Funksjefunksje fan it N-Terminal-domein fan ΔFosB yn antwurd op stress en drugs fan misbrûk (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Abstract

Foarige wurk hat de transkripsjefaktor, ΔFosB, aktearjen yn 'e nucleus accumbens, yn bemiddeling fan' e pro-beleanjende effekten fan drugs fan misbrûk lykas kokaïne, lykas yn bemiddeling fan fearkrêft foar chronike sosjale stress. De transgene en virale gentransfermodellen dy't lykwols brûkt wurde om dizze ΔFosB-fenotypen te fêstigjen ekspresje, neist ΔFosB, in alternatyf oersettingsprodukt fan ΔFosB mRNA, neamd Δ2ΔFosB, dy't de N-terminal 78 aa mist oanwêzich yn ΔFosB. Om de mooglike bydrage fan Δ2ΔFosB te studearjen oan dizze medisyn- en stressfenotypen, hawwe wy in virale fektor taret dy't in puntmutante foarm fan ΔFosB mRNA oerekspresje dy't gjin alternative oersetting kin ûndergean, lykas in fektor dy't Δ2ΔFosB allinich útdrukt. Us resultaten litte sjen dat de mutante foarm fan ΔFosB, as oerútdrukt yn 'e nucleus accumbens, de ferbettering fan beleanning en fan wjerstân reproduseart te sjen mei ús eardere modellen, sûnder effekten te sjen foar Δ2ΔFosB. Overexpresje fan FosB fan folsleine lingte, it oare grutte produkt fan it FosB-gen, hat ek gjin effekt. Dizze befiningen befêstigje de unike rol fan ΔFosB yn nucleus accumbens by it kontrolearjen fan antwurden op drugs fan misbrûk en stress.

YNLIEDING

ΔFosB is kodearre troch de FosB gen en dielt homology mei oare transkriptyfaktoaren fan Fos-famylje, dy't c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2 omfetsje. Alle aaiwiten fan 'e Fos-famylje wurde rap en transient yn spesifike harsensregio's opwekke nei acute administraasje fan in protte drugs fan misbrûk [sjoch ]. Dizze antwurden wurde meast prominint sjoen yn nucleus accumbens (NAc) en dorsale striatum, dy't wichtige mediators binne fan 'e beleanjend en lokomotoryske aksjes fan' e drugs. Al dizze proteïnen fan 'e Fos-famylje binne lykwols heul ynstabyl en geane binnen oeren fan medisynadministraasje werom nei basale nivo's. Yn tsjinstelling, ΔFosB, troch syn ûngewoane stabiliteit in vitro en in vivo (; Carle et al., 2006; ), accumulearret unyk binnen deselde harsensregio's nei werhelle eksposysje foar drugs (; ; ). Mear resinte stúdzjes hawwe oantoand dat chronike bleatstelling oan bepaalde foarmen fan stress ek de accumulation fan ΔFosB yn 'e NAc induceart, en dat sa'n ynduksje foarkar foarkomt yn bisten dy't relatyf resistint binne foar de skealike effekten fan 'e stress (dat wol sizze, fearkrêftige bisten) (; , ).

Wy hawwe oantoand dat overekspresje fan ΔFosB yn 'e NAc, itsij yn inducibele bitransgene mûzen as troch lokale virale bemiddele genoerdracht, de gefoelichheid fan in bist fergruttet foar de beleanjend en lokomotor-aktivearjende effekten fan kokaïne en oare drugs fan misbrûk (; ; ; ; Robison et al., 2013). Sokke induksje fergruttet ek konsumpsje fan en motivaasje foar natuerlike beleanningen (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), fergruttet beleanning foar harsensstimulaasje yn intra-kraniale selsstimulaasjeparadigma's (), en makket bisten fjirder foar ferskate foarmen fan chronike stress (, ). Likemin, mûzen dy't konstitutyf ekspresje fan FosB fan folsleine lingte misse, mar ferhege ekspresje ΔFosB sjen litte, ferlytse gefoelichheid foar stress (). Mei-elkoar stypje dizze befiningen de werjefte dat ΔFosB, hanneljend yn 'e NAc, de steat fan beleanning, stimming en motivaasje fan in bist stimulearret.

