1-ôfdielende breeders foar 5 min yn in grutte hamstersketting. Mies waarden doe foar 24 h yn 'e selde kazer ûnderbrocht yn' e oare kant fan in perforearre divyzje om sensere kontakt te hâlden. De oare deis waarden muzen ekspresearre oan in nije CD1 mûs ûnder deselde betingsten en wenjen. Dit waard werhelle foar 10 d mei in nije CD1 elke dei. Kontrôtenmussen waarden ûnder fergelykbere betingsten ûnderbrocht, sûnder skea te ferslaan. Mys waarden hifke foar sosjale ynteraksje op dei 11. De mûs waarden earst besprutsen foar tiid dy't mei in roman kamera yn in iepen fjildkast mei in oare mûs oanwêzich (gjin doel) en dêrnei te testen foar tiid dy't ynteraktyf wie mei in roman CD1 mûs (doel) dy't efter de kamera befette (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Mispels wiene segregearre yn súksesfol of ferwiderjende groepen basearre op parameters dy't earder beskreaun waarden (Krishnan et al., 2007). Dit omfetsje algemiene tiid te fertsjinjen mei de roman mûs en it ynteraksje ratio: (tiid mei target / tiid ferbrutsen mei gjin doel) × 100. Dizze maatregel is oanjûn te foegjen fan gefoelige en fermogenske groepen betrouberens en is sterk korrelearre mei oare gedrachsfoarmingen (Krishnan et al., 2007). Alle muzen waarden ferdield yn 24 h nei de sosjale ynteraksje test (48 h nei de lêste maatskiplike nederlaach).

Fluoxetine behanneling.

D2-GFP mice (n = 3 of 4 per groep) ûntfong 14 deistige yntrajektjonale ynjeksjes fan fluoxetine (20 mg / kg) of fyts (0.9% saline mei 10% cyclodextrin) (Berton et al., 2006). De mûs waarden nei de lêste ynjeksje ferdronken 24 h.

Stereotaksyske surgery.

D2-GFP Maus waarden oansteld mei ketamin (100 mg / kg) / xylazine (10 mg / kg), yn in lytsdier stereotaksysk ynstrumint setten, en har skulde ûndergrûn waard eksposearre. Tritich trije-tredde syringe-needles waarden brûkt om untwerp 0.5-1 μl, mei in snelheid fan 0.1 μl per minút, fan it firus bilateraal yn it ventral tegmentale gebiet (VTA), mediale prefrontale cortex (mPFC), amygdala of ventral hippocampus vHippo). AAV [adeno-associated virus] -hSyn-ChR2 [kanalrhodopsin 2] -EYFP of AAV-hSyn-EYFP waard yndone yn 'e VTA fan D2-GFP mice (n = 5 per groep) op stereotaksyske koördinaten (foaren, posterior, -3.3 mm, lateral-mediale, 0.5 mm, dorsal-ventral, -4.4 mm, 0 ° hoeke). Dizze waard folge troch bilateraal kanunnel (26-gauge), mei in lingte fan 3.9 mm, ymplantaasje oer de VTA (anterior-posterior, -3.3 mm; lateral-medial, 0.5 mm; dorsal-ventral, -3.7 mm) (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013). AAV-CaMKII-ChR2-mCherry of AAV-CaMKII-mCherry waarden ynslein yn 'e mPFC (n = 4 of 5 per groep), amygdala (n = 3 of 4 per groep), of vHippo (n = 3 of 4 per groep) fan D2-GFP mice folge troch ytplantaasje fan 105 μm chronike implantabele optyske fibers (Sparta et al., 2011). Koördinearren wiene sa: mPFC (infraalimbyk wie rjochte, mar wy observen spillover fan 'e firus nei foarriedige regio's: anterior-posterior, 1.7 mm, lateral-medial, 0.75 mm, dorsal-ventral, -2.5 mm, 15 ° hoeke) en optikefaser (dorsal-ventral, -2.1 mm); amygdala (basolaterale amygdala wie rjochte, mar wy observearre spillover fan 'e firus yn' e sintrale nucleus fan 'e amygdala, anterior-posterior, -1.6 mm, lateral-medial, 3.1 mm, dorsal-ventral, -4.9 mm, 0 ° hoeke) en optik Fiber (dorsal-ventral, -4.9 mm); vHippo (ventral subiculum is rjochte, mar wy observearre spillover fan 'e firus yn oare regio's fan ventral hippocampus, anterior-posterior, -3.9 mm, lateral-medial, 3.0 mm, dorsal-ventral, -5.0 mm, 0 ° hoeke) en optyske glêstried (dorsal-ventral, -4.6 mm).

Optogenetyske betingsten.

Foar yn vivo Optyske kontrôle fan VTA neuronale firing, in 200 μm core optyske flater patchkord waard feroare foar taheakjen oan 'e kanoul. Wannear't de glêzen befestige waard oan 'e kaniel, de tip fan de fiver ferlette ~0.5 mm bûten it kaniel (Lobo et al., 2010; Chaudhury et al., 2013). Foar yn vivo Optyske kontrôle fan mPFC, amygdala en vHippo neuronale firing, in 62.5 μm splitfaserpakt koe oanbean wurde oan de implantable head mount fibers (Sparta et al., 2011). Optyske fibers waarden oanbean troch in FC / PC-adapter oan in 473-nm blauwe laserdiode (Crystal Lasers, BCL-473-050-M), en ljochtpulsen waarden makke troch in stimulator (Agilent, 33220A). Foar VTA blauwe ljocht (473 nm) fazykpulsen, 20 Hz foar 40 ms (Chaudhury et al., 2013), leveren foar 10 min in dei oer 5 d. Foar mPFC, amygdala en vHippo, blauwe ljocht (473 nm) pulses, 20 Hz foar 30 s, waarden levere foar 10 min in dei foar 5 d. Ljochtferliening is bard yn 'e thúskage, en alle muzes waarden nei de lêste ljochtstimulaasje ferdwûn 24 h.

In vitro patch-klamp elektrophysiology.

Folsleine-selle opnamen waarden krigen fan VTA dopamine neuronen of mPFC glutamatergyske neuronen yn akoere harsenskeppels fan mûzen ynjizearre mei frije ferwizings. Slice opnames waarden makke op mûzen mei nûmer yn vivo stimulearje, mar mei 1 d fan sliepstimulaasje (1 d) of 4 d fan yn vivo stimulearje en 1 d fan sliepstimulaasje (5 d). Om stress te minimalisearjen en sûne slachten te fertsjinjen waard de mûs fuortendaliks nei it elektrophysiologygebiet brocht en foarkommen foar 40-60 s mei iiske kâlde aCSF, dy't 128 mm NaCl, 3 mm KCl, 1.25 mm NaH2PO4, 10 mm d-glucose, 24 mm NaHCO3, 2 mm CaCl2, en 2 mm MgCl2 (oxygenated mei 95% O2 en 5% CO2, pH 7.4, 295-305 mOsm). Acute brain slices mei mPFC of VTA waarden brûkt troch in mikroslicer (Ted Pella) yn kâld sucrose-aCSF, dat ûntliend waard troch folslein replikaasje NaCl mei 254 mm sucrose en saturaat troch 95% O2 en 5% CO2. Slices waarden bewarre yn in houtkammer mei aCSF foar 1 h op 37 ° C. Patch pipettes (3-5 MΩ), foar folslein-cell-aktuer, waarden folslein mei ynterne oplossing mei de folgjende: 115 mm Kaliumgluconat, 20 mm KCl, 1.5 mm MgCl2, 10 mm phosphocreatine, 10 mm HEPES, 2 mm magnesium ATP, en 0.5 mm GTP (pH 7.2, 285 mOsm). Alle-cell-opnamen waarden útfierd mei aCSF by 34 ° C (streaming = 2.5 ml / min). Blauwe ljochtboarnen (20 Hz foar mPFC of fazal 20 Hz, 40 ms foar VTA) wurde makke troch in stimulator dy't ferbûn is fia in FC / PC adapter oan in 473 nm blauwe laserdiode (OEM) en jout oan mPFC en VTA slices fia in 200 μm optyske glêzen. Aktive-klamp eksperiminten waarden útfierd mei de Multiclamp 700B-amplifier, en die data acquisition waard útfierd yn pClamp 10 (Molecular Devices). Searjebestân waard kontrolearre yn 'e eksperiminten, en membranen en spanningen waarden filtrearre op 3 kHz (Bessel filter).

Immunohistochemy.

