J Neurosci. 2014 aug. 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstract
Stabiele feroaringen yn neuronale genekspression binne bestudearre as bemiddelers fan ferslaafde steaten. Fan bysûnder belang is de transkriptyfaktor ΔFosB, in ôfkoarte en stabile FosB-genprodukt waans ekspresje yn nucleus accumbens (NAc), in wichtige beleanningsregio, wurdt feroarsake troch chronike bleatstelling oan frijwol alle drugs fan misbrûk en regelt har psychomotoryske en beleanjend effekten.
Fosforylaasje by Ser (27) draacht by oan 'e stabiliteit en akkumulaasje fan ΔFosB nei werhelle bleatstelling oan medisinen, en our resint wurk bewiist dat de proteïnekinase CaMKIIα fosforylates ΔFosB by Ser (27) en regelt syn stabiliteit yn vivo.
Hjir identifisearje wy twa ekstra siden op ΔFosB dy't fosforyleare binne in vitro troch CaMKIIα, Thr (149) en Thr (180), en demonstrearje har regeljouwing in vivo troch chronike kokaïne. Wy litte sjen dat fosfomimetyske mutaasje fan Thr (149) (T149D) dramatysk de transkripsjonele aktiviteit fan AP-1 fergruttet, wylst alanine-mutaasje gjin transkripsjonele aktiviteit beynfloedet yn fergeliking mei wyldtype (WT) ΔFosB.
Mei help fan in vivo virale bemiddele gene-oerdracht fan ΔFosB-T149D of ΔFosB-T149A in mûs NAc, wy hawwe bepaald dat overekspresje fan ΔFosB-T149D yn NAc liedt ta gruttere lokomotoryske aktiviteit yn reaksje op in inisjele lege dosis kokaïne dan WT ΔFosB docht, wylst overekspresje fan ΔFosB-T149A produseart de psychomotoryske sensibilisaasje net foar chronike leechdosis kokaïne sjoen nei overexpresje fan WT ΔFosB en nimt de sensibilisaasje ôf dy't wurdt sjoen yn kontrôldieren by hegere kokaïne doses.
Wy demonstrearje fierder dat mutaasje fan Thr (149) gjin ynfloed hat op 'e stabiliteit fan ΔFosB dy't te folle ekspresje yn mûs NAc, wat suggerearret dat de gedrachseffekten fan dizze mutaasjes wurde oandreaun troch har feroare transkripsjonele eigenskippen.
Copyright © 2014 de auteurs 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
KEYWORDS:
CaMKII; accumbens; kokaïne; phosphorylaasje; transkripsje; δFosB
;