Lykwols, in grutte caveat fan dizze stúdzjes is dat in oar produkt fan de FosB gen, neamd Δ2ΔFosB, wurdt ek útdrukt yn al dizze genetyske mutante mûzen en virale fektorsystemen, wêrtroch't de mooglike bydrage fan Δ2ΔFosB iepen is foar de observearre gedrachsfenotypen. Δ2ΔFosB wurdt oerset fan in alternatyf startkodon dat binnen de Δ leitFosB mRNA transkript (). Dizze alternative oersetting liedt ta de formaasje fan Δ2ΔFosB, dy't de 78 N-terminale aa fan ΔFosB mist. Yn dizze stúdzje ûndersochten wy de rol fan Δ2ΔFosB yn drugsmisbrûk en stressmodellen troch it te ekspresje, of ΔFosB of FosB, mei AAV (adeno-assosjearre firus) vectoren; wy brûkten in mutante foarm fan ΔFosB mRNA dat dit alternative oersettingsmeganisme net kin ûndergean. Us resultaten befêstigje dat de pro-beleanning en pro-fêste aksjes sjoen yn eardere stúdzjes yndie bemiddele wurde fia ΔFosB en net troch de twa oare protenprodukten fan 'e FosB gen, FosB fan folsleine lingte of Δ2ΔFosB.

METHODS

bisten

Foarôfgeand oan eksperimintearjen waarden 9- oant 11-wiken-âlde C57BL / 6J-manlike mûzen (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, FS) groep ûnderbrocht op fiif per kaai yn in koloanjekeamer set op konstante temperatuer (23 ° C) op in 12 oeren ljocht / tsjuster syklus (ljochten oan by 7 AM) mei ad libitum tagong ta iten en wetter. Guon eksperiminten brûkten bitransgene mûzen wêryn overekspresje fan ΔFosB ûnder de kontrôle is fan it tetracycline-genregulaasjesysteem, lykas beskreaun (). Mûzen waarden brûkt op doxycycline (om gene-ekspresje út te hâlden) of út doxycycline dy't ΔFosB-ekspresje mooglik makket. Alle protokollen waarden goedkard troch de Ynstitúsjonele Animal Care and Use Committee (IACUC) by Mount Sinai.

AAV vectors

Wy brûkten AAV2 serotype foar it ferpakking fan AAV-fektors dy't FosB, ΔFosB, of Δ2ΔFosB útdrukke ûnder de minsklike direkte iere cytomegalovirus (CMV) promotor mei Venus fluorescent proteïne kodearre nei in tuskenlizzende IRES2 (ynterne ribosom opnij yngong site 2). It AAV-ΔFosB-konstrukt ekspresje in mutante foarm fan ΔFosB mRNA, wêr't it codon dat Met79 fertsjintwurdiget waard mutearre nei Leu om de alternative oersettingsstartside te wiskjen dy't Δ2ΔFosB genereart.

Virale mediated gene-transfer

Mûzen waarden pleatst yn stereotaksyske ynstruminten foar lytse bisten ûnder ketamine (100 mg / kg) en xylazine (10 mg / kg) anesthesia, en har kraniale oerflakken waarden bleatsteld. Trije-tritich gauge syringe needles waarden bilateraal ferlege yn 'e NAc om 0.5 μl fan AAV-fektor yn in 10 ° hoeke (anterior / posterior + 1.6; medial / lateraal + 1.5; dorsaal / ventral - 4.4 mm). Infusions barde mei in snelheid fan 0.1 μl / min. Dieren dy't AAV-ynjeksjes krigen, mochten teminsten 24 oeren nei operaasje herstelle. Foar befêstiging fan ekspresje waarden mûzen anesthetisearre en intracardially perfuseare mei 4% paraformaldehyde / PBS (fosfaatbufferde saline). Harsens waarden cryoprotektearre mei 30% sukrose, en dan beferzen en opslein by -80 ° C oant gebrûk. Koronale seksjes (40 μm) waarden snien op in kryostaat en ferwurke foar skennen troch konfokale mikroskopy.

