Opredeksje fan DeltaFosB is ferbûn mei attenuearre kokaine-induzearre ûnderdrukking fan sakrinaanslûkers yn mûzels. (2009)

FULL STUDY

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Boarne

Department of Neural and Behavioral Sciences, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [e-post beskerme]

Abstract

Roden ûntsteane yntak fan sakrar as se mei in drugs fan misbrûk ferparte wurde (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Troch de skriuwers fan 'e auteurs, dit ferskynsel, neamd as fertsjinwurdiging fan fertsjinwurdiging, wurdt tawiere troch ferwachting fan' e lodende eigenskippen fan 'e medisyn (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Hoewol in protte noch ûntdutsen wurde moat oer de neuronale basis fan liening en ferslaving, is it bekend dat overexpresjonaasje fan ΔFosB in oansluting is mei in tanimming fan drugsensitarisaasje en stimulearring. Op grûn fan dit binne de auteurs oanbelangjende dat overexpresjonearring fan ΔFosB ek stypje fan in drugs-induzearre devaluaasje fan in natuerlike belesting. Om dizze hypoteze te probearjen, wurde NSE-tTA × TetOp-ΔFosB mice (Chen et al., 1998) mei normaal of oerexprimearre ΔFosB yn 'e striatum krigen tagong ta in saccharin cue en wurde yntreege mei saline, 10 mg / kg kokaine, of 20 mg / kg kokaine. Yn tsjinstelling ta de orizjinele predikaasje waard overexpresje fan ΔFosB ferbûn mei attenuearre kokaine-induzearre ûnderdrukking fan sakrinaanslieding. It is hypothetisearre dat de heule fan ΔFosB net allinich de leanberens fan medisyn ferheget, mar ek de leanberens fan 'e sakrarine-cue.

keywords: fergelikingferliking, natuerlike beladen, transgene mûs, CTA, yntak

ΔFosB is lid fan 'e Fos-famylje fan transkripteursfaktoren dy't in protte omtinken krigen hat as in mooglike molekulêre skeakel foar de lange termynneuronale plastyk wêryn beoardiele yn drugsbedriuw (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB kin homodimerisearje (Jorissen et al., 2007) of heterodimerisearje mei JunD (en yn in lytsere omfang, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) om aktiverprotein-1-kompleksen te foarmjen (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Activator-protein-1 bindet yn 'e activatorprotein-1 konsensus-side (TGAC / GTCA) om in transkripsje fan ferskate genen te befoarderjen of ynhibearje ynklusyf dyn eigen opfettings, dynORfyn, de AMPA glutamate-reptor-subunit GluR2, cyclin-dependent kinase 5 , en kearnfaktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner, & Verma, 1991). Yn 'e kearn accumbens ferheget de heule fan ΔFosB transkripsje fan dynorphin (McClung et al., 2004, mar sjoch Andersson, Westin, & Cenci, 2003) mar befettet transkripsje fan GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), Cyclin-ôfhinklike kinase 5 (McClung & Nestler, 2003) en kearnfaktor kappa B (As et al., 2001). Manipulaasje fan in protte fan dizze genen (en / of har produkten) is fûn om ynfloed te wêzen oan medisinen fan misbrûk. Bygelyks, overexprimearje fan GluR2 mei virale mediïntearre gene-transfer yn rat, of blockade fan dynorphin troch de κ-reptorantagonist nor-BNI yn mûzels, ferheget de loyendende effekten fan kokaine en morphine, respektivelik (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

In oantal faktoaren kin it ΔFosB yn it harsens opjeame, en de heuvel kin regio spesifyk wêze. Chronike stress, antipsychotyske drugs, en drugs fan misbrûk, allegear ferheegje ΔFosB yn 'e dorsale (caudat-putamen) en ventral striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Yn it ventral striatum (lykas nucleus accumbens), lykwols, elke fan dizze faktoaren ferskilt ΔFosB yn spesifike toetsertypen. Bygelyks, chronike stressing ferheget de ΔFosB yn de dynorphine + / substans P + en enkephaline + submersjes fan middelste spiny dopamin neuroanen yn 'e ventral striatum (Perrotti et al., 2004). Antipsychotyske medisinen ferheegje ΔFosB yn de enkephaline + dopaminesneurons yn 'e ventral striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), en drugs fan misbrûk ferheegje ΔFosB yn de dynorphin + / substân P + dopamin neuroanen yn 'e ventral striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). It is it lêste patroan fan ΔFosB-ekspresje yn 'e dorsale striatum en yn' e dynorphine + / substanz P + dopamin neuroanen yn 'e nucleus accumbens dat wy referearje as "striatal" ekspresje yn dit artikel (as oars net oanjûn) omdat it dit muster fan miening is dat is meast relevant foar natuerlike belestingen, drugs fan misbrûk, en ferslavingen (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), en it is dit patroan fan 'e útdrukking fûn yn' e transgenen mûzen dy't brûkt wurde yn ús stúdzje (Kelz et al., 1999).

Interestant, de heule fan ΔFosB troch medisinen fan misbrûk fynt chronike earder as akute eksposysje (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Sadwaande ferwachte ek in akute eksposysje foar drugs in protte Fos-famyljewapens yn 'e striatum, lykas c-Fos en FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), der is mar in heul lyts ferheging fan ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Wol is ien kear generearre, ΔFosB is relatyf stabyl en hat in yn-vivo heal-libben mear as 1 wike yn ferliking mei 10-12 hr foar oare Fos-proteins (Chen et al., 1997). Dizze stabiliteit jout de langere accumulation fan ΔFosB mei chronike eksposysje foar medisyn. Oare Fos-proteins, yn fergelykjen, litte in desensitidearre antwurden oer tiid (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Kronike medisyntebeljochting kin, ΔFosB, kinne nivo's berikke, wêrtroch it geneel ekspression ynfloed wurde en ferantwurdlikens relevante wurde.

Der is in groei fan literatuer dy't demonstreart dat elevation fan ΔFosB de ferwachte weardefolle fan drugs fan misbrûk ferheget. Bygelyks wurdt foarkar foar drug-associated lokaasjes, modelearre troch kondysjonearre plak foarkar, wurdt ferhege yn mûzels mei ferhege ΔFosB yn 'e striatum (Kelz et al., 1999). Akseptearjen en ûnderhâld fan drugsnota's, en motivaasje om drug te krijen, wurde lykwols ferhege yn mûzels mei ferhevene ΔFosB (Colby et al., 2003). Hoewol't foarútgong makke is yn it begripen fan 'e effekten fan ΔFosB yn in soad aspekten fan drugsbedriuw, ien gebiet dat net ûndersocht is, is it effekt fan ΔFosB oer drug-induced devaluaasje fan natuerlike belestingen. Yn 'e minske is dit ferskynsel manifestearre yn reduksje motivaasje foar wurk, freonen, famylje en monetêre winst (bygelyks, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Us gegevens suggerearje dat dizze ferneatige konsekwinsje fan taflecht yn 'e minske kin wurde yn nagels modelje mei it fertsjinjen fan fergeliking paradigm (Grigson & Twining, 2002). Yn dit paradigm folgje tagong ta in oar slûpke saccharinokûte troch tagong ta in medisyn fan misbrûk, lykas morphine of kokaïne. Under dizze omstannichheden komme ratten en mûzen om de yngong fan 'e smaakkûte tefoaren te foarkommen yn' t foar it begjin fan 'e administraasje fan' e medisyn (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Neffens de fertsjinste fergelikinghypothes, wurdt de yntak fan in natuerlike belestingsooe nei ôfreizgjen fuortsmiten mei in medisyn fan misbrûk, op syn minst yn it earstoan (sjoch Wheeler et al., 2008), om't de wearde fan 'e gustatory stimulus yn' e fergeliking mei de potensjaal belibjende eigenskippen fan 'e drugs (Grigson, 1997). Dizze werjefte ferskille út it langste steande kondisjonele smaakfertsjintwurdiging (CTA) akkount fan 'e gegevens - dat is, it ferskil ferskynt fan' e suggestje dat ratten it yntakke fan 'e smaakkoe ferwiderje omdat it proefskriftlike avansearre eigenskippen (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

