Transkrystaalmeganismen fan ferslaving: rol fan ΔFosB (2008)

OPMERKINGEN: Eric Nestler leit in soad detail út oer DeltaFosB en ferslaving. (Mear is yntusken ûntdutsen.) Ienfâldich sein, DeltaFosB rint op yn 'e belestingssirkwy yn reaksje op chronike konsumpsje fan drugs fan misbrûk en bepaalde natuerlike beleannings. It evolúsjonêre doel is dat jo it krije, wylst it krijen goed is (iten en seks) - dat is it beleanningssintrum sensibilisearje. Super-normale ferzjes fan natuerlike beleannings kinne lykwols liede ta oerferbrûk en opgarjen fan DeltaFosB ... en harsensferoarings dy't mear krewearjen en mear bing feroarsaakje. Opfallend produsearje jongeren folle mear DeltaFosB dan folwoeksenen, dat is ien reden wêrom't se gefoeliger binne foar ferslaving.

De folsleine stúdzje

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Author Affiliations Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Abstract

Regulearring fan gene ekspresje wurdt beskôge as in oannimlik meganisme fan drugsferslaving, sjoen de stabiliteit fan gedrachsôfwikings dy't in ferslave steat definiearje. Under in protte transkripsjefaktoaren dy't bekend binne om it ferslavingsproses te beynfloedzjen, is ien fan 'e bêste karakterisearre ΔFosB, dy't wurdt feroarsake yn' e beleanningsregio's fan 'e harsens troch chronike bleatstelling oan frijwol alle drugs fan misbrûk en bemiddelt sensibilisearre antwurden op bleatstelling oan drugs. Omdat ΔFosB in tige stabile proteïn is, is it in meganisme wêrby't medisinen duorsume feroarings yn 'e geneel ekspresje langer meitsje langer nei it stopjen fan drugsgebrûk. Undersyk binne op 'e nij om ûndersiik te ûndersykjen fan de detaillearre molekulêre meganismen wêrtroch ΔFosB streekgenen regele en produksearret syn gedrachse effekten. Wy komme op dizze fraach om te brûken DNA-ekspresjonele arrayen yn ferbân mei de analyze fan chromatine remodeling-feroaringen yn 'e posttranslatêre modifikaasjes fan histones by drug-regulated gene-promotoren - om genêzen te identifisearjen dy't regele wurde troch medisinen fan misbrûk fia de yndeks fan ΔFosB en om ynsjoch te krijen yn 'e detaillearre molekulêre meganismen belutsen. Us befinings befetsje chromatine-remodeling as in wichtige regelmaatmechanisaasje dy't ûnderdielige drug-induced plastykens is, en belofte om grûnslach nije ynljochtingen te ûntdekken hoe't ΔFosB bydrage oan oanfreegjen troch it regulearjen fan de ekspresje fan spesifike doelengenen yn '

1. Ynlieding

De stúdzje fan transkrystaalmeganismen fan ferslaving is basearre op 'e hypoteze dat regeling fan geneel ekspresje is ien wichtich meganis, wêrby't chronike eksposysje oan in medisyn fan misbrûk feroarsake lang duorjende feroaringen yn it harsens, dy't de gedrachsûntstekken ûnder liede dy't in steat fan bedriging fêststelle (Nestler 2001). In koartere fan dizze hypoteze is dat drug-feroarjende feroaringen yn dopaminergyske en glutamatergyske transmission en yn 'e morphology fan bepaalde neuroanale sellentypen yn it harsens, dy't korreleard binne mei in fersmoarge state, wurde diels troch feroaringen yn geneeleksje mediatisearre.

Wurk oer de ôfrûne 15 jier hat tanimmend bewiis levere foar in rol fan gene-ekspresje yn drugsferslaving, om't ferskate transkripsjefaktoaren - proteïnen dy't bine oan spesifike antwurd-eleminten yn 'e promotorregio's fan doelgenen en de ekspresje fan dy genen regelje - binne belutsen by drug aksje. Promininte foarbylden binne ΔFosB (in Fos famyljeprotein), cAMP-antwurd-elemintbindingprotein (CREB), ynfoedbere cAMP-friske repressor (ICER), aktivearret transkriptyfokraten (ATFs), earmwachtwurdenproteinen (EGR's), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), kearnfaktor κB (NFκB) en glucocorticoid receptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; As et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Dizze resinsje is rjochte op ΔFosB, dy't spesjaal in unike rol spielet yn 'e ferslavingsproses, as in manier om' e soarten fan eksperimentearjen te yllustrearjen dy't brûkt wurde om ûndersyksmeganika's fan soarch te ûndersykjen.

2. Ynduksje fan ΔFosB yn kearn accumbens troch drugs fan misbrûk

ΔFosB is kodearre troch it fosB-gen (figuer 1) en dielt homology mei oare Fos famylje-transkripteursfaktoren, wêrûnder c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2 (Morgan & Curran 1995). Dizze famyljeproteinen fan Fos heterodimerise mei Jun famyljeproteinen (C-Jun, JunB of JunD) om aktive activator-protein-1- (AP-1) transkripteursfakten te meitsjen dy't binnen AP-1-siden (konsensus-folchoarder: TGAC / GTCA) oanwêzich binne promotoren fan bepaalde genen om har transkripsje te regeljen. Dizze famyljeproteinen fan Fos wurde rappe en transiental yn spesjale harsensregio's yndrukke nei in soad administraasje fan in protte drugs fan misbrûk (figuer 2; Graybiel et al. 1990; Jonge et al. 1991; Hope et al. 1992). Dizze antwurden binne de measte prominint sjoen yn it nucleus accumbens en dorsal striatum, dy't wichtige mediators binne fan de lokale en lokomotyf aksjes fan 'e drugs. Al dizze famyljewapen fan Fos binne lykwols tige ynstabile en weromgean nei basaalnivo binnen oeren fan drugsadministraasje.

Figure 1

Biogemyske basis fan 'e unike stabiliteit fan ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r Wetter - Agrarwetter 38 kD) en (b) ΔFosB (237 aa, M_r sawat 26 kD) wurde kodearre troch it fosB-gen. ΔFosB wurdt generearre troch alternatyf splyzjen en mist de C-terminal 101 aminosoeren oanwêzich yn FosB. Twa meganismen binne bekend dy't rekken hâlde mei de stabiliteit fan ΔFosB. As earste ûntbrekt ΔFosB twa degrondomeinen oanwêzich yn 'e C-terminal fan FosB yn folsleine lingte (en ek fûn yn alle oare Fos-famyljeproteinen). Ien fan dizze degrondomeinen is rjochte op FosB foar ubiquitinaasje en degradaasje yn it proteasoom. It oare degrondomein is rjochte op FosB-degradaasje troch in ubiquitin- en proteasom-ûnôfhinklike meganisme. Twadder wurdt ΔFosB fosforyleare troch casein kinase 2 (CK2) en wierskynlik troch oare proteïnekinases (?) Op har N-terminal, dy't it aaiwyt fierder stabiliseart. 