Behaviorale toetsen

Mûzen waarden studearre mei ferskate standert gedrachstests neffens publisearre protokollen as folget:

Chronic (10 dagen) sosjale nederlaach stress waard útfierd krekt lykas beskreaun (; ). Koartsein, ien eksperimintele mûs en ien CD1 agressor waarden gearstald foar 5 min yn 'e CD1 mûs syn thús koai. Se waarden doe skieden troch in plestik divider, dy't perforearre waard om sensory kontakt te meitsjen foar de herinnering fan 'e dei. Eltse moarns foar 10 dagen, de eksperimintele mûs waard ferpleatst yn in oare agressor mûs koai. Net-ferslein kontrôlemûzen ûndergie ferlykbere exposures, mar mei oare C57BL / 6J-mûzen. Tests foar sosjale ynteraksje waarden útfierd lykas earder beskreaun (; ). Koartsein waard de testmûs pleatst yn in nije arena dy't oan 'e iene kant in lytse koai omfette. Beweging (bygelyks reizge ôfstân, tiid trochbrocht yn 'e buert fan dizze lytse kaai) waard yn earste ynstânsje kontrolearre foar 150 sekonden as de lytse koai leech wie, folge troch in ekstra 150 sekonden mei in CD1-mûs yn dat koai. Bewegingynformaasje waard krigen mei EthoVision 5.0 software (Noldus).

Wy brûkten in standert, unbiased kondisearre plak foarkar (CPP) proseduere (; Robison et al., 2013). Koartsein, bisten waarden foar 20 min foartest yn in foto-beam kontrolearre trije-kammered doaze mei frije tagong ta miljeu ûnderskate sydkeamers. De mûzen waarden doe ferdield yn kontrôle- en eksperimintele groepen mei lykweardige pretest-skoares. Nei eksperimintele manipulaasje ûndergie mûzen fjouwer 30 min training sesjes (ôfwikseljend kokaïne en salinepaaring). Op 'e testdei hienen mûzen 20 min unbeheinde tagong ta alle keamers, en in CPP-score waard berekkene troch it subtrahearjen fan tiid trochbrocht yn' e kokaïne-pearde keamer minus tiid trochbrocht yn 'e saline-paar keamer. Kokaïne-induzearre lokomotoraktiviteit waard mjitten fia fotobeambrekken yn 'e CPP-fak foar 30 min nei elke testynjeksje.

Ferhege plus doalhôf tests waarden útfierd mei swart Plexiglas foarsjoen fan wite boaiem oerflakken te foarsjen kontrast (). Mûzen waarden yn it sintrum fan it plus doalhôf pleatst en mochten it doalhôf foar 5 min frij ferkenne ûnder betingsten mei read ljocht. De posysje fan elke mûs yn 'e rin fan' e tiid yn 'e iepen en sletten earms waard kontrolearre mei videotracking-apparatuer (Ethovision) en in plafond-monteare kamera.

Algemien, ambulant lokomotor aktiviteit yn 'e nachtfaze waard beoardiele yn hûskaaien mei in fotocell-rasterapparaat (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) dat it oantal ambulante fotobeambrekken telde yn in perioade fan 12 oeren ().

Western blotting

NAc-monsters waarden ûnderwurpen oan Western blotting lykas beskreaun (, ). Frozen NAc-disseksjes waarden homogenisearre yn 100 μl buffer mei fosfatase-ynhibitor-cocktails I en II (Sigma, St. Louis, MO, USA) en protease-ynhibitoren (Roche, Basel, Switserlân) mei in ultrasone prosessor (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , Feriene Steaten). Proteinkonsintraasjes waarden bepaald mei in DC-proteïne-assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), en 10-30 μg proteïne waarden laden op 12.5% ​​of 4% -15% gradient Tris-HCl plyacrylamide-gels foar elektroforesefraksje (Bio) -Rad). Nei it oerbringen fan aaiwiten nei nitrocellulosefilters, waarden de filters ynkubeare mei in anty-FosB-antylichaam dat alle herkent FosB genprodukten, dan mei sekundêr antykodyk, en úteinlik kwantifisearre mei it Odyssey-systeem (Li-Cor) neffens fabrikantprotokollen.

Statistyk

ANOVA's en t-tests fan studinten waarden brûkt, korrizjeare foar meardere fergelikingen, mei betsjutting ynsteld op p <0.05.