Mispels waarden anesthetisearre mei chlorale hydrate en ferdield mei 0.1 m PBS en folge troch 4% paraformaldehyde yn PBS. Braines waarden postfixed yn 4% paraformaldehyde overnight en dan cyropreserved yn 30% sucrose. Braines waarden ôfsetten op in krystat (Leica) by 35 μm yn PBS mei 0.1% sodium azide. Foar ymunohistochemy, waarden sekels yn 3% normale ezel-serum mei 0.01% Triton-X yn PBS foar 1 h op 'e shaker yn' e roomtemperatuer blokkearre. De seksjes waarden doe yninte yn primêre antykladen yn 'e blok oer' e nacht op 'e shaker yn keamertemperatuer. Antibodysen brûkten de folgjende: Kanon-anti-FosB (1: 2000, katalogus # sc-48, Santa Cruz Biotechnology), mûs anti-NeuN (1: 1000, katalogus #MAB377, Millipore), anti-GFP (1: 5000 , katalogus # 10-20, Aves), en rabbit anti-CREB (cAMP-antwurd-elemint binding protijn; 1: 1000, katalogus # 06-863, Millipore). De oare deis waarden seilen spongearre yn PBS, folge troch in ynkubaasje fan 1 h yn sekundêre antykladen: ezel anti-kanon Cy3, ezel anti-mûs Cy5, en ezel anti-hynder DyLight-488 of Alexa-488 (Jackson ImmunoResearch Laboratories). Foar mCherry en tyrosinehydroxylase immunhistochemyst binne eksperiminten dien dien lykas earder beskreaun (Lobo et al., 2010; Mazei-Robison et al., 2011). Spesjalisten waarden spielte yn PBS, op slides opnommen en ôfsluten.

Imaging en cell counting.

Immunofluorescence waard ôfbylde op in Zeiss Axioscope of Olympus Bx61 konfokale mikroskoop. Cell counting waard útfierd mei ImageJ software. Ofbyldings sampling bregma 1.42-1.1 fan NAc (kearn en shell) en dorsalen striatum waarden fan 'e 2- of 3-harsekripten / dier (sjoch Fig. 1A). Yn totaal waarden 400-500-sellen per harsensregio rekkene per mûs mei 250 μm × 250 μm byldsjes. Selielen wurde rekkene mei ImageJ-software lykas in eardere stúdzje (Lobo et al., 2010). Ungefear 400-500 folsleine NeuN-sellen waarden rekkene per harsensregio per mûs, en dan it tal GFP+, GFP+: ΔFosB+, GFP-, en GFP-: ΔFosB+ Sellen waarden yn elke regio rekkene. Daten waarden kwantifisearre as folget: (GFP+: ΔFosB+ neurons × 100%) / (totale GFP+ neurons) en (GFP-: ΔFosB+ neurons × 100%) / (totale GFP- neurons). Statistyske analyzes waarden dien mei it brûken fan GraphPad Prism software. Twa-wei-ANOVA's folge troch Bonferroni posttests waarden brûkt foar alle cell-counting analyzes.

Figure 1.  

Chronike kokaïne selektearret ΔFosB yn D1-MSNs yn striatal gebieten. A, Striatal sektoaren fan bregma + 1.42 oant + 1.10 waarden brûkt foar seleksje. Ofbylding fan in D2-GFP striatal sekere toant de trije striatal gebieten dy't studearre: NAc core, ...

results

ΔFosB wurdt ferskille yn D1-MSNs en D2-MSNs neidat it werhelle eksposysje foar cocaïne fersus haloperidol

Wy hawwe earst ûndersyk nei ΔFosB yn MSN subtypen yn D1-GFP en D2-GFP mûzen brûkend chronike kokaïne-betingsten dy't earder sjen foarkomme foardat it ΔFosB-protein foarkomt yn D1-MSNs (Moratalla et al., 1996). D1-GFP en D2-GFP BAC-transgene mûs, dy't ekspresearre grien fluoreszinsprotein ekspresje ûnder it D1 of D2-reptor-gen (Fig. 1A) krigen intraperitoneale ynjeksjes fan kokaïne (20 mg / kg) of saline foar 7 d, en harsens wurde sammele 24 h nei de definitive ynjeksje (Fig. 1B). Dêrnei fûnen wy immunhistochemyme op harsensekripten mei antibodysjes tsjin NeuN, GFP, of FosB en ôfbylde en rekkene sellen yn NAc core, NAc shell, en dStr (Fig. 1A,C). Wylst de anty-FosB-antykoade folsleine FosB en ΔFosB erkend hat, hawwe in protte ûndersiken dy't Western Blotting of Immunhistochemistry brûke, befêstigje dat ΔFosB de iennige ferdieldbere soart is oanwêzich yn 'e 24 h weromdraaidepunt (bygelyks, Perrotti et al., 2008). Wy brûke dêrom de 24 h of langer puntenpunt om harsens te sammeljen nei alle betingsten yn dizze stúdzje om te garandearjen dat wy allinich de ΔFosB ûntdekke. Om't striatal MSN's ~95% fan alle neuronen yn striatum befetsje, brûkten wy NeuN immunlabeling om de GFP te identifisearjen- Neuronen, dy't berikt binne yn 'e tsjinoerstelde MSN-subtype (dit is D2-MSNs yn it D1-GFP mûzels en D1-MSN's yn 't D2-GFP mûzels). Wy fûnen dat D1-GFP mûzen behannele mei kokaïne display in wichtige yndeksje fan ΔFosB yn GFP+/ NeuN+ Neuronen (D1-MSNs) yn NAc kearn, NAc shell, en dStr, wylst GFP-/ NeuN+ Zellen (D2-MSNs) hawwe gjin belangrike yndeksearring fan ΔFosB yn alle striatal gebieten (Fig. 1D): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type F(1,12) = 16.41, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; NAc-shell: drugs × selstype F(1,12) = 12.41, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.001; dStr: medisyn × selstype F(1,12) = 12.07, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01. Yn oerienstimming mei dizze befiningen observeare wy yn D2-GFP mûzels gjin wichtige yndeksje fan ΔFosB yn GFP+/ NeuN+ Neuronen (D2-MSNs) mar in wichtige yndeksje fan ΔFosB yn GFP-/ NeuN+ (D1-MSNs) yn alle striatal regio's nei kokaïne (Fig. 1D): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type F(1,12) = 15.76, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.0001; NAc shell: medisyn × sel type: F(1,12) = 20.33, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; dStr: medisyn × selstype: F(1,12) = 35.96, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.001. Wy ûndersochten de kinetika fan ΔFosB ynduksje yn MSN's nei 1, 3, of 7 d fan kokaïne (20 mg / kg, ip) ynjeksjes. Wy observeare in wichtige ynduksje fan ΔFosB yn D1-MSN's mei 3 of 7 d fan kokaïne-behanneling yn fergeliking mei sâltbehanneling yn alle striatale regio's (Fig. 1F): represintative grafyk fan dStr; twa-way ANOVA, cell type × day F(2,13) = 17.87, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.01, p <0.001. Dit is konsekwint mei de tiidkursus fan ΔFosB-accumulation yn striatum earder sjoen troch Western blotting (Hope et al., 1994) en befêstiget de selektive yndeksearring fan ΔFosB allinich yn D1-MSNs yn 'e rin fan in koalyske eksposysje.

Wy folgje njonken de ΔFosB-ynduksje troch immunhistochemyme yn MSN-subtypen nei chronike eksposysje nei haloperidol (Fig. 2). Foarôfwerpen wurkje yndirekt untfongen dat chronike haloperidol mooglik foarkomt yn ΔFosB yn D2-MSNs (Hiroi en Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), hoewol dat dit noch net direkt ûndersocht is. D1-GFP en D2-GFP mûzen krigen haloperidol (2 mg / kg) yn it drinkwetter, pH 6.0, wylst D1-GFP en D2-GFP Kontrolmiddels krigen regelmjittich drinkwetter, pH 6.0, foar 21 d (3 wiken) en harsens wurde op 'e dei sammele 22 (Fig. 2A). Krekt as by kokaïne, wy witte dat alle FosB-like ymmunearaktiviteit yn striatum op dit stuit foar stiet ΔFosB, net folsleine FosB (Atkins et al., 1999). Wy fûnen dat D1-GFP Mais dy't haloperidol ûntfange, hawwe gjin wichtige yndeksearring fan ΔFosB yn GFP+/ NeuN+ neurons (D1-MSNs) yn NAc kearn, NAc shell, of dStr; In wichtige ferheging fan ΔFosB waard lykwols yn GFP observearre-/ NeuN+ Neuronen (D2-MSNs) yn alle striatal gebieten (Fig. 2B,C): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type: F(1,10) = 23.29, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; NAc shell: medisyn: medisyn × selstype: F(1,10) = 30.14, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; dStr: medisyn × selstype: F(1,10) = 37.63, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.0001. Dit waard befestige troch ûndersyk fan D2-GFP mûzels: wy observearje in wichtige yndeksearring fan ΔFosB yn GFP+/ NeuN+ Neuronen (D2-MSNs) yn alle trije striatalgebieten, mar gjin grutte feroaring yn ΔFosB yn GFP-/ NeuN+ (D1-MSNs) nei haloperidol behanneling (Fig. 2B,C): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type: F(1,12) = 24.30, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.05; NAc shell: medisyn × sel type: F(1,12) = 26.07, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.001; dStr: medisyn × selstype: F(1,12) = 21.36, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.01. Jûn dat wy in soartgelikense patroan fan ΔFosB ynduksje yn D1-MSN's beoardiele troch werhelle kokaïne-eksposysje yn beide D1-GFP (GFP+/ NeuN+) en D2-GFP (GFP-/ NeuN+) mûs, en troch werhelle haloperidol yn D2-MSN's yn D1-GFP (GFP-/ NeuN+) en D2-GFP (GFP+/ NeuN+) mûs, de rest fan ús eksperiminten brûkt D2-GFP mûs om te ûndersykjen fan DDFOSB yndeksje yn D1-MSNs (GFP-/ NeuN+) en D2-MSNs (GFP+/ NeuN+) nei oare chronike stimuli.