As de lokale fergeliking hypoteze korrekt is, dan kin elke betingst of omstannichheden dy't de ferwachte wearde fan 'e drugsdelikens ferheegjen moatte fergrutsjen fan' e minder saccharine cue. Neffens Lewis-ratten hawwe drugs-sensitive Lewis-raten grutter ferwidering fan in saccharine-cue nei saccharin-kokaine-paaringen as minder sensitive Fischer rat (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley-raten hawwe ek in gruttere foardiel fan in smaak mei kokaïne of sucrose nei in histoarje fan in chronike morfine behanneling (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Interestingly, both drug-naive Lewis rats and Sprague-Dawley rats with a history of chronic morphine treatment have elevated ΔFosB in the nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperimint 1 ûndersiket direkteur de rol fan ΔFosB yn drug-induced ûnderdrukking fan kondisearre stimulus (CS) yntak troch evaluearjen fan kokaine-induzearre ûntbining fan in yngong fan in saccharinus yn mûzels dy't dizze transkriptyffaktor yn 'e striatum oerhearre.

experiment 1

Foarige stúdzjes hawwe toandele dat mûzen in yngong fan in smaak stypje as se mei in medisyn fan misbrûk ferparte wurde op in manier lykas mei dat sjoen yn rat (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). In protte lykas de stúdzjes dy't mei raten hawwe, brûkten dizze stúdzjes beheind tagong ta wetter en in foarkar 0.15% sakkarinlieding as CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Yn dizze eksperiminten waard de yntak fan in sakkarinus ûnderdrukt wurde doe't tagong ta de saccharin folge waard troch de ynjeksje fan 10 mg / kg kokaine (yn DBA / 2 mice) of 20 mg / kg kokaine (yn DBA / 2 en C57BL / 6 mice ) cocaine (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Dêrom evaluearre eksperimint 1 de ûnderdrukking fan in ynkommen fan in 0.15% saccharin cue as ferparte mei saline, 10 mg / kg koäine, of 20 mg / kg kokaine yn wetter-ûntbrekte NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A-mûs. Dizze adult-transgene mûzels (SJL × C57BL / 6 eftergrûn) litte selektive overexpresje fan ΔFosB yn 'e striatum oer ôffal fan doxycycline út it wetter (Chen et al., 1998). Op grûn fan de gegevens dy't troch ratten krigen, hawwe wy hypoteze ferwachte dat de heuveling fan ΔFosB yn dizze messen de lodzjende effekten fan 'e drugs te ferheegjen en dêrmei drogene-induzearre ûnderdrukke fan de yntakking fan' e sakrarene toanen yn relaasje ta normale kontroles ΔFosB.

Metoade

Subjects

De ûnderwerpen wiene 60-male NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A bitransgene mûs. De mûs waarden ûntfongen troch de bistesoartynstelling oan 'e Universiteit fan Texas Southwestern Medical Center yn Dallas, Texas en bewarre op 100 μg doxycycline / ml yn it drinkwetter. Dizze oanpak behâldt folsleine represintaasje fan transgene ΔFosB ekspresje en jout dêrmei normale ûntjouwing (lykas beskreaun yn Chen et al., 1998). De mûzen waarden doe fergast nei de fysynstallaasje yn it Pennsylvania State University College fan Medicine yn Hershey, Pennsylvania, en kanaal foar 2 moannen (alle mûs waarden behannele by doxycycline yn 'e transport en yn' e karantine). Op frijwilligers fan quarantine, heal fan 'e mûs (n = 30) hienen doxycycline fuortsmiten, en ΔFosB-overexpresje koe tidig foar 8 wiken foar te testen gean, de tiid dy't nedich is foar maksimalisearre ΔFosB-aksje (McClung & Nestler, 2003). De rest fan de mûs (n = 30) bleau op doxycycline foar de tiid fan de stúdzjes. Mispels wiene tusken 31.2 g en 45.0 g oan it begjin fan 'e eksperimint en waarden yndividueel yn standert, dúdlike plastikke panekets yn in temperatuerbehear (21 ° C) soarch foar petear mei in 12-hr ljocht-tsjustere fyts (ljochten op by 7: 00 am). Alle eksperiminteel manipulaasjes waarden fûn 2 hr (9: 00 am) en 7 hr (2: 00 pm) yn 'e ljochte fase fan' e fyts. De mûs waarden bewarre bleaun mei frije tagong ta droege Harlan Teklad rodentdier (W) 8604 en wetter, útsein as oars oanjûn.

apparatus

Alle eksperiminteel manipulaasjes waarden útfierd yn 'e thússekets. Modified Mohr graduated pipettes waarden brûkt om dH te jaan2O en sakrarinen tagong. Pipetten waarden konvertearre yn glas-cylinders troch it fuortheljen fan 'e kegelige ein te wiskjen. In rubberstopper mei in rust útfierde rust fan 'e sintrum waard dan yn' e boaiem fan 'e silinder pleatst, en in lykwichtige rubberstopper (minus de spout) is de top fan' e silinder ôfsletten. Yntak fan dH2O en saccharin waard opnaam yn 1 / 10 ml.

Proseduere

Alle ûnderwerpen waarden ien kear deis yn 'e stúdzje wûn. Nei frijlitting fan boarch, en sa beskreaun, binne de ΔFosB-overexpresje-mûs (n = 30) waarden ôfnommen fan 100 μg / ml doxycycline. Dizze mûs krigen unbefineare dH2O foar de rest fan 'e stúdzje, en de oare helte fan' e mûs (n = 30), de normale groepen ΔFosB, trochgean op doxycycline. Nei 8 wiken fan ΔFosB-overexpresje waard de baseline-wetterynfloed evaluearre. Foar basislinenmessingen waarden alle muzen pleatst op in wetterbehearskema dat bestiet út tagong ta dH2O (mei of sûnder doxycycline ôfhinklik fan de behanningsgroep) foar 1 hr begjint by 9: 00 am en foar 2 hr begjin op 2: 00 pm Basislinene ynlieding en lichaam wurden fûn foar 1 wike. Tidens it testen ûntfong alle mûs 1 hr tagong ta 0.15% saccharin yn 'e moarn fuortendaliks troch in intraperitoneale ynjeksje fan saline (n = 10 / sel), 10 mg / kg kokaine (n = 10 / sel), of 20 mg / kg kokaine (n = 10 / sel). Gouden-medisynpaaringen foelen alle 48 hr foar fiif trijestalen. Om hydratisaasje te hâlden, krigen alle subjects 2 hr tagong ta dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke middei en 1 hr tagong ta dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke moarn tusken kondysjonearjende triennen, lykas oantsjutte troch groepearing. Saccharin waard krige fan 'e Sigma Chemical Company, St. Louis, MO en kokaïne HCl waard steld troch it Nasjonaal Ynstitút oer Drug Abuse. De sakkarine-oplossing waard presinteard op keamertemperatuer.

