Bíonn tionchar ag neuroplasticity endogenous-spreagtha opioid na néaróin dopaminergic sa limistéar ventral tegmental luach saothair nádúrtha agus opiate (2014)

BARÚLACHA: An Staidéir DeltaFosB is minic a luann muid go léir dírithe an núicléas accumbens (ionad luaíochta), agus fuarthas amach go dtéann gnéas go mór ar na meicníochtaí inchinne céanna le meth & cóicín. Ón staidéar suntasach a rinne an taighdeoir céanna seo (An tAcht um Luach Saothair Nádúrtha agus Drugaí maidir le Meicníochtaí Comhpháirteacha Neamhláimheacha le ΔFosB mar Phríomh-Idirghabhálaí (2013)):

Dá bhrí sin, ní amháin go dtagann luach saothair nádúrtha agus drugaí le chéile ar an gcosán neural céanna, tagann siad le chéile ar na hidirghabhálaithe móilíneacha céanna, agus is dóigh go n-éireoidh leo sna néaróin chéanna sa Núicléas Accumbens, tionchar a imirt ar shaibhreas dreasachta agus ar “easpa” an dá chineál luaíochta

Déanann na rudaí seo a leanas: meth, cóicín, agus gnéas na rudaí bunúsacha céanna leis na cealla néarógacha céanna san ionad luaíochta (núicléas accumbens), is cuma cad é a fhéadfaidh siad a dhéanamh go difriúil in áiteanna eile san inchinn. Chuir sé seo as an ngnáthphointe cainte go bhfuil difríocht idir luach saothair agus drugaí nádúrtha i meicníochtaí agus éifeachtaí.

Scrúdaigh an staidéar nua seo an méid a dhéanann gnéas leis an VTA. Is é an VTA an áit a dtosaíonn na cealla nerve a tháirgeann dopamine - agus brainseann siad chuig na núicléas accumbens, cortex tosaigh, agus amygdala. Go bunúsach is é an VTA foinse (wellspring) an chuid is mó dár dopamine. Féach an 2 phictiúr seo den chiorcad luaíochta: Pic1, Pic2

Fuair ​​taighdeoirí go gcuireann gnéas (buaicphointe) deireadh le comhlachtaí cille an VTA go sealadach (i bhfireannaigh). Comhlachtaí cealla agus a ndírithíní cuimsíonn sé ábhar liath na hinchinne. Is é seo an rud a dhéanann andúil hearóine don VTA (gan úsáid hearóin, ach úsáid ainsealach hearóin). Tabhair faoi deara go bhfuil an crapadh céanna seo ar na cille-chomhlachtaí VTA a tharlaíonn in andúiligh hearóin daonna.

Maireann an crapadh ceall a tharlódh ó ghnéas ar feadh 7 lá ar a laghad. Bhí na hathruithe a tharlódh de bharr gnéis imithe ar ais go gnáth ag laethanta 30, ach níor mheas na taighdeoirí ach laethanta 1, 7 agus 30.

Laghdaíonn crapadh na gcomhlachtaí cille in andúil hearóin dopamine níos ísle sna núicléas accumbens - nó an rud a thugaimid desensitization. Thug na taighdeoirí moirfín do na francaigh chun a bhfreagairt (tar éis gnéis) a mheas, ach níor tharla aon rud. De ghnáth is maith leis na francaigh an moirfín go leor, ach anseo dí-íograíodh iad go sealadach. I mbeagán focal, ní raibh ciorcad luaíochta na francach iar-ejaculatory freagrúil don leibhéal íseal hearóin. Bhí taighdeoirí den tuairim go mbeadh dáileoga níos airde ag teastáil chun imoibriú francach “gnáth” a fháil.

Mar achoimre - déanann gnéas (go sealadach) an rud ceannann céanna sa VTA agus a bhaineann le andúil i hearóin: crapadh na gcorp cealla dopamine a tháirgeann dopamine. Mar thoradh air seo tá dopamine níos ísle san ionad luaíochta, agus níos lú sofhreagrachta do támhshuanaigh - agus tógann sé 7 lá ar a laghad d’inchinn francach aisghabháil.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

Abstract

Tagann luach saothair nádúrtha agus drugaí mí-úsáide le chéile ar an gcosán mesolimbic agus gníomhaíonn sé meicníocht choiteann de phlaisteacht néarógach sa núicléis accumbens. Is é an toradh a bhíonn ar nochtadh ainsealach ar chodlaidínigh ná plaisteacht i néaróin dopaminergic sa limistéar cuibheasach ventral (VTA), a rialaíonn caoinfhulaingt luach saothair moirfín.

Anseo, déanaimid tástáil ar na hipitéisí go n-eascraíonn athruithe moirfeolaíocha ar chealla dopamine VTA i bhfrancaigh fhireann de bharr scaoileadh cúplála a dhéantar ar opioids endogenous sa VTA, rud a rialaíonn an t-athrú fadtréimhseach ar threisiú gnéis in iompar gnéis.

Ar an gcéad dul síos, laghdaigh an taithí ghnéasach VTA dopamine ar feadh méid 1 agus 7 lá, ach ní 30 lá tar éis an tseisiúin chúplála deiridh. Cuireadh cosc ​​ar an éifeacht seo le naloxone roimh gach seisiún cúplála; dá bhrí sin, bhí plaisteacht dopamine VTA ag brath ar ghníomhú na n-opioids endogenous.

Ina dhiaidh sin, bhain VTA plasticity le luach saothair codlaidíneach athraithe, toisc nach raibh fir ghnéas-taithí mar rogha áit choinníollach le haghaidh 0.5 mg / kg moirfín.

Ina dhiaidh sin, cinneadh cibé an gcuireann gníomh opioid inchríochnaithe luach saothair gnéis agus cuimhne i bhfrancaigh fhireann a gcaitear leo le naloxone le linn taithí cúplála, go córasach nó laistigh den VTA. Níor chuir Naloxone cosc ​​ar éascaíocht tosaigh spreagtha iompraíochta gnéis thar sheisiúin chúplála arís agus arís eile, nó rogha áitithe cúplála. Mar sin féin, chuir cóireáil naloxone maolú ar léiriú fadtréimhseach éascaithe taithí spreagthaigh ar ghnéas gnéis agus gníomhachtú néarach i gceantair mhéisilimeacha a d'eascair le leideanna coinníollaithe a bhaineann le cúpláil.

Le chéile, léiríonn na sonraí sin go mbíonn opioids endogenous le linn cúplála néarach plaisteacha i néaróin dopamine VTA a bhfuil cuma chriticiúil orthu maidir le luach saothair moirfín agus cuimhne fhadtéarmach d'iompar luaíochta nádúrtha.

 

Réamhrá

Déantar iompraíochtaí luacha saothair nádúrtha a idirghabháil leis an gcóras mesocorticolimbic (Meisel agus Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). Athruithe míochaine is cúis le hathruithe mí-úsáide sa chóras seo, rud a chuireann le forbairt agus le léiriú mí-úsáid substaintí (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Shocraíomar roimhe seo go gcruthaíonn taithí le hiompar luach saothair nádúrtha, .i. Taithí ghnéasach i bhfrancaigh fhireann, plasticity néarachta sa núicléis accumbens (NAc), lena n-áirítear spíonta dendritic méadaithe (Pitchers et al., 2010a) agus deltaFosB (Pitchers et al., 2013). In-uain, tá an plasticity seo de réir gnéis ríthábhachtach maidir le héifeachtaí na taithí gnéis ar chúpláil ina dhiaidh sin, a léirítear mar éascaíocht tús agus feidhmíocht iompraíochta gnéis (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Ina theannta sin, athraíonn an taithí gnéis freagrúlacht do shíceapóntóirí, lena n-áirítear íogaireacht ghníomhaíocht innill ghluaiste agus luach saothair feabhsaithe (\ tFrohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

Is é atá sa NAc ná sprioc amháin foghabhálach de na néaróin dopaminergic sa limistéar cothromaíochta ventral (VTA). Gníomhaítear néaróin dopamine VTA le linn cúplála agus tar éis iad a bheith nochta do leideanna coinníollacha ar thuarastal gnéis (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a(b), trí pheiptíd opioid inchríochnaithe (EOP) - a cheanglaíonn ag gabhdóirí id-opioid (MORs; Matthews agus Gearmáinis, 1984; Johnson agus North, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Dá bhrí sin, bíonn nochtadh gníomhachtaithe gnéis réamh-mheasta ar iompar gnéasach ina chúis le gníomhachtú dopamine-cille EOP agus VTA, a éascaíonn spreagadh gnéasach (Mitchell agus Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth agus van Ree, 1996) agus scaoileadh dopamine sa NAc (Fiorino et al., 1997).