Figure 2.  

Kronike haloperidol selektearret indirekt ΔFosB yn D2-MSNs yn striatal gebieten. A, Tiidskursus fan 21 d behanneling fan haloperidol (2 mg / kg, yn it drinkwetter) of wetter. B, Immunohistochemistry fan NAc shell fan D1-GFP en D2-GFP mice nei haloperidol ...

As kontrôle ûndersocht nivo's fan CREB-ekspresje yn 'e kokaïne en haloperidol betingsten om te bepalen oft ús befinings algemien wêze kinne oan oare transkripteursfaktoren (Fig. 3). Wy observearre gjin signifikante ferskil yn 'e CREB-ekspresje tusken kontrôle en medisynbehandele messen. Fierder beoardielje wy gjin ferskil yn 'e CREB-nivo's tusken D2-MSNs en D1-MSNs (Fig. 3B,C).

Figure 3.  

Chronike kokaïn of haloperidol feroarsake CREB yn MSN subtypen. A, Immunostearing foar CREB en GFP yn striatum fan D2-GFP mûzels nei chronike kokaïn of chronike haloperidol (Fig. 1 en En22 leginden foar drug-behanneling). Skalbal, 50 μm. ...

Untfearde patroanen fan ΔFosB ynduzinaasje yn MSN subtypen troch drugs fan misbrûk

Om't eardere stúdzjes sjen litte dat oare medisinen fan misbrûk potinsjeel ynfiere kinne ΔFosB yn striatal subregio's (Perrotti et al., 2008), hawwe wy ûndersocht ΔFosB yn MSN subtypen nei chronike eksposysje foar opiaten, EtOH, of Δ (9) -THC. Wy hawwe earst ûndersocht oft chronike morfine-eksposysje ΔFosB yn spesifike MSN-subtypen yn 'e striatal gebieten yndrukke. D2-GFP De mûs krige twa subkutane ymplants fan in skam of morphine (25 mg) pellet op dagen 1 en 3, en harsens wurde op 'e dei sammele 5 (Fig. 4A) as ΔFosB, mar net FosB, wurdt feroarsake (Zachariou et al., 2006). By opfallende kontrast foar kokaïne, ferskynden beide subtypen fan MSN in signifikante (en sa fergelykbere) ferheging fan ΔFosB yn NAc kearn, NAc shell, en dStr yn 'e morine groep yn fergeliking mei skamkontrôles, sûnder differinszele subtype yndeksearring fan ΔFosB sjoen troch alle striatalen regio's (Fig. 4A): twa-wei ANOVA; NAc kearn: drug F(1,14) = 75.01, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); NAc shell: medisyn F(1,14) = 62.87, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: medisyn F(1,14) = 60.11, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figure 4.  

Drugs fan misbrûken stimulearje ΔFosB yn MSN subtypen yn striatal gebieten. A, Chronische morphine behanneling (25 mg pellets op dagen 1 en 3) yn D2-GFP Mais resultaat in signifikante yndeksearring fan ΔFosB yn sawol MSN-subtypen yn NAc-kearn, NAc-shell, en dStr ...

Wy neamen njonken it ynstrumint fan induksje fan ΔFosB yn MSN subtypen nei chronike eksposysje nei EtOH. D2-GFP mûzjes krigen in fleske-keel-test foar 10% EtOH (flask A) en wetter (flesse B), wylst D2-GFP Kontrôles krigen wetter yn beide fleskes (fleskes A en B), foar 10 d en harsens binne opnommen op dei 11 (Fig. 4B). Mispels dy't de 10% EtOH-flesk ûntfongen hawwe eat konsintrearre mear mei EtOH, wylst wyld wetter yn beide fleskes ûntfange, gjin ferskil yn floeibere konsumpsje (Fig. 4B): foarkar foar flesse A wettergroep: 50.00 ± 4.551%, EtOH-groep: 84.44 ± 8.511%; Studint's t proef, p <0.05. Kronike EtOH-administraasje resultearre yn in wichtige ynduksje fan ΔFosB selektyf yn D1-MSN's yn NAc-kearn, NAc-shell, en dStr, sûnder feroaring yn D2-MSN's (Fig. 4B): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type: F(1,14) = 24.58, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.05; NAc shell: medisyn × sel type: F(1,14) = 36.51, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.01; dStr: medisyn × selstype: F(1,14) = 29.03, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.01.

D2-GFP Maus waarden ek behannele mei Δ (9) -THC (10 mg / kg, ip) twa kear deistich foar 7 d, en harsens waarden sammele nei 24 h nei de lêste ynjeksje. Fergelykber oan 'e kokaïne en etOH-betingsten hawwe wy in wichtige ferheging fan ΔFosB selektearjen yn D1-MSNs yn alle striatalgebieten yn kaikes dy't chronike Δ (9) -THC (Fig. 3E): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type F(1,8) = 26.37, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.01; NAc shell: medisyn × sel type: F(1,8) = 44.49, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.001; dStr: medisyn × selstype F(1,8) = 29.30, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01.

Wy folgje njonkenlyts oft it beoardielde patroan fan ΔFosB ynduzikaasje yn MSN-subtypen troch ûndersyk administraasje fan kokaïne of opiaten komt yn konfigureare paradigma's, wêryn mûzen it bedriuw opnij sels behearje. Earste, D2-GFP meksen waarden trainearre foar self-administraasje kokaïne (0.5 mg / kg / infusie) op in FR1-rigel foar 2 ha dei foar 3 wiken en harsens wurde sammele nei 24 h nei de lêste infuzion (Fig. 4D), as ΔFosB, mar net FosB, bekend wurde wurde (Larson et al., 2010). Mies hat in protte mear tiid trochsetten de aktive fers ynaktive lever (Fig. 4D; Studint's t proef, p <0.01). De gemiddelde deistige dose fan kokaïne wie intraveneus 19.1 mg / kg (Fig. 4D), ferlykber mei de 20 mg / kg ynterraperitoneale dose dy't hjirboppe brûkt (Fig. 1). Krekt as mei noncontingent kokainebelesting (Fig. 1), fûnen wy dat kokaïne sels-adminisaasje in signifikante ynduksje fan ΔFosB allinich yn D1-MSNs yn alle striatal regio's feroarsake yn ferliking mei saline-eksposysje (Fig. 4D): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug × cell type F(1,14) = 21.75, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; NAc shell: medisyn × sel type: F(1,14) = 26.52, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.01; dStr: medisyn × selstype F(1,14) = 33.68, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.001. Likegoed lykas op net-kontingint opiaat (morfine) bleatstelling (Fig. 4A), fûnen wy dat D2-GFP mice dat sels administraal heroine (30 μg / kg per infusion), op in FR1-rigel 3 ha dei foar 2 wiken ûndersocht 24 h nei de lêste medyske eksposysje, wichtige ΔFosB ynduzinaasje yn sawol D2-MSNs en D1-MSNs yn alle striatal regio's (Fig. 4E): twa-way ANOVA, NAc kearn: drug F(1,12) = 68.88, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); NAc shell: medisyn F(1,12) = 80.08, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: medisyn F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni post test: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). De gemiddelde deistige dosis foar heroin wie 0.459 mg / kg, en mûzen brochten signifikant mear tiid troch op 'e aktive fersus ynaktive lever (Student's t proef, p <0.05) (Fig. 4E).

