Boarne
Ofdieling Cell & Neurobiology, Keck School of Medicine, Universiteit fan Súdlik Kalifornje, Los Angeles, CA 90033, USA.
Abstract
Anabolika-anrogenyske steroid (AAS) misbrûk is wiidferspraat. Boppedat fersterkje AAS, lykas troch self-administraasje yn nagels sjen litten. Dochs binne de opfetters dy't de fersterkjende effekten fan AAS oertsjûgje binne ûnklar. AAS kin biede ta klassike kearn-enrogen-receptors (ARs) of membraanreptors. Wy brûke twa oanpakken om de rol te ûndersykjen fan nuklearmedokters yn AAS sels-administraasje. Earst testen wy syrjen sels selsbehear yn ratten mei de testikulêre feminisearring mutaasje (Tfm), dy't ynterferriedt mei syrogenbining. As nukleêre ARs essensjaal binne foar AAS sels-administraasje, moatte Tfm-mânskeen net selsredaksje. Tfm-manlju en wyldtypen (WT) litte fertsjinwurdigje it net-aromatisearjende androgen-dihydrotestosteron (DHT) of yntracerebroventrikularly (ICV) yn fêste-ferhâldings (FR) -plassen oant FR5. Sawol Tfm en WT raten krije in foarkar foar de aktive noaspoke ûnder DHT sels-administraasje (66.4 +/- 9.6-antwurden / 4 h foar Tfm en 79.2 +/- 11.5 foar WT-responses / 4 h), en noaspooks ferhege as de FR fereaske ferheging. Foarkarren wiene legere legere yn raten sels autoritearjend fyts (42.3 +/- 5.3-antwurden / 4 h foar Tfm en 19.1 +/- 4.0-antwurden / 4 h foar WT). Wy hawwe ek sels self administraasje fan DHT konjugearre oan bovine serum albumin (BSA) by C3 en C17, wat beheind is op hannelingen op 'e sellenflier. Hamsters wiene tastien om DHT, BSA en DHT-BSA konjugates foar 15 dagen by FR1. De hamsters hawwe in wichtige foarkar foar DHT (18.0 +/- 4.1-antwurden / 4 h) of DHT-BSA-konjugaten (10.0 +/- 3.7-antwurden / 4 h en 21.0 +/- 7.2-antwurden / 4 h), mar net foar BSA (2.5 + / -2.4-antwurden / 4 h). Mei - inoar oanbean, jouwe dizze gegevens oan dat nukleêre ARs net ferplicht binne foar oandwaning selsbehear. Fierder kin systrogen self-administraasje mediatisearre wurde troch plasma-membranearders.
Copyright 2010 Elsevier Ltd. Alle rjochten foarbehâlden.
Anabolika-anrogene steroide (AAS) binne drugs fan misbrûk. Dizze testosteron (T) derivaten wurde brûkt foar sportive en estetyske doelen (Yesalis et al., 1993). Side-effekten reitsje fan hypogonadisme en gynecomastia nei kardiologyske en hepatiche dysfunksjonearring (Leshner, 2000). Dêrnjonken beweart it bewiis dat AAS-misbrûk feroaring feroaring feroaret (Paus en Katz, 1994), agression (Choi en Paus, 1994, Kuren et al., 1995) en kinne ôfhinklikheid (Brower et al., 1991, Brower, 2002). Nettsjinsteande groeiende soargen binne de ûnderlizzende meganismen fan AAS misbrûk net goed begrepen.
Yn 'e minsken wurdt argumentearre dat de ynisaasje fan' e AAS-gebrûk foaral oan motivearre wurdt troch anaboleffekten, mar guon abusers litte úteinlik ôfhinklikens ûntwikkelje (Brower, 2002). Bewissiging fan bistûndersyk stipet dizze hypoteze. AAS stimulearje kondisearre plakfoarm (CPP) yn mûs (Arnedo et al., 2000) en rat (Packard et al., 1997, Packard et al., 1998, Frye et al., 2002). Fierders brûke hamsters frijwillig AAS troch mûnling (Hout, 2002), yntraven (Wood et al., 2004), en yntrakebroventrikulêre (ICV) sels-administraasje (DiMeo en Wood, 2004, Triemstra en Hout, 2004, Wood et al., 2004, DiMeo en Wood, 2006b).
Hoewol ICV sels-administraasje suggerearret sintrale situaasjes fan aksje, wurde de spesifike hormonen en receptors dy't AAS fersterkje, binne ferneamd. Hjoeddeiske bewiis suggerearret dat de fersterkjende effekten fan T mediatorje binne troch androgen, ynstee fan troch estrogen nei aromatisaasje. Manlike hamsters sille sels dihydrotestosteron (DHT; DiMeo en Wood, 2006b) en oare non-aromatisearbere androgens (Ballard en Wood, 2005). Dêrnjonken wurdt T selsbestjoer blokkearre troch it anti-Androgenflutamide (Peters en Wood, 2004). De fraach wurdt no: hoe is it androgenyske sinjaal transdút yn it harsens?
De syrogenreceptor (AR) is in klassike kearnsteroidreceptor dy't funksjonearret as transkriptiefaktor. AR binne sparre yn struktueren dy't ferbûn binne mei drugsmisbrûk, lykas de nucleus accumbens (Acb) en it ventral tegmentale gebiet (VTA; Simerly et al., 1990, Houten en Newman, 1999). Der is ek bewiis foar gonadale steroïden dy't aktyf binne oer sellen oerflakreceptors (Mermelstein et al., 1996, Zhu et al., 2003, Thomas et al., 2006, Vasudevan en Pfaff, 2007).
Yn 'e hjoeddeiske stúdzje brûkten wy twa oanwizen om de rol te bepalen fan klassike nuklear AR yn Androgenbeforcement. Om de mooglike aktivearring fan estrogen-receptors (ER) te minimalisearjen, hawwe wy DHT selsbehearsking ûndersocht. Yn it earste eksperimint waarden ratten mei de testikuläre feminisearring mutaasje (Tfm) foar it ICV selsbehear fan DHT getten. Tfm is in ienige basissubstitiasje dy't resultaat yn defekt ARs mei beheinde ligandbinding (Yarbrough et al., 1990). De manlike Tfm-raten sjogge in eksterne froulike phenotype troch ûnfoldwaande androgenic stimulaasje by ûntwikkeling (Zuloaga et al., 2008b). As funksjonele nukleare ARs binne ferplicht foar AAS-fersterking, moatte Tfm ratten net sels administraasje DHT. Ynstee fan 'e Tfm-ratten koenen DHT selsbehearren oanbean wurde. Yn it twadde eksperimint ûndersocht de ICV selsbehear fan membran-enkermare foarmen fan DHT yn hamsters. As DHT konjugearre is oan bovine serumalbumin (BSA), wurde har aksjes beheind ta selber-oerflakreceptors. As nukleêre ARs ferplicht binne foar oandwaning, moatte hamsters net selsbehearsking DHT konjugatearje nei BSA. Yn tsjinstelling ta hawwe de hamsters in dúdlike foarkar foar DHT konjugearre oan BSA. Mei-elkoar sjogge dizze stúdzjes sjen dat nukleêre ARs net ferplicht binne foar Androgen selsbehear. Ynstee dêrfan kin Androgen fersteuring troch mediator ARs mediatisearre wurde.