Resultaten en diskusje

CS yntakke

Yntegraasje- en lichemgewicht wurde analysearre mei 2 × 3 × 5 mingde faktoraal analyzes fan farianten (ANOVA's) ferskate behanneling (normale tsjin overexpresjonaasje fan ΔFosB), drug (saline, 10 mg / kg kokaine, of 20 mg / kg kokaine), en testen (1-5). Posthoc-tests waarden fûn, wêrtroch't it gebrûk makket fan Neuman-Keuls testen mei in alpha fan .05. Untjouwing fan Figure 1 lit sjen dat overexpresje fan ΔFosB yn 'e striatum is ferbûn mei in reduksje earder as in fergrutting fan' e kakaine-induzearre ûnderdruk fan it yntakjen fan 'e saccharine-toanen.

Figure 1 

Tillefoannûmer (± SEM) yntakke (ml / 1 hr) fan 0.15% saccharin folgje fiif ferpylders mei de yntraperitoneale ynjeksje fan saline, 10 mg / kg kokaine, of 20 mg / kg kokaine yn NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linje A mûs mei normaal (loftspan) of ferhege ...

Stipe foar dizze observaasje waard fersoarge troch posthoc-analyze fan in wichtige behanneling × Drug × Trials ynteraksje, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Spesifyk toanden de resultaten fan post hoc Newman-Keuls tests dat hoewol de dos fan 10 mg / kg kokaïne net effektyf wie yn it ferminderjen fan CS-yntak yn beide behannelinggroepen (p > .05), de dos fan 20 mg / kg wie minder effektyf yn mûzen mei ferhege ekspresje fan ΔFosB (sjoch Figure 1, rjochterkant). Dat is, hoewol behanneling mei de 20 mg / kg dokaasje fan kokaïne effekt hat de yntakking fan 'e sakrarske koek relative yn' t foar alle groep saline behannele kontrôles op trialen 2-5 (ps <.05), mûzen mei ferhege ekspresje fan ΔFosB konsumearren signifikant mear fan 'e sacharine-keu dy't mei de 20 mg / kg kokaïne ferparte waard dan de normale ekspresjekontrôles. Dit patroan fan gedrach wie wichtich op Trials 3-5 ( ps <.05).

Lichemsgewicht

Gjin overexpresjonearring fan ΔFosB yn 'e striatum noch drugsbelibing feroaret sterk lichemsgewicht. Dizze konklúzje waard stipe troch in net-wichtich wichtich effekt fan behanneling, F <1, as drugs, F(2, 53) = 1.07, p = .35. De wichtichste effekt fan triennen wie wichtich, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, wat oanjout dat lichemsgewicht feroare is oer opfolgjende proeven. Uteinlik, hoewol de 2 × 3 × 6 werhelle maatregels ANOVA in wichtige behanneling iepenbiere × Drug × Trials ynteraksje, F(10, 265) = 4.35, p <.01, de resultaten fan de post hoc-tests wiene unremarkabel.

Moarnswetter

Moarnsfeint fan dH2O (ml / h) yn 'e dagen tusken kondinsjonearjende problemen (baseline, Trials W1-W4) is presintearre yn Figure 2 (boppe links en rjochte panielen).

Figure 2 

Middele (± SEM) yntak fan dH2O de moarnen (ml / 1 hr; toppanels) en middeis (ml / 2 hr; ûndergrûnen) yn NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linje A mûzels mei normale (lofter panels) of ferhege (rjochte panielen) nivo's fan ΔFosB yn it striatum ...

In 2 × 3 × 5 mingde faktoraat ANOVA die bliken dat gjin overexpresjonaasje fan ΔFosB yn striatum noch medisinen eksposearre feroarsake moarn dH2O yntak as oanjûn troch in nuttige behanneling × Drug × Trials interaction (F <1). Derneist is noch it wichtichste effekt fan behanneling, F <1, as drugs, F(2, 53) = 2.55, p = .09, noch de behanneling × drugs ynteraksje, F(8, 212) = 1.57, p = .14, wie statistysk signifikant.

Nachtyd wetterynfloed

Yntak fan dH2O foar de 2-hr tagongsprekke yn 'e middei foar alle problemen wurdt presintearre yn Figure 2 (bottom links en rjochts panels). De wichtichste effekt fan behanneling wie net wichtich (F <1), wat suggereart dat overekspresje fan ΔFosB gjin ynfloed hat op middei dH2O yntaksje algemien. De wichtichste effekt fan drug wie lykwols statistyske betsjutting, F(2, 53) = 7.95, p <.001, lykas de ynteraksje Treatment × Drug × Trials, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc-tests fan dizze trijefâldige ANOVA die bliken dy middei dH2O yntak yn 'e 10 mg / kg kokaïne groepen ferskynden net folle fanwege dy fan' e salinekontrôles (ps> .05). Doch middeis dH2De yntak waard yn 'e 20 mg / kg-groepen ferlykber ferhege, yn ferliking mei har salinekontrôle, en dit effekt wie wichtich foar kondysjonearjende triennen, wêrby't mûzen de saccharine-toanen yn' e moarn ûntfierd hawwe (dus Trials 3, 4, en 5 yn mice mei normale ΔFosB en Trialen 4 en 5 yn mice mei ferhevene ΔFosB, ps <.05).

experiment 2

De resultaten dy't te krijen binne yn Eksperiment 1 binne tsjinoersteld foar de foarige foarmen op basis fan earder publisearre gegevens. Mispels mei ferhevene ekspresje fan ΔFosB eksposearje minder, anter as grutter, foarkommen fan in saccharine-optocht nei repetearjende saccharin-kokainepaaringen. Der binne in oantal mooglike ferklearrings foar dizze gegevens. De meast foarsichtich is, neffens de literatuer, dat dit paradigm gefoelich is foar ferrifelje, ynteressante lokale eigenskippen (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Ophege ΔFosB kin dan allinich net ferantwurdlikens ferheegje oan geniete drugs-eigenskippen, mar kin ek ferantwurding foar ferrifeljende drugs-eigenskippen ôfnimme. As dit it gefal is, dan kinne mûzels mei ferhevene ΔFosB ek ferwachte wurde litte lytsere LiCl-yndirekte CTAs as messen mei gewoane ekspresje fan ΔFosB. Om dizze hypoteze te testen, waarden deselde messen yn in standert kondysjonele smaak ferneamde paradigm krigen dy't se 1 hr tagong krije ta in roman 0.1 M NaCl-oplossing en, fuortendaliks dêrnei, ynterrapeitoneal mei saline, 0.018 M LiCl, of 0.036 M LiCl ynfierd waarden.