Omjouwingsferheging en appetitele stimulaasjes stimulearje ΔFosB yn sawol D1-MSN's en D2-MSN's

Om't eardere stúdzjes sjen litte dat natuerlike belestingen de ΔFosB yn striatal gebieten (Werme et al., 2002; Teegarden en Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), mei ynduksje troch rêd selektearjend foar D1-MSNs (Werme et al., 2002), hawwe wy ûndersocht oft de ynduksje troch oare natuerlike beladen sjen litte kinstele speciaal. Wy brûke earst in juvenile ferrikering paradigm wêrby't D2-GFP Mäusen waarden yn in ferrike omkriten ûnderdien fan (ôfwikende wiken (3 wiken) foar in 4 wikeperioade (Fig. 5A). Dizze oanpak waard earder sjen litten dat ΔFosB yn mûs NAc en dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann en Herkenham, 2011). Yn ferliking mei normale húsfesting ferwachte de feroverde omjouwing de ΔFosB yn alle striatalgebieten faaks ferhege, mar hat dat net yn in soarte type-spesifike manier, mei fergelykbere ynduksje sjoen yn D1-MSNs en D2-MSNs (Fig. 5A): twa-way ANOVA, NAc kearn: miljeu F(1,12) = 89.13, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc shell: omjouwing F(1,12) = 80.50, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: omjouwing F(1,12) = 56.42, p <0.01, Bonferroni post test: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figure 5.  

Omjouwingsferheging en appetitele stimuli stimulearje ΔFosB yn beide subtypen fan MSN. A, D2-GFP mûs dy't yn in ferrike omjouwing begon waarden op begjin fan P21 foar 4 wiken eksposearje yndeksearring fan ΔFosB yn sawol MSN-subtypen oer alle striatalen ...

Wy folgje it folgjende ΔFosB ekspresje yn MSN subtypen nei chronike appetitele stimuli. Wy hawwe earst de effekten fan chronike sucrose drinken hifke, dy't earder demonstrearre waard om ΔFosB yn rat NAc (Wallace et al., 2008). D2-GFP mûzjes krigen in fleske-karstest foar 10% sucrose (flesse A) en wetter (flesse B), wylst D2-GFP Kontrôles krigen wetter yn beide fleskes (flesje A en B) foar 10 d en harsens op 'e dei sammele 11 (Fig. 5B). Mispels dy't 10% súkses hawwe krigen konsintrearre súksesfol, wylst messen wetter ûntfange yn beide fleskes gjin demonstraasje yn 'e floeibere konsumpsje (Fig. 5B): foarkar foar flesse A, wetter: 50.00 ± 4.749%, sukrose: 89.66 ± 4.473%; Studint's t proef, p <0.001. Wy fûnen dat chronike sucrose-konsumpsje ΔFosB feroarsake yn NAc-kearn, NAc-shell, en dStr en dat dit barde yn beide MSN-subtypen (Fig. 5B): twa-manier ANOVA, NAc kearn: behanneling F(1,12) = 76.15 p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc shell: behanneling F(1,12) = 63.35, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: behanneling F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Uteinlik ûndersocht wy ΔFosB-ekspresje yn MSN-subtypen nei kalorie-beheining om't dizze kondysje, wêrtroch de lokomotyfaktiviteit en motivearringstatus fergrutsje, earder sjen litten hat om de nivo's ΔFosB yn 'e mûs NAc te ferbetterjenVialou et al., 2011). D2-GFP mûs gie troch in kalorie-beheinde protokol, wêrby't se 60% fan krije ad libitum Kalorie's allegear foar 10 d en harsens binne opnommen op dei 11 (Fig. 5C). Calorie beheining fergrutte ΔFosB nivo's yn NAc core en NAc shell as earder demonstrearre (Vialou et al., 2011) en ek ferhege ΔFosB nivo's yn dStr. We hawwe lykwols gjin differinsjale yndeksearring yn D1-MSNs tsjin D2-MSNs (Fig. 5C): twa-manier ANOVA, NAc kearn: behanneling F(1,12) = 67.94 p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc shell: behanneling F(1,12) = 67.84, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: behanneling F(1,12) = 82.70, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

Chronike maatskiplike beslissende stress en antydekrante behanneling feroarsake ferskillende ynduksje fan ΔFosB yn MSN-subtypen

Wy hawwe earder demonsteld dat ΔFosB yn NAc ferhege fan mûzels nei chronike maatskiplike nederlaachstress (Vialou et al., 2010). Hoewol dizze yndeksje beoardield waard yn beide sêftmoedige muzen (dyjingen dy't ûnrêstige sequelae fan 'e stress hawwe) en ek yn muzen dy't elkoar binne (dy' t de measte fan dizze fergriemjende effekten ûntkomme), waard ΔFosB ynduzinaasje grutter yn 'e fermindere subgroup en wie direkt om in steat fan stevigens te ferjitten. Yn 'e hjoeddeistige stúdzje fûnen wy opfallende selskundige speciaal foar ΔFosB yndeksearring yn dizze twa fenotypyske groepen. D2-GFP Maus waarden ûnderwurpen oan 10 d fan 'e maatskiplike nederlaachstressen en skieden yn sêfterbere en fermogen populaasjes basearre op in maat fan sosjale ynteraksje (Fig. 6A), dy't sterk korrelearret mei oare gedrachsymptomen (Krishnan et al., 2007). Mysen dy't ûntefredige gedrach ûntwikkele hawwe nei sosjale beslissing fan stress waard in wichtige yndeksje fan ΔFosB yn D2-MSNs yn NAc-kearn, NAc-shell, en dStr yn ferliking mei kontrôle en fêste mûzen, sûnder ynduksje te sjen yn D1-MSN's. Op opfallend kontrast wiene ferminderende messen wichtige ΔFosB-yndeksearring yn D1-MSNs oer alle striatal gebieten yn fergelyk mei sêftguod en kontrôlemussen, sûnder ynduksje te sjen yn D2-MSNs (Fig. 6A; twa-way ANOVA, NAc kearn: groep × sel joart F(1,20) = 20.11, p <0.05, Bonferroni post test: D2-MSN / gefoelich p <0.05, D1-MSN / elastysk p <0.05; NAc shell: groep × selstype F(1,20) = 27.79, p <0.01, Bonferroni post test: D2-MSN / gefoelich p <0.001, D1-MSN / elastysk p <0.01; dStr: groep × selstype F(1,20) = 19.76, p <0.01, Bonferroni post test: D2-MSN / gefoelich p <0.05, D1-MSN / elastysk p <0.01).

Figure 6.  

Chronike maatskiplike nederlaachstress en chronike floofoxetine feroarsaat de ΔFosB ynduzikaasje yn ûnderskate MSN subtypen yn striatum. A, D2-GFP dat binne saakber foar in 10 d-rin fan 'e maatskippij fan' e sosjale beslissing ΔFosB-yndeksje yn D2-MSNs yn alle striatalen ...

Kronyske behanneling mei de SSRI-antidepresintator, fluoxetine, ferkrêftet de depresjes-like gedrach út eksposysjoneare mûzels nei chronike maatskiplike nederlaachstress (Berton et al., 2006). Boppedat induseart sokke behanneling ΔFosB yn NAc fan gefoelich as kontrôlemûzen, en wy hawwe sjen litten dat sokke ynduksje nedich is foar de foardielige gedrachseffekten fan fluoxetine (Vialou et al., 2010). Wy ûndersocht de seleksje-spesifike skaaimerk fan 'e ΔFosB-yndeksearring nei chronologyske fluoksetin administraasje. D2-GFP mûs krigen fluoxetine (20 mg / kg, ip) foar 14 d, en harsens wurde op 'e dei sammele 15 (Fig. 6B). Wy observearre in wichtige yndeksearring fan ΔFosB yn D1-MSNs, mar net yn D2-MSNs, yn fluoxetine behannele messen ferlike mei fytskontrôles (Fig. 6B; twa-manier ANOVA, NAc kearn: drug × cell type F(1,10) = 14.59, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; NAc shell: medisyn × sel type: F(1,10) = 26.14, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; dStr: medisyn × selstype F(1,10) = 8.19, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.001).