Bíonn nochtadh moirfeolaíoch sa VTA mar thoradh ar nochtadh leanúnach do chodlaidínigh exogenousMazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison agus Nestler, 2012,, arna laghdú de mhéid néaróin dopamine VTA (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), leibhéil laghdaithe próitéiní néarfáisBeitner-Johnson et al., 1992(b), excitability méadaithe ceall dopamine, agus aschur laghdaithe axoplasmic agus aschur dopamine chuig an NAc (\ tBeitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). De bharr na n-athruithe seo ar néaróin dopamine VTA bíonn caoinfhulaingt duaise moirfín agus tá siad neamhbhuan mar go n-ídíonn siad laistigh de mhí ó staonadh drugaíRusso et al., 2007). Níl sé soiléir faoi láthair an bhfuil plasticity sa néaróin dopamine VTA uathúil do ghníomhartha codlaidíneach nó má tháirgtear iad freisin trí EOP a scaoileadh le linn iompair nádúrtha a bhfuil luach saothair orthu.

Anseo, déanaimid tástáil ar an hipitéis a chruthaíonn taithí luach saothair nádúrtha neuroplasticity cosúil leis an rud a chruthaíonn codlaidínigh, agus dá bhrí sin, go dtagann codlaidínigh le meicníocht plaisteachta atá criticiúil d'iompar luach saothair nádúrtha agus cuimhne luach saothair. Déanaimid tástáil an laghdaíonn an taithí ghnéasach i bhfrancaigh fhireann méid néaróin dopamine VTA trí phróiseas trí phróiseas a bhraitheann ar ghníomhaíocht EOP sa VTA. Ina theannta sin, déanaimid imscrúdú i dtaobh an bhfuil baint ag athruithe a spreagann EOP i néaróin dopamine VTA le hiompar luachmhar nádúrtha a atreisiú agus le saoirse dreasachta a shannadh do leideanna a bhaineann le luach saothair nádúrtha, agus tras-chaoinfhulaingt a thabhairt do luach saothair moirfín.

Ábhair agus Modhanna

ainmhithe

Fuarthas francaigh Sprague-Dawley fireann (200 – 225 g) ó Abhainn Charles agus bhí siad lonnaithe i mbeirteanna i seomraí éadroma saorga ar thimthriall éadrom / dorcha 12 h i ngach turgnamh (lasadh ag 10: 00 AM seachas an turgnamh lamháltas moirfín , soilse amach ag 5: 00 PM). Bhí bia agus uisce ar fáil roghnach ach amháin le linn tástála iompraíochta. Bhí mná spreagtha ovariectomized agus ionchlannú subcutaneously le capsúil 5% 17-β-estradiol SILASTIC (trastomhas istigh 1.98 mm, fad 0.5 cm, Dow-Corning). Riaradh instealladh progesterone (subaneaneous, 500 μg i 0.1 ml d'ola sesame) 3-6 h roimh thástáil chun glacadh le gnéasacht. D'fhaomh Ollscoil Iarthar Ontario agus Coistí Cúram Ainmhithe Ollscoil Michigan na nósanna imeachta go léir, agus chloígh siad le treoirlínte Chomhairle Cheanada ar Chúram Ainmhithe agus Institiúidí Náisiúnta Sláinte a bhain le hainmhithe veirteabracha i dtaighde.

Cúrsa ama VTA dopamine athruithe méid

Seisiúin chúplála laethúla.

Chun staidéar a dhéanamh ar an gcúrsa ama ar athruithe ar néaróin dopamine a bhfuil méid áirithe acu sa VTA, maraíodh ainmhithe a bhfuil taithí ghnéasach agus ainmhithe naive orthu ag 1, 7, nó 31 d (n = 5 – 8 in aghaidh an ghrúpa) tar éis an lae deiridh de chúpláil (taithí) nó láimhseála (naive). Meaitseáladh grúpaí gnéas-taithí le haghaidh iompraíochta gnéis le linn an tseisiúin deiridh cúplála, chomh maith le líon iomlán na n-ejaculations thar na cúig sheisiún (meán 5 do gach grúpa), agus ní raibh siad difriúil in aon pharaiméadar d'iompar gnéasach.

Seisiúin chaimiléireachta.

Sannadh fireannaigh ghnéasacha naive do dhá cheann de na coinníollacha turgnamhacha: gnéasach naive nó gnéas-taithí. Ceadaíodh d'ainmhithe a bhfuil taithí ghnéasach orthu cúig huaire a chaitheamh ar laethanta comhleanúnacha le mná glacacha i gcásanna tástála dronuilleogach (60 × 45 × 50 cm) go dtí go dtaispeánfar ejaculation nó suas go 1 h (cibé acu a tháinig an chéad cheann). Glanadh na cáis go críochnúil le tuaslagán eatánóil 70% agus cuireadh leapachas úr idir seisiúin cúplála. Rinneadh iompraíocht ghnéasach le linn na céime dorcha (2-6 h tar éis don dorchadas tosú). Níor measadh ach go raibh taithí ghnéasach ar ainmhithe a d'imigh le linn ceithre cinn ar a laghad de na cúig sheisiún cúplála agus gur cuireadh san áireamh iad i dturgnaimh. Breathnaíodh gach seisiún cúplála agus taifeadadh iompar gnéasach. Líon na ngléasanna (M) feistí (IM), cneasaigh (ML; am ó thabhairt isteach na mban go dtí an chéad cheann), latency intraction (IL; am ó thabhairt isteach na mná go dtí an chéad ionghabháil), agus latency ejaculation (EL; taifeadadh an t-am ón gcéad ionchur go dtí ejulation)Agmo, 1997). Cuireadh ainmhithe naive i gcliabhán tástála glan le haghaidh 1 h i gcomhthráth le fir a bhí ag fulaingt go gnéasach agus iad ag cúpláil sa seomra céanna, sa chaoi go raibh siad faoi lé bolaithe mná i bhfad i gcéin, agus leibhéil suaite agus nuachta chomhshaoil ​​mar fhir a raibh taithí acu.

Lipéadú imdhífhluaraiseacht.

Ainmhithe a bhí ainéistéitithe go domhain ag baint úsáide as pentobarbital sóidiam (270 mg / kg, ip) agus ag caitheamh go hinmheánach le 50 ml salanda 0.9%, agus ina dhiaidh sin 500 ml de pharaimformaldehyde 4% i maolán fosfáit sóidiam 0.1 m (PB). Brains a bhaint agus a chur siar do 1 h ag teocht an tseomra (RT) sa fixative céanna, agus ansin tumtha i shiúcrós 20% agus azide sóidiam 0.01 i 0.1 m PB le haghaidh stórála ag 4 ° C. Gearradh rannóga corónacha ag 35 μm ar mhicrotome reo (H400R, Microm) agus bailíodh iad i gceithre shraith chomhthreomhara i dtuaslagán crioprotectant (shiúcrós 30%, glycol eitiléine 30% i 0.1 m PB) a stóráladh ansin ag 20 ° C. Rinneadh na gorlanna go léir ag RT le corraíl mhín agus rinsí móra le 0.1 m PBS, pH 7.35, idir gorlanna. Bhí codanna faoi lé 1% H2O2 le haghaidh 10 min chun sárocsaídí endogenous a mhilleadh, ansin cuirtear bac ar 1 h i dtuaslagán goir (PBS +: PBS ina bhfuil 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) agus 0.1% serum albumin bó-ainmhithe (Saotharlanna Taighde Jackson Immuno). Ina dhiaidh sin, rinneadh codanna a ghoradh thar oíche ag RT i hiodrocsaile (TH) luch-tyrosine hibrideach (1: 20 000; Millipore). Tar éis goir go príomha antasubstainte, rinneadh codanna a ghoradh in antasubstaint frith-luch in AlexaFluor 555-comhchuingeach (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) le haghaidh 30 min. Ar deireadh, rinneadh rannóga a ní le 0.1 m PB, suite ar sleamhnáin ghloine Superfrost Plus, triomaithe, agus clúdaithe le gelvatol ina bhfuil an t-ochtán 1,4-diazabicyclo (2,2) ochtaine (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Anailís ar shonraí: néaróin méid.