Figure 2

Scheme wêrby't de graduale accumulation fan ΔFosB tsjin de snelle en transiente yndeksje fan oare Fos-famyljeproteinen as antwurd op drugs fan misbrûk. (a) It autoradiogram ferbyldet de ferskillende yndeks fan famyljewapen fan Fos yn 'e kearn accumbens troch akute stimulaasje (1-2 oere nei ien inkele kokaïne eksposysje) tsjin chronike stimulearring (1 dei nei in repetitive kokaine eksposysje). (b) (i) Ferskillige wellen fan famyljewapen fan Fos (besteande út c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), en mooglik (?) Fra1, Fra2) wurde yn kearn accumbens en dorsale striatalneurons feroarsake troch akute administraasje fan in drugs fan misbrûk. Ek wurde induktyf biochemysk modifisearre isoformen fan ΔFosB (35-37 kD); se wurde op leech nivo troch indirekte drug administraasje oanwêzich, mar bestege yn langere perioaden troch har stabiliteit. (ii) By repetearje (bygelyks twa kear deistich) drugs administraasje, draacht eltse stimulus in leech nivo fan 'e stabile ΔFosB-isoformen. Dit wurdt oanjûn troch de legere set fan oerlappende rigels dy't oantsjutte dat ΔFosB troch elke akute stimul feroarsake is. It resultaat is in graduele ferheging fan 'e totale nivo's fan ΔFosB mei werhelle stimuli yn' e rin fan in chronike behanneling. Dit wurdt oanjûn troch de tanimmende stappe line yn 'e grafyk.

Sels ferskillende antwurden sjogge nei chronike administraasje fan drugs fan misbrûk (figuer 2). Biochemysk modifisearre isoformen fan ΔFosB (M_r 35-37 kD) sammelje binnen deselde hânregio's nei repetearjende drugsbelesting, wylst alle oare Fos-famyljeleden tolerânsje sjen (dat is yntroduksje yndeksearring yn fergeliking mei earste drug-eksposysjes; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Sokke accumulation fan ΔFosB is bepaald foar hast alle drugs fan misbrûk (tabel 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), hoewol ferskate medisinen ferskille yn it relatyf yndividu yndividueel sjoen yn 'e kearn accumbens core versus shell en dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Alteast foar in pear drugs fan misbrûk, ferskynt de yndeksearring fan ΔFosB selektyf foar de dynorphine-hanthavenige subset fan middelste spiny neurons dy't yn dizze harsensregio 's (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), hoewol mear wurk is nedich om dit mei wissigens te fêstigjen. De 35-37 kD-isoformen fan ΔFosB dimmerize mei JunD foar in aktyf en lang duorrend AP-1-kompleks yn dizze harsensregio's (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). De medisynsynduksje fan ΔFosB yn 'e nucleus accumbens liket in antwurd op' e pharmakologyske eigenskippen fan 'e dwars per se en net te ferlykjen mei wiskundige medyske yntaksje, om't dieren dy't sels kokaïne administraasje krije of hokker medisinen yndekseare hawwe, yn dizze harsensregio (Perrotti et al. 2008).

Table 1

Drugs fan misbrûk binne bekend om ΔFosB yn nukleus accumbens nei chronike adminisaasje te indulearjen.

·       ↵In yndeksje rapportearret foar sels administraasje drugs neist ûndersiker-administraasje drugs. Drug-yndeksearring fan ΔFosB is yn 'e beide ratten en mûzen demonstearre, útsein de folgjende: mûzen allinnich, cannabinoïden; rat allinich, methamphetamin, phencyclidine.

Thy 35-37 kD ΔFosB isoformen sammelje mei chronike medisynbelesting troch har ekstra lange duo-libben (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Hjirtroch is der gjin bewiis dat it splitsjen fan ΔFosB of de stabiliteit fan 'e mRNA regele wurdt troch drog adminagement. As gefolch fan har stabiliteit dêrom bliuwt it ΔFosB-protein yn neuroanen op syn minst in pear wike nei de beëiniging fan drugsbelied. Wy wite we no dat dizze stabiliteit op grûn fan de neikommende faktueren (figuer 1): (i) it ûntbrekken fan twa degron domeanen yn ΔFosB, dy't oan 'e C-terminus fan folsleine FosB en alle oare Fos famyljeproteinen oanwêzich binne en dizze protten te behearjen foar in flugge degradaasje en (ii) de phosphorylaasje fan ΔFosB op har N-terminus troch casein kinase 2 en miskien oare proteine ​​kinasen (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). THy stabiliteit fan 'e ΔFosB-isoformen biedt in roman molekulêre meganisme wêrby't drogene-induzearre feroaringen yn' e gene ekspresje kinne bliuwe, hoewol ferlet fan lange termyn fan drugswinning. Wy hawwe dêrom útsteld dat ΔFosB funksjonearret as in "molekulêre skeakel" dat helpt te begjinnen en dan in bedrige state te hâlden (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rôle fan ΔFosB yn kearn accumbens yn regulearring fan gedrachsregelingen oan drugs fan misbrûk

Ynsjoch yn 'e rol fan ΔFosB yn drogewegens kaam foar in grut part út it ûndersyk fan bitransgeneare mûzen wêryn ΔFosB selektearjend indirekt binnen de kearn accumbens en dorsale striatum fan folwoeksen dieren (Kelz et al. 1999). Wichtich binne dizze mûs Oerexprimearje ΔFosB selektearjend yn 'e dynorphine-hanthavene medium lintsje neuroanen, wêr't de drugs leauwe dat it eauwyn oandien wurdt. De gedrachse phenotype fan 'e ΔFosB-overexprimearjende mûs, dy't op guon wizen as nei chronike medisynbelesting liket, liket yn gearfiere tabel 2. De mice sjogge opnommen lokomotorreaksjes nei kokaïne nei akute en kwantike administraasje (Kelz et al. 1999). Se sjogge ek fersterkende gefoeligens foar de leukende effekten fan kokaïne en morphine yn plakken- kondysjesûndersiken (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) en sels legere dosinten fan kokaine sels fertsjinje as littermaten dy't gjin eksperimintearje ΔFosB (Colby et al. 2003). Ek de ΔFosB-overexpresje yn 'e nucleus accumbens oermjittet de ûntwikkeling fan opiate fysike ôfhinklikens en befoarderet opiate analgetyske tolerance (Zachariou et al. 2006). Hjirtroch binne ΔFosB-ekspresjonele mûzen normaal yn ferskate oare gedrachdema's, lykas romtlike learen as beoardielde yn 'e Morris water labyrint (Kelz et al. 1999).

Transkrystaalmeganismen fan ferslaving: rol fan ΔFosB

Table 2

Behaviorale fenotype nei ΔFosB yndeksearring yn dynorphin + neuronen fan kearn accumbens en dorsal striatum^a.

·       ↵a De yn dit tabel beskreaune fenotypen binne fêststeld op induzibele overexpresje fan ΔFosB yn bitransgeneare muzen wêrtroch ΔFosB ekspresje opdield is foar dynorphin + neurons fan 'e nucleus accumbens and dorsal striatum; Ferskillende ferdielen fan ΔFosB wurde sjoen yn hippocampus en frontale cortex. Yn in soad gefallen is de phenotype direkt ferbûn mei ΔFosB-ekspresje yn kearn accumbens per se troch gebrûk fan virale mediïntearre gene-transfer.

Spesifike doelstellingen fan ΔFosB-overexpresje nei de nucleus accumbens, troch gebrûk fan virale mediïntearre gene-transfer, hat lykwichtige gegevens (Zachariou et al. 2006), dat oanjout dat dizze bepaalde harsensregio rekkene kin foar de fenotype dy't beoardiele yn 'e bitransgene mûzels, wêrtroch ΔFosB ek yn dorsale striatum en minder yndruk yn beskate oare harsensregio's. Boppedat, It opsetten fan 'e enkephaline-bewarre medium lintsje neuronen yn nukleus accumbens en dorsal striatum yn ferskillende rigels fan bitransgeneare messen dy't de measte fan dizze gedrachsfinofytypen net sjen litte, spesifike implikaasjes foar dynorphin + nucleus accumbens neuronen yn dizze ferskynsels.