RESULTS

Lykas yn 't oanjûn Figure 1A, de FosB gen kodearret mRNA's foar FosB fan folsleine lingte en foar ΔFosB. ΔFosB mRNA wurdt oanmakke út in alternative splicing evenemint binnen Exon 4 fan de FosB primêre transkripsje; dit resultearret yn 'e generaasje fan in premature stopcodon en nei it ôfkoarte ΔFosB-protein, dat it C-terminal 101 aa mist oanwêzich yn FosB. FosB en ΔFosB mRNA dielt itselde ATG-startkodon, lizzend nei it 3′-ein fan Exon 1. It is bekend sûnt de oarspronklike klonen fan FosB produkten dy't de twa mRNA's ek alternatyf oersettingsstartplakken diele binnen Exon 2, neamd de Δ1, Δ2, en Δ3 ATGs. Foarige wurk liet sjen dat in lyts proteïneprodukt wurdt generearre út ΔFosB mRNA, mar net FosB mRNA, fia de Δ2 ATG; dit proteïne wurdt Δ2ΔFosB neamd en mist de 78 aa N-terminale regio fan ΔFosB (). Yn tsjinstelling lykje de Δ1 en Δ3 ATG's stil te wêzen, om't d'r gjin bewiis is foar har gebrûk yn oersetting fan 'e FosB of ΔFosB transkrippen.

Figure 1 

Ekspresje nivo's fan FosB gen produkten

Figure 1B yllustrearret de induction fan FosB genprodukten yn NAc nei in kursus fan werhelle kokaïne-administraasje, mei bisten ûndersocht 2 oeren nei de lêste kokaïne-dosis. Op dit stuit litte sawol ΔFosB- as FosB-proteinen signifikante yndeksje sjen troch kokaïne, sûnder konsekwint yndeksje fan Δ2ΔFosB. Tink derom dat de yndeksje fan sawol ΔFosB as FosB oars is fan it patroan dat sjoen wurdt op 24 oeren of mear nei de lêste medisyndosis, as allinich ΔFosB wurdt feroarsake troch de unike stabiliteit fan it ΔFosB-protein (; ; ). Lykwols, yn tsjinstelling ta it ûntbrekken fan yndeksje fan Δ2ΔFosB troch werhelle kokaïne administraasje, it bitransgene mûssysteem dat wy hawwe brûkt om ΔFosB te oertsjûgjen en dêrmei syn gedrachsgefolgen te studearjen (; ; ) liedt ta in signifikante, hoewol legere nivo's fan, oerekspresje fan Δ2ΔFosB neist ΔFosB (Figure 1C). In ferlykber nivo fan ynduksje fan Δ2ΔFosB wurdt sjoen mei ús virale fektors dy't wyldtype Δ oerexpressearjeFosB (bv sjo Figure 2). Dizze observaasjes ferheegje de mooglikheid dat guon fan 'e bewearde aksjes fan ΔFosB earder rapporteare kinne foar in part bemiddele wurde fia Δ2ΔFosB.

Figure 2

Selektive útdrukking fan FosB genprodukten mei AAV-fektors yn Neuro2A-sellen

Om de differinsjale rollen fan ΔFosB tsjin Δ2ΔFosB te ûnderskieden, hawwe wy in AAV-fektor generearre dy't Δ2ΔFosB allinich útdrukt, lykas ek in nije fektor dy't in mutante foarm fan Δ oerexpressearret.FosB mRNA (mΔFosB mRNA) dy't net ûnderwurpen wurde kin oan alternative oersetting om Δ2ΔFosB te generearjen. Beide vectoren ekspresje Venus ek as in marker fan ekspresje. Wy fergelike de effekten fan dizze twa vectoren mei oaren, dy't FosB plus Venus of Venus allinich as kontrôle útdrukke. It fermogen fan dizze nije AAV-fektors om selektyf har kodearre transgenen te oerexpressearjen wurdt ôfbylde yn Figure 2.

Folgjende, om it effekt fan elk te testen FosB genprodukt, hanneljend yn 'e NAc. op kompleks gedrach, ynjeksje wy elk fan dizze AAV's yn dizze harsensregio bilateraal fan aparte groepen mûzen en, 3 wiken letter as transgene ekspresje maksimaal is (Figure 3A), in batterij fan tests útfierd. Wy earst evaluearre it fermogen fan 'e FosB genprodukten om it pro-resilience fenotype te beynfloedzjen earder rapportearre foar ΔFosB yn it sosjale nederlaachparadigma (, ), Lykas werjûn yn Figure 3A, kontrôlemûzen dy't Venus allinich útdrukke lieten de ferwachte fermindering yn sosjale ynteraksjegedrach sjen, in goed fêststelde gedrachsmarker fan gefoelichheid (; ). Overexpresje fan mΔFosB draaide dit fenotype folslein om, yn tsjinstelling ta Δ2ΔFosB en FosB dy't gjin effekt hiene.