Glacadh le híomhánna de néaróin imdhíonta imdhíonachta (IR) sa VTA ag formhéadú 40 × ag trí leibhéal uaidh go caol (Balfour et al., 2004). Níor aimsíodh aon difríochtaí idir na cealla ag na leibhéil éagsúla. Rinneadh anailís ar mhéid na néaróin TH-IR ag úsáid ImageJ (Institiúidí Náisiúnta Sláinte). Rinneadh achar meánach, imlíne, agus ciorclán a thomhas mar a thuairiscigh Sklair-Tavron et al. (1996). Rinneadh anailís ar an meán ar chealla 25 in aghaidh an ainmhí (in éineacht le gach leibhéal VTA XNUM) agus níor cuireadh san áireamh ach na cealla a raibh núicléas soiléir iontu. I gcás gach ainmhí, ríomhadh an meánlimistéar, imlíne, agus ciorclán. Le haghaidh anailís staitistiúil baineadh úsáid as ANOVA dhá bhealach [fachtóirí: taithí ghnéasach (gnéas nó gnéis naive) agus am (3, 1, nó 7 d)] agus ina dhiaidh sin post hoc comparáidí ag baint úsáide as modh Holm-Sidak le leibhéal suntasachta 0.05.

Athruithe neamh-dopamine VTA

Seisiúin chúplála débhliantúla.

Chun tástáil a dhéanamh ar cibé an bhfuil gá le taithí ghnéasach le linn seisiúin cúplála laethúla le haghaidh laghduithe ar mhéid néaróin TH-IR, tá anailís déanta ar néaróin dopamine VTA na n-ainmhithe a bhí ag obair le linn cúig sheisiún cúplála débhrú. Bhí cur síos ar sheisiúin mataí thuas, ach thar thréimhse 2.5 seachtaine. Bailíodh Brains 7 d tar éis cúplála nó láimhseála deiridh.

Lipéadú Immunoperoxidase.

De bhreis air sin, rinneadh tástáil air cibé acu an mbainfí úsáid as teicnící staining íogair le himdhíon-ocsaídíd agus le cróigin a bhrath, rud a cheadódh léirshamhlú ar athruithe méid TH-IR. Bhí an phróiseáil bréige agus an fíochán ina iompar mar a thuairiscítear thuas. Tar éis cóireála le 1% H2O2 agus PBS +, rinneadh codanna a ghoradh thar oíche ag RT in hiodrocsalas (TH) polaisiúlach polyclonal (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Tar éis goradáin phríomhúla antasubstainte, gineadh codanna le gabhar frith-choinín biotin-chomhchuinge IgG (1 h, 1: 500 in PBS +; Saotharlanna Veicteoir), peroxidase avidin-biotin-horseradish (1 h, ABC mionlach; 1: 1 000 in PBS Saotharlanna Veicteoir), agus teitrihidreaclóirídí 3,3 '-diaminobenzidine (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) feabhsaithe le sulfáit nicil i (0.02% i 0.1 m PB) le sárocsaíd hidrigine (0.015%). Rinneadh rannóga a ní go maith i 0.1 m PB chun an t-imoibriú a fhoirceannadh agus a chur ar Superfrost códaithe móide sleamhnáin ghloine (Fisher) le geilitín 0.3% i ddH2O. Tar éis díhiodráitíodh iad, clúdaíodh gach sleamhnán le feadán DPX (xiléin phthalate dibutyl; Sigma-Aldrich).

Anailís ar shonraí: néaróin méid.

Rinneadh anailís ar chealla TH-IR maidir le hachar, imlíne agus ciorclán mar a thuairiscítear thuas. Ina theannta sin, rinneadh anailís ar chealla TH-IR i substantia nigra (SN), sna rannáin chéanna a úsáideadh chun anailís a dhéanamh ar chealla VTA TH-IR. Faoi dheireadh, tar éis anailís a dhéanamh ar chealla VTA agus SN TH-IR, rinneadh ranna a fhritháireamh ag baint úsáide as violet cresyl agus rinneadh anailís ar chealla neamh-TH-IR ag úsáid na modhanna céanna mar a thuairiscítear thuas. Rinneadh comparáid idir na difríochtaí idir grúpaí naive agus grúpaí taithí ag baint úsáide as Mic Léinn dhá earball t tástálacha le leibhéal suntasachta 0.05.

Éifeachtaí naloxone ar laghdú dopamine a tharlódh ó thaobh taithí de, méid a laghdú

Chun a fháil amach an raibh ról ag MORs in athruithe a bhí spreagtha ag taithí gnéis i néaróin dopamine méid soma, cuireadh MOR i bhfeidhm le linn iompar gnéis. Fuair ​​leath de na hainmhithe taithí ghnéasach, ach láimhseáladh an leath eile ach d'fhan siad naive go gnéasach. Ceadaíodh d'ainmhithe a bhfuil taithí acu ar ghnéas maité a dhéanamh ar 5 lá as a chéile. Laistigh de na grúpaí a bhfuil taithí ghnéasach agus naive orthu, caitheadh ​​le hainmhithe a raibh antagonone antagonist MOR (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, tuaslagtha i salanda XNUM) nó min 0.9 salanda roimh thabhairt isteach na mná (taithí) nó roimh láimhseáil (naive); dá bhrí sin ceithre ghrúpa turgnamhacha a chruthú: salanda naive gnéasach (Naive Sal), naloxone naive gnéasach (Naive NLX), salanda le taithí ghnéasach (Sal Sal), agus naloxone a bhfuil taithí ghnéasach aige (Exp NLX; n = 5 – 8 in aghaidh an ghrúpa). Ní raibh aon tionchar suntasach staitistiúil ag cóireáil naloxone ar aon pharaiméadar d'iompar gnéasach, ar aon cheann de na 5 d, agus bhí na grúpaí naloxone-cóireáilte agus salanda mar an gcéanna i dtaithí ghnéasach. Maraíodh na hainmhithe go léir trí mheathrú intracardial 7 d tar éis an tseisiúin deiridh cúplála. Rinneadh rannánú, imdhíonhaistéimeimic agus anailís sonraí (ANOVA dhá bhealach; fachtóirí: taithí gnéis agus cóireáil drugaí) le haghaidh dopamine soma méid mar a thuairiscítear thuas.

Rogha áit oiriúnaithe moirfín

Dearadh turgnamhach.

Roimhe sin, Russo et al. (2007) léirigh go spreagann moirfín ainsealach caoinfhulaingt le luach saothair moirfín. Ós rud é go dtagann laghduithe cosúla ar mhéid na néaróin dopamine sa VTA mar gheall ar thaithí ghnéasach agus moirfín ainsealach, rinneadh tástáil ar ábharthacht fheidhmiúil na n-athruithe moirfeolaíocha gnéis le haghaidh luach saothair moirfín. Roinneadh ainmhithe a bhfuil taithí acu ar ghnéas agus naive i sé ghrúpa éagsúla turgnamhacha (n = 9 – 13 in aghaidh an ghrúpa) bunaithe ar iompar gnéis (gnéasach naive nó taithí) agus dáileog moirfín (0.5, 5.0, nó 10.0 mg / kg, ip) agus tástáladh iad do rogha áit oiriúnaithe moirfín (CPP).