Yn vivo optoetyske manipulaasje fan NAc afferente harsegregaten feroarsaket ûnderskate patroanen fan ΔFosB ynduzikaasje yn striatalregio's en MSN subtypen

Tink derom dat dopaminergyske en glutamatergyske afferente yngongen op NAc kinne lean fasilitearje en sykje nei depresje-like gedrach (Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), hawwe wy ûndersocht ΔFosB ynduzikaasje yn striatal MSN subtypes nei it manipulearjen fan aktiviteit fan ferskate wichtige afferente hynderregio's. Wy ferwurkje ChR2 yn elk fan ferskate regio 's viral en aktivearre se mei blauwe ljocht (473 nm) as beskreaun earder (Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Om't in resinte ûndersyk die dat phasic stimulearje mei blauwe ljocht, nei net-sel selektearbere ekspresje fan ChR2 yn VTA, ûntstie yn deselde versteanlike fenotype as selekteare ChR2 fazyk stimulearring fan VTA dopamine neuronen (Chaudhury et al., 2013), hawwe wy ChR2 brûkt mei AAV-hsyn-ChR2-EYFP yn VTA fan D2-GFP mûs; Kontrôlemussen waarden ynsteld mei AAV-hsyn-EYFP. VTA-ôfdielingen waarden mei Tyrosinehydroxylase en GFP koördinearre om de ekspresje fan ChR2-EYFP te visualisearjen (Fig. 7C). D2-GFP mekses ekspresearjend ChR2-EFYP of EYFP allinich yn VTA ûntfong 5 d fan 10 min fan blauwe ljochtfaze stimulearring fan 'e VTA as earder beskreaun (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Fig. 7A), en harsens wurde 24 h nei de lêste stimulaasje sammele. Der wie gjin desensitarisaasje fan 'e kapasiteit fan ChR2 om VTA dopamine neuronen nei 5 d fan stimulearring te aktivearjen (Fig. 7B). Wy hawwe fûn dat de werhelle fazyk stimulearring fan VTA neuronen dy't ChR2-EYFP ekspresje ΔFosB yn beide MSN subtypen yn NAc kearn, mar allinich yn D1-MSNs yn NAc shell (Fig. 7C; twa-way ANOVA, NAc kearn: optogenetic stimuli F(1,16) = 51.97, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.001; (beide MSN-subtypen) NAc-shell: optogenetyske prikkels × selstype: F(1,16) = 13.82, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01). Wy observeare gjin ynduksje fan ΔFosB yn dStr nei blauwe ljocht fasyske stimulaasje nei VTA-ekspresearjende ChR2-EYFP yn ferliking mei EYFP-kontrôles. Dizze resultaten moatte mei foarsichtigens ynterpretearre wurde, om't wy net selektyf rjochte binne op VTA dopamine neuroanen foar optyske stimulaasje, en resinte stúdzjes hawwe net-dopaminergyske projeksje-neuroanen yn VTA oantoand, lykas in heule heterogeniteit fan 'e VTA, wat kin liede ta ôfwikende gedrachsreaksjes ôfhinklik fan fjoerwurk parameters en subpopulaasjes fan neuronen beynfloede (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; fan Zessen et al., 2012; Stamatakis en Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

Figure 7.  

Optoetyske aktivearring fan harsensregio 's dy't de NAc fertsjinnet, makket ferskate patroanen fan ΔFosB ynduzikaasje yn MSN subtypen en striatalgebieten. A, Optogenetic stimulearre paradigm foar alle betingsten. Brains waarden 24 h nei 5 d fan optogenetysk geernaam ...

Wy folgje de AAV-CaMKII-ChR2-mCherry- en AAV-CaMKII-mCherry-fekkers om te ekspresearjen om ChR2-mCherry, of mCherry allinich as kontrôle, yn mPFC, amygdala, of vHippo fan D2-GFP mice (Fig. 7D-F). ChR2 en mCherry ekspresje dy't troch it CaMKII-ChR2-virus mistearre wurde earder demonstrearre wurde om kolomalisearjen mei CaMKII-ekspresje, dy't foar it meastepart labels fan glutamatergyske neuroanen (Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). Wy aktiveare sellen te ekspresearjen fan ChR2 yn dizze regio's mei 20 Hz blauwe ljocht foar 10 min in dei foar 5 d, en harsens wurde sammele nei 24 h nei de lêste stimulaasje (Fig. 7A). Dit stimulaasjepatroal waard ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~ Gjin skynbere desensitaasje fan ChR27 is mei 33 d stimulearre; Wy observearje lykwols in lytse ferheging fan it fjoerjen fan 2 nei 5 d (1-5 Hz) fan stimulearring. Wy fûnen dat optoetyske aktivearring fan mPFC-neurons yn 'e NAc-kearn kaam, yn' e NAc-kearn, wylst de ΔFosB-yndeksearring yn beide MSN-subtypen yn NAc-shell (Fig. 7D; twa-way ANOVA, NAc kearn: optogenetic stimuli × cell type F(1,14) = 10.31, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; NAc shell: optogenetyske prikels F(1,14) = 57.17, p <0.001, Bonferroni post test: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). Gjin feroaring yn ΔFosB-nivo's waard beoardiele yn dStr nei mPFC-aktivearring. Yn tsjinstelling ta optogenetyske aktivearring fan amygdala-neuroanen feroarsake ΔFosB yn beide MSN-subtypen yn NAc-kearn, en selektyf yn D1-MSN's yn NAc-shell, sûnder feroaring yn dStr (Fig. 7E; twa-way ANOVA, NAc kearn: optogenetic stimuli F(1,10) = 78.92, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc-shell: optogenetyske prikels × selstype: F(1,10) = 30.31, p <0.0001, Bonferroni post test: p <0.0001). Uteinlik feroarsake optogenetyske aktivearring fan vHippo neuroanen signifikante ΔFosB-ynduksje allinich yn D1-MSN's yn sawol NAc-kearn as NAc-shell, mei opnij gjin feroaring beoardiele yn dStr (Fig. 7F; twa-way ANOVA, NAc kearn: optogenetic stimuli × cell type F(1,10) = 18.30, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01; NAc-shell: optogenetyske prikels × selstype: F(1,10) = 22.69, p <0.05, Bonferroni post test: p <0.01).

Diskusje

De hjoeddeiske stúdzje ûndersiket ΔFosB ynduzikaasje yn D1-MSNs en D2-MSNs yn striatal gebieten nei ferskate chronike stimuli (Table 1). Wy stelle earst de feasibility fan gebrûk D1-GFP en D2-GFP Reporterlinen om selektive ΔFosB-yndeksje yn D1-MSNs nei chronike kokaïne en yn D2-MSNs nei chronike haloperidol te bewizen. De kokaïne befiningen binne konsistint mei eardere stúdzjes (Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006) en de oprjochte rol foar ΔFosB yn D1-MSNs by it befoarderjen fan kokaïne (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Wy hawwe earder sjen litten dat ûndersiker- en sels-administraal kokaïne ΔFosB nei in lykweardige omfang yn NAc (Winstanley et al., 2007; Perrotti et al., 2008), en wichtich sjogge wy hjir, dat beide modellen fan kokaïne ynfekke ΔFosB selektearjend yn D1-MSNs yn alle trije striatalgebieten. Us fynsten binne konsistint mei eardere stúdzjes dy't bewize dat akute kokaïne oare direkte genen en phosphorylaasje fan ferskate yntrakellulêre signalisearjen allinich yn D1-MSNs (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Likewis is it tsjinoerstelde patroan fan ΔFosB-ynduksje nei chronike haloperidol konsekwint mei de blokade fan dizze yndeksje troch D2-like reptoragonisten (Atkins et al., 1999), en mei de selekteare ynduksje fan acute haloperidol fan direkte iere genen en fosforylaasje fan ferskate sinjaalproteinen yn D2-MSN's (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008).

Tabel 1.  

ΔFosB-yndeksje yn striatal MSN-subtypen nei chronike fermaaklike, emosjonele en optogenetic stimulia

Krekt as by kokaïne, fûnen wy dat chronike eksposysje nei twa oare drugs fan misbrûk, EtOH en Δ (9) -THC, indirekt ΔFosB selektiv yn D1-MSNs oer alle striatalgebieten. Wy hawwe earder demonstrekt dat EtOH yndiedt ΔFosB yn NAc kearn, NAc shell, en dStr, mar dat Δ (9) -THC ferminderet ΔFosB yn NAc core, mei in trend dy't yn 'e oare regio's sjoen (Perrotti et al., 2008). Wy besjogge hjir lykwols de grutste Δ (9) -THC yndeksearring fan ΔFosB yn NAc kearn yn D1-MSNs; ús fermogen om ynduzikaasje yn oare striatal gebieten te fergelykjen is wierskynlik te witten troch de selektearre analyze fan 'e sel. Interestingly, chronische morphine and heroin self administration, in contrast to the other drugs of abuse, induced ΔFosB in both MSN subtypes to a comparable extent across all striatal regions. In resinte ûndersyk docht oan dat acute morphine c-Fos yn D1-MSNs yndrukket, wylst naloxoan-ôffreide efterstannen nei chronike morphine feroarsake c-Fos yn D2-MSNs (Enoksson et al., 2012). Alhoewol't wy yn 'e stúdzje gjin teken fan opiatewinning hawwe, is it fan betinken dat in subtile weromdraaien mei morphine of heroine-administraasje op' e tiidpunt studearre is ferantwurdlik foar de ΔFosB-yndeksje yn D2-MSN's sjoch hjir. Wy hawwe earder sjen litten dat ΔFosB yn D1-MSN's, mar net D2-MSNs, lekkerjende antwurden op morphine (Zachariou et al., 2006). It soe no nijsgjirrich wêze om de mooglikheid te probearjen dat ΔFosB yndeksearring yn D2-MSNs bydrage oan de ferrifeljende effekten fan opiate weromlûken. Likewol, de potensjele bydrage fan drugswinning en begearte nei ΔFosB yndeksearring sjoen mei alle medisinen moatte ûndersocht wurde.