Yn tsjinstelling ta de overexpresjonaasje fan ΔFosB, it overexprimearjen fan in mutant Junprotein (ΔcJun of ΔJunD) -funksjonearret as dominante negative antagonist fan AP-1-trochferwizing transkripsje - troch it brûken fan bitransgeneare mice of virale mediïntearre gene transferinsje, it tsjinoerstelde ferrifeljende effekten (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDizze gegevens jouwe oan dat de ynduksje fan ΔFosB yn dynorphine-befettende medium spiny neuroanen fan 'e nucleus accumbens de gefoelichheid fan in dier foar kokaïne en oare drugs fan misbrûk ferheget, en kin in meganisme foarstelle foar relatyf langere sensibilisaasje foar de medisinen.

De effekten fan ΔFosB kinne fierder útwreidzje bûten de regeling fan 'e drugs-sensitiviteit per se nei mear kompleksere gedrach dy't relatearre binne oan it ferslavingsproses. Mispearjende ΔFosB wurkje hurder om self-administraasjeûndersiken sels te behertigjen fan kokaïne yn 'e foardielige ferhâlding, dy't suggerearje dat ΔFosB petearje kin oan it stimulearjen fan motiveare eigenskippen fan kokaïne en dêrtroch liede ta in oanstriid foar weromreis nei medisinen (Colby et al. 2003). ΔFosB-overexprimearjende messen fertsjinje ek ferbettere anxiolytyske effekten fan alkohol (Picetti et al. 2001), in fenotype dy't ferbûn is mei ferhege alkoholfeiligens yn 'e minske. Mei-elkoar sjogge dizze frede befiningen dat ΔFosB, neist de ferheging fan sensibiliteit foar drugs fan misbrûk, kwalitative feroarings yn gedrach makket dat gedrachsopens behannelje, en stipe de opfetting, hjirboppe neamd, dat ΔFosB funksjonearret as in stipe molekulêre skeakel foar de fersmoarging steat. In wichtige fraach ûnder aktuele ûndersiik is, oft ΔFosB akkumulaasje yn 'e medisineel-eksposysje befoarderet dat medisinen nei ferlingde perioaden, sels nei ΔFosB-nivo's normalisearre (sjoch hjirûnder).

4. Ynduksje fan ΔFosB yn kearn accumbens troch natuerlike beladen

De kearn accumbens wurdt leauwe normaal funksjonearje troch regeljen fan reaksjes op natuerlike belangen, lykas iten, drinken, seks en sosjale ynteraksjes. As gefolch dêrfan is der in protte belangstelling foar in mooglike rol fan dizze harsensregion yn saneamde natuerlike fersiken (bygelyks pasyklike oerwinning, spieljen, oefening, ensfh.). Dierenmodellen fan sokke betingsten binne beheind; Dochs hawwe wy en oaren fûn dat hege nivo's fan konsumpsje fan ferskate soarten natuerlike beladen liedt ta de accumulation fan 'e stabile 35-37 kD-isoformen fan ΔFosB yn kearn accumbens. Dit is te sjen nei hege nivo's fan rinnen (Werme et al. 2002) lykas ek nei chronike konsumpsje fan sucrose, hege fiede of seks (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. yn 'e parse). Yn guon gefallen is dizze yndeksje selektyf foar de dynorphine + subset fan middelste spiny neuronen (Werme et al. 2002). Untfongen fan inducible, bitransgene mice en fan virale mediïntearre gene transferinsje hawwe toandelen dat de ekserexprovinsje fan ΔFosB yn de nucleus accumbens fersteft en konsumpsje foar dizze natuerlike beladen, wylst de overekseksje fan in dominant dominante Junprotein de tsjinoerstelde effektt (tabel 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Dizze befiningen suggerearje dat ΔFosB yn dizze harsensregion tanksiik net allinich foar drugsbelied, mar ek foar natuerlike beladen, en kin bydrage oan steaten fan natuerlike fersmoarging.

5. Ynduksje fan ΔFosB yn kearn accumbens troch chronike stress

Op grûn fan it wêzentlike bewiis dat ΔFosB yn kearn accumbens feroarsake wurdt troch chronike eksposysje foar drugs- en natuerlike belestingen, wie it interessant om te observearjen dat ΔFosB ek in protte foarmen fan chronike stress, ynklusyf restraint-stress, chronike onpredictabele stress en oandwaning, sosjale nederlaach (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Oars as drugs en natuerlike beladen is dizze yndeksje mear breed yn dizze harsensregio sjoen, om't it prominint yn sawol dynorphine + en enefphaline + submunten fan middelste spinyneurons. Early evidence suggests that this induction of ΔFosB may represent a positive, coping response that helps a person to adapt to the stress. Dizze hypoteze wurdt stipe troch foarhearrende fynsten dat overexpresjonaasje fan ΔFosB yn nucleus accumbens, troch it brûken fan inducible, bitransgene mice of virale mediisearre gene-transfer, expres antidepresident-like-antwurden yn ferskate gedrachsassays (bygelyks sosjale beslút, twongen swim test), wylst ΔcJun ekspresje feroaret pro-depresjeartige effekten (Vialou et al. 2007). Boppedat hat de chronike administraasje fan standert antidepresjonistyske medisinen in effekt lykas stress en oandriuwt ΔFosB yn dizze harsensregio. Wyls fierder wurksum is nedich om dizze befinings te bestjoeren, soe sa'n rol konsekwint wêze mei de beoardielings dat ΔFosB fergruttet de gefoelichheid fan 'e beleanningskonstruksjes fan' e harsens en kin dêrmei dieren helpe omgean ûnder perioaden fan stress. Ynteressant is dizze hypotezearjende rol foar ΔFosB yn nucleus accumbens fergelykber mei dat wat foar koartlyn feroare is foar periaqueduktaal griis wêr't de transkriptioasjefaktor ek troch chronike stress (Berton et al. 2007).

6. Doelgenes foar ΔFosB yn kearn accumbens

Om't ΔFosB in transkripsjefaktor is, makket it wierskynlik dat dizze ynteressante fenotype yn it nucleus accumbens troch it fersterkjen of opdrukken fan ekspresjes fan oare genes. Lykas yn 't oanjûn figuer 1, ΔFosB is in ôfkoart produkt fan 'e fosB-gen dy't de measte fan it C-terminal-transaktive-domein folslein yn' e folsleine FosB foarkomt, mar behâldt de dimerisearring en DNA-ferbinende domeinen. ΔFosB bindet mei famyljeleden fan Jun en de resultaten dimer bindings AP-1 sites yn DNA. Guon yn-vitro-ûndersyksjes suggerearje dat as ΔFosB in soad fan syn transaktyfomende domein falt, funksjes as negatyf regulator fan AP-1-aktiviteit, wylst ferskate oaren sjen litte dat ΔFosB kin transkripsje yn AP-1-siden aktivearje (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Troch ús yndirekte, bitransgeneare mûzen dy't ΔFosB of its dominant negative ΔcJun oer ekspresje, en analysearjen fan gene ekspresje op Affymetrix-chips, joech it oan dat yn 'e kearn accumbens in vivo, ΔFosB funksearret ynearsten as transkriale aktivator, wylst it as repressor tsjinnet foar in lytsere subset fan genes (McClung & Nestler 2003). ikNeist is dizze differinsjale aktiviteit fan ΔFosB in funksje fan 'e tiid en ΔFosB ekspresje, mei koarte termyn, legere nivo's dy't mear gene represypsje liede en langstannige, hegere niveaus dy't ta mear genêze aktivearring liedt. Dit is konsekwint mei it fêststellen dat koarte termyn en lange termyn ΔFosB útdrukkingen liede ta tsjinoerstelde effekten op gedrach: koarte termyn ΔFosB ekspresje, lykas de ekspresje fan ΔcJun, feroaret kokaïne foarkar, wylst langer termyn ΔFosB ekspresje opkomt op 'e kokaïne (McClung & Nestler 2003). It meganisme ferantwurdlik foar dizze skeakel is op it stuit ûndersocht; In roman-mooglikheid, dy't spekulatyf bliuwt, is dat ΔFosB op hegere nivo's homodimers foarmje dy't AP-1-transkript aktivearje (Jorissen et al. 2007).