Metoade

Subjects

De ûnderwerpen wiene 58 (29 overexprimearre ΔFosB en 29 normaal ΔFosB) manlike NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linje In mûs brûkte yn Eksperiment 1. Mispels waarden lykwols kompilearre foar it fertsjinjen fan foarferkocht saccharine-saline of saccharin-kokaine ûnderfining ûnder de groepen. Yn 'e tiid fan it testen wienen mûzen yn' e eksperimintele groep overexpresjonaasje fan ΔFosB yn 'e striatum foar likernôch 17 wiken, en alle mûs wisten tusken 31.7 en 50.2 oan it begjin fan' e eksperiment. Se waarden yndividueel ûnderbrocht en behannele as hjirboppe beskreaun.

apparatus

De apparaat wie itselde as dy beskreaun eksperiment 1.

Proseduere

Alle ûnderwerpen waarden ien kear deis yn 'e stúdzje wûn. Foar baseline-mjittings waarden alle mûs op it wetter beskreaun, dat hjirboppe beskreaun waard (1 hr am en 2 oere), mei of sûnder doxycycline as per groepearing. Basisline-ynlieding en lichemsgewicht waarden opnommen foar 1 wike. By it testen ûntfong alle mûs 1 hr tagong ta 0.1 M NaCl yn 'e moarn fuortendaliks folge troch in yntraperitoneale ynjeksje fan saline (n = 9 / sel), 0.018 M LiCl (n = 10 / sel), of 0.036 M LiCl (n = 10 / sel). By raten is de ûnderdrompelse effekt fan in 0.009-m-dosis fan LiCl oanpast oan dy fan 10 mg / kg dokaasje fan kokaïne (Grigson, 1997). Lykwols, jûns de foarige ûnderfining fan de mekses yn Eksperimint 1 en bewiisen dat sjen litte dat sokke foarige ûnderfinings de ûntwikkeling en / of útdrukking fan in folgjende CS-ûnbemandearre stimulus-feriening (US) fertsjinje kinne (Twining et al., 2005), brûkten wy wat hegere doses fan LiCl (0.018 M en 0.036 M). Gouden-medisynpaaringen foelen alle 48 hr foar fiif trijestalen. Alle ûnderwerpen krigen 2 hr tagong ta dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke middei en 1 hr tagong ta dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke moarn tusken kondysjonearjende triennen. NaCl waard krigen fan Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl waard krige fan 'e Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. De oplossing fan NaCl waard presintearre op keamertemperatuer.

Resultaten en diskusje

CS yntakke

Intake waard analysearre mei in 2 × 3 × 5 mingde faktoraal ANOVA ferskate behanneling (normale vs. overerexpresje fan ΔFosB), drug (saline, 0.018 M LiCl, 0.036 M LiCl), en problemen (1-5). Posthoc-tests waarden fûn, wêrtroch't it gebrûk makket fan Neuman-Keuls testen mei in alpha fan .05. It effekt fan overexpresje fan ΔFosB op LiCl CTA learen wurdt ynjûn Figure 3.

Figure 3 

Sinne (± SEM) yntakke (ml / 1 hr) fan 0.1 M NaCl nei fjouwer ferpleatingen mei de yntraperitoneale ynjeksje fan saline, 0.018 M LiCl, of 0.036 M LiCl yn NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linje A mûs mei normaal (lofts paniel ) of ferheven (rjochter) ...

De resultaten fan 'e ANOVA hawwe in ynteraktive bedriging fan Drug × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, toant dat alle mûzen, ûnôfhinklik fan ΔFosB-ekspresje, de yntaksje fan 'e NaCl CS foarkommen dy't wiene ferparte mei de sykte-induzearjende agent LiCl relatyf oan de mei sâlt behannele ûnderwerpen. Oars as de hjirboppe beskreaune kokaindata, kaam de trijeweg ANOVA gjin statistyske betsjutting oan (F <1). Derneist wie d'r gjin signifikant effekt fan behanneling (dus doxy as wetter; F <1), Behanneling × Proefinteraksje (F <1), as Behanneling × Drug ynteraksje (F <1). Sels sa, observaasje fan 'e gegevens werjûn yn Figure 3 suggerearret dat de ûnderdrinke ynfloed fan LiCl, lykas dy fan kokaïne, mooglik lytser wêze soe yn 'e overeeksprimearjende ΔFosB-mûs. Sa feroare wy de behannelinggroepen apart mei it brûken fan 3 × 5 mingde faktoraal ANOVA's fan ferskate drugs en problemen. De resultaten fan dizze ANOVA's befette in signifikante Drug × Trials ynteraksje foar sawol de normale, F(8, 100) = 3.48, p <.001, en it oerútdrukke, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB mûzen. Post hoc-tests lieten in signifikante reduksje sjen yn CS-yntak troch de hegere dosint LiCl op Trials 3-5 foar de normale mûzen en op Trials 3 en 4 foar de overexpressing muizen (ps <.05).

Trotz in relatyf hege problemengrutte binne de LiCC-data wat fariabele as de kokaïne-data yn Eksperiment 1. De fariabele te sjen yn Figure 3 Wierskynlik betreft de skiednis fan saline of kokaïne behanneling yn Eksperiment 1. Yn 'e ynset om dizze hypoteze te testen, ferfollje wy de LiCI CTA-gegevens mei in 2 × 2 × 3 × 5 mingde faktoraal ANOVA ôfwikende skiednis (saline tsjin cocaine), behanneling (normale tsjin overexpresje fan ΔFosB), drug (saline, 0.018 M LiCl, of 0.036 M LiCl), en triennen (1-5). Foar it ienfâld fan 'e koälysje reflekte it gemiddelde fan de gegevens fan mûzen mei in skiednis fan ûnderfining mei de 10 mg / kg en de 20 mg / kg dokaokocaine. Fergelykber mei de útkomsten fan 'e earste analyze, it fjirde-ynteraksje mislearre ek statistyske betsjutting, F(8, 180) = 1.34, p = .22. In skiednis fan saccharin-saline of saccharin-kokaïneapearingen, dan kin wierskynlik bydrage oan variabelens yn 'e gegevens, mar de effekt is net unifoarm, en ynklúzje fan' e skiednisfaktora is net helptaal by it te sjen statistysk signifikante ferskillen yn 'e mannichte fan' e LiCl- beynfloede CTA tusken de normale ΔFosB-mûs en de mûs mei in overexpresje fan ΔFosB. Yn 't lûd betsjuttet LiCl de ynlieding fan' e NaCl CS, en hoewol is der in tendins foar in wat fermindere effekt yn 'e overexprimearjende ΔFosB-mûs, it ferskil tusken behannelingsgroepen hat gjin statistyske betsjutting oanwêzich.