Foarige ûndersiken jouwe oan dat de omjouwing fan 'e miljeu yn' e ûntwikkeling feroarsaket ΔFosB yn NAc en dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann en Herkenham, 2011). Us gegevens bewize dat dizze accumulaasje lykwols lyk is yn D1-MSNs en D2-MSNs oer alle striatal regio's. It ferrinnende paradigm waard earder sjen litten opweide lokwilligens en lokomotorreaksjes op kokaïne (Solinas et al., 2009); Dit kondysjonele fenotype is lykwols wierskynlik net in konsekwinsje fan 'e accumulation fan ΔFosB, om't ΔFosB ynduzikaasje yn D1-MSNs allinich gedrachskontrôles op kokaïne ferbettere, wylst sokke yndeksje yn D2-MSNs gjin tekenrige effekt (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Kronyk sucrose-konsumpsje waard earder sjen litten om ΔFosB yn NAc te ferheegjen, en overexpresjonaasje fan ΔFosB, allinich yn D1-MSNs allinich of yn beide subtypen, yn NAc de sucrose-konsumpsje (Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008). Hjirby sjogge wy fergelykbere ΔFosB-yndeksearring yn sawol MSN-subtypen yn NAc en dStr nei sucrose drinking. Uteinlik hawwe wy earder bewize dat induksje fan ΔFosB yn NAc bepaalde adaptative responses oan kaloriebeheinings troch fergrutte motivaasje foar hege fiedingsnivo en ferlege enerzjybesparrings (Vialou et al., 2011). Yn alle gefallen binne dizze resultaten oanwize dat ΔFosB akkuraasje yn NAc en dStr yn beide D1-MSNs en D2-MSNs komt as antwurd op ferskate natuerlike belangen. Dizze fynst is ferrassend om't de observaasje is dat ΔFosB yn D1-MSNs allinich nei in oare natuerlike beleanning, chronike ryd rint, en dat overexpresje fan ΔFosB yn D1-MSN's ferhegearre tsjil rinnen rint, wylst ΔFosB-overexpresjonearring yn D2-MSN's ferdwûnen rinnen (Werme et al., 2002). De rêdende run kin lykwols ûnderskate motorpaad aktivearje, dy't ferantwurdlik binne foar har ferskillende patroanen fan ΔFosB yndeksearring. Yn alle gefallen sjogge resultaten mei de oare natuerlike fertsjintwurdigers dat se differinsjaal kontrolearje ΔFosB yn striatum yn fergelyk mei mear potentere drugsbelied, lykas kokaïne, EtOH, en Δ (9) -THC. ΔFosB-yndeksearring yn sawol MSN-subtypen ûnder dizze natuerlike lokale omstannichheden is konsekwint mei in resinte ûndersyk dat demonstreart dat aksjeynstelling foar in Nahring belibjen aktiveert sawol MSN-subtypen (Cui et al., 2013).

Chronike sosjale fersetstressen befoarderje ΔFosB yn NAc-shell fan oanfetsele en ferminderjende muzen mar yn NAc-kearn allinich yn fêste mûzen (Vialou et al., 2010). Fierder ferdrach ΔFosB-overexpresjonearring yn D1-MSN's fermogen nei chronike maatskiplike nederlaachstress. Chronike behanneling mei flooxetine feroarsaket ΔFosB akkuraasje yn NAc fan stress-naive muzen en yn sêftbere mûzels nei chronike maatskiplike nederlaachstress, en ΔFosB-overexpresje waard oanjûn om mediids fan antidepresident-like gedrach ûnder de lêste betingsten te fertsjinjen (Vialou et al., 2010). Uteinlik, in eardere stúdzje toant de ΔFosB-yndeksearring yn sawol MSN-subtypen nei chronike restraint-stress (Perrotti et al., 2004). Resultaten fan 'e hjoeddeistige stúdzje, wêrby't wy selektearre wurde yn D1-MSNs yn resistente en fluoxetine-behannele mûzen, yn seleksje yn D2-MSNs yn sêftmoedige mûzels, wichtige ynsjoch yn dizze eardere fynsten en stipe de hypoteze dat ΔFosB yn D1- MSNs fertsjintwurdigje wjerstânskens en antidepresjonistyske aksje, wylst ΔFosB yn D2-MSN's gefoeligens leverje kin. Fierder wurk is no nedich om dizze hypoteze te testen.

Ferneamde wurksumheden mei optoetyske demonstraasje litte de krêftige rol fan dopaminergyske en glutamatergyske afferenten oan NAc yn modulearjende belibjen en stress responsyen (sjoch Resultaten). Wy meitsje gebrûk fan dizze optoetyske ynstruminten om te ûndersykjen fan 'e FOSB-yndeksje yn D1-MSNs en D2-MSNs nei werhelle aktivearring fan NAc afferente regio's. Wy fûnen dat fazile stimulearring fan VTA-neuronen, of aktivearring fan benammen glutamatergyske neuronen yn amygdala, feroarsake ΔFosB yn D1-MSNs yn NAc-shell en yn beide MSN subtypen yn NAc core. Yn tsjinstelling ta it aktivearjen fan mPFC neuroanen resultaat yn it tsjinoerstelde patroan fan ΔFosB yndeksearring, mei ferhege nivo's yn D1-MSNs yn NAc core, mar ynduzinaasje yn sawol MSN-subtypen yn NAc-shell. Uteinlik makket optoetyske aktivearring fan vHippo neurons allinich yn D1-MSNs yn NAc kearn en shell. De fHippo-fynsten binne konsistint mei resinte ûndersiken dy't demonstraasje binne dat hippocampale yngongen binne faker swakke op D2-MSNs ferlike mei D1-MSNs (MacAskill et al., 2012) en dat dizze ynputs kontrôle kokaïne-inducearre lokomosysje (Britt et al., 2012). Boppedat is ús demonstraasje fan ΔFosB-ynduzika foar it meastepart yn D1-MSNs mei alle ynputen konsekwint mei eardere stúdzjes dy't sjen litte dat ΔFosB yn D1-MSN's lekkerjende antwurden op drugs fan misbrûk ferbettert, en ek stúdzjes dy't de optogenetyske stimulearring fan VTA dopamin neuroanen of fan mPFC, amygdala, of vHippo-terminalen yn NAc befoardering belange (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006; Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Grueter et al., 2013).

Uteinlik is it wierskynlik dat der selektive neuronale ensembles binnen dizze twa MSN-subtypen binne dy't differinsjaal aktivearre binne troch positive of negative stimulearrings. Dit kin rekkenje foar ús beoardieling fan ΔFosB yndeksearring yn D2-MSNs yn beskate loynne omstannichheden (opiaten en natuerlike belestingen) en ek ferwidering (maatskiplike nederlaach). Striatum is hiel heterogeneus bûten MSN-subtypen, wêrûnder patch- en matrixfasters yn sawol dorsalen en ventral striatum (Gerfen, 1992; Watabe-Uchida et al., 2012). Fierder prate ûndersiken fan aktivearjen fan in tige lyts persintaazje striatalneuronale ensembles troch psychostimulanten, mei fersterke yndeksearring fan 'e FosB gene yn dizze aktive neuroanen (Guez-Barber et al., 2011; Liu et al., 2013), hoewol is it ûnbekend of dizze aktivearre neuronen binne D1-MSNs of D2-MSNs. De funksje fan ΔFosB yn kearn fersus shell yn mediatorjende belibjende en ferrifeljende gedrach is ek ûnbekend. ΔFosB-overexpresjonearring yn D1-MSN's fersterke stilige synapses yn sawol kearn en shell, mar de ekspresje yn D2-MSNs stoaren stilige synapses yn shell allinich (Grueter et al., 2013). Fierder wurdt ΔFosB-yndeksearring yn kearn fersus shell wierskynlik troch medisinen mediïntearre, sa't wy kokaine-mediarde CaMKIIα stabilisaasje fûn hawwe fan ΔFosB yn shell, mar net kearn, dat liedt ta gruttere ΔFosB-akkumulation yn shell (Robison et al., 2013). Kânsstúdzjes dy't selektearjend op 'e MSN subtypen yn kearn fersoelen shell, aktivearre neuronale ensembles, of patch fersus matrixfasilen helpe, beskiede de gedrachsfunksje fan ΔFosB yn dizze heterogene regio's.