Methods and Materials
Subjects
Rats
Adult male Tfm rat en wyldtype (WT) littermaten waarden krigen fan in koloanje by Michigan State University. Har genotyp waard ferifieare troch PCR, fergelykber mei metoaden dy't earder beskreaun binne (Fernández et al., 2003). Koartsein waarden earstekles oerlast by 55 ° C yn lysis-buffer mei proteinaasje K, en hjit ynaktivearre op 95 ° foar 30 minuten. AR waard amplisearre mei it foarste primer 5'-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 'en weromsjen fan primêr 5'-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3', wêrtroch in 135bp-produkt waard. Amplifizearre samples waarden doe ferlern gien mei Sau96I-beheindes enzym (R0165L, New England BioLabs, Ipswich, MA) overnight at 37 ° C en rinne op in 3% agarose-gel. Allinich de WT AR wurdt besnien mei dit beheining-enzyme, wêrtroch twa bands ûnder 100bp lizze, wylst de Tfm AR ûntskuldiget. Tfm-bisten waarden ek ferifiearre troch fenotype, troch de oanwêzigens fan nippels, feminine ano-genital-distânsje en abdominale testes. Tfm-ratten binne earder brûkt om non-genomyske androgen-effekten yn 'e hippocampus te bewizen (MacLusky et al., 2006). By it begjin fan it eksperiment wiene WT raten tusken 75 oant 140 dei âld, en Tfm ratten wiene tusken 75 oant 138 dei âld.
Hamsters
Adult male Syryske hamsters (130 - 150 g) waarden fan Charles River Laboratories (Wilmington, MA) krigen. Dieren waarden ienriedich op in omkearde ljochtseksysteem (14L: 10D) mei fied en wetter beskikber steld ad libitum. Alle eksperimintele prosedueres binne goedkard troch ynstitúsjoneel soarchsoarch en gebrûk fan komitees fan 'e ûnderskate ynstellingen en neffens de Guide foar soarch en gebrûk fan laboratoarium dieren (NationalResearchCouncil, 1996).
operaasje
Alle bisten waarden ynsetten mei in 22g rostrike stokkerguodkanela (Plastic One, Roanoke, VA) yn de laterale ventrikel [rat: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ~ -5.0 (Paxinos en Watson, 1998); hamster: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 ~ -5.0 (Morin en Wood, 2001), mm fan bregma], ûnder Na+ pentobarbitalanesthesia (rat: 50 mg / kg, hamster: 100mg / kg) as beskreaun earder (Wood et al., 2004). Alle chirurgyske prosedueres waarden neffens aseptyske betingsten dien Principles of Laboratory Animal Animal Care (NIH, 1985). Dieren waarden tastien foar op syn minst in wike nei de sjirurgyn te herstellen foar testen.
Drugs
DHT, DHT-carboxymethyloxime (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisuccinate (Hemis), en DHT-Hemis-BSA waarden fan Steraloiden (Newport, RI) krigen. Yn DHT-CMO-BSA is DHT konjugearre oan BSA op 'e C3-posysje mei CMO as linker. DHT is lykwols ferbûn oan BSA yn 'e C17-posysje fia Hemis om DHT-Hemis-BSA te foarmjen. Sawol DHT-CMO-BSA (Gatson et al., 2006) en DHT-Hemis-BSA (Braun en Thomas, 2003) hawwe eartiids brûkt om ûndersiikende effekten fan androgens te ûndersykjen by de plasma-membrane. DHT waard oplost yn in wiskundige oplossing fan 13% β-cyclodextrin (βCD, Sigma-Aldrich, Sint Louis, MO) op 1 μg / μl. As bepaald is fan ús eardere stúdzje yn hammers, dy produkt makket robust operant dy't reageart yn 'e ICV sels-administraasje (DiMeo en Wood, 2006b). DHT-Derivaten waarden yn itselde fleanfjild oplost oan de molêre lykweardige konsintraasje fan DHT-CMO-BSA: 1.25 μg / μl, DHT-Hemis: 8.7 μg / μl, DHT-Hemis-BSA : 1.34μg / μl). BSA (Sigma-Aldrich) waard yn itselde fleanfjild op 8.83 μg / μl oplost om de molare lykweardige konsintraasje fan BSA lykas yn DHT-CMO-BSA en DHT-Hemis-BSA te berikken. BSA-hantlizzende medisinen wurde tastjoerd foar elk min foar foardielen om degradaasje tefoaren te kommen, en alle oplossingen waarden filtert troch in filter 7.45 μm. Foarige ûndersiken hawwe te sjen dat allinich in lyts part fan steroid dissociates fan BSA (Stevis et al., 1999), en dizze kwantiteit is net genôch om ynfloedrike wearden oan te jaan (Lieberherr en Grosse, 1994, Gatson et al., 2006). Likegoed hat ús eardere stúdzje sjen litten dat DHT sels by administraasje by 1.0 μg / μl wurdt, mar net by 0.1 μg / μl (DiMeo en Wood, 2006b). Hjirtroch is it net wierskynlik dat fergees DHT (> 10%) him yn genôch kwantiteit fan BSA distansjeart om selsbehear te stypjen.
apparatus
Dieren waarden tastien om self-administraasje-drug of vehicle solution 4 hrs / day, 5 dagen / wike yn in operaske kamera (Med Associates, St. Albans, VT) ynklusyf in lûd-attenuating keamer mei ferwûne fentilaasje. Elke keamer waard bestaun mei in hûs-ljocht, 2-noaspoke gatten, en in kompjûter kontrôle spjalt pomp mei in floeibere pylk op in balânsarm. Lesten fan in 100 μl glêsspring waarden levere oan it dier troch Tygon-roping ferbûn mei de rol. De tuberkende ferbining fan 'e pylk en it ICV kanuer waard beskerme troch in metale spring. Drug-oplossing of fytsen waard levere fia in ynterne kanunnel 28-ga direkt yn 'e gideleannûle ynsteld foar testen. Elke infuzje levere 1 μl fan oplossing by 0.2 μl / s. Nose-poke gatten wiene 6 sm fan 'e flier ûnder it hûs fan hûs. Ien fan 'e noaspoallieren waard oanjûn as de aktive noaspokeol. In antwurd op dizze gat is opnaam as in aktive noaspoke (R: aktyf fersterke) en rekkene nei de antwurdenfermelding (FR1 nei 5) om it útlieden fan in infusje. Eartiids waard in ynfloed oplost, it hûs-ljocht waard ferljochte en de aktive gat beleare yn 'e 5-infuzion om te helpen yn diskriminaasje fan' e aktive noaspokeoch. Nosken yn 'e aktive gat by dizze 5' s tiidlimytperioade waard opnommen, mar rekkene net foar fierdere fersterking (NR: aktyf net fersterke). In antwurd op 'e oare noaspoalloch waard opnomd as in net aktyf noaspoke (I), mar kaam net ta ynfloed. De lokaasje fan de aktive noaspoke nei de foarkant of de rêch fan 'e keamer wie lykwichtich om te kontrolearjen foar side-foarkarren. De gegevens waarden opnaam troch WMPC-software (Med Associate) op in Windows PC.
ICV selsbestjoer
Rats
Self-administraasje fan DHT yn Tfm en WT ratten folge in opkommende fêste-ferhâlding (FR) -plan út FR1 nei FR5. De ratten waarden yn earste ynstânsje trainearre op FR1, wêr't elk antwurd op 'e aktive noaspoke fersterke waard. Dêrnei waard it oantal reaksjes dy't nedich binne om in infuzje te krijen, troch ien elke 5 dagen opsteld. By FR5 waarden fiif reaksjes op 'e aktive neuspoke gat foar in infuzje ferplichte. Yn it algemien waarden ratten te testen op FR1 foar 10 dagen en FR2 nei FR5 (5 dagen elk), foar in totaal 30 dagen. Ratten fan elke genotyp waarden random oanwûn nei DHT of Vehicle (Veh) groepen, en levere sels om DHT of it βCD-kamera sels te behearen. Tritich seis rotten (nWT = 19, nTfm = 17) wurde brûkt yn dit eksperimint.
Hamsters
Hamsters waarden ûndersocht ûnder in FR1-skema foar 15 dagen. Yn eardere stúdzjes is 15 dagen fan ICV T selsbestjoer genôch om in foarkar te krijen foar de aktive noaspoke. Hamsters waarden ynstelde oan DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA (n = 8 ), of BSA (n = 9) groepen.