Mei-inoar sammele de resultaten út Eksperiminten 1 en 2 sjen dat mûzels mei ferhevene ΔFosB in protte mear fan in saccharine CS nei saccharin-kokaïne ferpleatsingen konsumearje en tendere mear fan in NaCl CS nei NaCL-LiCl ferpleatsingen. De tendinsje om mear fan 'e drug-assosjearre CS's (benammen yn eksperiment 1) te ferwêzentlikjen kin wêze as gefolch fan in ferheging fan sensibiliteit oan' e lodzjende eigenskippen fan 'e sakarin en / of de NaCl CS om't ferhege nivo's fan ΔFosB bekend binne mei in ferheging fan responsiveness oan oare natuerlike belestingen lykas itenpellets (Olausson et al., 2006) en fytsrinnen (Werme et al. 2002). Eksperimint 3 testet oft dizze mice mei ferhege striatalnivo's fan ΔFosB in protte sterker antwurd jaan oan de lodzjende eigenskippen fan in breedte konsekwinsjes fan sucrose en sâlt yn twa-fleske yntakses mei wetter.

experiment 3

Eksperimint 3 is ûntworpen om de hypoteze te ûndersiikjen dat de fergrutting fan CS-yntakking troch de overexprimearjende ΔFosB-mûs yn Eksperimint 1 wie in resultaat fan fergrutting fan 'e ferwachte belestingwearde fan net allinich it drug of misbrûk, mar ek de natuerlike saccharine-belesting. Om dizze hypoteze te evaluearjen, brûkten wy ien- en twa-flesje-yntakses foar it ûndersyk fan it effekt fan overexpresje fan ΔFosB op in yngong fan in lokkich (sukrose) stimulus. Neist de gefoelens foar dizze muzen om de NaCl CS nei NaCl-LiCl ferpleatsingen yn eksperiment 2 te brûken, hawwe wy ek ien- en twa-flesje-yntocht-tests brûkt om it effekt fan ferhevene ΔFosB te ûndersiikjen op in yngong fan in sprieding fan konsintraasjes fan 'e mear "neutrale" NaCl-oplossings. Twa konsintraasjes fan NaCl (0.03 M, 0.1 M, 0.3 M) en sucrose (0.01 M, 0.1 M, en 1.0 M) waarden ûndersocht. It waard hypothysisearre dat as in heulendrift fan ΔFosB de loyaal wearde fan natuerlike beladen fergruttet, de oplossing fan sucrose soe grutter wêze yn 'e eksperimintele messen as fergelike mei kontrôles.

Metoade

Subjects

De ûnderwerpen wiene 28 (14 overexprimearre ΔFosB en 14 normaal ΔFosB) manlike NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linje In mûs brûkte yn Eksperiment 1. Yn 'e tiid fan it testen hawwe muizen yn' e eksperimintele groep overexpresje fan ΔFosB yn 'e striatum foar likernôch 25 wiken. Dêrnjonken hienen mûzen in foarige ûnderfining mei saccharin-sukrosepaaringen yn in net-suksesfolle kontrolearjende eksperimint (de parameters dy't stypje tsjinstellend kontrast yn mûzels binne noch ûndersocht). Marten wisten tusken 31.5 en 54.5 g oan it begjin fan 'e eksperiment. Se waarden ûnderbrocht en bewarre as earder beskreaun.

apparatus

De apparaat wie itselde as dy beskreaun yn Eksperiment 1.

Proseduere

Alle ûnderwerpen wiene ienris deistich. Oer de 4-dei-habituaasjeperioade ûntfong elke mûs 1 hr tagong ta dH2O yn 'e moarn en 2 hr tagong yn' e middei. Yn it eksperimint binne mûzen mei ferhege ΔFosB (n = 14) krige dH2O om elke middei rehydratearje, en mûzen mei normale ΔFosB (n = 14) ûntfong 100 μg / ml doxycycline. Twa konsintraasjes fan NaCl (0.03 M, 0.1 M, 0.3 M) en sucrose (0.01 M, 0.1 M, en 1.0 M) waarden brûkt as de tastinten. Elke konsintraasje waard presintearre oan de mekses yn 'e moarn 1-hr perioade foar 3 opfolgjende dagen. De earste 2 dagen wiene ien-fleskepresintaasjes fan 'e tastân en de 3rddei bestie út in twa-fleske presintaasje fan de tastant en dH2O. De posysje fan de fleskes wie lykwols kompilearre, lofts en rjochts, binnen groepen en oer twa-flesse-test-sesjes. De oplossingen waarden presintearre yn in opkommende opdracht, en de oplossing fan NaCl waard besprutsen foar sucrose. Twa dH2O-allinich trijetallen waarden hâlden tusken NaCl en sukroseprotest. De yntak waard op elke dei nei de tichtste 1 / 10 ml gemocht.

Data analyse

De gegevens waarden analysearre gebrûk t Tests mei in alpha fan .05.

Resultaten en diskusje

De gegevens fan 'e twa-flesjestests wiene meast ynformative en dêrom wurde hjir presintearre (sjoch Figure 4). Baseline-ien-fleske-wetter-yntocht wurdt ek as in punt fan referinsje oanjûn.

Figure 4 

Sinne (± SEM) yntak (ml / 1 hr) fan in sprieding fan konsintraasjes fan NaCl (toppanels) en sucrose (ûnderpaneels) tsjin dH2O yn NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linje In mûs mei gewoane (ljochtspanels) of ferhege (rjochte panielen) nivo's fan ΔFosB ...

NaCl foarkar

Yn totaal hat de skiednis fan CTA learen nei 'e 0.1 M-NaCl-oplossing nei paaringen mei de relatyf lytse dosinten fan LiCl, de foarkar fan preference-aversion-funksjes foar it steigjen fan konsekwinsjes fan NaCl by it ûndersykjen yn' e yntakset. By mûzen mei normale ΔFosB (top loftspanel) ûntstie de oplossing fan 'e twa leechste konsintraasjes fan NaCl (0.03 M en 0.1 M) net fan ynfloed fan dH2O yn de twa-flesse tests (ps> .05). De heechste konsintraasje fan NaCl (0.3 M) wie lykwols signifikant minder foarkar dan dH2O (p <.0001), yn oerienstimming mei it aversive karakter fan dizze konsintraasje (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Yn 'e mûs mei ferhevene ΔFosB (top rjochter) wie in ferlykbere patroan mei de 0.3 M-konsintraasje fan NaCl (p <.01), wat oanjout dat hichte fan ΔFosB it antwurd op dizze aversive stimulus net signifikant feroare. Hoe oars, barde in oar patroan mei de legere konsintraasjes fan NaCl. Spesifyk hawwe rotten mei ferhege ekspresje fan ΔFosB in foarkar oanjûn foar de legere 0.03 M en 0.1 M konsintraasjes fan NaCl relatyf oan dH2O yn de twa-flesse tests (ps <.03). Ferheging fan ΔFosB kin dan de foarkar foar legere konsintraasjes fan NaCl ferskowe fan neutraal nei foarkar.

Sucrose foarkar

Analyzes brûke t Tests foar ôfhinklike problemen oanjûnen, dat yn mûzels mei gewoane ΔFosB, ûntlient fan 'e leechste konsintraasje fan sucrose (0.01 M) net folle oars as dH2O (p = .82). De tsjintwurdige 0.1 M en 1.0 M sukrose konsintraasjes wiene daliks foardroegen oan dH2O (ps <.0001). Yn 'e mûzen mei ferhege ΔFosB waard sukrose signifikant foarkar foar dH2O oer alle konsintraasjes geprakt (ps <.02). Dizze fynst leveret stipe foar de konklúzje dat ferheging fan ΔFosB de foarkar foar natuerlike belestingen fergruttet.