Yn alle gefallen binne dizze skeakelgemiddelde selektearjende yndustike patroanen fan ΔFosB yn NAc suggereard dat lankende en stressige stimuli ferskille ferskille mei ferskillende NAc-afferenten om de spesifike funksjes fan dizze stimulearen te kodearjen. Us resultaten jouwe net allinich in yntegreare ynsjoch yn 'e yndeksearring fan ΔFosB yn striatal MSN subtypen troch chronike stimuli, mar ek yllustraasje fan it gebrûk fan' e ΔFosB as molekulêre marker om de duorsume effekten fan spesifike neuronale sirkels yn 'e ynfloedjende NAc-funksje te begripen.

Fuotnoten

De skriuwers ferklearje gjin konkurrearjende finansjele belangen.

Referinsjes

  1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber DG, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, de Lecea L. Optogenetyske ôfhanneling fan dopaminergyske modulaasje fan de meardere fazen fan lienens-sykje gedrach. J Neurosci. 2011; 31: 10829-10835. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Albin RL, jonge AB, Penney JB. De funksjonele anatomy fan basale ganglia-störings. Trends Neurosci. 1989; 12: 366-375. doi: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X. [PubMed] [Cross Ref]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Regio-spesifike ynduksje fan δFosB troch werhelle administraasje fan typyske fersus atypyske antipsykotyske medisinen. Synapse. 1999; 33: 118–128. doi: 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199908) 33: 2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO% 3B2-L. [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Sels type-spesifike regeling fan DARPP-32 phosphorylaasje troch psychostimulant en antipsychotika. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Wichtichste rol fan BDNF yn 'e mesolimbyske dopamynespaad yn sosjale beslút stress. Wittenskip. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Cross Ref]
  6. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Hervé D, Valjent E, Girault JA. Opslach fan patroanen fan signalisaasje aktivearring yn dopamine D1 en D2 reptor-ekspresjonearjende striatalneurons yn antwurd op kokaïne en haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Synaptysk en gedrachsprofyl fan mear glutamatergyske ynputen oan de kearn accumbens. Neuron. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ. Strain-spesifike regeling fan striatal fenotype yn drd2-eGFP BAC transgene mûs. J Neurosci. 2012; 32: 9124-9132. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  9. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, et al. Rappe regelje fan depresje-ferlykbere gedrach troch kontrôle fan midbrain dopamine neuronen. Natuer. 2013; 493: 532-536. doi: 10.1038 / nature11713. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  11. Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepresjintêre effekt fan optogenetic stimulearring fan 'e mediale prefrontale kortex. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM. Stjoere aktivearring fan striatal direkte en yndirekte paden ûnder aksjeynstelling. Natuer. 2013; 494: 238-242. doi: 10.1038 / nature11846. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Enoksson T, Bertran-Gonzalez J, Christie MJ. Nucleus accumbens D2- en D1-receptor ekspresjonearjende medium lintsje neuroanen wurde selektearre aktivearre troch morphine weromlûking en acute morphine, respektivelik. Neurofarmakology. 2012; 62: 2463-2471. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020. [PubMed] [Cross Ref]
  14. Gerfen CR. It neostriatal mosaik: meardere nivo's fan kompartimentale organisaasje yn 'e basale ganglia. Annu Rev Neurosci. 1992; 15: 285-320. doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441. [PubMed] [Cross Ref]
  15. Gittis AH, Kreitzer AC. Striatal mikrokrytry en bewegingsstof. Trends Neurosci. 2012; 35: 557-564. doi: 10.1016 / j.tins.2012.06.008. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. In gene ekspresje atlas fan it sintrale nervosysteem basearre op baktearjende künstige chromosomen. Natuer. 2003; 425: 917-925. doi: 10.1038 / nature02033. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K. Optyske dekonstruksje fan parkinson-neurosusskonstruksje. Wittenskip. 2009; 324: 354-359. doi: 10.1126 / science.1167093. [PubMed] [Cross Ref]
  18. Gradinaru V, Zhang F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Dyter I, Goshen I, Thompson KR, Deisseroth K. Molecular en selleare oanwêzigen foar ferskillende en fergrutting fan optogenetics. Sel. 2010; 141: 154-165. doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.037. [PubMed] [Cross Ref]
  19. Graybiel AM. De basale ganglia. Curr Biol. 2000; 10: R509-R511. doi: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00593-5. [PubMed] [Cross Ref]
  20. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, Bass CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ. Omjouwingsferbânringt produktearret in gedrachse phenotype troch middel fan slykse sikene adenosine monophosphataktiveellemintbinding (CREB)-aktiviteit yn 'e kearn accumbens. Biol Psychiatry. 2010; 67: 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modifisearret de nucleus accumbens direkte en yndirekte paadfunksje. Proc Natl Acad Sci US 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Guez-Barber D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Stern AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT. FACS identifisearret unike kokaïne-inducearre gene-regeling yn selektearre aktivearre adult striatal neuroanen. J Neurosci. 2011; 31: 4251-4259. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Day M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. In oersetting profilearjende oanpak foar de molekulêre karakterisearring fan CNS-toetsertypen . Sel. 2008; 135: 738-748. doi: 10.1016 / j.cell.2008.10.028. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  24. Hiroi N, Graybiel AM. Atypyske en typyske neuroleptyske behannelingen feroarsaakje ûnderskate programma's fan ekspresje fan transkripsjefaktor yn it striatum. J Comp Neurol. 1996; 374: 70-83. doi: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19961007) 374: 1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO% 3B2-K. [PubMed] [Cross Ref]
  25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB-mutante mûzen: Ferlies fan chronike kokaïne-ynduksje fan Fos-relateare aaiwiten en ferhege gefoelichheid foar kokaïne's psychomotor en beleanjende effekten. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 10397-10402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  26. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Sels DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ynduksje fan in lang duorrend AP-1-kompleks bestiet út feroare fos-like protten yn it harsens troch chronike kokaïne en oare chronike behannelingen. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
  27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA. GABA en enkephaline-projeksje fan 'e kearn accumbens en ventral pallidum nei it ventral tegmentale gebiet. Neuroscience. 1993; 57: 1047-1060. doi: 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-K. [PubMed] [Cross Ref]
  28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD. Opiate sensibilisaasje feroarsaat de FosB / ΔFosB-ekspresje yn prefrontale kortikaal, striatal en amygdala hânregio's. PLoS One. 2011; 6: e23574. doi: 10.1371 / journal.pone.0023574. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ekspresje fan 'e transkriptyffaktor ΔFosB yn it harsens kontrolearret sensibiliteit foar kokaïne. Natuer. 1999; 401: 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Cross Ref]
  30. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo CD. Optogenetic mimykry fan 'e transiente aktivearring fan dopamine neuronen troch natuerlik lean is genôch foar operative fersterking. PLoS One. 2012; 7: e33612. doi: 10.1371 / journal.pone.0033612. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  31. Kim TI, McCall JG, Jung YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song J, Song YM, Pao HA, Kim RH, Lu C, Lee SD, Song IS, Shin G, Al-Hasani R, Kim S, Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, Rogers JA, et al. Injeksjeabel, seldsumele optoelektronika mei applikaasjes foar draadloze optogenetics. Wittenskip. 2013; 340: 211-216. doi: 10.1126 / science.1232437. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  32. Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, Feng J, Sun H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Mouzon E, Dietz DM, Lobo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ. BDNF is in negatyf modulator fan morphineakty. Wittenskip. 2012; 338: 124-128. doi: 10.1126 / science.1222265. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Sels DW, Lee FS, et al. Molekulêre oanpassings dy't ûnderstypje fan gefoeligens en wjerstân tsjin sosjale beslissingen yn 'e harsensbeliedregio's. Sel. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kumar S, Black SJ, Hultman R, Szabo ST, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. Cortyske kontrôle fan affektive netwurken. J Neurosci. 2013; 33: 1116-1129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. Projektspezifike modulaasje fan dopamine-neuron synapses troch aversjonele en belibjende stimulâns. Neuron. 2011; 70: 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC. Ynputspezifele kontrôle fan belesting en ôfwiking yn 'e ventral tegmentale gebiet. Natuer. 2012; 491: 212-217. doi: 10.1038 / nature11527. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Larson EB, Akkentli F, Edwards S, Graham DL, Simmons DL, Alibhai IN, Nestler EJ, Self DW. Striatale regeling fan ΔFosB, FosB, en cFos yn 'e kokaïne selsbehear en werombringen. J Neurochem. 2010; 115: 112-122. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kokinaine-induzearre dendritike rinformaasje yn D1 en D2 dopamine receptor-hanthavenjende medium-spiny-neuronen yn kearn accumbens. Proc Natl Acad Sci US 2006; 103: 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lehmann ML, Herkenham M. Omjouwingsferbettering jout stress-ferwidering oan sosjale beslissingen troch in infraalimbysk cortex-ôfhinklike neuroanatomyske weach. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hope BT. Deteksje fan molekulêre feroarings yn methamphetamine-aktivearre Fos-ekspresjonele neuroanen út ien rots dorsale striatum mei fluoreszens-aktive sellen sortearring (FACS) J Neurochem. 2013 doi: 10.1111 / jnc.12381. doi: 10.1111 / jnc.12381. Advance online publikaasje. Untfongen fan july 29, 2013. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ. Bliuwtype-spesifike ferlies fan BDNF-sinjalearring nimt optogenetyske kontrôle fan 'e kokaïne-beleanning. Wittenskip. 2010; 330: 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  42. Lobo MK, Nestler EJ. De striatal balânsring spilet in drugsoerwisseling: ûnderskate rollen fan direkte en yndirekte paden medium mânske neuronen. Front Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  43. Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. FACS-array profilearjen fan striatal projeksje neuron-subtypen yn juvenile en folwoeksen maususkjerken. Nat Neurosci. 2006; 9: 443-452. doi: 10.1038 / nn1654. [PubMed] [Cross Ref]