Figure 3 

Effekt fan FosB genprodukten yn NAc oer gedrachsreaksjes op kokaïne as sosjale stress

Om de relative bydrage fan elk te testen FosB gene produkt oan 'e beleanjende effekten fan kokaïne, hawwe wy Δ2ΔFosB sels, mΔFosB, of FosB bilateraal yn' e NAc útdrukt en studearre de bisten yn it kondisearre plak foarkar paradigma. Lykas werjûn yn Figure 3B, Bilaterale overekspresje fan mΔFosB yn 'e NAc fergruttet de plakkondysje-effekten fan in drompeldosis fan kokaïne, dy't gjin signifikante plakfoarkar yn Venus-ekspresje kontrôledieren produsearre. Yn tsjinstelling, oerekspresje fan Δ2ΔFosB of FosB hie gjin effekt op kokaïne plak conditioning. Om't wy in drompeldosis kokaïne brûkten, dy't gjin signifikante plakfoarkar yn kontrôledieren produsearre, kinne wy ​​de mooglikheid net útslute dat FosB of Δ2ΔFosB de beleanjende effekten fan kokaïne kinne ferminderje.

Uteinlik, om baselinegedrach te evaluearjen, ûndersochten wy lokomotoraktiviteit yn 'e hûskaai fan' e bisten, lykas ek eangst-lykas gedrach yn 'e ferhege plus doalhôf. FosB, mΔFosB, noch Δ2ΔFosB-overekspresje yn 'e NAc hie in effekt op lokomotoraktiviteit, hoewol FosB en Δ2ΔFosB - mar net mΔFosB - in lytse, mar signifikante fermindering fan eangst-like gedrach yn 'e ferhege plus doalhôf (Figure 3D, E). Dizze gegevens jouwe oan dat FosB gene ekspresje feroaret gedrach net merkber ûnder normale omstannichheden.

DISKUSJE

Resultaten fan 'e hjoeddeiske stúdzje befêstigje dat it fenotype earder rapportearre foar ΔFosB yndie bemiddele wurdt fia ΔFosB en net troch Δ2ΔFosB, in alternatyf oerset produkt fan ΔFosB mRNA dy't de N-terminus fan ΔFosB mist. Wylst ús earder brûkte ark om ΔFosB te overexpressearjen ek resultearje yn 'e generaasje fan lege nivo's fan Δ2ΔFosB, litte wy hjir sjen dat oerekspresje yn NAc fan in mutearre foarm fan ΔFosB mRNA, dy't Δ2ΔFosB net kin generearje fanwegen mutaasje fan it belutsen alternatyf startcodon, recapitulates de ferheging sawol yn kokaïnebeleanning as yn wjerstân tsjin sosjale nederlaachstress earder rapporteare foar ΔFosB (; ). Boppedat hat overekspresje fan Δ2ΔFosB sels gjin effekt op kokaïne as stressreaksjes. Wy litte ek foar it earst sjen dat oerekspresje fan FosB yn folsleine lingte yn NAc ek gjin effekt hat op gedrachsreaksjes op kokaïne of stress.

Hoewol dizze resultaten de mooglikheid net útslute dat Δ2ΔFosB, as in lyts proteïneprodukt fan 'e FosB gene, kin funksjonele effekten yn oare harsensregio's of yn perifeare weefsels útoefenje, ús befiningen befêstigje lykwols de unike bydrage fan ΔFosB, hanneljend yn it NAc-beleanningssirkwy, by it befoarderjen fan kokaïnebeleanning en stressbestendigens.

Hichtepunten

  • ΔFosB mRNA jout oanlieding ta ΔFosB en ta de minderjierrige alternatyf oerset Δ2ΔFosB.
  • Overexpresje fan ΔFosB allinich befêstiget syn pro-beleanning en pro-resilience fenotype.
  • Yn tsjinstelling, Δ2ΔFosB hat gjin effekt op kokaïne beleanning of stress kwetsberens.
  • Folsleine-lingte FosB, kodearre troch FosB mRNA, hat ek gjin ynfloed op beleanning of fearkrêft.

Acknowledgments

Dit wurk waard stipe troch subsydzjes fan it National Institute of Mental Health en National Institute on Drug Abuse, en troch de Ishibashi-stifting en de Japan Society for the Promotion of Science (JSPS KAKENHI-nûmers: 24591735).

