Wjerstânsfaktor leech yn depresje, beskermet mûzen tsjin stress
Targeting Gene Regulator yn Brain Reward Circuit Eyed as behanneling
Wittenskippers hawwe in meganisme ûntdutsen dat helpt by it ferklearjen fan fearkrêft foar stress, kwetsberens foar depresje en hoe't antidepresinten wurkje. De nije befiningen, yn it beleanningssirkwy fan mûzen en minsklike harsens, hawwe in hege tech dragnet stimulearre foar ferbiningen dy't de aksje fan in wichtige genregulator dêr stimulearje, deltaFosB neamd.
In molekulêre haadkrêftskeakel - in transkripsjefaktor neamd - binnen neuroanen, deltaFosB draait meardere genen oan en út, en triggert de produksje fan aaiwiten dy't de aktiviteiten fan in sel útfiere.
"Wy fûnen dat it triggerjen fan deltaFosB yn 'e hub fan' e beleanningssirkwy sawol needsaaklik as genôch is foar fearkrêft; it beskermet mûzen tsjin it ûntwikkeljen fan in depresje-lykas syndroom nei chronike sosjale stress," ferklearre Eric Nestler, MD, fan 'e Mount Sinai School of Medicine, dy't it ûndersyksteam liede, dat waard finansierd troch it National Institute of Health's National Institute of Mental Health. (NIMH).
"Antidepresinten kinne dit sosjale weromlûkingssyndroom omkeare troch deltaFosB te stimulearjen. Boppedat is deltaFosB opfallend útput yn harsens fan minsken dy't lêst hawwe fan depresje. Sa is induksje fan dit proteïne in positive oanpassing dy't ús helpt om te gean mei stress, dus wy hoopje manieren te finen om it farmakologysk oan te passen, "tafoege Nestler, dy't ek regissearret fan it oanhâldende screeningprojekt foar gearstalling.
Nestler en kollega's rapportearje de befinings dy't de jacht online 16 maaie 2010 ynspireare yn it tydskrift Nature Neuroscience.
"Dizze syktocht nei lytse molekulen (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) dy't de aksjes fan deltaFosB ferheegje, belofte hâldt foar ûntwikkeling fan in nije klasse fan wjerstânfersterkende behannelingen foar depresje (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), sei NIMH-direkteur Thomas R. Insel. "It projekt, finansierd ûnder de American Recovery and Reinvestment Act fan 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), is in prachtich foarbyld fan hoe leads út eksperiminten mei knaagdieren fluch kinne wurde folge en oerset yn potinsjele klinyske tapassingen.
DeltaFosB is mear aktyf yn 'e beleanningshub, neamd de nucleus accumbens (sjoch diagram hjirûnder), dan yn in oar diel fan it harsens. Chronysk gebrûk fan drugs fan misbrûk - of sels natuerlike beleanningen (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) lykas tefolle iten, seks of oefening - kin stadichoan tanimmende nivo's fan dizze transkripsjefaktor yn 'e beleanningshub oanwize. Nestler en kollega's hawwe sjen litten dat dizze ferheging fan deltaFosB úteinlik kin liede ta bliuwende feroaringen yn sellen dy't beleanjend antwurden op sokke stimuli ferheegje, it kapjen fan in yndividu's beleanningscircuit - ferslaving.
De nije stúdzje yn mûzen en minsklike post-mortem harsens befêstiget dat deselde beleanningssirkels op deselde manier skansearre is (hoewol yn in mindere mjitte dan mei drugs fan misbrûk) yn depresje fia effekten fan stress op deltaFosB.
Depressive pasjinten misse faaks motivaasje en de mooglikheid om beleanning of wille te belibjen - en depresje en ferslaving geane faak tegearre. Yndied, mûzen dy't gefoelich binne foar it depresje-like syndroom toane ferbettere reaksjes op drugs fan misbrûk, hawwe de ûndersikers fûn.
Mar de oerienkomst einiget dêr. Want, wylst in uptick yn deltaFosB ferslaving befoarderet, hawwe de ûndersikers bepaald dat it ek beskermet tsjin depresje-inducerende stress. It docht bliken dat stress de transkripsjefaktor triggert yn in oare miks fan nucleus accumbens-seltypen - wurkje troch ferskate reseptortypen - dan medisinen en natuerlike beleanningen, wierskynlik foar de tsjinoerstelde effekten.