  44. MacAskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG. Subkellulêre ferbining ûnderstreart pathway-spesifike sinjaasje yn 'e kearn accumbens. Nat Neurosci. 2012; 15: 1624-1626. doi: 10.1038 / nn.3254. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  45. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Essinsjele rol fan 'e histone-methyltransferase G9a yn kokaïne-oandreaun plastykens. Wittenskip. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Snyder SH, Hurd YL, Cheer JF, Han MH, Russo SJ, et al. Rol foar mTOR-syndisyndustry en neuronale aktiviteit yn morphine-oanpaste oanpassingen yn it ventral tegmentale gebiet dopamine neuronen. Neuron. 2011; 72: 977-990. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.012. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  47. McClung CA, Nestler EJ. Bestjoeren fan geneel ekspresje en kokainebelied troch CREB en ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
  48. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Methamphetamine-induzearre sensibilisaasje ferskynt oarspronklik feroarje fan pCREB en ΔFosB yn 'e limbiskuorre fan it sûchdieren. Mol Pharmacol. 2006; 70: 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
  49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel, AM. D1-klasse dopaminreceptors beynfloedzje kokaine-induzearre persistente ekspresje fan fos-related proteins yn striatum. Neuroreport. 1996; 8: 1-5. doi: 10.1097 / 00001756-199612200-00001. [PubMed] [Cross Ref]
  50. Muller DL, Unterwald EM. D1 dopamine-receptors modulearje δFosB-yndeksje yn rat striatum nei intermittent morphine administraasje. J Pharmacol Exp. 2005; 314: 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
  51. Narayan S, Kass KE, Thomas EA. Chronische haloperidol behanneling bringt in misbegryp yn 'e ekspresje fan myelin / oligodendrozyte-genen yn' e mûshier. J Neurosci Res. 2007; 85: 757-765. doi: 10.1002 / jnr.21161. [PubMed] [Cross Ref]
  52. Navarro M, Carrera MR, Fratta W, Valverde O, Cossu G, Fattore L, Chowen JA, Gomez R, Del Arco I, Villanua MA, Maldonado R, Koob GF, Rodriguez de Fonseca F. Funksjonele ynteraksje tusken opioid en cannabinoïde receptors yn drugs self-administraasje. J Neurosci. 2001; 21: 5344-5350. [PubMed]
  53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC. In fergeliking fan striatal-ôfhinklike gedrach yn wyld-type en hemizygous Drd1a en Drd2 BAC transgene mûs. J Neurosci. 2012; 32: 9119-9123. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  54. Nicola SM. De kearn accumbens as in part fan in basale ganglia aksje seleksjeklus. Psychopharmacology. 2007; 191: 521-550. doi: 10.1007 / s00213-006-0510-4. [PubMed] [Cross Ref]
  55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. ΔFosB yn 'e kearn accumbens regulearret it food-reinforced ynstrumint gedrach en motivaasje. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  56. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Ynduksje fan δFosB yn beleld-ferbûne brainstrukturen nei chronike stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  57. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Untfearde patroanen fan DeltaFosB ynduksje yn it harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. ΔFosB mediagt epigenetyske desensibilisaasje fan 'e c-fos-gen nei chronike amfetamine-eksposysje. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Genôme breedte analyze fan 'e chromatine-regulaasje troch kokaïne hat in roman-rol foar sirtuinen. Neuron. 2009; 62: 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Robison AJ, Nestler EJ. Transkriale en epigeetyske meganismen fan ferslaving. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ. Behaviorale en struktureel reagearen op chronike kokaïne hawwe in feedforward loop nedich mei ΔFosB en kalsy- / kalmodulin-ôfhinklike protein kinase II yn de nucleus accumbens shell. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  62. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Cocaïne-oanpaslike oanpassingen yn D1 en D2 accumbens projektsneurons (in dichotomie net needsaaklik mei syn direkte en yndirekte paden) Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 546-552. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.026. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. Omjouwingsferheging yn 'e begjinstaal fan it libben fergruttet de gedrach, neurochemyske en molekulêre effekten fan kokaïne. Neuropsychopharmakology. 2009; 34: 1102-1111. doi: 10.1038 / npp.2008.51. [PubMed] [Cross Ref]
  64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, fan Zessen R, Stuber GD. Konstruksje fan ymplantabele optyske fibers foar lange termynoptogenetyske manipulaasje fan neuronale circuiten. Nat Protoc. 2012; 7: 12-23. doi: 10.1038 / nprot.2011.413. [PubMed] [Cross Ref]
  65. Stamatakis AM, Stuber DG. Aktivaasje fan laterale yntekeningen fan 'e hoaien nei de ventral midbrain stimulearret gedrachsferoaring. Nat Neurosci. 2012; 24: 1105-1107. doi: 10.1038 / nn.3145. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Stuber DG, Britt JP, Bonci A. Optogenetyske modulaasje fan neuronale sirkels dy't ûnderlizzende belibjen ûnderfine. Biol Psychiatry. 2012; 71: 1061-1067. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.010. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. GABA neurons fan 'e VTA-oanfiering kondisearre plakferkear. Neuron. 2012; 73: 1173-1183. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015. [PubMed] [Cross Ref]
  68. Teegarden SL, Bale TL. Feroaringen yn diaryfieders jouwe in heule emosioaliteit en risiko foar diastraaslach. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
  69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber DG, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Phasic, dat yn dopaminergyske neuronen falt, is genôch foar gedrachskonditionering. Wittenskip. 2009; 324: 1080-1084. doi: 10.1126 / science.1168878. [PubMed] [Cross Ref]
  70. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. Dopamine neuroanen modale neuronale kodearring en ekspresje fan depresje hâlden en dragen. Natuer. 2013; 493: 537-541. doi: 10.1038 / nature11740. [PubMed] [Cross Ref]
  71. fan Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivaasje fan VTA-GABA-neuronen ferbruts de belestingferbrûk. Neuron. 2012; 73: 1184-1194. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  72. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. ΔFosB yn brain-ljepperkonserten ferliedt rolstoel oan stress en antidepresintêre antwurden. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. In rol foar ΔFosB yn kaloriebeheinings-induzearre metabolike feroaringen . Biol Psychiatry. 2011; 70: 204-207. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.11.027. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. De ynfloed fan DeltaFosB yn 'e kearn accumbens op natuerlik belangferoarich gedrach. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  75. Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. In prefrontale cortex-brainstem neuronale projeksje dy't kontrôle kontrole op gedrachsûntwerp. Natuer. 2012; 492: 428-432. doi: 10.1038 / nature11617. [PubMed] [Cross Ref]
  76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Hole-hine mapping fan direkte ynputen nei midbrain dopamine neuronen. Neuron. 2012; 74: 858-873. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017. [PubMed] [Cross Ref]
  77. Wermeer M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB regelet fytsrinnen. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  78. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. ΔFosB-yndeksjonearring yn orbitofrontale kortex fertsjintwurdiget tolerânsje nei kokaïne-yndirekte kognitive disfunksje. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  79. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye KM, Janak PH, Deisseroth K. Recombinase- techniken, en optogenetyske oanfraach oan dopamin-mediisearre fersteuring. Neuron. 2011; 72: 721-733. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.028. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Optogenetics yn neuronosystemen. Neuron. 2011; 71: 9-34. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
  81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finn DA. Frijwillich ethanol-konsumpsje yn 22 yngeand mûsstamminen. Alkohol. 2008; 42: 149-160. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.006. [PMC fergees artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  82. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. In essensjele rol foar DeltaFosB yn 'e kearn accumbens yn morfine aksje. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Cross Ref]