Fuotnoten

Disclaimer fan útjouwer: Dit is in PDF bestân fan in net fertsjinjen manuskript dat foar publikaasje akseptearre is. As tsjinst foar ús klanten biede wy dizze fryske ferzje fan it manuskript. It manuskript sil kopieare, sjittende, en oersicht fan 'e resultant dúdlikens wurde foardat it publisearre is yn syn definitive citable form. Tink derom dat yn 'e produksjeproses miskien fûnen ûntdutsen wurde dy't de ynhâld beynfloedzje kinne, en alle juridyske disclaimers dy't tapasse foar it tydskrift binne beskerme.

Referinsjes

  1. Been LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD-ekspresje yn 'e nucleus accumbens foarkomt seksuele beleanning yn froulike Syryske hamsters. Genes Brain Gedrach. 2013;12:666–672. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Essinsjele rol fan BDNF yn 'e mesolimbyske dopaminepaad yn sosjale nederlaachstress. Wittenskip. 2006;311:864–868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. It ûntbrekken fan bewarre C-terminal degron-domein draacht by oan de unike stabiliteit fan ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007;25:3009–3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronic Fos-relatearre antigens: stabile farianten fan deltaFosB dy't yn 'e harsens feroarsake wurde troch chronike behannelingen. J Neurosci. 1997;17:4933–4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modulearret differinsjaal nucleus accumbens direkte en yndirekte paadfunksje. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:1923–1927. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB-overekspresje yn 'e nucleus accumbens fersterket seksuele beleanning yn froulike Syryske hamsters. Genes Brain Gedrach. 2009;8:442–449. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutante mûzen: Ferlies fan chronike kokaïne-ynduksje fan Fos-relatearre proteïnen en ferhege gefoelichheid foar kokaïne's psychomotor en belibjende effekten. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:10397–10402. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Sels DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ynduksje fan in lang duorrend AP-1-kompleks bestiet út feroare Fos-like protten yn it harsens troch chronike kokaïne en oare chronike behannelingen. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR. Nestler EJ. Ekspresje fan 'e transkripsjefaktor ΔFosB yn it harsens kontrolearret gefoelichheid foar kokaïne. Natuer. 1999;401:272–276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF betingsten knockouts toane geslacht ferskillen yn depresje relatearre gedrach. Biol Psychiatry. 2007;61:187–197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Biol Psychiatry. 50488;2012:71–44. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Transkripsjemeganismen fan ferslaving: rol fan deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363:3245–3255. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. Biol Psychiatry. 2011;70:487-495. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Ynduksje fan ΔFosB yn beleanning-relatearre harsensregio's nei chronike stress. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Underskate patroanen fan ΔFosB-ynduksje yn harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse. 2008;62:358–369. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB yn 'e nucleus accumbens is kritysk foar it fersterkjen fan effekten fan seksuele beleanning. Genes Brain Gedrach. 2010;9:831–840. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksuele ûnderfining fergruttet amfetaminebeleanning en nucleus accumbens spinogenesis fia dopamine D1-receptoraktiviteit en yndeksje fan deltaFosB. J Neurosci. 2013;33:3434–3442. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania-like gedrach feroarsake troch fersteuring fan CLOCK. Proc Natl Acad Sci Feriene Steaten. 2007;104:6406–6411. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Fermindering yn dieetfoarkar produsearret ferhege emosjonaliteit en risiko foar dieetrelapse. Biol Psychiatry. 2007;61:1021–1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regeling fan ΔFosB-stabiliteit troch phosphorylaasje. J Neurosci. 2006;26:5131–5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforylaasje fan ΔFosB bemiddelet syn stabiliteit yn vivo. Neuroscience. 2009;158:369–372. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB yn harsensbeleanningssirkels bemiddelet wjerstân tsjin stress en antidepresintêre antwurden. Natuer Neurosci. 2010a;13:745–752. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serum-antwurdfaktor befoarderet wjerstân tsjin chronike sosjale stress troch de yndeksje fan ΔFosB. J Neurosci. 2010b;30:14585–14592. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. De ynfloed fan ΔFosB yn 'e nucleus accumbens op natuerlik beleanning-relatearre gedrach. J Neurosci. 2008;28:10272–10277. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  26. Wermeer M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB regelet fytsrinnen. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: In essensjele rol foar ΔFosB yn 'e nucleus accumbens yn morfineaksje. Natuer Neurosci. 2006;9:205–211. [PubMed]