Algemiene diskusje

De gegevens yn dit artikel bewize dat elevation fan ΔFosB yn 'e striatum ferbûn is mei attenuearre kokaine-induzearre ûnderdrukking fan sakrinaanslûkers. Dizze fynst rint tsjin ús oarspronklike predikaasje dat sokke ferheveningen de ûnderpressive effekten fan kokaïne befetsje moatte. Spesifyk ferheget de heuvel fan ΔFosB de leare wearde fan drugs fan misbrûk (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), en bisten mei in ferskaat oan fenotyp of mei histoarje fan behanneling mei chronike morfine (beide dy't eleminaasjes fan ΔFosB produksje) bewize grutter drug-induced ûnderdrukking fan sakrinaanslid yn relaasje mei kontrôles (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). It is lykwols wichtich om te notearjen dat ûnderwerpen yn 'e eardere eksperiminten net allinich opliede ΔFosB, mar ek de myriade neuronale oanpassingen dy't ûntsteane út eksposysje oan drugs fan misbrûk of de oanfreegjende fenotype (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Dizze ekstra oanpassingen hawwe sûnder mis bydroegen oan it gedrach en oanwêzich in mooglike ferfeling by it probearjen fan 'e rol fan ΔFosB, per se, yn drug-induced ûnderdrukking fan CS-yntak. Dizze ferbean waard regele foar yn dizze eksperiminten (dus alle subjects wiene itselde mei útsûndering fan ferheveningen yn ΔFosB), wêrtroch in direkte ynterpretaasje fan 'e rol fan ΔFosB yn it ferskynsel wie. As hjirboppe neamde, litte de aktuele gegevens sjen dat kokaine-induzearre ûnderdrukking fan saccharine yntak is yn 'e oanwêzichheid fan ferhege striatal ΔFosB, mar it effekt wurdt ôfhinklik fan kontrôles. It heul fan ΔFosB yn 'e striatum tsjinnet om earder te ferleegjen as kokaine-induzearre ûnderdrukking fan sakrinaanslacht te ferbetterjen.

Der binne ferskate ynterpretaasjes fan 'e fergrutte effekt dy't frijwat fluch útsluten wurde kinne. Earst is it mooglik dat ferheging yn ΔFosB de lokale wearde fan 'e kokaïne ôfkaam. Dit liket in ûnwerklike ferklearring te krijen mei de útwreide literatuer dy't ferbûn is mei ferhevene ΔFosB ta in ferheging fan de ferwachte wearde fan kokaïne en oare drugs fan misbrûk (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Twadder kinne de fersmoarging spesjale ferskillen yn drug-induced ûnderdrukking en de gedrachseffekten fan ΔFosB wjerspegelje. Op 'e nij lit de literatuer dizze mooglikheid net stypje, om't ratten en mûzen dúdlike tendins sjen litte yn drug-induced ûnderdrukking fan CS-yntak (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) en gedrachsinnisynstelling troch ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Uteinlik is it mooglik dat elevation of ΔFosB in algemien assosjatyf-defisit meitsje kin dat kokaine-induzearre ûnderdrukking fan saksharin yntak is. Dizze mooglikheid liket ek wierskynlik te wêzen om't ûnderbrekkingen fan dizze natuer net sjoen wurde yn it learen of prestaasjes fan operative gedrach (Colby et al., 2003), en akwisysje fan 'e LiCl-yndirekte CTA ferskynden net, miskien, as funksje fan ΔFosB ekspresje yn Eksperiment 2. De ΔFosB-overexprimearjende mûze behannelje ek normaal yn 'e Morris wettermaze en yn kondisearre plakfoarm (Kelz et al., 1999).

In oare mooglikheid wurdt opheft troch in tradysjonele CTA-ynterpretaasje fan de gegevens yn Eksperiment 1. Dat is, as koalyngefoelige ûnderdrukking fan de yntakking fan 'e saccharine-toetsen troch aversive drugs-eigenskippen ferdreaun waard, dan soe men konkludearje dat de ferhevene ΔFosB, op syn minst in part, de gefolgen fan dizze ferrifeljende drugs-eigenskippen fergrutte. Yn feite is der bewiis dat drugs fan misbrûk fergriemeigens hawwe. Kokanaine is oanjûn as potikatyske panika lykas frije reaksjes (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) en ferdigeningsgedrach (Blanchard & Blanchard, 1999) yn mûs. Sawol, de measte bewiis hat oansteld dat drugs fan misbrûk de CS-yntaksje ûnderbringe troch lekkende drugs-eigenskippen (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Sa kinne bygelyks lisesjes fan 'e gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustatory thalamocorticol loop (Geddes, Han, & Grigson, 2007) en insulele cortex (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) ûntbrekt de ûnderdrukking fan in saccharinus troch sukrose en drugs fan misbrûk, mar net troch LiCl. Krektlyk as selektive ratstins litte ferskillende ferskillen foar in drug fan misbrûk of sucrose US, mar net foar in LiCl US (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Ferlykbere dissociaasjes binne demonstrearre mei manipulaasjes fan deprivaasje (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) en yn ratten mei in chronike morfinehistoarje (Grigson et al., 2001). Dêrnjonken hie de ferheging fan ΔFosB yn eksperiminten 3 en 2 gjin effekt op of de ûnbedekkende of de kondisearre reaksje op ferwûnings stimulearjen. Dêrtroch ferskynde mice mei ferhevene ΔFosB in simdlike ôfwiking foar de potenske 0.3 M NaCl-oplossing yn Eksperimint 3 en in statistysk ferlykbere ôfwiking oan de LiCl-assosjearre CS yn Eksperimint 2.

Dizze bewiis beslute, yn in resinte stúdzje, krigen wy bewiis dat kokaine-induzearre ûnderdrukking fan in yngong fan in saccharinus is ferbûn mei it begjin fan in kondisearre aversjeat (Wheeler et al., 2008). Wy hypoteezisearje dat de ferfelende steat yn grut part troch it ûntwikkeljen fan kue-induzearre ôfwaging (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). De mooglikheid kin dan fêststeld wurde dat de ferheging fan ΔFosB yn 'e striatum liedt ta minder ferwidering fan' e drug-assoziative tekoart, om't de drugs de ûntwikkeling fan minder kûgeleindere útlizzing stipet. Hoewol it miskien liket, is dat konklúzjen ek swier om te akseptearjen, om't yn ratten mear degradaasje oan 'e CS (as gemocht troch in ferheging fan ferrinnende smaakreaktiviteitsgedrach) is ferbûn mei in ferheging fan responsive nessen oan it drug (Wheeler et al., 2008). As dy logika gebrûk makket, wurde wy twongen om te sluten dat mûzels mei ferhevene ΔFosB mear responsivearje op 'e lodzjende eigenskippen fan' e medisyn, lykas dy te sjen is, mar ek minder kwea-induzearre harkje of weromlûke. Dit liket ûnwis.