Ferskate doelgenes fan ΔFosB binne fêstlein yn gebrûk fan in kandidaat-oanpak (tabel 3). Ien kandidaat kin GluR2 wêze, in alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionine (AMPA) glutamate receptor subunit (Kelz et al. 1999). ΔFosB-overexpresje yn inducible bitransgeneuske mûs Selektear fergruttet GluR2-ekspresje yn nucleus accumbens, sûnder effekt te sjen op ferskate oare AMPA glutamate receptor subunits analysearre, wylst ΔcJun ekspresje de fermogen fan kokaïne om GluR2 op te rjochtsjen (Peakman et al. 2003). AP-1-kompleksen dy't ΔFosB (en meast problemen Jund) befetsje, biede in konsensus AP-1-side oanwêzich yn 'e GluR2-promotor. Fierder fergruttet GluR2 overexpresjonaasje troch virale mediïntearre ferfierferzje de lienende effekten fan kokaïne, in protte sa lang as langer ΔFosB overexpresje (Kelz et al. 1999). Omdat GluR2-hantlings AMPA-kanaals in legere totale conductânsje hawwe yn fergeliking mei AMPA-kanalen dy't dizze subunit net befetsje, koene de kokaine- en ΔFosB-middelste opregulaasje fan GluR2 yn nucleus accumbens, op syn minst in part, foar de legere glutamatergyske responsen sjogge dizze neurons nei chronike medisynbelibbing (Kauer & Malenka 2007; tabel 3).

Examples of validated targets for ΔFosB in nucleus accumbens^a.

·       ↵a Hoewol ΔFosB de ekspresje fan ferskate genen yn harsens regelt (bgl. McClung & Nestler 2003), listet de tabel allinich dy genen dy't teminsten trije fan 'e folgjende kritearia foldogge: (i) ferhege (↑) of fermindere (↓) ekspresje op ΔFosB overekspresje, (ii) wjersidige as lykweardige regeling troch ΔcJun, in dominante negative ynhibitor fan AP-1-bemiddele transkripsje, (iii) ΔFosB-befetsjende AP-1-kompleksen bine oan AP-1-plakken yn 'e promotorregio fan it gen, en ( iv) ΔFosB feroarsaket in soartgelikense effekt op genepromotoraktiviteit in vitro as sjoen yn vivo.

·       ↵b Trotz fanwege dat ΔFosB de dynorphine-gene yn drugsmisbrûkmodellen (Zachariou et al. 2006) ferprinte, is der nochal wat bewiis dat it geneat kin ferskille ûnder ferskillende omstannichheden (sjoch Cenci 2002).

Table 3

Examples of validated targets for ΔFosB in nucleus accumbensa.

In oare kandidaat-target-gen fan ΔFosB yn kearn accumbens is it opioïde peptide, dynorphyn. Opmerking dat ΔFosB ferskynt troch drugs fan misbrûkens spesifyk yn dynorphin-produktende sellen yn dizze harsensregio. Drugs fan misbrûk hawwe komplekse effekten op dyn ekspresje fan dynorphin, mei ferheegingen of ferminders sjoen ôfhinklik fan de gebrûksbetingsten. De dynorphine-gen hat AP-1-like-siden, wêrby't AP-1-kompleksen ΔFosB ferbine kinne. Boppedat hawwe wy sjen litten dat de yndeksearring fan ΔFosB depresje fan 'e dynorphin-gene yn it nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynoferina wurdt tawiisd om aktive opfetters op VTA dopamine neuronen te aktivearjen en dopaminergyske transmiter ynhibiearje en dêrmei rekkenmechanismen (Shippenberg & Rea 1997). Hence, de ΔFosB-ûnderdrukking fan dynorphine-ekspresje koe bydrage oan 'e ferbettering fan beleanningsmeganismen bemiddele troch dizze transkripsjefaktor. D'r is no direkte bewiis dat de belutsenens fan dynorphine-gene-ûnderdrukking stipet yn it gedrachsfenotype fan ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Recent evidence has shown that ΔFosB also reprimands the c-fos gene that helps to create the molecular switch from the induction of several short-lived Fos family proteins after acute drug exposure to the predominant accumulation of ΔFosB after chronic drug exposure-Cited earder (Renthal et al. yn 'e parse). De meganisaasje ferantwurding foar ΔFosB-represts fan c-fos ekspresje is komplek en wurdt ûnderdrukt.

In oar oanpak dy't brûkt waard om 'e identifikaasjes fan' e ΔFosB te identifisearjen, hat de gefoelens fan 'e ekspresje beoardield dy't fûn binne op' e yndirekte overexpresje fan ΔFosB (of ΔcJun) yn nukleus accumbens mei help fan ekspresjonele arrays fan DNA, lykas eardere beskreaun. Dizze oanpak hat liede ta de identifikaasje fan in soad genen dy't op- of downregulated binne troch ΔFosB-útdrukking yn dizze harsensregio (Chen et al. 2000, 2003; As et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two genen dy't lykje te wurden feroarsake troch de aksjes fan ΔFosB as transkripsjonele aktivator binne cyclin-ôfhinklike kinase-5 (Cdk5) en syn cofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 wurdt ek feroarsake troch chronike kokaine yn 'e kearn accumbens, in effekt blokkearre op ΔcJun ekspresje, en ΔFosB bindet en aktivet it Cdk5-gen fia in AP-1-webside yn har promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 is in wichtich doel fan ΔFosB omdat syn ekspresje direkteur is ferbûn mei feroaringen yn 'e phosphorylaasjestatus fan in protte synaptyske proefinen, lykas glutamate receptor subunits (Bibb et al. 2001), lykas ferheging fan dendrityske rintensichte (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), yn 'e kearn accumbens, dy't ferbûn binne mei chronike kokaineadministration (Robinson & Kolb 2004). Koartsein is de regeling fan Cdk5-aktiviteit yn kearn accumbens direkte ferbûn oan feroaringen yn 'e gedrachseffekten fan kokaïne (Taylor et al. 2007).

In oar ΔFosB-doel identifisearre troch it brûken fan microarrays is NFκB. Dizze transkriptyffaktor wurdt yn kearn accumbens troch ΔFosB-overexpresje en chronike kokaine, in effekt blokkearre troch ΔcJun ekspresje (As et al. 2001; Peakman et al. 2003). Resinte bewiis hat suggereare dat de ynduksje fan NFκB ek kin bydrage oan it fermogen fan kokaïne om dendrityske stekels te feroarsaakje yn neuronen fan nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Dêrnjonken hat NFκB yn guon fan de neurotoxyske effekten fan methamphetamin yn striatal regio's belutsen (Asanuma & Cadet 1998). De beoardieling dat NFκB in doelgne is foar ΔFosB betinkt de kompleksiteit fan 'e meganismen wêrtroch ΔFosB de effekten fan' e kokaïne oer gene ekspresje middelje. Sa wurde, neist de genen, regeleare troch ΔFosB direkt fia AP-1-websiden op 'e genfragers, ΔFosB soe ferwachte wurde om in soad oanfoljende genes te regeljen oer feroare ekspresje fan NFκB en miskien oare transkriptionsk regelproteinss.