Moirfín-CPP.

Tharla aeroiriúnú 1 d tar éis an tseisiúin chúplála dheireanaigh agus rinneadh na grúpaí a mheaitseáil le haghaidh feidhmíocht ghnéasach le linn an tseisiúin deiridh cúplála. Ar an paraidím CPP a úsáideadh bhí pretest, laethanta oiriúnaithe, agus iar-thástáil, agus bhí an gaireas bunaithe ar Tenk et al. (2009). Go hachomair, bhí trí sheomra ar leith sa ghaireas CPP (MED Associates). Idir gach seisiún, rinneadh an gaireas a ghlanadh go críochnúil le tuaslagán eatánóil 70% chun leideanna olfactory langa a íoslaghdú. Chun roghanna aonair a chinneadh, reáchtáladh comórtas inar tugadh rochtain saor in aisce d’ainmhithe ar an ngaireas iomlán ar feadh 15 nóiméad. Mar ghrúpa, níor léirigh ainmhithe tosaíocht shuntasach do sheomra ar leith, ach b’fhearr le gach ainmhí aonair ar dtús. Rinneadh francaigh a léirigh rogha shubstaintiúil do cheann de na seomraí (> difríocht 200 s idir an t-am a chaitear i ngach ceann de na seomraí; <5% d’ainmhithe) le linn an chomórtais a eisiamh ón staidéar. Le linn an aeroiriúnaithe, péireáladh an druga go dtí an seomra ab fhearr nó nár roghnaíodh i dtosach ag úsáid paraidím neamhchlaonta (Tzschentke, 2007) agus ainmhithe a bhí teoranta do na seomraí le haghaidh 30 min. Instealladh ainmhithe le salanda (ip) ar maidin (9: 00 AM go 12: 00 PM) agus bhí siad teoranta don seomra péireáilte salanda (rialú). San iarnóin (1: 00 – 4: 00 PM), cuireadh ainmhithe isteach le moirfín (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg nó 10.0 mg / kg; sulfáit mhoirfín tuaslagtha i salanda 0.9%, Johnson Matthey) agus teoranta chuig an seomra péireáilte moirfín. Cuireadh dhá lá oiriúnaithe ar ainmhithe. An lá dár gcionn (3 d tar éis an lae cúplála) rinneadh tástáil iar-thástála, a bhí comhionann leis an leithscéal. Maidir le hanailís staitistiúil, rinneadh comparáid idir an t-am a chaitear sa seomra péireáilte moirfín le linn na tástála agus an t-am a chaitear sa seomra péireáilte salanda i rith na tástála iar-thástála d'fhir ghnéasacha naive nó a bhfuil taithí acu laistigh de gach dáileog ag úsáid péireáilte t tástála. p Measadh go raibh <0.05 suntasach ó thaobh staitistice. Fuair ​​grúpaí rialaithe breise d’ainmhithe gnéasacha naive agus a bhfuil taithí acu saline i ndlísheomraí péireáilte agus neamhphéinteáilte mar rialuithe diúltacha. Níor aimsíodh aon difríochtaí san am a caitheadh ​​idir seomraí do cheachtar grúpa.

Éifeachtaí naloxone sistéamaigh ar éascú iompraíochta gnéis atá spreagtha ag taithí

Dearadh turgnamhach.

Is é an toradh a bhíonn ar thaithí ghnéasach ná go n-éascaítear iompar gnéasach a choinnítear ar feadh 1 mhí ar a laghad (Pitchers et al., 2012). Chun anailís a dhéanamh ar an tionchar a bhíonn ag blocáil MOR ar éascú iompraíochta gnéis a tharlódh de bharr taithí, fuair ainmhithe a bhfuil taithí acu orthu nalocsón nó salanda roimh na cúig sheisiún cúplála as a chéile (n = 12 an ceann) mar a thuairiscítear thuas. Seachtain amháin tar éis an tseisiúin chúplála dheireanaigh, rinneadh tástáil cúplála deiridh inar ceadaíodh do na hainmhithe go léir maité a mhalartú go dtí ceann amháin nó suas go 1 h. Níor riaradh aon chóireáil naloxone ná salanda sula raibh siad ag cúpláil ar an lá tástála deiridh. Cuireadh paraiméadair cúplála i gcomparáid lena chinneadh an raibh tionchar ag naloxone ar éascaíocht cúplála a tharlódh de bharr taithí gnéis (lá 1 vs lá 5) nó cothabháil an éascaithe seo (lá 5 vs tástáil) ag baint úsáide as ANOVA [bealach: cóireáil (salanda in aghaidh naloxone ) agus modh lae (lá 1, lá 5, nó tástála)] agus modh Holm – Sidak do post hoc comparáidí. Maidir le gach tástáil staitistiúil, p Measadh go raibh <0.05 suntasach ó thaobh staitistice.

Turgnaimh rialaithe bhreise

Naloxone córasach ar lá tástála.

Chun a thaispeáint nach raibh iompar gnéasach athraithe ar an lá tástála cúplála deiridh mar gheall ar easpa nalocsóin, riaradh muid nalocsón nó salanda ar an lá tástála cúplála deiridh d'ainmhithe a fuair cúpláil le naloxone agus taithí ghnéasach faighte acu. Go sonrach, fuair gach ainmhí instealladh naloxone (10 mg / kg, sc) cúpláil 30 roimh ré le ríomhsholáthar amháin le linn 5 lá as a chéile. Ar lá tástála 7 d ina dhiaidh sin, fuair thart ar leath na n-ainmhithe instealladh de nalocón (10 mg / kg, n = 7) nó saline (n = 6) 30 min roimh thabhairt isteach ban glactha. Breathnaíodh agus taifeadadh iompar gnéis. Cuireadh paraiméadair cúplála i gcomparáid lena chinneadh an raibh tionchar ag naloxone ar éascaíocht cúplála a tharlódh de bharr taithí gnéis (lá 1 vs lá 5) nó cothabháil an éascaithe seo (lá 5 vs tástáil) ag baint úsáide as ANOVA [bealach: cóireáil (salanda in aghaidh naloxone ) agus modh lae (lá 1, lá 5, nó tástála)] agus modh Holm-Sidak post hoc comparáidí. Maidir le gach tástáil staitistiúil, p Measadh go raibh <5% suntasach ó thaobh staitistice.

Éifeachtaí nalocsóin ar léiriú gearrthéarmach ar iompar gnéis éascaithe.

Rinneadh éifeachtaí cóireála naloxone (10 mg / kg, sc) le linn cúplála a thástáil ar iompar gnéasach ina dhiaidh sin le linn lá tástála deiridh cúplála, nár seoladh ach 1 d tar éis cúplála deiridh (salanda, n = 5; naloxone, n =

Réamh-chóras naloxone córasach.

Chun a fháil amach an gcaithfear naloxone ina n-aonar le meathlú iompair ghnéasaigh 7 d tar éis na cóireála seo caite, fuair ainmhithe gnéasacha naive cúig instealladh laethúil nalocsóin (10 mg / kg, sc) nó instealltaí salanda ar laethanta i ndiaidh a chéile roimh thástáil cúplála 7 d nó instealladh salanda. Ar an lá tástála deiridh seo, ní bhfuair ainmhithe aon instealladh. Breathnaíodh agus taifeadadh iompar gnéis mar a thuairiscítear thuas. Rinneadh comparáid idir paraiméadair cúplála idir grúpaí a bhí ag baint úsáide as an gcruth t tástálacha. Maidir le gach tástáil staitistiúil, p Measadh go raibh <5% suntasach ó thaobh staitistice.

Luaíocht chórasach nalocóin agus gnéis.