De ûndersikers ûndersochten de wurking fan deltaFosB yn in mûsmodel fan depresje (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). In protte as depressyf pasjinten karakteristyk weromlûke út sosjaal kontakt, mûzen bleatsteld oan agresje troch in oare dominante mûs deistich foar 10 dagen faak wurde sosjaal ferslein; se mije krêftich oare mûzen, sels wiken letter.
Under wichtige fynsten yn 'e beleanningshub fan' e harsens:
- De hoemannichte deltaFosB feroarsake troch de stress bepaalde gefoelichheid of fearkrêft foar it ûntwikkeljen fan depresje-like gedrach. It tsjinwurke de sterke oanstriid om in assosjaasje te learen, of te generalisearjen, de aversive ûnderfining foar alle mûzen.
- Ynduksje fan deltaFosB wie nedich foar it antidepresintator fluoxetine (Prozac) om it stress-induzearre depresje-like syndroom te kearen.
- Langere isolaasje fan miljeu-stimuli fermindere nivo's fan deltaFosB, fergruttet kwetsberens foar depresje-like gedrach.
- Under tal fan doelgenen regele troch deltaFosB, is in gen dat in aaiwyt makket dat de AMPA-receptor hjit kritysk foar fearkrêft - as it beskermjen fan mûzen tsjin it depresje-like syndroom. De AMPA-receptor is in proteïne op neuroanen dy't de aktiviteit fan 'e sel stimulearret as it bindet oan' e gemyske messenger glutamate.
- Ferhege aktiviteit fan neuroanen trigger troch ferhege gefoelichheid fan AMPA-receptors foar glutamate ferhege gefoelichheid foar stress-induzearre depresje-like gedrach.
- Ynduksje fan deltaFosB kalme de neuroanen en beskerme tsjin depresje troch de gefoelichheid fan AMPA-receptors foar glutamate te ûnderdrukken.
- Post-mortem harsensweefsel fan depressive pasjinten befette mar sawat de helte safolle deltaFosB as dat fan kontrôles, wat suggerearret dat minne reaksje op antidepresintaasjebehanneling foar in part traceable wêze kin, foar in swakke yndeksje fan 'e transkripsjefaktor.
Fermindere deltaFosB yn 'e beleanningshub helpt wierskynlik om rekken te hâlden mei de beheinde motivaasje en beleanningsgedrach sjoen yn depresje, sei Nestler. It stimulearjen liket in yndividu mooglik te meitsjen om doelrjochte gedrach te folgjen nettsjinsteande stress.
De high-tech screening (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) foar molekulen dy't DeltaFosB stimulearje, stipe troch de subsydzje fan 'e Recovery Act, kin liede ta ûntwikkeling fan medisinen dy't minsken helpe om te gean mei chronike stress. De molekulen kinne ek mooglik brûkt wurde as telltale tracers yn harsensôfbylding om de behanneling fan depressive pasjinten yn kaart te bringen troch feroaringen yn deltaFosB te reflektearjen, sei Nestler.
De missy fan 'e NIMH is om it begryp en behanneling fan geastlike sykten te transformearjen troch basis- en klinysk ûndersyk, it paad te meitsjen foar previnsje, herstel en genêzing. Foar mear ynformaasje, besykje www.nimh.nih.gov.
Oer de National Institutes of Health (NIH): NIH, it medysk ûndersyksynstânsje fan 'e naasje, omfettet 27 ynstituten en sintra en is in komponint fan' e US Department of Health and Human Services. NIH is it primêre federale buro dat basis-, klinysk en translatyf medysk ûndersyk útfiert en stipet, en ûndersiket de oarsaken, behannelingen en genêzen foar sawol mienskiplike as seldsume sykten. Foar mear ynformaasje oer NIH en har programma's, besykje http://www.nih.gov.
NIH ... Discovery omsette yn sûnens ®
De aktiviteiten beskreaun yn dizze release wurde finansierd troch de American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). Om de fuortgong fan HHS-aktiviteiten te folgjen finansierd fia de ARRA, besykje www.hhs.gov/recovery. Om alle federale fûnsen te folgjen levere fia de ARRA, besykje www.recovery.gov.
Referinsje:
DeltaFosB yn brainbelonningscircuits bemiddelet wjerstân tsjin stress en antidepresintêre reaksjes. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 mei 16.
;