Data analyse
Rats
Deistige foardielen foar de aktive noaspoke waarden bepaald troch subtrahearen ynaktive noaspoeken út 'e summa fan aktyf fersterke en aktive non-fersteurde noaspoeken (R + NR-I). De betsjutting fan 'e foardielen waard berekkene foar elke dier út' e lêste 5 dagen fan FR1 en yn FR2 nei FR5. Dêrnjonken waard it gemiddelde oantal fersterkingen per seing foar elke bist by elke FR fergelike.
Data wurde analysearre troch 3-wei ANOVA, mei genotyp (WT of Tfm), drug (DHT of vehicle) en FR-skema (1 ~ 5) as tusken-ûnderwerpfoksen. FR-rigel waard behannele as in tuskenfaktor, om't guon bisten de folsleine 30 dagen fan 'e testen net foltôge wiene troch it fergrutsjen fan it ICV-guide-kanon. Yn dy gefallen waarden allinich de gegevens fan 'e foltôge plakken yn' e analyzes yn 'e rekken brocht. It oantal dieren dy't yn elke betingst opnommen binne wurdt ynjûn Table 1. In trije-manier ANOVA waard folge troch passende leger fan ANOVA's foar ienfâldige effekten. It testamint fan Newman-Keuls foar post-hoc pear-wize fergeliken waard brûkt as nedich.
Table 1
Hamsters
De yndividuele middels fan R, NR en ik waarden brûkt foar data analyze. De foarkarskoart foar elke bist waard bepaald troch it subtraktearjen fan de gemiddelde ynaktive noaspoke (I) fan 'e betsjutting fan' e betsjutting fan 'e nûmer-poke (R + NR-I). De betsjutting fan 'e foardielen waard analysearre mei in ien sample t-test tsjin 0 (dus gjin foarkar) foar elke groep. Dêrnjonken waard it oantal fergunningen fertsjinne foar elk dier. De betsjutting fan 'e betsjutting foar elke drugsgroep is fergelike tsjin dy fan BSA-kontrôles mei in 2-ûnôfhinklike problemen t-proef. Dieren dy't net in minimum fan 5-sesjes foltôge, waarden útsletten fan analyze (1 elk fan DHT-Hemis en DHT-Hemis-BSA groepen).
Alle statistyske analyzes waarden fia SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL). Foar alle analyzes, p <0.05 waard beskôge as statistysk signifikant. De gegevens wurde presinteare as gemiddelde ± SEM per 4h sesje.
results
WT en Tfm-rats sels behearske DHT
Operant reagearret
Figs. 1 yllustreart de gemiddelde foarkar foar aktive noaspoke (R + RN - I) by elke FR foar DHT- en Veh-groepen. Ratten self-administraasje DHT toande in gruttere foarkar foar de aktive noaspoke (73.1 ± 7.6 resp / 4h), yn ferliking mei auto's kontrôles (29.8 ± 3.5 resp / 4h; F1,145 = 31.77, p <0.001). D'r wie ek in haadeffekt fan FR-skema (F4,145 = 4.25, p <0.01), ynteraksje mei genotype en medisyn (F1,145 = 5.27, p = 0.02), en in drugs-FR-skema-ynteraksje (F4,145 = 2.60, p = 0.02). Der wie gjin wichtige ynfloed fan genotyp, en oare ynteraksjes wiene net wichtich.
Post-hoc-ûndersiken die bliken dat de raten dy't selsbehearsking DHT in folle gruttere foarkar hawwe oer it FR-skema (F4,73 = 4.18, p <0.01), tanimmende foarkar fan FR1 (33.4 ± 4.4 resp / 4h) nei FR4 (110.8 ± 26.7 resp / 4h) en FR5 (106.4 ± 18.9 resp / 4h). Gjin effekt fan genotype waard beoardiele yn dizze groep (genotype-FR skema: F4,73 = 0.13, ns; genotype: F1,73 = 0.86, ns).
Yn tsjinstelling hoe't de raten sels fertsjinje fan Veh hawwe gjin foarkar feroarje oer de FR-rigel (F4,72 = 0.31, ns), en gjin genotype-FR-skema-ynteraksje (F4,72 = 0.12, ns). Oars as foar DHT hat Tfm-raten grutter foarkar as WT yn dizze groep (42.3 ± 5.3 en 19.1 ± 4.0 resps / 4h, respektivelik; F4,72 = 11.81, p <0.01).
Infusions
It gemiddelde tal DHT- en Veh Infusionen ûntfongen by elke FR wurdt ynjûn Fig. 2. Algemien krigen rten mear ynfezjes wannear't it DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) tsjin fytsen sels behearske (15.4 ± 1.9 μl / 4h, F1,145 = 14.70, p <0.001). D'r wie ek in haadeffekt fan FR-skema (F1,145 = 3.32, p = 0.01), en genotyp-drug ynteraksje (F1,145 = 6.41, p = 0.01). Alle oare ynteraksjes en haad effekten wiene net wichtich.
De trochsneeddagen fan DHT oer alle FR-rigels binne ferlykber yn Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) en WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h) ratten. Yn beide groepen bleau de medyske yntaksje konstant te wêzen as FR-rigel ferhege waard (F4,73 = 0.54, ns). Troch FR1, Tfm en WT miene sels administraasje DHT by 24.5 ± 2.3 μg / 4h en 37.3 ± 6.7 μg / 4h, respektivelik. Under in FR5-rigel hat DHT sels-administraasje gemiddeld 18.3 ± 4.5 μg / 4h foar Tfm en 23.9 ± 5.9 μg / 4h foar WT raten. Dizze groep eksposearre gjin genotyp- of genotyp-FR-skema-basearre ferskillen (F1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, ns, respektivelik).
Hjirtroch, yn beide Tfm en WT ratten, waard it tal fytserfusjes sterk fermindere as de FR-fereaske grutter waard (F4,72 = 4.73, p <0.01). Wat ferrassend hawwe Tfm-ratten sawat twa kear safolle auto (20.7 ± 2.4 μl / 4h) sels administraasje as WT-ratten (10.7 ± 1.4 μl / 4h, F1,72 = 7.77, p <0.01). Yn Tfm-ratten by FR1 hat it oantal auto-infusjes (39.9 ± 13.2 μl / 4h) it oantal DHT-infusjes (24.5 ± 2.3 μl / 4h) boppe. Tsjin it ein fan it eksperimint wie auto-administraasje fan auto lykwols ôfnaam nei 10.3 ± 2.4 μl / 4h. Likegoed hawwe WT-rotten sels administraasje 18.6 ± 4.1 μl / 4h auto by FR1, dat wegere nei 6.6 ± 1.8 μl / 4h by FR5.
De gemiddelde lichemsgewicht by it begjin fan elke FR-rigel en it oantal bisten yn elke betingst is oanjûn yn Table 1. De WT-raten wienen sterkere swierder as Tfm-rat (F1,174 = 144.62, p <0.001), en alle groepen wûnen oer tiid gewicht (F5,174 = 5.59, p <0.001). D'r wie gjin effekt fan medyske tastân (DHT tsjin Veh) op lichemgewicht (F1, 174 = 0.31, ns), of in ynteraksje. DHT-yntegraasje oanpast foar lichemgewicht wie ferlykber yn beide genotypes by FR1 (WT: 77.9 μg / kg, Tfm: 65.4 μg / kg) en FR5 (WT: 46.5 μg / kg, Tfm: 42.6 μg / kg).