De DNA-ekspresje-arrays biede in rike lis fan in soad ekstra genen dy't kin bepaald wurde, direkt of yndirekt troch ΔFosB. Under dizze genes binne ekstra neurotransmitter-receptors, proefnopen en postsynaptyske funksjes, in protte soarten Ionekanalen en intrazellulêre syndisyndyske protiven, en ek proteins dy't de neuronale cytoskeletens en cell-groei regelje (McClung & Nestler 2003). Fierder wurk is nedich om elk fan dizze protte proteins te befestigjen as bona fide-targets fan kokaïne dy't troch ΔFosB wurkje en de krekte rol fêstigje dat elke protein spilet yn 'e mediator fan' e komplekse neureleaze en gedrach fan aspekten fan kokaïneaktyks. Uteinlik is it fansels wichtich om fierder te gean nei de analyze fan yndividuele doelengenes foar de regeling fan groepen fan genen wêrby't koördinearre regelingen wierskynlik nedich binne om de fersmoarge state te fertsjinjen.

7. Ynduksje fan ΔFosB yn oare harsensregio's

De diskusje oant no ta hat allinich rjochte op kearn accumbens. Hoewol dit in wichtige boarne belounregion is en wichtich is foar it oanfreegjen fan aksjes fan kokaïne en oare drugs fan misbrûk, binne in protte oare harsensregio's ek wichtich by it ûntwikkeljen en ûnderhâld fan in steat fan bedriging. In wichtige fraach is dan ek, as ΔFosB yn oare harsensregio's bûten de nucleus accumbens ek ynfloed wurde kin. ikNdeed, der is no ferheging fan bewiis dat stimulant en opiate drugs fan misbrûken ΔFosB yn ferskate harsensregio 's ynfloed hawwe yn ferskate aspekten fan addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

In resinte stúdzje hat systematysk fergelike ΔFosB yndeksearring yn dizze ferskate harsensregio's oer fjouwer ferskillende drugs fan misbrûk: kokaïne; morphine; cannabinoids; en ethanol (tabel 4; Perrotti et al. 2008). Alle fjouwer drugs stimulearje it transkriptyffaktor oan ferskate graden yn 'e nucleus accumbens en dorsal striatum, lykas yn prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, bainkearn fan' e stria terminalis en interstitiële nucleus fan 'e efterkant fan' e anterior kommissuer. Cocaïne en ethanol allinearje ΔFosB yn laterale sternum, allinich de drugs, útsein foar cannabinoïden, indulearje ΔFosB yn 'e periaqueduktalgriis, en kokaïne is unyk yndirekt yn' e yndireksje ΔFosB yn gamma-aminobutyric acid (GABA) ergyske sellen yn 'e efterkant fan' e ventral tegmentale gebiet (Perrotti et al. 2005, 2008). Dêrnjonken is morphine oanjûn dat ΔFosB yn ventral pallidum yngeweld is (McDaid et al. 2006a). Yn elk fan dizze regio's binne it 35-37 kD-izoformen fan ΔFosB dy't accumulearje mei chronike medisynbelesting en bestjoere foar relatyf lange perioaden yn 'e weromreis.

Table 4

Fergeliking fan harsensregio's dy't de ΔFosB-yndeksje nei chronike eksposysje sjen litte foar represintative drugs fan misbrûk^a.

·       ↵a De tabel lit de relative nivo's fan ΔFosB-yndeksje net sjen troch de ferskate medisinen. Sjoch Perrotti et al. (2008) foar dizze ynformaasje.

·       ↵b It effekt fan kakaine, ethanol en kanabinoïden op ΔFosB-ynduksje yn ventral pallidum is noch net studearre, mar sa'n yndeksje is beoardield yn reaksje op methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c ΔFosB-yndeksje wurdt sjoen yn ferskate subregio's fan prefrontale cortex, ynklusyf infralimbysk (medial prefrontal) en orbitofrontale cortex.

In wichtich doel foar takomstige ûndersiken is om stúdzjes út te fieren, lykas hjirboppe beskreaun foar nucleus accumbens, om de neurele en gedrachsfinofotypen te behertigjen troch ΔFosB foar elk fan dy harsensregio's. Dat betsjut in geweldige ûndernimming, dochs is it fan belang foar it begripen fan de globale ynfloed fan ΔFosB op it ferslavingsproses.

Wy hawwe koartlyn in wichtich stap dien troch it brûken fan virale mediïntearre ferfierferfier om de aksjes fan ΔFosB yn in subregion fan prefrontale cortex, nammentlik orbitofrontale cortex, te karakterisearjen. Dizze regio is sterk beynfloede yn ferslaving, benammen, yn bydrage oan 'e ympulsiviteit en compulsiviteit dy't in fersmoarge state karakterisearret (Kalivas & Volkow 2005). Ynteressant, oars as de nucleus accumbens dêr't self-administere en yokte kokaïne fergelykbere nivo's fan ΔFosB as earder oanjûn, Wy observearje dat kokaïn-sels-administraasje in mear as in folle gruttere yndeks fan ΔFosB yn orbitofrontale cortex feroarsake, dy't suggerearret dat dit antwurd kin relatearre wurde mei follyske aspekten fan drog adminagement (Winstanley et al. 2007). Wy brûkten dan ek rodentests of omtinken en beslútfoarming (bygelyks fjouwer-keare serialaktyske tiid en ferlingingskontrotearings) om te bepalen oft ΔFosB yn 'e orbitofrontale korteks bydrage oan drug-induced feroaringen yn' e kunde. Wy fûnen dat chronische kokaïne behanneling tolerânsje produkt foar de kognitive behinderingen dy't feroarsake binne troch akute kokaïne. Virale mediated overexpresjonaasje fan ΔFosB yn dizze regio mimiek de effekten fan chronike kokaïne, wylst overexpresje fan 'e dominante negative antagonist, ΔJunD, befetsje dizze gedrachlike oanpassing. DNA ekspresje mikroarray analyzes identifisearre ferskate potensjele molekulêre meganismen dy't dizze gedrachsferoaring ûnderlizzend binne, wêrûnder in koalyn- en ΔFosB-ferwidere transkripsje fan de metabotropyske glutamate-receptor mGluR5 en GABA_A Receptor en substansje P (Winstanley et al. 2007). De ynfloed fan dizze en in protte oare putative ΔFosB-targets freget fierder ûndersyk.

Dizze fynsten jouwe oan dat ΔFosB helpt middelearje troch tolerânsje nei de kognitive-ferneatige effekten fan kokaïne. Brûkers dy't tolerânsje ûnderfine foar de ferneamde effekten fan kokaïne binne hieltyd wierskynlik kokaïne ôfhinklik wurden, wylst sokken dy't de medisinen mear opknappe op wurk of skoalle binne minder wierskynlik wurden wurde fersmoarge (Shaffer & Eber 2002). Tolerânsje nei de kognitive disruption feroarsake troch akute kokaïne yn kokaïne erfarne persoanen kin dus it ûnderhâld fan soarch makliker meitsje. Op dizze wize kin ΔFosB-yndeksearring yn 'e orbitofrontale korteks in ferslaving steat befoarderje, lykas syn aksje yn' e kearn accumbens dêr't ΔFosB ferslacht makket troch it ferbetterjen fan de lynberjende en stimulearjende motivearringskeffekten fan 'e medisyn.

8. Epigenetyske meganismen fan ΔFosB aksje

Oant koartlyn hawwe alle stúdzjes fan transkripsjonele regeling yn harsens fertroud mei mjittingen fan steady-state mRNA-nivo's. Bygelyks, it sykjen nei ΔFosB-doelgenen hat belutsen by it identifisearjen fan mRNA's op- of downreguleare op ΔFosB of ΔcJun-overexpresje, lykas earder sein. Dit analysenivo is tige nuttich west by it identifisearjen fan putative doelen foar ΔFosB; it is lykwols inherent beheind yn it jaan fan ynsjoch yn 'e belutsen meganismen. Earder hawwe alle stúdzjes fan meganismen fertroud op in vitro-maatregels lykas ΔFosB-bining oan in promotorsekwinsjes fan in gen yn gel shift assays of ΔFosB-regeling fan 'e promotoraktiviteit fan in gen yn selkultuer. Dit is ûnfoldwaande, om't meganismen fan transkripsjeregulaasje dramatyske fariaasjes sjen litte fan seltype nei seltype, wêrtroch it praktysk folslein ûnbekend is hoe't in drug fan misbrûk, as ΔFosB, syn spesifike genen yn it harsens yn vivo regelet.