Féidearthacht amháin d’éifeachtaí maolaitheacha naloxone ar thaispeáint cothabhála iompraíochta gnéis éascaithe is ea go gcuireann naloxone bac ar éifeachtaí sásúla iompraíocht ghnéis. Chun an fhéidearthacht seo a thástáil, rinneadh paraidím an CPP d’iompar gnéasach díreach tar éis instealladh naloxóin nó seile i bhfireannaigh nach raibh aon taithí ghnéasach acu roimhe seo. Bhí an nós imeachta CPP cosúil leis an gcur síos thuas maidir le moirfín-CPP, lena n-áirítear pretest, laethanta aeroiriúnaithe, agus iar-thástáil.

Rinneadh iompraíocht ghnéasach a phéireáil leis an seomra neamh-inmhianaithe ar dtús. Ar bhealach frithchothromaithe, fuair gach ainmhí instealladh de nalocsón (n = 12) nó saline (n = 11) 30 min sula bhfaigheann sé rochtain ar mhná glactha. Ba é duration13 min an meánfhad a bhí ar an seisiún cúplála. Nóiméad amháin tar éis ejaculation, cuireadh an t-ainmhí sa seomra péireáilte le haghaidh 30 min. Ar an lá oiriúnaithe eile, fuair ainmhithe instealladh de naloxone nó salanda (cibé acu a fuarthas roimh an cúpláil), agus cuireadh isteach sa seomra gan ghá iad le haghaidh 30 min. Ina dhiaidh sin, rinneadh iar-thástáil, mar an gcéanna leis an leithscéal. Chun rogha an tseomra a chinneadh, rinneadh comparáid idir an t-am a chaitear sa seomra péireáilte agus an iar-thástáil. Le haghaidh anailís staitistiúil, péireáilte t baineadh úsáid as tástálacha chun comparáid a dhéanamh idir scóir tosaíochta agus éagsúlachta, agus am i seomra péireáilte le linn na réamhthorthaí agus iar-thástála chun a chinneadh ar bunaíodh CPP suntasach d’iompar gnéasach. p Measadh go raibh <0.05 suntasach.

Éifeachtaí naloxone laistigh den VTA ar éascú a dhéanamh ar iompar gnéis a éascú

Dearadh turgnamhach.

Chun a chinneadh an raibh gníomh EOP go sonrach sa VTA, freagrach as éifeachtaí athruithe gnéis a spreagtar ar iompar gnéasach, rinneadh nalúxone nó salanda a insileadh go háitiúil san VTA roimh cúig sheisiún cúplála laethúla. Bhí paraidím iompraíochta cosúil leis an turgnamh sistéamach naloxone. Ceadaíodh d'ainmhithe a bhfuil taithí acu ar ghnéas maité a dhéanamh le linn laethanta 5 i ndiaidh a chéile go dtí go dtarlódh ejaculation amháin nó suas go 1 h. Cúig nóiméad déag roimh an bhfear glactha a thabhairt isteach, fuair na francaigh fhireann insiltí déthaobhacha de naloxone (10 μg / μl in aghaidh an leathsféir; toirt 0.5 μl; tuaslagtha i 0.9% salanda) nó salanda (0.5 μl in aghaidh an leathsféir). Riaradh micrea-instealltaí déthaobhacha ag ráta sreafa de 0.5 μl / min thar eatramh min 1 agus ansin 1 min breise agus an t-instealladh cannula fágtha i bhfeidhm le haghaidh idirleata. Ina dhiaidh sin cuireadh an canula chaocha agus an caipín deannaigh in áit an chandula insteallta. Seachtain amháin tar éis an lae cúplála (lá tástála), rinne na hainmhithe go léir mairteadh arís eile ar ejaculation gan insileadh de naloxone nó saline. Figiúr 3A imlíníonn an dearadh turgnamhach. Rinneadh anailís sonraí mar a thuairiscítear i dturgnamh nalocsóin sistéamach.

Máinliacht Cannulation.

Rinneadh francaigh fhireann a instealladh le hinstealladh intraperitoneal (0.1 ml / kg) de chetamine (0.87 mg / ml) agus xylazine (0.13 mg / ml), agus cuireadh i bhfearas steiréatach (Ionstraimí Kopf) iad. Rinneadh cannulas treoir déthaobhach 21-thomhas (Plaistigh a hAon) a ísliú trí phoill druileála bheaga sa cloigeann isteach san inchinn i dtreo an VTA ag −4.8 mm AP, N 0.75 mm ó dv mm bregma agus −7.8 ó bharr an cloigeann de réir Paxinos and Watson (2013). Fuarthas Cannulas le haicrileach déadach a chloígh le trí scriúnna a cuireadh isteach sa cloigeann. Tugadh tréimhse aisghabhála seachtain 2 d'ainmhithe, agus láimhseáladh iad go laethúil chun daoine a láimhseáil mar gheall ar nósanna imeachta láimhseála agus insteallta a úsáideadh le linn tástála iompraíochta.

Fíorú socrúcháin Cannula.

Scrúdaíodh leagan amach na n-cannulas ag baint úsáide as TH-immunostaining chun a dheimhniú go raibh an VTA dírithe go cruinn. Níor cuireadh ach ainmhithe le socrúcháin chuí san áireamh in anailísí (méideanna grúpa deiridh: salanda a bhfuil taithí acu air n = 8; taithí naloxone n = 6). Rinneadh trí ainmhí bhreise a fuair instealltaí naloxone laistigh den VTA a bhí dírithe lasmuigh den VTA a ghrúpáil le chéile i ngrúpa insteallta “caillte”. Rinneadh anailís ar leithligh ar an ngrúpa caillte chun feidhmiú mar rialuithe anatamaíocha agus Mann-Whitney U baineadh úsáid as an tástáil chun iompraíocht a chur i gcomparáid leis an lá tástála deiridh le fir naloxone agus fir le taithí salanda.

Léiriú pERK comhoiriúnach cúplála a bhaineann le cúpláil

Dearadh turgnamhach.

Taispeánadh go bhfuil baint ag an gcaighean ina bhfaigheann fir taithí chúplála gníomhachtú MOR sa ghníomhaíocht VTA agus neural i VTA agus NAc (Balfour et al., 2004). Dá réir sin, feidhmíonn an comhshaol cúplála mar chiall choinníollach de thuarastal gnéis. Sa staidéar reatha, tástáladh an bhfuil gá le gníomhachtú MOR le linn taithí ghnéasaigh le haghaidh gníomhachtaithe néarach cneasaithe ina dhiaidh sin. Riaradh Naloxone nó saline go córasach (ip) 30 min roimh an socrú sa réimse cúplála agus tabhairt isteach ban glactha le haghaidh cúplála (taithí), nó roimh an ionramháil rialaithe a chuimsigh socrú sa chaighean láimhseála gan an bhean a chur i láthair (neodrach timpeallacht; Dá bhrí sin, cruthaíodh ceithre ghrúpa turgnamhacha: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, agus Exp NLX. Seachtain amháin i ndiaidh an tseisiúin chúplála deiridh, bhí leath na n-ainmhithe i ngach grúpa nochta don chaighean cúplála (fireannaigh Cait: leideanna coinníollacha gnéis) nó cage láimhseála (fireannaigh naive: leideanna neodracha / neodracha), ach níor nocht an leath eile aon leideanna agus ina ionad sin d'fhan siad sna cácaí baile (chun an abairt PERK bunlíne a chinneadh). Tháirg an paraidím thurgnamhach seo grúpaí 8: Naive Sal-No CUE, Naive Sal + CUE, Naive NLX-No Cue, Nive NLX + CUE, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 an ceann ach amháin Naive NLX-No Naive, n = 3). Bhí ainmhithe 10-15 perfused tar éis nochtadh CUE. Baineadh na hainmhithe rialaithe as na cáis bhaile agus rinneadh iad a fhuílleach i gcomhthráth.

Immunohistochemistry.

Rinneadh rannánú agus imdhíonhaiseimic mar a thuairiscítear thuas. Anseo, bhain muid úsáid as antasubstaint polyclonal coinín in aghaidh p42 agus P44 MAP Kinases ERK1 agus ERK2 (PK; 1: 4 000; Teicneolaíocht Chomharthaíochta Cell). Tá an phríomh-antasubstaint tréithrithe go forleathan sa litríocht (Roux agus Blenis, 2004; Murphy agus Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Thairis sin, chuir an t-easnamh ón bpríomh-antasubstaint cosc ​​ar an anailís ar imdhíontachtacht agus ar blot an Iarthair ar fhíochán inchinn francach dhá bhanda a nochtadh ag na meáchain mhóilíneacha chuí.