In mear heuristyske ferklearring foar it fersmoarge effekt yn 'e hjoeddeiske gegevens is dat hoewol de heule ΔFosB de loyende effekten fan kokaïne yn dizze mûzjes ferhege, it ferhege de ekonomyske wearde fan sakrank. As ΔFosB likegoed de absolute wearde-wearde fan saccharine en kokaïne ferhege, soe de wittenskiplike ferheging fan de wearde wearde fan saccharine grutter wurde (yn ferliking mei kokaïne) lykas bedoeld troch Weber's wet (dus de gefoelens fan in ferwachte feroaring yn hinget hinget fan 'e absolute sterkte fan' e stimuli ; Weber, 1846). Soks in ferheging fan relative CS-skatabiliteit soe it relatyf ûnderskied tusken 'e beladen ferwachtsje en de fergelikingferlikings effekt ophelje (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Dizze ynterpretaasje wurdt fierder stipe troch de literatuer wêrtroch't de opjefte fan ΔFosB reagearret op natuerlike beladen. Bygelyks, rinnen (Werme et al., 2002) en motivaasje foar itenpellets (Olausson et al., 2006) wurde beide mei ferheging fan ΔFosB ferhege. Dêrnjonken litte de gegevens fan Eksperimente 3 ek foarstelle dat it heechhelle fan ΔFosB foarkar foarkomt foar sucrose (0.03 M, 0.1 M, en 0.3 M) en foar legere konsintraasjes fan NaCl (0.01 en 0.1 M) yn twa-flesse-testen mei wetter.

It doel fan dit eksperimint wie om it effekt fan 'e ferhege ΔFosB te evaluearjen yn' e fergeliking fergelike paradigm, in proseduere dy't gedachte foar model drug-induced devaluaasje fan natuerlike belangen fan minsklike fersekeringen (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Addiction hat in komplekse gedrachsfinofytype, en in protte faktoaren binne belutsen by de gedrachse ekspresje fan ferslaving. Op basis fan 'e hjoeddeistige literatuer ferskynt de heul fan ΔFosB troch chronike eksposysje foar drugs fan misbrûk in rol yn' e sensibilisaasje fan 'e lodzjende effekten it drug (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) en yn tanimmende reagearjen foar natuerlike belestingen (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Dit artikel lit ljochtje oer it effekt fan ΔFosB yn 't ynteraksje fan dizze belangen. De heuvel fan ΔFosB ferskynt net nedich foar drug-induced devaluaasje fan de saccharine cue. In feiligens, kontrôlesmussen ûnderdrukt yntakke fan 'e sakkarine-tekoart passend. Lykwols sjogge ús gegevens dat de heul fan ΔFosB yn striatum tsjin dit fenomen tsjinje kin troch it ferminderjen fan it fermelde ferskil yn belestingwearde tusken natuerlike belestingen en drugs fan misbrûk. Dêrtroch kinne mûzels mei dizze fenotype feitlik better fan drugsguod binne beskerme as it presintearret mei leefber natuerlike belestingen. Yn stipe bliuwt de tagong ta saccharin de nucleus accumbens dopamine antwurd op 'e earste ynjeksje fan morphine yn Sprague-Dawley rat (Grigson & Hajnal, 2007) en koart tagelyk tagong ta in prachtige sukrose oplossing fermindere raten fan 'e wilens om te wurkjen foar kokaïne froast yn oernimming (Twining, 2007) Hoewol de heul fan ΔFosB kin ratten en mûzels foar drug-taking behaviors predisearje, as it net fan alternativen belangen is, it beskermje it ûnderwerp fan drugsnota-gedrach yn oanwêzigens fan in leefber alternatyf natuerlike belesting.

Acknowledgments

Dit ûndersyk waard stipe troch Public Health Service Grants DA09815 en DA024519 en troch it PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