Syryske hamsters sels behearske DHT konjugearre oan BSA
Operant reagearret
Hamsters sels behearske DHT en DHT konjugearre oan BSA, mar net BSA allinich. Fig. 3a toant de gemiddelde foarkar (aktyf - ynaktyf noas-pokes) foar DHT, BSA, DHT-CMO-BSA, en DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis. Yn oerienstimming mei ús eardere stúdzjes ûntwikkelen hamsters in foarkar foar de aktive noaspoke by DHT selsbehear (t7 = 4.34, p <0.01), mar toande gjin foarkar by sels-administraasje fan BSA (t8 = 1.03, ns). Hjirtroch hawwe hamsters in foarkar foar de aktive noaspoke mei sawol DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) en DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). Mei DHT oan 'e linkers allinich befestige hamsters sels administraasje DHT-CMO (t8 = 3.91, p <0.01), mar hat gjin wichtige foarkar toand by self-administraasje fan DHT-Hemis (t10 = 1.87, p = 0.09). Mei DHT-Hemis wie de antwurden op de aktive noaspoke (40.5 ± 10.3 resp / 4h) lykwols oan dy foar DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 resp / 4h), mar dizze manlju joegen ek ferhege responsen foar de ynaktive neus -poke (28.7 ± 6.6 resp / 4h) ferlike mei dy foar DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h).
Infusions
It oantal ynfezjes dy't ûntfongen binne foar elke groep wurde oanjûn yn Fig. 3b. Hamsters krigen in signifikant mear DHT- as BSA-infusjes (t15 = 3.04, p = 0.01). Hommels krigen hammers mear ynfezjes wannear't se dûbeld wurde om sels te behanneljen DHT-Hemis-BSA (t15 = 2.72, p = 0.02) of DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02) ferlike mei BSA. De nûmers fan ynfloeden krigen foar DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 μl / 4hr) en DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 μl / 4hr) groepen fergelykber mei dy self-administraasje DHT, DHT-Hemis-BSA, en DHT- CMO. Dochs hawwe de hamsters gjin signifikant mear krigen DHT-CMO-BSA (t17 = 1.96, p = 0.07) of DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07) ferlike mei BSA.
Overdose
Alve fan 55 hamsters ferstoar foardat alle 15-test sesjes ôfhannele binne. Deaden troch anroegen oerdosis yn testosteron selsbehear binne earder beskreaun (Peters en Wood, 2005). Yn 'e hjoeddeistige stúdzje ferstoar 2 fan 8-manlju (25%) yn' e DHT sels-administraasje, fergelykber mei de 24% dy't rapporteart foar testosterone overdose (Peters en Wood, 2005). Self-administraasje fan DHT-CMO en DHT-Hemis wiene ferbûn mei de heechste ferlies (elk 3 fan 8 per groep, 38%), wylst der mar in pear ferstjerren yn 'e hamsters wie selsbehearsking fan BSA (1 fan 9, 11%) of DHT -Hemis-BSA (0 fan 8). Krekt as by testosteron overdose, waard gjin ien fan 'e hamsters yn' e hjoeddeiske stúdzje ferstoarn yn 'e selsbestjoer. Ynstee dêrfan ferstoaren hamsters in pear oeren letter yn har thúskeapers, mei hurde locomotor en respiratorydepresje.
Testosterone overdose is dus korreleard mei testosteron-yntak, benammen maksimale ynkomsten per sesje (Peters en Wood, 2005). Fig. 4 fergelyket foarkommende punten, it oantal krêftbeheining krige, en peak-yntak foar hamsters dy't alle 15 test-sesjes foltôgje, en wa't it net hat. Beide groepen hawwe in wichtige foarkar foar de aktive noaspoke (p <0.05). De foarkar wie lykwols signifikant grutter yn hamsters dy't stoar by selsadministraasje (25.7 ± 5.2 resp / 4h) yn ferliking mei dyjingen dy't oerlibben (9.5 ± 2.0 resp / 4h, t53 = 3.42, p <0.01). Hamsters dy't 15 sesjes net hawwe foltôge krigen mear as twa kear safolle ynfusjes per sesje (31.2 ± 5.0 inf / 4 oere) as dyjingen dy't alle sesjes foltôge (14.8 ± 1.1 inf / 4 oere, t53 = 5.05, p <0.001). Fierder wie foar hamsters dy't yn 'e stúdzje stoaren de maksimale yntak per sesje signifikant heger (77.0 ± 9.8 inf / 4h) dan foar manlju dy't oerlibben (36.1 ± 2.9 inf / 4h, t53 = 5.41, p <0.001).
Diskusje
Androgen self-administraasje kin mediïnteare wurde troch membran-assosjearre, mar net troch kearn-enrogenreceptors
De hjoeddeiske stúdzje toant derfan dat klassike nukleêre ARs net essensjele binne foar Androgen sels-administraasje. Sawol de Tfm en WT-ratten ûntwikkele in foarkar foar de aktive noaspoke by DHT sels-bestjoer. Fierder kinne se reagearje op it opkommende FR-rigel troch te ferwachtsjen aktive noaspokken, wêrtroch't in steadynivo fan drugsynfloed hanthavenje fan 'e FR-rigel. Yn tsjinstelling ta rekenings ûntfange ferkearing net te reagearjen oan de feroaringen yn 'e FR-skema. Har aktive noaspooks wiene net ferhege tanommen yn antwurd op feroaringen yn FR-rigel, en se krigen minder yngripen as de antwurdenfermogen ferhege waard. Om't ligand ferbûn is oan 'klassike' nukleêre androgen-receptor is yn Tfm mutaasjes kompromisearre, dit stipet ús hypoteze dat syrogen fersterke wurdt troch alternate paden vermittele.
De ûnferwachte hege reagearjen foar fytsen troch Tfm-raten is net wierskynlik te wêzen fanwege it auto sels. Wy sjogge ferlykbere ferskynsels yn in aparte groep fan Tfm raten dy't gjin ynfloed hawwe (gegevens net te sjen). Ynstee dêrfan kin it ferbân hâlde mei feminisearre gedrachstikken yn 'e Tfm-manlju. De ferhege noaspoaten troch Tfm-raten kinne analooch wêze oan hegere eksplosearjende kopdoppen dy't beoardiele binne yn froulike ratten (Brown en Nemes, 2008). Alternatyf binne de Tfm-ratten en mûzels bekend om ferhevene aspekten-like gedrach te eksposearjen (Zuloaga et al., 2006, Zuloaga et al., 2008a). Faaks binne de sedative / anxiolytyske effekten fan DHT (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye en Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters en Wood, 2005) ferwûnen de eangstme-like gedrach as Tfm ratsje sels behearske DHT.
Dêrneist konstate sels self-administraasje fan DHT-BSA yn manlike hamsters dat bewiis is dat syndromen kinne actearje oan de neuronale plasma-membrane om aktyf te fersterkjen. Hamsters eksposearre in wichtige foarkar foar sawol DHT-BSA konjugaten. De doses sels behearre binne yn oerienstimming mei ús eardere stúdzjes oer T, DHT, en gewoan-misbrûkte steroïden (Ballard en Wood, 2005, DiMeo en Wood, 2006b). Hjirtroch hawwe hamsters gjin foarkar foar BSA allinich. De gegevens oer mortaliteit en drug yntak foar demonstraasje fan DHT en har derivaten kinne tidich wêze, ús foarige gegevens oer T overdose fergrutsje (Peters en Wood, 2005).
De hjoeddeistige stúdzje lit in soarte spesifike patroan fan operant reageare. Hamsters hat de aktive noaspoke net foarkommen wylst it selsbeheining fan 'e auto, lykas earder as demonstrearre (Johnson en Wood, 2001, Hout, 2002, DiMeo en Wood, 2004, Triemstra en Hout, 2004, Wood et al., 2004, Ballard en Wood, 2005, DiMeo en Wood, 2006b). By ratten wie lykwols in dúdlike foarkar foar aktive noaspokken, ûnôfhinklik fan 'e medisinen dy't krige. Wy observearre in relatyf trend yn ús eardere stúdzje oer IV selsbehear fan T yn rat, hoewol it net statistysk signifikant wie (Wood et al., 2004). Op grûn fan sok spesjaal spesifike gedrachsderskieding yn selsbehear, moat in foarsichtigens makke wurde as it fergelykjen fan gedrachsgegevens fan ratten en hamsters.