Anailís ar shonraí.

rinneadh cealla pERK-imdhíonta (-IR) a chomhaireamh i roinnt réigiún inchinn ag baint úsáide as feadán líníochta lucida ceamara a bhí ceangailte le Leica Micreascóp DMRD: NAc [croí (C) agus blaosc (S); 400 × 600 μm; cortex réamhbhunaitheach medial; mPFC; an t-achar clóscríofa taobh amuigh (LCA); prelimbic cortex (PL); cortex infralimbic (IL); 600 × 800 μm an ceann], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm), agus amygdala basolateral (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Rinneadh dhá chuid a chomhaireamh de réir réigiún na hinchinne agus ansin ríomhadh líon na gceall sna réimsí caighdeánacha anailíse mar líon na gceall in aghaidh an mm2. Rinneadh an dá chomhaireamh ar an meán in aghaidh an ainmhí chun acmhainní grúpa a ríomh. Rinneadh comparáid idir meánghrúpaí laistigh de ghrúpaí a raibh taithí ghnéasach nó grúpa naive orthu ag baint úsáide as ANOVA [bhealach: cóireáil drugaí (NLX nó Sal) dhá bhealach agus CUE (CUE nó gan CUE)] agus ina dhiaidh sin post hoc comparáidí ag baint úsáide as tástálacha suim Holm – Sidak nó Mann-Whitney nuair is cuí le leibhéal suntasach de p <0.05. I mblaosc NAc d’ainmhithe a raibh taithí ghnéasach acu, bhí treocht láidir ann i dtreo thábhacht na bhfachtóirí agus dá bhrí sin, rinneadh comparáidí pairwise chun grúpaí seile (Sal-No Cue) agus CUE saline (Sal + Cue) a chur i gcomparáid.

Íomhánna.

Gabhadh íomhánna digiteacha agus ceamara CCD (Macrofire, Optronics) ceangailte le a Leica micreascóp (DM5000B) le socruithe ceamara socraithe. Iompórtáladh íomhánna isteach i mbogearraí Adobe Photoshop 9.0. Níor athraíodh íomhánna ar bhealach ar bith ach amháin i gcás gile agus codarsnachta a choigeartú.

Torthaí

Athruithe a chruthaigh taithí gnéis i gcealla dopamine VTA

Mar thoradh ar thaithí ghnéasach tháinig laghdú ar mhéid dopamine VTA (Fig. 1A-C). Laghdaigh an taithí ghnéasach go mór an limistéar agus an imlíne ar chuid de chealla VTA TH-IR (limistéar: F(1,31) = 23.068, p <0.001; imlíne, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Bhí príomhéifeacht suntasach ama ann freisin (limistéar: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; imlíne, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) agus idirghníomhú suntasach idir taithí agus am (limistéar: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; imlíne, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Léirigh comparáidí Pairwise gur laghdaíodh go suntasach limistéar agus imlíne na gceall TH-IR 1 agus 7 d tar éis an lae deiridh d'iompar gnéasach in ainmhithe a bhfuil taithí ghnéasach orthu i gcomparáid le rialuithe gnéasacha naive [Fig. 1B, limistéar: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, imlíne: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. Scaipeadh éifeacht an iompair ghnéis nuair a leanadh leis an tréimhse staonadh luaíochta de réir mar a chuaigh méid soma na néaróin TH-IR ar ais go bunlíne 31 d tar éis an tseisiúin cúplála dheireanaigh (Fig. 1B, limistéar: p = 0.798; C, imlíne: p = 0.785). Níor braitheadh ​​athruithe ar thaithí gnéis i gciorclán ag aon cheann de na pointí ama (Fig. 1D). Ní raibh laghdú méid VTA dopamine soma ag brath ar sheisiúin chúplála laethúla, mar gur chruthaigh taithí chúplála le linn cúig sheisiún cúplála biweekly méid dopamine VTA laghdaithe (Fig. 2A,B, E – H, limistéar: p = 0.004; imlíne: p <0.001). I gcodarsnacht leis sin, níor chuir eispéireas gnéis isteach ar mhéid soma TH-IR sa substantia nigra (Fig. 2C, I – J, limistéar: p = 0.13; imlíne: p = 0.16) ná a athrú ó mhéid i néaróin VTA neamh-TH-IR in aice láimhe (Fig. 2D, E – H, limistéar: p = 0.46; imlíne: p =

Figiúr 1. 

Athruithe ionchasacha opioid opioid-mhéid ar néaróin dopamine VTA. A, Íomhánna ionadaíocha de néaróin dopamine VTA ó ainmhithe a bhfuil gnéis acu agus a bhfuil taithí acu, a thaispeánann an laghdú i méid áirithe 7 d tar éis an tseisiúin deiridh cúplála. Barra scála, 5 μm. Sonraí cainníochtúla a thaispeánann gur tharla laghdú suntasach ar an achar (B; i μm2) agus imlíne (C; i μm) de chealla dopamine VTA, 1 d (Naive, Exp; n = 6) agus 7 d (Naive, n = 5; Cait, n = 6), ach ní 31 d (Naive, n = 6; Cait, n = 8) tar éis cúplála deiridh, i gcomparáid le rialuithe gnéasacha naive (barraí baoide, bána). Laghdaíodh an limistéar go 84% i bhfireannaigh a bhfuil taithí acu i gcomparáid le rialuithe naive ag 1 nó 7 d. Laghdaíodh imlíne go 91.6 agus 90 i ngrúpaí a raibh taithí acu i gcomparáid le rialú ag 1 agus 7 d resp. Ní raibh aon éifeacht ar chiorclán (D). An plasticity cille dopamine sa limistéar (E) agus imlíne (F(b) a choisceadh ag naloxone (NLX, n = 8), ach ní salann (Sal, n Cóireáil 7 le linn cúplála, 7 d tar éis seisiún cúplála deiridh i gcomparáid le rialuithe gnéasacha naive (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Is ionann na sonraí agus ± SEM; léiríonn * difríocht mhór i gcomparáid le rialuithe gnéasacha naive an lá céanna (B, C(b) nó i gcomparáid le rialuithe naive gnéaschóireáilte le salanda agus le fireannaigh a bhfuil taithí acu ar nalxone (E, F).

Figiúr 2. 

Níor laghdaigh taithí ghnéasach méid éigin i néaróin dopamine subsiaint nigra nó i néaróin nondopamine VTA. Limistéar VTA TH-IR neuron soma (A; i μm2) agus imlíne (B; in μm) in ainmhithe gnéasacha naive (bán) agus a bhfuil taithí acu (dubh) a fuair taithí trí chúpláil dhá uair sa tseachtain seachas le linn laethanta as a chéile. Limistéar Subsantia nigra TH-IR soma (C) agus limistéar VTA neamh-TH-IR soma (\ tD) in ainmhithe gnéasacha naive (bán) agus ainmhithe a bhfuil taithí acu (dubh). Is ionann na sonraí agus ± SEM; Léiríonn * difríocht mhór i gcomparáid le rialuithe gnéasacha naive. Íomhánna ionadaíocha a thaispeánann néaróin TH-IR (donn) i VTA de ghnéasach naive (E), agus taithí (F(d) fir. G, H, Íomhá níos airde den néarón a léirítear leis an tsaighead isteach E agus F faoi ​​seach. Taispeántar néaróin Nissl-dhaite in gorm sna híomhánna seo. Íomhánna ionadaíocha a thaispeánann néaróin TH-IR i SN de ghnéas naive (I) agus a bhfuil taithí acu (J(d) fir. Barraí scála: E-J, 20 μm.