Untfongen fan epigenetyske meganismen makket it foar it earst om de omjouwing ien stap fierder te stoppen en direkte ûndersyk oer transkriale regeling yn 'e harsens fan behannelingen fan bisten (Tsankova et al. 2007). Histoarysk beskriuwt de term epigenetika meganismen wêrmei't cellulare tekeningen geane kinne sûnder in wiziging yn DNA-sesje. Wy brûke de term mear breed brûke om 'de strukturele oanpassing fan chromosomale regio' s te omfetsjen, om registrearjen, sinjaal of perpetearen feroare aktiviteitstaten '(Bird 2007). Sadwaande wite wy no dat de aktiviteit fan genen wurdt regele troch de kovalente modifikaasje (bgl. Acetylaasje, methylaasje) fan histones yn 'e omkriten fan' e genen en de werving fan ferskate soarten coactivators as corepressors fan transkripsje. Chromatine immunoprecipitation (ChIP) assays meitsje it mooglik om te profitearjen fan dizze groeiende kennis fan chromatinebiology om de aktivaasjetastân fan in gen yn in bepaalde harsensregio fan in bist te behanneljen mei in medisyn fan misbrûk.

Foarbylden fan hoe ûndersiken fan 'e chromatine regeling kinne ús helpe mei de detaillearre molekulêre meganismen fan' e aksje fan kokaïne en ΔFosB wurde ynjûn figuer 3. As hjirboppe neamd, kin ΔFosB as of in transkrystaal aktivear of repressor funksjonearje, ôfhinklik fan de belutsen doelgongen. Om ynsjoch te meitsjen yn dizze aksje, hawwe wy de kwratynteat fan twa fertsjintwurdige geneeloades analysearre foar ΔFosB, cdk5 dat indulearret troch ΔFosB en c-fos dat yn 'e nucleus accumbens repredearre wurdt. Untfongen fan "http://fy.wikipedia.org/w/index.php?title=Category_talks&oldid=6497" Kategoryen: Stobbe-kultuer Navigation menu Persoanlike ynstellingen Registrearje Oanmelde Nammeromten Artikel Oerlis Farianten Aspekten / aksjes Lês Bewurkje Boarne bewurkje Skiednis sjen litte Mear Sykje Navigaasje Haadside Wikipedy-mienskip Hjoed Koartlyn feroare Samar in side Help Donaasjes Ofdrukke / beide aksjes befoarderje gene transkripsje (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Chronike kokaïne makket fierder in histoneacetylaasje troch de phosphorylaasje en ynhibering fan histone-deacetylasen (HDAC, dy't normaal deacetylate en ferpresje genen; Renthal et al. 2007). Hjirmei kin kokaine it c-fos-gene ferprintsje: as ΔFosB bindet oan dit gene it opnij in HDAC en eventueel histone-methyltransferasen (HMT, dy't yn 'e omkriten fan histones methylatet) en dêrmei in c-fos-transkripsje (figuer 3; Renthal et al. yn 'e parse). In sintrale fraach is: wat bepaalt oft ΔFosB in gen aktiveart of ûnderdrukt as it bynt oan 'e promotor fan dat gen?

Figure 3

Epigenetyske meganismen fan ΔFosB aksje. It figuer illustratearret de ferskillende konsekwinsjes as ΔFosB bindet oan in gen dat it aktiveert (bgl. Cdk5) tsjin fersprate (bgl. C-fos). (a) By de cdk5-promotor, ΔFosB rekket HAT- en SWI-SNF-faktoaren, dy't de aktivearring fan 'e genêzen befoarderje. Der is ek bewiis foar útsluting fan HDAC's (sjoch tekst). (b) Yn tsjinstelling ta, op 'e c-fos-promotor, ΔFosB rekket HDAC1 en ek faaks HMTs dy't de gene ekspression ferriederje. A, P en M jouwe histone acetylaasje, phosphorylaasje en methylaasje, respektivelik.

Dizze betide stúdzjes fan epigeetyske meganismen fan drugsnigens binne spannend omdat se belje om grûnslach nije ynformaasje oer de molekulêre meganismen te ûntdekken wêrby't drugs fan misbrûk regelje fan gene yn 'e nucleus accumbens en oare harsensregio's. Kombineare DNA ekspresjearmen mei saneamde ChIP op chipassays (wêr't feroaringen yn chromatinestruktuer of transkriptyffaktuerbining kin genôme breed analysearre wurde) liedt ta de identifikaasje fan drugs- en ΔFosB-targetgenes mei folle gruttere nivo's fertrouwen en folsleinens. Dêrnjonken binne epigeetyske meganisaasjes benammen attraktive kandidaten om de tige lange libben fenomenen sintraal te meitsjen foar in steat fan ferslaving. Op dizze wize binne drugs- en ΔFosB-feroare feroaringen yn histoneferoaringen en reliëfde epigeetyske feroarings jouwe potenske megaprinsjes wêrby't transkriptionale feroaringen langer nei hokker medisinen úthâlde kinne foarkomme en faaks sels nei ΔFosB degradearret nei normale nivo's.

9. Konklúzjes

It patroan fan ynduksje fan ΔFosB yn kearn accumbens troch chronike bleatstelling oan natuerlike beleannings, stress as drugs fan misbrûk ropt in nijsgjirrige hypoteze op oer it normale funksjonearjen fan it aaiwyt yn dizze harsensregio. Lykas ôfbylde yn figuer 2, d'r is in merkber nivo fan ΔFosB yn kearn accumbens ûnder normale omstannichheden. Dit is unyk foar striatale regio's, om't ΔFosB op oare plakken yn 't brein praktysk net te detektearjen is. Wy hypotezeje dat nivo's fan ΔFosB yn nucleus accumbens in trochlêzing fertsjintwurdigje fan 'e bleatstelling fan in yndividu oan emosjonele prikels, sawol posityf as negatyf, yntegreare oer relatyf lange perioaden fanwegen de tydlike eigenskippen fan it proteïne. De parsjele ferskillen yn 'e sellulêre spesifisiteit fan ΔFosB-ynduksje troch beleanjend tsjin aversive prikels binne min begrepen, en fierder wurk is nedich om de funksjonele gefolgen fan dizze ûnderskiedingen te ferklearjen. Wy hypotezeje fierder dat as hegere nivo's fan emosjonele stimulaasje mear ΔFosB yn 'e nucleus accumbens neuroanen feroarsaakje, it funksjonearjen fan' e neuronen wurdt feroare sadat se gefoeliger wurde foar beleanjend prikels. Op dizze manier soe ynduksje fan ΔFosB beleannings-relatearre (dus emosjonele) ûnthâld befoarderje fia afferente projekten fan 'e nucleus accumbens. Under normale omstannichheden soe de ynduksje fan matige nivo's fan ΔFosB troch beleanjend as aversive prikkels oanpast wêze troch it ferbetterjen fan in oanpassing fan in bist oan miljeu-útdagingen. De oermjittige ynduksje fan ΔFosB sjoen ûnder pathologyske omstannichheden (bgl. Chronike bleatstelling oan in drug fan misbrûk) soe liede ta oermjittige sensibilisaasje fan 'e nucleus accumbens circuitry en úteinlik bydrage oan syklike gedragingen (bgl. Twangmjittige drugs sykje en nimme) ferbûn mei drugsferslaving. ΔFosB-ynduksje yn oare harsensregio's soe wierskynlik bydrage oan ûnderskate aspekten fan in ferslave steat, lykas suggereare troch resinte befiningen fan ΔFosB-aksje yn orbitofrontale cortex.