Referinsjes

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Tiidperioade fan striatal DeltaFosB-like ymmunearaktiviteit en prodynorphin mRNA nivo nei ôfrin fan 'e kwantyske dopaminomimetyske behanneling. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagoaras P, Magna H, Hollân J, Schaeffer E, et al. Ynduksje fan nukleêre faktor-kappaB yn kearn accumbens troch chronike kokaineadministration. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Rânen spesifike yndeksearring fan deltaFosB troch werhelle administraasje fan typysk fersus atypyske antipsychotyske drugs. Synapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Frijwillige konsumpsje fan NaCl, KCl, CaCl2, en NH4Cl-oplossingen troch 28 mûsstammingen. Behavior Genetics. 2002; 32: 445-457. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Sweetener foarkar fan C57BL / 6ByJ en 129P3 / J mice. Chemical Senses. 2001; 26: 905-913. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokaïne potentieart ferdigeningsgedrach yn ferbân mei eangst en eangst. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Cocaine produkt panike-flechtresultaten yn mûzels yn 'e mûs ferdigenjen testbatterie. Pharmacology Biochemie en gedrach. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronike Fos-oanienfolgjende antigenen: Stabile farianten fan deltaFosB dy't yn it hert feroarsaakje troch chronische behannelingen. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgene dieren mei induzibele, soargelde gene ekspresje yn brain. Molecular Pharmacology. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulaasje fan delta FosB en FosB-eagele eauwen troch elektro-fûlike besmetting en koalyske behannelingen. Molecular Pharmacology. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal-cell-soarten spesifike overexpresje fan DeltaFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR, Jr Fos en jun: de AP-1 ferbining. Sel. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akute en chronike kakaineadministration ferstjert oarspronklik striatal opioid en nukleêre transkriptyffaktor mRNAs. Synapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Beide produkten fan it fosB-gen, FosB en syn koarte foarm, FosB / SF, binne transkrystaal aktiveurs yn fibroblasts. Molecular and Cellular Biology. 1991; 11: 5470-5478. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Sosjale, simultaneous en antisipearjende kontrast yn it konsumpsje fan sakkarine-oplossings. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relative hedonyske wearde moduleart antisipearjend kontrast. Fysiology en gedrach. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gûlike ynisjele cortex-läsionen fersteure drogene-induzearre, mar net lithium-chloride-induzearre, ûnderdrukking fan kondisearre stimulus-yntak. Behaviorale neuroanens. 2008; 122: 1038-1050. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lysjes fan 'e gustatory thalamocorticol loopblok drug-induced devaluaasje fan in natuerlike sakrinaal belesting-tekoart, wylst in ynstrumint reagearret foar de medyske yntakt. Honger. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Cocaine-yndirekte smaakferzjes: fergeliking tusken effekten yn LEW / N en F344 / N ratstins. Psychopharmakology (Berlyn) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. It effekt fan ôfdielde monetêre leanning op kognitive event-related potensjes en gedrach yn jonge sûne folwoeksenen. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272-279. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Kompromisearre gefoeligens oan monetêre lean yn aktive koalynbedriuwen: In ERP-stúdzje. Psychophysiology. 2008; 45: 705-713. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Cocaine-yndirekte kondysjonele smaakfersteringen yn raten. Pharmacology Biochemie en gedrach. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Behannele smaakferrifens en drugs fan misbrûk: In reinterpretaasje. Behaviorale neuroanens. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drugs fan misbrûk en fertsjinjen fergeliking: In koart oersjoch. Honger. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Lykas medisinen foar sûkelade: Aparte beleannings modulearre troch mienskiplike meganismen? Fysiology en gedrach. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. De suppresjonele effekten fan sukrose en kokaïne, mar net lithium chloride, binne grutter yn Lewis as yn Fischer raten: Beweegjen foar de fertsjinste fergeliking hypotheses. Behaviorale neuroanens. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Eartiids is tefolle: Feroare feroaringen yn accumbens dopamine nei in inkele sakrarine-morphine-ferpyldering. Behaviorale neuroanens. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslawski P, Tanase D. Bilaterale lions fan 'e gustatoarium thalamus fersteurd morphine- mar net LiCl-ynduste yndeks-ûnderdrukking yn rat: Beweegjen tsjin de kondisearre smaakferheginghypothese. Brain Research. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Wetter-deprivaasje foarkomt morfine-, mar net LiCl-feroarsake, ûnderdrukking fan sukrose-yntak. Fysiology en gedrach. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Cocaine-induzearre ûnderdrukking fan sakcharin-yntak: in model fan drug-inducearre devaluaasje fan natuerlike belestingen. Behaviorale neuroanens. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Drug-induced ûnderdrukking fan kondisearre stimulus-ynlieding: Rekken, ôfwiking, en ferslaving. Yn: Reilly S, Schachtman T, redakteuren. Feroare smaakferskuorrigens: Behaviorale en neurene prosessen. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Chronike morfynt behannelet de ûnderdrukke effekten fan sucrose en kokaïne, mar net lithium chloride, op saccharin ynfeksje yn Sprague-Dawley rat. Behaviorale neuroanens. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Dielnimmende ferantwurdlike reaksjes op kokaïne binne ferbûn oan dynamyk fan mesolimbyske dopamineproteinen yn Lewis en Fischer 344 rat. Synapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel, AM. Atypyske en typyske neuroleptyske behannelingen stimulearje ûnderskate programma's fan transkripsjefaktuer útdrukking yn 'e striatum. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Wichtige rol fan 'e fosB-gene yn molekulêre, cellule, en gedrachsmaatskippen fan chronike elektroonvulsive krêften. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulaasje fan direkte eartiidske gene ekspresje en AP-1 ferbine yn 'e rat-kearn accumbens troch chronike kokaïne. Proceedings fan 'e National Academy of Sciences, USA. 1992; 89: 5764-5768. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Sels DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Ynduksje fan in lang duorrend AP-1-kompleks bestiet út feroare Fos-like protten yn it harsens troch chronike kokaïne en oare chronike behannelingen. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. De ekonomyske kosten fan alkohol-ferwidering en ferminderjende produktiviteit ûnder de wurkjende befolking fan Nij-Seelân. Ferslaving. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerisaasje en DNA-ferbinende eigenskippen fan 'e transkriptyffaktor DeltaFosB. Biochemistry. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresje fan 'e transkriptyffaktor deltaFosB yn it hert kontrolearret sensibiliteit foar kokaïne. Natuer. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: In molekulêre skeakel ûnderlizzende langstme neuroplastykheid. Aktueel Opinion yn Neurology. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceral cortex-lysjonsblok bedrige smaakfersteringen dy't troch morphin feroarsake wurde. Pharmacology Biochemie en gedrach. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Bestjoeren fan geneel ekspresje en kokaïnebelied troch CREB en DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: In molekulêre skeakel foar lange oanpassing yn it harsens. Brain ûndersyk Molekulêre hynderûndersyk. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel, AM. Netwurknivo feroaret yn ekspresje fan ynfoedige Fos-Jun-protesten yn 'e striatum by chronike koalynbehandeling en werombringen. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkoholwaasje yn 'e rat: Behaviorale beoardieling fan skeaike drugs-effekten. Wittenskip. 1970 juny 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Risikofaktoaren foar disruption yn primêr caregiving ûnder bern fan substans misbrûk fan froulju. Kinderen misbrûk en negligens. 1997; 21: 1039-1051. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. In natuerlike oarspronklike trunkatearre foarm fan FosB dy't in saneamde Fos / Jun-transkrystaal aktiviteit yngiet. Sel. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekulêre basis fan ferslavende steaten. Neuroscientist. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molekulêre basis fan lange termyn plastyk wêryn soargen fersmoarging. Natuerbehearders Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekulêre neurobiology fan ferslaving. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Wittenskip. 1997 oktober 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Sels DW. DeltaFosB: In stipe molekulêre skeakel foar ferslaving. Proceedings fan 'e National Academy of Sciences, USA. 2001; 98: 11042-11046. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: In molekulêre mediator fan lange termyn neurele en gedrachsplastyk. Brain Research. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologyske stúdzjes fan 'e regeling fan chronike FOS-ynterne anty-induksje troch kokaïne yn' e striatum en nucleus accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Ynduksje fan chronike Fos-feriene antygens yn rat rin troch chronike morphine administraasje. Molecular Pharmacology. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB yn 'e kearn accumbens regulearret it iten-ferstoarne ynstrumint gedrach en motivaasje. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonisme wurdt begelaat troch persistente ekspresje fan in delta-FosB-like eau yn dopaminergyske paden. Brainûndersyk: Molekulêre hynderûndersyk. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Ynduksje fan deltaFosB yn belang-ferbûne harsensstruktueren nei chronike stress. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Untfearde patroanen fan DeltaFosB ynduksje yn it harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse. 2008; 62: 358-369. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  61. Persiko AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Brain transcription factor expression: Effekt fan akute en chronike amfetamine en ynjeksje stress. Brainûndersyk: Molekulêre hynderûndersyk. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Slimme thalamus läsio's yn 'e rat: II. Aversive en appetitive smaak kondysje. Behaviorale neuroanens. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Beskikte smaakferskillen: In gedrachse yndeks fan toxicity. Annalen fan 'e New York Akademy fan Wittenskippen. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Conditioning tastant en de akwisysje fan kondisearre smaakferwikkeling oan drugs fan misbrûk yn DBA / 2J-mûs. Psychopharmakology (Berlyn) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Natoerlike beoardieling fan drugsbedriuwen. Drug and Alcohol Dependence. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustabor funksjes, natuerappetit, en kondisearre smaak ferneatiging eksitotoxyske lysjes fan it thalyske smaakgebiet. Behaviorale neuroanens. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktors dy't bydrage oan yndividuele ferskillen yn responsiveness oan kokaïne en natuerlike belestingen yn in fergeliking fergelike paradigm. De Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Rol fan gustatoarium thalamus yn 'e oanhâlding en fergeliking fan fertsjinsten oer tiid yn rat. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. De regeling en funksje fan c-fos en oare direkte heuregenen yn it nervensysteem. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Maus taste taste foar tests: Wêrom allinich twa fleskes? Chemical Senses. 2003; 28: 315-324. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  71. Twining RC. De ûntwikkeling fan in roman rodentemodel fan drugsynfloedige devaluaasje fan natuerlike belangen en har relevânsje oan funksjes fan drugsbedriuw. De Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lysjes fan it ventral tegmentale gebiet fersteurje drugs-induzearre appetit stimulearjende effekten, mar sparje fergeliking ferliking. International Journal of Comparative Psychology. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. De Tastsinn en de Gemeentefuhl. Yn: Wagner R, redakteur. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Dútslân: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Wermer M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB regelet fytsrinnen. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Behaviorale en elektrophysiologyske ynisjativen fan negatyf ynfloedje prognizearje kokaïne sels-administraasje. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. In alternative sluzde foarm fan FosB is in negative regulator fan transkrystaal aktivearring en transformation troch Fos-proteins. Proceedings fan 'e National Academy of Sciences, USA. 1991; 88: 5077-5081. [PMC fergees artikel] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. In essensjele rol foar DeltaFosB yn 'e kearn accumbens yn morfine aksje. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]