Der binne ferskate foarhannen dy't nedich binne yn 'e ynterpretaasje fan' e hjoeddeiske stúdzje. Earst binne kearn ARs mei signifikant befeilige ligandbinding noch hieltyd yn Tfm rat (Yarbrough et al., 1990), yn tsjinstelling ta Tfm-mûs (Hy et al., 1991). It is mooglik dat dizze mutearre nuclearen ARs genôch binne foar mediatorjende effekten fan androgens op supra-fysiologyske doses. Twadder kinne de konjugaten fan DHT-BSA fergriemd wurde yn vivo, wêrtroch't fergees DHT is. Hoewol dit ferskynt net in wichtich probleem in vitro (Lieberherr en Grosse, 1994, Gatson et al., 2006), de mjitte en de tiidrit fan DHT-BSA-degradaasje yn vivo yn it harsens is op it stuit ûnbekend. By eintsjebeslút kin DHT-BSA konjugaten net dúdlik yndripe yn 't harsens. DHT-BSA is sterk grutter dan DHT, sadat de effekten fan DHT-BSA yn 'e hjoeddeistige stúdzje beoardiele wurde wierskynlik mediïnteare op plakken ticht by de ventrikelen.
Nettsjinsteande dizze opslach produsearren dizze twa ferskillende oanwêzige konsekwike resultaten dy't sterk tsjin 'e needsaak foar nukleêre AR yn' e androgen fersterking. Dêrnjonken is it selsbehear fan BSA konjugaten oan te lizzen dat syndromen kinne actearje oan de plasma-membrane yn Androgenbeforcement. Oan ús kennis jout de aktuele stúdzje de earste yn vivo Beweech foar ferantwurdlik relevante effekten fan androgens by de plasma-membrane.
Androgens ekspert rapide kearn AR-ûnôfhinklike effekten op belesting
Ferskillige oare stúdzjes oer androgen belesting hawwe resultaten oerienkommen mei net-genomyske of plasma-membrane-effekten. CPP ûntwikkelet binnen 30 min fan systemyske T-ynfiering (Alexander et al., 1994), in tiidkurs yn oerienstimming mei akute net-genomyske effekten fan T. CPP kin ek beynfloede wurde mei yntra-Acb-infuzjes fan T of its metabolite (Packard et al., 1997, Frye et al., 2002), hoewol Acb hat in soad genomyske AR. Fierder ekspresje de VTA Fos yn antwurd op ICV T-infusion (Dimeo en Wood, 2006a), nettsjinsteande it ûntbrekken fan wichtige klassike AR-ekspresjonearring. De hjoeddeiske stúdzje jout gjin ynformaasje oer de site fan aksje yn 't harsens. Dochs docht bliken, dat it relatyf fermogen fan nukleêre AR allinich net in genôch reden is om struktueren lykas Acb en VTA út te sluten fan 'e potensjele plakken dy't eventuele mjittende enerogene effekten fertsjinje kinne.
Rapid plasma-membrane-effekten fan steroide yn dorsale en ventral striatum binne net beheind ta androgens. Progestinen binne bekend om CPP te feroarjen, mooglik fia gamma-aminobutyric acid (GABA) -receptors yn Acb (Frye, 2007). Estrogens draait ek flugge, membrante receptor-mediïntearre effekten yn 'e dorsale striatum (Mermelstein et al., 1996, Becker en Rudick, 1999). In membran-assosjoneare reseptor is al isolearre foar progestins (Zhu et al., 2003), en Beweegjen is sammeljen foar cell-oerflakteurs foar estrogens (besocht yn Vasudevan en Pfaff, 2007) en androgens (beoordelend yn Thomas et al., 2006). Hoewol't estrogens ek fersterkje (DiMeo en Wood, 2006b), de fersterkende effekten fan T binne foar it meastepart enrogenik te wêzen. Hamsters sels administre net-aromatisearbere androgens, lykas drostanolone en DHT (Ballard en Wood, 2005, DiMeo en Wood, 2006b). Dêrnjonken kin it anti-anrogenflutamide T sels-administraasje (Peters en Wood, 2004). Hoewol dit miskien wol tsjinoer de rol fan 'e membrane AR rapporteare yn dizze stúdzje, waard flutamide rapportearre om de membranearing AR-aktivearring ek te blokkearjen (Braun en Thomas, 2003, Braun en Thomas, 2004).
De eigenskippen fan membrante androgenreceptors
Histoarysk binne de effekten fan steroïden, ynklusyf androgen, beskôge as transdeleare troch kearnreceptor-mediarde prosessen. De rapporten fan rappe androgen-effekten, dy't wierskynlik middeleare wurde troch membran-assosjoneare resepsores, binne ferskate desennia beskikber west. Bygelyks, yn it mediale preoptysk gebiet, androgenen kinne neuroanale firing binnen sekonden feroarje (Yamada, 1979) nei minuten (Pfaff en Pfaffmann, 1969). Fierder binne Orsini en kollega's (Orsini, 1985, Orsini et al., 1985) hawwe in flugge modifikaasje fan de neuroanale firingfrekwinsje troch Androgens yn 'e laterale hypothalamus (LHA) te sjen. Dit ynfloed fan Androgens yn LHA kin bysûnder belang wêze foar de hjoeddeistige stúdzje, lykas de LHA bekend is om belutsen te wêzen yn 'e belestingsstekker (Olds en Milner, 1954) en LHA orexin / hypocretin wurdt regele troch gonadale steroide (Muschamp et al., 2007).
De sertypen mei mooglik membranen ARs binne glial (Gatson et al., 2006), gonadal (Braun en Thomas, 2003, Braun en Thomas, 2004) en immune sellen (Benten et al., 1999, Guo et al., 2002), myozyten (Estrada et al., 2003) en Osteoblazen (Lieberherr en Grosse, 1994). Hoewol de molekulêre identiteit noch fêststeld wurde moat, kandidaten foar de membrane AR foarmje membraanfanger mei bekende steroidbindende plakken, lykas GABA-A (werhelle yn Lambert et al., 2003) en NR2 subunits fan N-methyl-D-asparaginsoereferzjes (Malayev et al., 2002). As alternatyf hawwe Thomas en kollega's (2004) bewiis berjocht foar in roman G-proteine gekoppelde reptor as membrane AR. Dêrnjonken kin de effekten fan androgens sûnder ferbining ta in spesifike opfetting yn 'e hjoeddeiske stúdzje net útsletten wurde.
Resint in vitro Studijen suggerearje dat der ferskate membranen AR's binne, of mear as ien ferbûne webside op in inkele reptor, as foarsteld foar de membranprogesteronreceptor (Ramirez et al., 1996). Yn in soad cell-types ferskynt de membrane AR in membraan-receptor, keppele oan Gq / o (Lieberherr en Grosse, 1994, Benten et al., 1999, Zhu et al., 1999, Guo et al., 2002, Estrada et al., 2003). De Steroide-ferbinende skaaimerken en de gefoelens fan anti-androgenen fan de putative membrane AR ferskille sterk ôfhinklik fan it selekteartype. Bygelyks, anti-androgen kinne de effekten fan DHT op croaker-earmzellen blockje (Braun en Thomas, 2003, Braun en Thomas, 2004), wylst se net effektyf binne yn oare celltypen (Lieberherr en Grosse, 1994, Benten et al., 2004, Gatson et al., 2006), of kin sels agonist-like effekten yn hippocampal-sellen brûke (Pike, 2001, Nguyen et al., 2007) en in pear kankerzellen (Peterziel et al., 1999, Zhu et al., 1999, Evangelus et al., 2000, Papakonstanti et al., 2003). Fierder binne ferskate T-ferbinende skaaimerken rapportearre foar ferskate organen yn fisk (Braun en Thomas, 2004).