Tá laghdú gnéis-spreagtha ar mhéid na n-néaróin VTA VTA ag brath ar ghníomhachtú gabhdóirí opioideacha

Chuir an niacsón antagonist MOR neamh-dhínéiteach bac ar laghdú méid dobamine VTA rud éigin de bharr taithí ghnéasach, a riaradh roimh gach seisiún cúplála. Bhí tionchar suntasach ag cóireáil nalocsóin roimh sheisiúin chúplála ar an gceantar (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) agus treoshuite i dtreo éifeacht shuntasach ar imlíne (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Fuarthas idirghníomhaíocht shuntasach idir an taithí agus cóireáil naloxone don limistéar (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) agus imlíne (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Léirigh comparáidí Pairwise gur laghdaigh an taithí ghnéasach in ainmhithe cóireáilte salanda achar agus imlíne néaróin dopamine VTA 7 d tar éis an tseisiúin cúplála dheireanaigh i gcomparáid le fireannaigh ghnéasacha atá neamhchóireáilte le salanda (Fig. 1E, limistéar: p = 0.018; F, imlíne: p = 0.007). I gcodarsnacht leis sin, ní raibh ainmhithe atá cóireáilte go gnéasach naloxone éagsúil le hainmhithe naive atá cóireáilte ag naloxone (Fig. 1E, limistéar: p = 0.483; F, imlíne: p = 0.330). Ina theannta sin, laghdaíodh go mór méid na n-ainmhithe salanda a bhfuil taithí acu i gcomparáid le hainmhithe naloxone a bhfuil taithí acu (Fig. 1E, limistéar: p = 0.002; F, imlíne: p = 0.002). Bhí an éifeacht seo de naloxone sainiúil do thaithí ghnéasach, toisc nach raibh tionchar ag cóireáil nalocsóin ina n-aonar ar chill TH-IR i méid a bhí i bhfireannaigh naloxone atá cóireáilte go gnéasach i gcomparáid le rialuithe cóireáilte salanda (Fig. 1E,F). Thairis sin, ní raibh an éifeacht seo de naloxone ar laghdú de réir taithí a laghdaíodh ó thaobh méid mar gheall ar éifeachtaí naloxone ar iompar gnéasach, toisc nach raibh difríocht mhór idir iompraíocht cúplála idir fir nalocsóin-agus fireannaigh faoi chóireáil salanda, ach amháin ar feadh tréimhse níos faide chun cúpláil a thionscnamh tar éis ejaculation (eatramh iar-eachtaithe) i bhfireacha cóireáilte naloxone le linn an chéad seisiúin cúigiú agus cúigiú cúplála (p = 0.03 agus p = 0.004, faoi seach). Dhéileáil fireannaigh a raibh cóireáil déanta orthu sa tsláinte agus sa niceacón araon chuig ejaculation le linn gach ceann de na cúig sheisiún cúplála.

Caoinfhulaingt luach saothair moirfín atá bunaithe ar thaithí ghnéasach

Tá na héifeachtaí a bhíonn ag taithí ghnéasach ar mhéid dopamine VTA de réir ghníomh EOP sa VTA cosúil leis na cinn a thuairiscítear le haghaidh codlaidíní exogenous (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Dá bhrí sin, tástáladh an dtéann sé i bhfeidhm ar dhuaisíocht an mhoirfín codlaidíneach má tá plaisteachas dopamine VTA a spreagtar go nádúrtha. Go deimhin, ba chúis le taithí ghnéasach caoinfhulaingt ar luaíocht moirfín, cosúil le héifeachtaí codlaidíneach ainsealach (Russo et al., 2007). Theip ar fhir a bhfuil taithí ghnéasach acu CPP a fhorbairt le haghaidh dáileog moirfín 0.5 mg / kg; de bhrí gur chruthaigh fireannaigh ghnéasacha naive CPP don dáileog seo, mar a léiríodh trí níos mó ama a chaitheamh sa seomra péireáilte moirfín i gcomparáid leis an seomra péireáilte salanda le linn na tástála iar-thástála (Fig. 3; p = 0.039). Chaith an dá ghrúpa gnéasacha agus naíonacha a bhfuil taithí acu tréimhse ama i bhfad níos mó sa seomra péireáilte moirfín i gcomparáid leis an seomra péireáilte salanda le dáileoga níos airde de mhoirfín: 5.0 mg / kg (Fig. 3; Naive: p = 0.029; Exp: p = 0.012) agus 10.0 mg / kg (Fig. 3; Naive: p <0.001; Exp: p =

Figiúr 3. 

Éifeachtaí taithí ghnéasaigh ar luach saothair moirfín. Amanna a chaitear i ndlísheomraí salanda (Sal) nó i mbeirteanna moirfíneacha (Mor; 0.5, 5 nó 10 mg / kg) i rith an iar-thástála i ngnéas naive (Naive, n = 10 – 13) nó a bhfuil taithí aige (Exp, n = Fir 9-13. Sonraí arna gcur i láthair mar mheán ± SEM; Léiríonn * difríocht shuntasach i gcomparáid le seomra péireáilte laistigh de na hainmhithe céanna. NS, Ní suntasach.

Tá éascú ar iompraíocht cúplála a spreagann taithí gnéis ag brath ar ghníomhachtú gabhdóirí opioideacha

Taispeánann na torthaí go dtí seo go gcuireann néaróin dopamine VTA atá cosúil le héifeachtaí moirfín ainsealach nó féin-riaracháin hearóine plaisteacht de na gnáthaimh chúplála laethúla VTC le linn 5.Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Rinneamar hipitéisiú go bhfuil laghdú VTA dopamine ríthábhachtach maidir le foghlaim luaíochta agus go háirithe maidir le héascú a dhéanamh ar iompar gnéis a spreagann gnéas ó thaobh inspreagtha agus feidhmíochta de. Rinneadh an hipitéis seo a thástáil ag cur bac ar MOR ag baint úsáide as naloxone le linn cúplála agus scrúdú a dhéanamh ar na héifeachtaí ar éascaíocht iompraíochta gnéis a d'eascair as taithí ghnéasach le linn na cúig sheisiún cúplála laethúla. Cuirtear sonraí i láthair i Figiúr 4 don chéad uair agus don chúigiú seisiún cúplála amháin, mar is iad seo na sonraí is fearr a léiríonn éascaíocht taithí iompraíochta cúplála. Thairis sin, déantar éifeachtaí fadtéarmacha cóireála nalocsóin le linn na seisiún cúplála a thástáil maidir le héascú a dhéanamh ar éascú cúplála taithí, le linn tástála cúplála deiridh 1 seachtain níos déanaí. Figiúr 4A léiríonn an dearadh turgnamhach. Bhí móréifeacht shuntasach ag an seisiún cúplála ar gach paraiméadar d'iompar gnéis (feiceálacht mount: F(2,55) = 11.286, p <0.001; latency intromission: F(2,55) = 8.767, p <0.001; latency ejaculation: F(2,55) = 10.368, p <0.001) agus cóireáil naloxóin ar latencies le mount (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) agus intromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Léirigh comparáidí Pairwise go raibh tionchar ag cóireáil naloxone ar iompar gnéis le linn an chéad seasaimh cúplála toisc go raibh infhabhtáin i bhfad níos faide ag ainmhithe naloxone go dtí an chéad mount (p = 0.002) agus intromission (p = 0.002) i gcomparáid le rialuithe salanda ar an gcéad lá cúplála. D’eascair an éifeacht naloxone seo ar iompar gnéis tosaigh le taithí ghnéasach agus níor breathnaíodh é le linn aon cheann de na seisiúin cúplála ina dhiaidh sin (Tábla 1). Ina theannta sin, níor chuir riarachán naloxone roimh gach ceann de na cúig sheisiún cúplála cosc ​​ar éascaíocht tosaigh ar iompar gnéasach le taithí ghnéasach. I gcomhréir le héifeachtaí athneartaithe an taithí ghnéasaigh, léirigh fireannaigh faoi chóireáil salanda gur tharla laghdú ar a ngléasanna chun mount (Fig. 4B; p Ionfhabhtú (0.032)Fig. 4C; p = 0.033) agus ejulation (Fig. 4D; p <0.001) le linn an chúigiú seisiún cúplála i gcomparáid leis an gcéad seisiún cúplála, a léirigh gur éascaíodh iompar gnéasach. Ar an gcaoi chéanna, léirigh fireannaigh a ndearnadh cóireáil orthu le naloxón latencies i bhfad níos giorra le gléasadh (Fig. 4B; p <0.001), intromission (Fig. 4C; p <0.001), agus ejaculation (Fig. 4D; p = 0.017) ar an gcúigiú i gcomparáid leis an gcéad lá. Ina theannta sin, ní raibh difríocht idir fir fhireacha naloxone agus rialuithe salanda in aon cheann de na teagmhais le linn an chúigiú seisiún cúplála.