As dizze hypoteze just is, ferheget it de nijsgjirrige mooglikheid dat nivo's fan ΔFosB yn kearn accumbens as miskien oare harsensregio's kinne wurde brûkt as biomarker om de steat fan aktivearring fan 'e belestingsskeakelingen fan in yndividu te beoardieljen, lykas de mjitte wêryn't in yndividu is 'ferslaafd', sawol by de ûntwikkeling fan in ferslaving as it stadichoan ôfnimmen by langere weromlûking as behanneling. It gebrûk fan ΔFosB as merker fan in steat fan ferslaving is oantoand yn diermodellen. Adolesinte dieren sjen folle gruttere yndeksearring fan ΔFosB yn fergeliking mei âldere bisten, konsekwint mei har gruttere kwetsberens foar soarch (Ehrlich et al. 2002). Dêrnjonken is it fersmoarging fan 'e lodzjende effekten fan nikotine mei in GABA_B Receptor positive allosterike modulator is ferbûn oan 'e blokade fan nikotine-yndeksearring fan ΔFosB yn kearn accumbens (Mombereau et al. 2007). Hoewol it spekulatyf is, is it fan betinken dat in lytse molekule PET ligand, mei heule affiniteit foar ΔFosB, kin brûkt wurde om helpferliening te diagnostearjen en kontrôle oerwaging yn 'e behanneling.

Uteinlik fertsjintwurdigje ΔFosB sels as ien fan 'e ferskate genen dy't it regelet - identifisearre troch DNA-ekspresjearrays as ChIP op chipassays - fertsjintwurdigje potensjele doelen foar de ûntwikkeling fan fûneminteel nije behannelingen foar drugsferslaving. Wy leauwe dat it ymperatyf is om bûten tradisjonele medisyndoelen (bgl. Neurotransmitterreceptors en transporters) te sjen nei potensjele behannelingaginten foar ferslaving. De genoombrede transkripsjonele kaarten dy't by steat binne foar hjoeddeistige avansearre technologyen leverje in kânsrike boarne fan sokke nije doelen yn ús besykjen om ferslavingssteuringen better te behanneljen en úteinlik te genêzen.

Acknowledgments

Ferklearring. De skriuwer rapportearret gjin konflikten fan belang by it tarieden fan dizze resinsje.

Fuotnoten

· Ien bydrage fan 17 nei in probleem foar diskusjegearkomste 'De neurobiology fan ferslaving: nije perspektiven'.

· © 2008 The Royal Society

Referinsjes

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. Griene TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Bestjoeren fan fosB en ΔfosB mRNA ekspresje: yn vivo en yn vitro stúdzjes. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Ynduksje fan NFκB yn kearn accumbens troch chronike kokaineadministration. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

1998 Methamphetamine-induzearre ferheging fan striatal NFκB DNA-bindende aktiviteit wurdt fersmyt yn superoxide-dismutase transgene mûs. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

literatuerdatabases MEDLINE

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 Ynduksje fan ΔFosB yn 'e periaqueduktal griis troch stress stimulearret aktive reagearjende responsen. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Effekten fan chronike eksposysje foar kokaïne wurde regele troch it neuroanale proteïn Cdk5. Natuer. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINE

6.    ↵

1. Fûgel A

2007 Ferspriedingen fan epigenetika. Natuer. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINE

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Ofwêzigens fan konserveare C-terminal degrondomein draacht by oan 'e unike stabiliteit fan ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 De folle gesichten fan CREB. Trends Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Transkripsjefaktoaren belutsen by de pathogenese fan l-DOPA-feroarsake dyskinesia yn in ratmodel fan 'e sykte fan Parkinson. Aminosoeren. 23, 105–109.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hoopje BT,

7. Nestler EJ

1995-regeljouwing fan ΔFosB en FosB-eagele eauwen troch elektroanvulsive befestiging (ECS) en koalyske behannelingen. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstract

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hoopje BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997-chronische FRAs: stabile farianten fan ΔFosB, dy't yn 't brain troch chronische behanneling feroarsake wurde. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstract / FREE Full Text

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Ynduksje fan fysynske ôfhinklike kinas 5 yn hippocampus troch chronike elektroonvulsive oanfallen: rol fan ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstract / FREE Full Text

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003-Downregulaasje fan de CCAAT-enhancer-ferbinende beta-beta yn ΔFosB transgene mûs en troch elektrokonvulsive krêften. Neuropsychopharmakology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefreach fan 'e wittenskip

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Sels DW

2003 ΔFosB stimulearret stimulearring foar kokaïne. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstract / FREE Full Text

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 De glucocorticoide receptor as potinsjele doel om kokaïne misbrûk te ferleegjen. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstract / FREE Full Text

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Beide produkten fan it fosB-gen, FosB en syn koarte foarm, FosB / SF, binne transkrystaal aktiveurs yn fibroblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Abstract / FREE Full Text

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolesint mice sjen litte fergrutsje ΔFosB upregulation yn antwurd op kokaïne en amfetamine. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstract / FREE Full Text

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amphetamine en kokaïne stimulearje drugs-spesifike aktivaasje fan 'e c-fos-gen yn striosome-matrixfasters en limbike subdivisions fan' e striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstract / FREE Full Text

19. ↵

1. Griene TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Ynduksje fan ICER ekspresje yn nukleus accumbens troch stress of amfetamine ferheget ferantwurdlikens oan emosjonele stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstract / FREE Full Text

20. ↵

1. Griene TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Ynduksje fan aktivearjende transkripsjefaktoren (ATFs) ATF2, ATF3, en ATF4 yn 'e kearn accumbens en harren regeling fan emosjoneel gedrach. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstract / FREE Full Text

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB mutante mûzen: ferlies fan chronike kokaïne-ynduksje fan Fos-relateare proteïnen en ferhege gefoelichheid foar kokaïne's psychomotor en beleanjend effekten. Proc. Natl Acad. Sci. Feriene Steaten. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Untfangende rol fan 'e fosB-gene yn molekulêre, celluleare en gedrachse aksjes fan elektrokonvulsive oanfallen. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstract / FREE Full Text

23. ↵

1. Hope B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992-regeljouwing fan IEG-ekspresje en AP-1 ferbine troch chronike kokaïne yn 'e rat nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstract / FREE Full Text

24. ↵

1. Hoopje BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Sels DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Ynduksje fan in lang duorrend AP-1 kompleks bestiet út feroare Fos-like protten yn it harsens troch chronike kokaïne en oare chronike behannelingen. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerisaasje en DNA-ferbinende eigenskippen fan 'e transkriptyffaktor ΔFosB. Biochemistry. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 De neuronale basis fan ferslaving: in patology fan motivaasje en kar. Bin. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstract / FREE Full Text

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptyske plastysiteit en ferslaving. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Ekspresje fan de transkriptyffaktor ΔFosB yn it hars hâldt sensibiliteit foar kokaïne. Natuer. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINE

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005-chromatine-remodeling is in kaaimechanisme dy't ûnderdiel fan kokaine-induzearre plastyk yn striatum is. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kokinaine-induzearre dendritike rintfoarming yn D1 en D2 dopamine receptor-hanthavenjende medium-spiny neuronen yn kearn accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstract / FREE Full Text

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-ferbinende proteïne kontrolearret antwurd op kokaïne troch acetyling histônes by de fosB-promotor yn 'e mûsstriatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection fan M (5) muscarinich receptor antisense-oligonukleotide yn VTA ferbynt de FosB-ekspresje yn 'e NAc en de hippocampus fan heroin-sensitearre ratten. Neurosci. Bolle. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINE

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 is in brea POZ / BTB-protein dat kin kokaine-induzearre gefoelens yn 'e rôt foarkomme. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstract / FREE Full Text

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Bestjoeren fan geneel ekspresje en kokainebelied troch CREB en ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: in molekulêre skeakel foar lange-oanpassing yn it harsens. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

literatuerdatabases MEDLINE

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Feroaringen yn accumbale en pallidale pCREB en ΔFosB yn morphine-sensibilisearre ratten: korrelaasjes mei resptor-evoelde elektrophysiologyske maatregels yn it ventral pallidum. Neuropsychopharmakology. 31, 2006a 1212-1226.

literatuerdatabases MEDLINEWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Methamphetamine-induzearre sensibilisaasje ferskynt oarspronklik feroarje fan pCREB en ΔFosB yn 'e limbiskuorre fan it sûchdieren. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstract / FREE Full Text

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB ûntfanger-positive modulaasje-induzearre blokade fan 'e lodzjende eigenskippen fan nikotine is ferbûn mei in reduksje yn' e nucleus accumbens ΔFosB akkumulation. J. Pharmacol. Exp. Terapy. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Netwurk-nivo feroaret yn ekspresje fan ynfoedige Fos-Jun-protesten yn 'e striatum yn' e chronike koalynbehandeling en werombringen. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Sofortige frjemde genen: tsien jier op. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 Dopamine-receptors modulearje ΔFosB-ynduksje yn rat striatum nei intermittenter morphine administraasje. J. Pharmacol. Exp. Terapy. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 In natuerlik opnommen ferkearde foarm fan FosB dy't ynteressearret Fos / Jun-transkrystyske aktiviteit. Sel. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 molekulêre basis fan lange termyn plastyk wêryn't bedoeling is. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Sels DW

2001 ΔFosB: in duorsume molekulêre skeakel foar ferslaving. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Cocaïne-induzearre proliferaasje fan dendritike spinnen yn 'e nucleus accumbens is ôfhinklik fan de aktiviteit fan fysyn-ôfhinklike kinase-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Ynduksje fan chronische Fras (Fos-yntegraal antygens) yn rat rin troch chronisch morphine administraasje. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstract

47. ↵

1. Nye H,

2. Hoopje BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Pharmakologyske stúdzjes fan 'e regelje troch kokaïne fan chronike fra (Fos-related antigen) ynduksje yn' e striatum en nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapy. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 De EGR-famylje fan transkripto-regulatoaryske faktoaren: foarútgong by de interface fan molekulêre en systeme neuroanens. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB yn 'e kearn accumbens regulearret it food-reinforced ynstrumint gedrach en motivaasje. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstract / FREE Full Text

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Ynfoegbere, brainregion spesifike útdrukking fan in dominante negative mutante fan c-jun yn transgene muzen fermindere de sensibiliteit foar kokaïne. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism wurdt begelaat troch persistente ekspresje fan in Δ-FosB-like eau yn dopaminergyske paden. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

literatuerdatabases MEDLINE

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004-yndeksearring fan ΔFosB yn belang-ferbûne harsensregio's nei chronike stress. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB accumulearret yn in GABAergyske selbe befolking yn 'e efterkant fan it ventral tegmentale gebiet nei psychostimulêre behanneling. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Untfearde patroanen fan ΔFosB-ynduksje yn it harsens troch drugs fan misbrûk. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ethanol-effekten yn ΔFosB transgene mûzen. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Algemiene neuronale substraten foar de ferslavende eigenskippen fan nikotine en kokaïne. Wittenskip. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstract / FREE Full Text

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histoaryske deacetylase 5 epigenetysk stekt gedrachsferoaringen oan chronike emosjonele stimulearrings. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Yn parse. ΔFosB bemiddelt epigenetyske desensibilisaasje fan it c-fos-gen nei chronike amfetamine. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Struktureel plastikaasje ferbûn mei eksposysje oan drugs fan misbrûk. Neurofarmakology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. 2007 NFκB-symboalje regelet kokaïne-oandreaun gedrachs- en cellulêre plastykiteit. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporale fuortgong fan syktoanen fan 'e kokaïne-ôfhinklikens yn' e Amerikaanske nasjonaal komorbiditeit-oersicht. Ferslaving. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibilisaasje nei de gedrachseffekten fan kokaïne: modulaasje troch dynorphyn en kappa-opioide reptor agonisten. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Inhibysje fan Cdk5 yn 'e kearn accumbens fersterket de lokomotyf aktivearjende en stimulearjende motiveal-effekten fan kokaïne. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstract / FREE Full Text

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Fergruttet yn diaryfolle foarkar produkten ferhege emoasjealiteit en risiko foar diastraal-resepsje. Biol. Psychiatry. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Yn parse. ΔFosB-bemiddele feroaringen yn dopamynsignalisaasje wurde normalisearre troch in smaaklik dieet mei hege fet. Biol. Psychiatry.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetyske regeling yn psychiatryske struorren. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006-regeljouwing fan ΔFosB-stabiliteit troch phosphorylaasje. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstract / FREE Full Text

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rol fan ΔFosB yn 'e kearn accumbens yn chronike sosjale nederlaach. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 De ynfloed fan ΔFosB yn 'e nucleus accumbens op natuerlik beleanningsgedrach. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB regelet fytsrinnen. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstract / FREE Full Text

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB-yndeksjonearring yn orbitofrontale kortex fertsjinnet tolerânsje nei kokaïne-yndirekte kognitive disfunksje. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Wisdom RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 In alternatyf sluzde foarm fan FosB is in negative regulator fan transkrystaal aktivearring en transformation troch Fos-proteins. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstract / FREE Full Text

73. ↵

1. Jonge ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cocaine stimulearret striatal c-fos-immunoreaktive proteins fia dopaminergyske D1-receptors. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstract / FREE Full Text

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 In essensjele rol foar ΔFosB yn 'e kearn accumbens yn morphineakty. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefliteratuerdatabases MEDLINEreach fan 'e wittenskip

·       CiteULike

·       Kompleet

·       Connotea

·       Hearlik

·       Digg

·       facebook

·       Twitter

Wat is dit?

Artikelen dy't dit artikel befetsje

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o en SC Ekker

Zebrafish foar it ûndersyk nei de biologyske effekten fan NicotineNicotine Tob Res mei 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o en JA Blendy

Ventral Tegmental Afferenten yn Stress-Ynduksje: De rol fan cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Desimber 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o en EJ Nestler

Serumaktyffaktor befoarderet de kwaliteit fan 'e kronike sosjale stress troch de yndeks fan {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o en PV Piazza

Transysje nei Addiction is gearstald mei in persistinte ynfloed yn synaptyske plasticityScience juni 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o en Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine mietet amphetamine-induzearre beoardieling fan sosjale bonding yn in monogamous rodentypProv. Natl. Acad. Sci. USA January 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o I. Maze,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mechanic,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o en EJ Nestler

Essential Rol fan 'e Histone Methyltransferase G9a yn Cocaine-yndustine PlasticityScience January 8, 2010 327: 213-216

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o en EJ Nestler

Nuclear Factor {kappa} B-sinjalearret regulearret neuronale morfology en kokaïne RewardJ. Neurosci. Maart 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o en P. Greengard

Methylphenidate-induzearre dendritike rintfoarming en {Delta} FosB-ekspresje yn nukleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA febrewaris 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o en ND Volkow

It behanneljen fan drugsmisguod en tafoeging yn it kriminalistyske justysje systeem: ferbettering fan iepenbiere sûnens en feilichheidJAMA jannewaris 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o en CA Bolanos-Guzman

De ynfloed fan {Delta} FosB yn 'e Nucleus Accumbens oer natuerlik fertsjintwurdige oerienkomstJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Folsleine tekst

o   Folsleine tekst (PDF)