Us ûnderfining mei meast abusearre AAS docht oan dat grutte feroarings (s) by de A-ring (by C2 en / of C3) en by C17 tendere om selsbehearsking te bemuoien (Ballard en Wood, 2005). Bygelyks, stanozolol, dy't in grutte feroaring hat by C2 en C3, en ek in methyl groep dy't oan C17 ferbûn is, is net sels behearske. Yn 'e hjoeddeiske stúdzje hawwe hamsters sels behearlike beide BSA konjugearre by C3 (DHT-CMO-BSA) en C17 (DHT-Hemis-BSA). Fierder ûndersyk is ferplichte om de skaaimerken fan 'e androgens sels te behearen.
Klinyske betsjutting
AAS, benammen T, binne fierwei de meast foarkommende effisjearjende fertsjinwurdigjende aginten dy't brûkt wurde troch atleten, om't hast de helte fan 'e positive dopingtests (Wrâld Anti-Doping Agency, 2006). Mei in soad breed brûkte gebrûk hat AAS misbrûk breedte sûnens-konsekwinsjes. Kardiale en hepatike side-effekten fan AAS misbrûk binne goed ynsteld (Leshner, 2000). Dizze en de anabolike effekten fan AAS binne tocht oan mediatisearre troch kearn AR. De mooglike AR-ûnôfhinklike effekten fan Androgenen kinne lykwols sizze dat de ynfloed fan AAS kin fierder útwreidzje oer struktueren mei nukleêre AR-ekspresje.
Sawol as oerienkomst mei oare drugs fan misbrûk, produkten AAS ferskate effekten en hawwe ferskate meganismen fan aksje fan stimulanten. Oars as stimulanten (Graybiel et al., 1990), AAS stimulearje c-Fos-aktivearring allinich yn 'e VTA en net yn Acb (Dimeo en Wood, 2006a). Fierder wurdt AAS it stimulearjen fan 'e Acb DA loslitte (Birgner et al., 2006), en inhierje DA loslitte acutely (Triemstra et al., 2008). Behannelend, AAS stimulearje gjin lokomotor aktivearjen fan karakteristyk fan stimulâns (Peters en Wood, 2005).
Ynstee dêrfan ferlieze responsearrings oan acute AAS as dy fan opioids of benzodiazepines, mooglik eventueel oanfiedende effekten byinoar te nimmen. Akute eksposysje nei AAS bedriuw autonome funksjes, ynklusief respiraasje- en lichtemperatuer (Peters en Wood, 2005). AAS-oandreaun autonomyske depresje is oantinken oan 'e symptomen fan opioïde overdose en wurdt troch de opioide antagonist naltrexon (Peters en Wood, 2005). Fierder betsjut Nandrolone, in gewoan brûkt AAS, hypothermyske effekten fan morphine en fergrutsje naloxon-fermindere morphine weromdraaie symptomen (Celerier et al., 2003). Dêrnjonken is it goed ynsteld dat acute AAS sedative / anxiolytika (Agren et al., 1999, Arnedo et al., 2000, Frye en Seliga, 2001, Berbos et al., 2002, Peters en Wood, 2005), mooglik miskien troch syn direkte effekten op GABA-A receptors (Masonis en McCarthy, 1995, Masonis en McCarthy, 1996). Ferhege ethanol-konsumpsje yn raten dy't mei AAS chronisch behannele wurde kin ek in refleksje fan feroare GABAergyske funksje (Johansson et al., 2000).
Us befiningen oer oerdosis ferheegje in ekstra sûnenssoarch. Op it stuit is de klassifikaasje fan AAS as kontrôle stoffen basearre op har anaboleigens (Bestjoere substansjeft, 1991). It hjoeddeiske stúdzje is lykwols dat de anabole efficacy fan AAS net needsaaklik is oer har fersterkjende eigenskippen en oerdosis risiko's. Neist DHT-BSA konjugaten, DHT-CMO brûkt yn dizze stúdzje is net in kontrolearre substansje, hoewol syn fersterkende eigenskippen en mortaliteit fan syn overdose liket krekt te fergelykjen mei DHT en T (Peters en Wood, 2005). It patroan fan oerdosis liket ek te wêzen dat earder rapportearre foar T (Peters en Wood, 2005), wêrtroch hege yntak om 'e mortaliteit 24 nei 48 hrs letter kaam. Yn ljocht fan dizze fynsten kinne de kritearia dy't brûkt wurde foar it plannen fan in steroide as kontrolearre substansje, kin revyzjes ferwachtsje om te rekkenjen foar har misbrûkens en toxikaasje, neist de anabolepotinsje.
De útkomsten fan 'e hjoeddeiske stúdzje suggerearje dat nukleêre AR, de iennichste AR oant no isolearre is, is net essentiel foar de androgen fersterking. Ynstee dêrfan suggerearret de resultaten dat Androgen fersteuring oan 'e plasma-membran transdút is. Sa wurde fierdere ûndersiken nei de identiteit fan putative membrane AR, har funksjonele eigenskippen en anatomyske ferdieling binne ferplichte om it ûnderlizzende meganisme fan AAS misbrûk te ferklearjen en syn klinyske ymplikaasjes.
Fuotnoten
Disclaimer fan útjouwer: Dit is in PDF bestân fan in net fertsjinjen manuskript dat foar publikaasje akseptearre is. As tsjinst foar ús klanten biede wy dizze fryske ferzje fan it manuskript. It manuskript sil kopieare, sjittende, en oersicht fan 'e resultant dúdlikens wurde foardat it publisearre is yn syn definitive citable form. Tink derom dat yn 'e produksjeproses miskien fûnen ûntdutsen wurde dy't de ynhâld beynfloedzje kinne, en alle juridyske disclaimers dy't tapasse foar it tydskrift binne beskerme.
Referinsjes
- Agren G, Thiblin I, Tirassa P, Lundeberg T, Stenfors C. Behaviorale anxiolytyske effekten fan leech-dose anaboleal enrogenyske steroide behanneling yn raten. Physiol Behav. 1999;66: 503-509. [PubMed]
- Alexander GM, Packard MG, Hines M. Testosteron hat lekkerjende affektive eigenskippen yn manlike rotten: ymplikaasjes foar de biologyske basis fan seksuele motivaasje. Behav Neurosci. 1994;108: 424-428. [PubMed]
- Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. Belofte eigenskippen fan testosteron yn intakte manlike mûzen: in pilotstúdzje. Pharmacol Biochem Behav. 2000;65: 327-332. [PubMed]
- Ballard CL, Wood RI. Intracerebrovintrikulêre selsferwachting fan meast misbrûkte anaboleary-androgenyske steroideen yn manlike hamsters (Mesocricetus auratus): Nandrolone, drostanolone, oxymetholone en stanozolol. Behav Neurosci. 2005;119: 752-758. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN. Rapid effekten fan estrogen of progesteron op de amfetamine-induzearre ferheging fan striatal dopamine wurde fersterke troch estrogen-priming: in mikrodalyse-stúdzje. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64: 53-57. [PubMed]
- Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. Rapid effekten fan androgens yn macrophages. Steroïden. 2004;69: 585-590. [PubMed]
- Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke C, Guo Z, Wunderlich F. Testosteron sjitend troch ynternizierbere oerflakreptors yn androgen-resptor-frije makrofagen. Mol Biol Cell. 1999;10: 3113-3123. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Berbos ZJ, Chu L, Wood RI. Akute gedrachseffekten fan anabole steroide: angst, stereotypy en lokomotoraktiviteit. Horm Behav. 2002;41: 457.
- Birgner C, Kindlundh-Hogberg, AM, Nyberg F, Bergstrom L. Fergruttet nivo fan DOPAC en HVA yn 'e rat nucleus accumbens shell yn antwurd op sub-chronike Nandrolone administraasje en in folgjende amphetamine útdaging. Neurosci Lett 2006
- Braun AM, Thomas P. Androgens ynhibearje de estradiol-17beta-synteze yn Atlantyske croaker (Micropogonias undulatus) earearen troch in nongenomyske meganisaasje ynsteld op 'e selleflier. Biol Reprod. 2003;69: 1642-1650. [PubMed]
- Braun AM, Thomas P. Biochemyske karakterisearring fan in membrante androgen-receptor yn 'e eier fan' e Atlantyske croaker (Micropogonias undulatus) Biol Reprod. 2004;71: 146-155. [PubMed]
- Brower KJ. Anaboleus steroïde misbrûk en ôfhinging. Curr Psychiatrie Rep. 2002;4: 377-387.
- Brower KJ, Blow FC, Young JP, Hill EM. Symptomen en korrelaten fan anaboleary-androgenyske steroidôfhinklikheid. Br J Addict. 1991;86: 759-768. [PubMed]
- Brún GR, Nemes C. It eksperimintgedrach fan ratten yn 'e gatbrêgeapparat: is in hichtepunt fan in neophily? Behav-prosessen. 2008;78: 442-448. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Celerier E, Yazdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Effekt fan nandrolone op akute morphine-antwurden, tolerânsje en ôfhinging yn mûzels. Eur J Pharmacol. 2003;465: 69-81. [PubMed]
- Choi PY, Pope HG., Jr-geweldigens foar froulju en illicit androgen-anaboleus steroide gebrûk. Ann Clin Psychiatry. 1994;6: 21-25. [PubMed]
- Titel 21, haadstik 13 - Previnsje en kontrôle fan drugsmisbrûk Kontrolearre substansjele wet. 1991
- DiMeo AN, hout RI. Circulating androgens fersterkje de gefoelens foar testosteron sels-administraasje yn manlike hamsters. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79: 383-389. [PubMed]
- Dimeo AN, Wood RI. ICV testosteron befoarderet Fos yn manlik syronysk hamstershôf. Psychoneuroendokrinology. 2006a;31: 237-249. [PubMed]
- DiMeo AN, hout RI. Self-administraasje fan estrogen en dihydrotestosteron yn manlike hamsters. Horm Behav. 2006b;49: 519-526. [PubMed]
- Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosteron stimulearret intrazellulêre kalsy-ferlies en mitogen-aktive proteine kinasen fia in G-proteine-gekkeare receptor yn skeletale musclezellen. Endokrinology. 2003;144: 3586-3597. [PubMed]
- Evangelje A, Jindal SK, Braun TJ, Letarte M. Rânestimulaasje fan feroarjende groeifaktoren beta-receptors troch Androgen yn earekarkeskillen. Cancer Res. 2000;60: 929-935. [PubMed]
- Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garcia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. In molekulêre metoade foar it klassifisearjen fan 'e genotypen dy't yn' e breukkolony krigen wurde fan testen fan feminisearre (Tfm) ratten. Horm Metab Res. 2003;35: 197-200. [PubMed]
- Frye CA. Progestins ynfloed op motivaasje, lean, kondysje, stress, en / of antwurd op drugs fan misbrûk. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 209-219. [PubMed]
- Frye CA, Rhodes ME, Rosellini R, Svare B. De nucleus accumbens as in site fan aksje foar belibjende eigenskippen fan testosteron en har 5alpha-reduktere metaboliteiten. Pharmacol Biochem Behav. 2002;74: 119-127. [PubMed]
- Frye CA, Seliga AM. Testosteron ferheget analgesia, anxiolys, en kognitive prestaasjes fan manlike rotten. Kognitive, affektive en gedrachsneurowittenskip. 2001;1: 371-381.
- Gatson JW, Kaur P, Singh M. Dihydrotestosteron modifisearret de mitogen-aktive proteine kinase en de phosphoinositide 3-kinase / Akt-paden troch de kearn- en novelle membrante androgen-receptor yn C6-sellen. Endokrinology. 2006;147: 2028-2034. [PubMed]
- Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamine en kokaïne stimulearje drogensspezifische aktivearring fan it c-fos-gen yn striosome-matrixfasters en limbike subdivisions fan it striatum. Proc Natl Acad Sci US A 1990;87: 6912-6916. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. Nongenomic testosteron-kalsysignalisaasje. Genotropyske aksjes yn Androgen-rester-fergese macrophages. J Biol Chem. 2002;277: 29600-29607. [PubMed]
- Hy WW, Kumar MV, Tindall DJ. In mutaasje-frame-mutaasje yn 'e androgen-receptor-gene feroaret folsleine anekdoazeinsensitiviteit yn' t testikel-feminisearre mûs. Nucleic Acids Res. 1991;19: 2373-2378. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C. Anabolika enrogene steroide ynfloed op alkoholfeiligens, ferdigeningsgedrach en middel opioïde peptiden yn 'e rat. Pharmacol Biochem Behav. 2000;67: 271-279. [PubMed]
- Johnson LR, Wood RI. Orale testosteron selsbehear yn manlike hamsters. Neuroendokrinology. 2001;73: 285-292. [PubMed]
- Kuer EM, Lukas SE, Pope HG, Jr, Oliva PS. Fergrutsje agressyf reagearjen yn manlike frijwilligers nei de administraasje fan stadige ferheegjende doses fan testosteron cypionate. Drug Alcohol hinget ôf. 1995;40: 73-79. [PubMed]
- Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. Neurosteroide modulaasje fan GABAA-receptors. Prog Neurobiol. 2003;71: 67-80. [PubMed]
- Leshner AI. (NIDA-ûndersyksrapport-serie).Anabolic Steroid misbrûk. 2000: 1-8.
- Lyberherr M, Grosse B. Androgens fergrutet intrazellulêre kalsykonzentraasje en inositol 1,4,5-trisphosphate en diacylglycerolfoarming fia in pertussis toxin-sensitive G-protein. J Biol Chem. 1994;269: 7217-7223. [PubMed]
- MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, Jordan CL, Leranth C. Androgen-effekten op hippokampale CA1-rintynnynfo'snten wurde behannele yn Tfm manlike rotten mei defekt syrogenreceptors. Endokrinology. 2006;147: 2392-2398. [PubMed]
- Malayje A, Gibbs TT, Farb DH. Inhibysje fan it NMDA-antwurd troch pregnenolone sulphat ûntdekt subtype selektive modulaasje fan NMDA-receptors troch sulfoaze steroide. Br J Pharmacol. 2002;135: 901-909. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy MP. Direkte effekten fan 'e anabolike / androgene steroide, stanozolol en 17-alfa-methyltestosteron, op benzodiazepine ferbine oan' e. gamma-aminobutyric acid (a) receptor. Neurosci Lett. 1995;189: 35-38. [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy MP. Effekten fan it Androgen / anabole steroide stanozolol op GABAA-receptorfunksje: GABA-stimulearre 36Cl- influx en [35S] TBPS ferbining. J Pharmacol Exp. 1996;279: 186-193. [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB, Surmeier DJ. Estradiol rediget kalsystreamen yn rat neostriatale neuroanen fia in membranreceptor. J Neurosci. 1996;16: 595-604. [PubMed]
- Morin LP, Hout RI. In stereotaksyske atlas fan 'e Golden Hamster Brain. Akademyske parse; San Diego: 2001.
- Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. In rol foar hypokretin (orexin) yn manlike seksuele gedrach. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
- Ried NR, redakteur. NationalResearchCouncil. Guide foar de soarch en gebrûk fan laboratoaren. Nasjonale Undersyksried; Washington, DC: 1996.
- Nguyen TV, Yao M, Pike CJ. Flutamide en cyproteroneacetate drage agonist effekten: ynduksje fan androgen-resptor-ôfhinklike neuroprotection. Endokrinology. 2007;148: 2936-2943. [PubMed]
- NIH. Prinsipe fan laboratoarium bist soarch. Nasjonaal Instituut van Sosjale Bethesda, Marylân: 1985.
- Olds J, Milner PM. Posityf fersteuring makke troch elektryske stimulearring fan septale gebiet en oare regio's fan rat rin. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini JC. Direkte ynfloed fan Androgen op laterale hypotaalske neuronale aktiviteit yn 'e manlike rat: II. In druk-ekspresje. Brain Res Bull. 1985;15: 547-552. [PubMed]
- Orsini JC, Barone FC, Armstrong DL, Wayner MJ. Direkte ynfloed fan Androgen op laterale hypotaalske neuronale aktiviteit yn 'e manlike rat: I. In mikroiontophoretyske stúdzje. Brain Res Bull. 1985;15: 293-297. [PubMed]
- Packard MG, Cornell AH, Alexander GM. Belangrike affektive eigenskippen fan intra-nucleus accumbens ynjeksjes fan testosteron. Behav Neurosci. 1997;111: 219-224. [PubMed]
- Packard MG, Schroeder JP, Alexander GM. Ekspresje fan testosteron kondisearre plak foarkar wurdt bepaald troch peripherale of intra-accumbens ynjeksje fan alpha-flupenthixol. Horm Behav. 1998;34: 39-47. [PubMed]
- Papakonstanti EA, Kampa M, Castanas E, Stournaras C. In rappe, nongenomyske, signalearjende paad regelet de actin reorganisaasje dy't indulearre troch aktivearjen fan membrante testosteronreceptors. Mol Endokrinol. 2003;17: 870-881. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. De Rat Brain: yn sterotaksyske koördinearjen. 4th. Akademyske parse; New York: 1998.
- Peters KD, Wood RI. Anabolika-androgenyske steroid-ferslaving befettet Androgen- en opioidreceptors. Proceedings of the 34th Annual Meeting of the Society for Neuroscience; San Diego, CA. 2004.
- Peters KD, Wood RI. Androgenôfhinklikens yn hamsters: oerdosis, tolerânsje, en potensjele opioidrike meganismen. Neuroscience. 2005;130: 971-981. [PubMed]
- Peterziel H, Mink S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC. Rapid sinjalearing troch androgenreceptor yn prostatakarzellen. Oncogene. 1999;18: 6322-6329. [PubMed]
- Pfaff DW, Pfaffmann C. Olfaktory en hormonaal ynfloeden op 'e basale foarbou fan' e manlike rat. Brain Res. 1969;15: 137-156. [PubMed]
- Pike CJ. Testosteron fersmyt beta-amyloide toxicity yn kulturearre hippocampale neuroanen. Brain Research. 2001;919: 160-165. [PubMed]
- Pope HG, Jr, Katz DL. Psychiatryske en medyske effekten fan anaboleary-androgenyske steroide gebrûk. In kontrolearre stúdzje fan 160-atleten. Arge Gen Psychiatry. 1994;51: 375-382. [PubMed]
- Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM. Membrankoartrekkers foar estrogen, progesteron, testosteron yn it rokhirn: fantasy of realiteit. Cell Mol Neurobiol. 1996;16: 175-198. [PubMed]
- Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Verteiling fan Androgen en estrogen mRNA-hantlizzende sellen yn it ratrokhôf: In situ hybridisaasje stúdzje. J Comp Neurol. 1990;294: 76-95. [PubMed]
- Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE. Differentiêre effekten fan estradiol en estradiol-BSA konjugates. Endokrinology. 1999;140: 5455-5458. [PubMed]
- Thomas P, Dressing G, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Doughty K. Progestin, estrogen en androgen G-protein-gekoppelte reptors yn fisk gonaden. Steroïden. 2006;71: 310-316. [PubMed]
- Triemstra JL, Sato SM, Houten RI. Testosteron en nucleus accumbens dopamine yn de manlike Syryske hamster. Psychoneuroendokrinology. 2008;33: 386-394. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Triemstra JL, Houten RI. Testosteron self-administraasje yn froulike hamsters. Behav Brain Res. 2004;154: 221-229. [PubMed]
- Vasudevan N, Pfaff DW. Membran-inisjatyf aksjes fan estrogen yn neuroendokrinyology: ûntsteane prinsipes. Endocr Rev. 2007;28: 1-19. [PubMed]
- Wood RI. Orale testosteron sels-administraasje yn manlju hammers: dosis-antwurd, frijwilligens, en yndividuele ferskillen. Horm Behav. 2002;41: 247-258. [PubMed]
- Wood RI, Johnson LR, Chu L, Schad C, Sels DW. Testosteron-fersterking: yntravenous en yntrakebrovintrikulêre selsbehear yn manlike ratten en hamsters. Psychofarmakology (Berl) 2004;171: 298-305. [PubMed]
- Wood RI, Newman SW. Androgen-receptor-immunreaktiviteit yn 'e manlike en froulike Syryske hamsterhirn. J Neurobiol. 1999;39: 359-370. [PubMed]
- WorldAnti-DopingAgency. Ungeduldige analysearjende befinings berjochten troch akkreditearre laboratoaren. World Anti-Doping Agency; Montreal, Kanada: 2006.
- Yamada Y. De effekten fan testosteron op ienheidaktiviteit yn rat hypothalamus en septum. Brain Res. 1979;172: 165-169. [PubMed]
- Yarbrough WG, Quarmby VE, Simental JA, Joseph DR, Sar M, Lubahn DB, Olsen KL, Frânske FS, Wilson EM. In ienige basismutaasje yn 'e Androgenreceptor-gene feroarsake enerzjybesparring yn' e testikulefermisearre rat. J Biol Chem. 1990;265: 8893-8900. [PubMed]
- Yesalis CE, Kennedy NJ, Kopstein AN, Bahrke MS. Anabolika-anrogenyske steroide gebrûk yn 'e Feriene Steaten. JAMA. 1993;270: 1217-1221. [PubMed]
- Zhu X, Li H, Liu JP, Funder JW. Androgen stimulearret mei mitogen-aktive proteine kinase yn minsklike boarstkanker-sellen. Mol Cell-Endokrinol. 1999;152: 199-206. [PubMed]
- Zhu Y, Rice CD, Pang Y, Pace M, Thomas P. Kloning, ekspresje en karakterisearring fan in membran-progestein-receptor en bewiis dat it in intermediary is yn meiotyske ferpaling fan fisk oozetten. Proc Natl Acad Sci US A 2003;100: 2231-2236. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Zuloaga DG, Morris JA, Jordaanje CL, Breedlove SM. Mysen mei de testikulêre feminisaasjemutaasje litte in rol foar inrogen-receptors yn 'e regeling fan anxiety-ferlykbere gedrach en de hypothalamyske pituitary-adrenal-asien. Horm Behav. 2008a;54: 758-766. [PubMed]
- Zuloaga DG, set DA, Jordan CL, Breedlove SM. De rol fan androgenreceptors yn 'e maskulinisaasje fan harsens en gedrach: wat wy hawwe leard fan' e mutaasje fan testikulêre feminisaasje. Horm Behav. 2008b;53: 613-626. [PMC fergees artikel] [PubMed]
- Zuloaga DZ, Jordaanje CL, Breedlove SM. Ratten mei de testukulêre feminisearring mutaasje (TFM) litte ferhege indisees fan eangst. Proceedings of the 36th Annual Meeting of the Society for Neuroscience; Atlanta, GA. 2006. Programma # 152.118.
;