Figiúr 4. 

Tá ról ríthábhachtach ag opioids ingineacha maidir le héascú a dhéanamh ar iompar gnéis a éascaíonn taithí. A, Dearadh turgnamhach. B-D, Paraiméadair iompraíochta gnéis d'fhir a bhfuil cóireáil déanta orthu le salanda (Sal, barraí bána, n = 11) nó naloxone (NLX; barraí dubha, n = 12) le riarachán sistéamach. Tá na sonraí a thaispeántar latency chun mount (B; soicind), intromission (C; soicind), agus ejaculation (D; soicind) ar laethanta 1 agus 5 de chúig lá as a chéile de chúpláil. Ina theannta sin, taispeántar sonraí don tástáil cúplála deiridh, 7 d tar éis an chúigiú seisiún cúplála. Cuirtear sonraí i láthair mar mheán ± SEM; léiríonn + difríocht mhór idir laethanta 1 agus 5 laistigh den chóireáil; léiríonn * difríocht mhór idir lá tástála agus lá 5 laistigh den chóireáil; # léiríonn sé difríocht shuntasach idir grúpaí naloxone agus salanda laistigh den lá.

Féach an tábla seo: 

Tábla 1. 

Riaradh Naloxone sula ndéantar cúpláil ar theagmhais mhéadaithe chun mount agus intromission ach amháin ar an gcéad lá den chúpláil

I gcodarsnacht leis sin, chuir cóireáil naloxone le linn seisiúin taithí gnéis isteach ar éascú a dhéanamh ar éascaíocht spreagúil iompair ghnéasach ar an lá tástála cúplála deiridh. Rinneadh an lá tástála 7 d tar éis seisiún cúplála deiridh in éagmais insteallta naloxone. Léirigh fireannaigh rialaithe cóireáilte salanda éascú éascaithe taithí ghnéasach ar iompar gnéis. Go sonrach, ní raibh difríochtaí idir na huainithe a bhí i gceist le suiteáil, cur isteach agus ejacú idir an cúigiú seisiún cúplála agus an lá tástála deiridh (Fig. 4B-D). De bharr gur léirigh fireannaigh neacónón-cóireáilte méadú suntasach ar theagmhais chun mount (Fig. 4B; p = 0.033), intromission (Fig. 4C; p = 0.036) agus ejulation (Fig. 4D; p = 0.049) ar an lá tástála i gcomparáid leis an gcúigiú seisiún cúplála. Chomh maith leis sin, ar an lá tástála, measadh go raibh ainmhithe nalocsaineacha níos moille ná mar a bhí ag fireannaigh faoi chóireáil salanda mar a thaispeántar le hintréimhsí níos faide chun mount (Fig. 4B; p = 0.017) agus intromission (Fig. 4C; p = 0.043). Dá bhrí sin, chuir cóireáil naloxone bac ar chothabháil, ach ní ar fhorbairt tosaigh, éascaíocht taithí-spreagtha ar iompar gnéasach. Léiríonn na torthaí seo ról criticiúil do thrédhearcacht dopamine VTA arna spreagadh ag EOP ar léiriú fadtréimhseach ar iompraíocht luaíochta nádúrtha.

Rinneadh roinnt turgnamh rialaithe breise chun a dheimhniú gur tharla éifeachtaí imshuídóra an opioid ar atreisiú fadtéarmach ar iompar gnéasach neamhspleách ar easpa riaracháin naloxone ar an lá tástála cúplála deiridh (Fig. 5A,B), maidir le cailliúint éascaíochta cúplála fadtéarmacha a chailliúint, ach ní gearrthéarmach (\ tFig. 5E,F), ní ba chúis le nochtadh laethúil ar naloxone amháin (Fig. 5C,D), agus nárbh iad ba chúis le cailliúint luaíochta ghnéasaigh i bhfireacha neacónónchóireáilte (Fig. 5G,H). Ar dtús, chun a thaispeáint nach raibh iompar gnéis athraithe ar an tástáil chúplála dheiridh mar gheall ar easpa nalocsóin, riaradh naloxone nó saline ar an lá tástála cúplála deiridh d'ainmhithe a fuair cúpláil le naloxone agus taithí ghnéasach faighte acuFig. 5A). Bhí príomhthionchar suntasach ag an lá cúplála ar éigeandálaí chun mount (Fig. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) agus intromission (Tábla 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Ní raibh aon éifeacht mhór ag an lá cúplála ar an gclaonadh chun ejaculation (Tábla 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Cosúil le cur síos air thuas, ní raibh aon tionchar ag cóireáil naloxone le linn cúplála ar éascú an iompair ghnéasaigh le linn na gcúig chéad seisiún taithí gnéis. Léirigh an dá ghrúpa (grúpaí cóireáilte salanda agus naloxone arna gcinneadh ag cóireáil a fuarthas le linn na tástála cúplála deiridh; an dá cheann a fuarthas naloxone le linn cúplála) iompar gnéis éascaithe ar an lá 5 i gcomparáid leis an lá 1 agus léirigh siad go raibh na héadachtaí ba ghiorra go dtí an chéad mount (Fig. 5B; salanda: p = 0.033; nalocsón: p = 0.014) agus intromission (Tábla 2; salanda: p = 0.034; nalocsón: p = 0.026). Bhí tréimhsí níos faide ag ainmhithe a fuair naloxone nó salanda ar an lá tástála cúplála deiridh (Fig. 5B; salanda: p = 0.018; nalocsón: p = 0.029) agus intromission (Tábla 2; salanda: p = 0.019; nalocsón: p = 0.020) i gcomparáid leis an gcúigiú lá de thaithí cúplála. Dá bhrí sin, ní raibh tionchar ag riaradh nalocsóin nó salanda ar an lá tástála díreach roimh an cúpláil ar thionchar cóireála nalocsóin le linn seisiún taithí gnéis agus bhí laghdú ar éascaíocht fhadtéarmach iompair ghnéasach mar an gcéanna le hainmhithe nach bhfuair aon instealladh ar lá na tástála cúplála deiridh (Fig. 4).

Figiúr 5. 

Tá opioids ingineacha tábhachtach i gcur in iúl fadtréimhseach éascaithe taithí iompraíochta gnéis. A, Dearadh turgnamhach le haghaidh turgnaimh chun éifeacht chóireáil NLX ar lá tástála. B, Laigneacht a shuí ar laethanta 1 agus 5 de chúig lá as a chéile de chúpláil agus lá tástála cúplála deiridh (Tástáil) tar éis insteallta salanda (liath) nó naloxone (dubh). Is ionann na sonraí agus ± SEM. Léiríonn * difríocht mhór idir an lá 1 agus an lá 5 laistigh den chóireáil. # léiríonn difríocht shuntasach idir lá na tástála agus Lá 5 laistigh den chóireáil. C, Dearadh turgnamhach chun turgnamh a dhéanamh chun éifeacht réamhchóireála naloxone a thástáil gan taithí ghnéasach ar iompar cúplála. D, Mount latency ar an lá tástála cúplála deiridh, laethanta 7 tar éis XNUM lá de instealladh salanda nó naloxone in éagmais cúplála. Is ionann na sonraí agus ± SEM. E, Dearadh turgnamhach le haghaidh turgnaimh chun tástáil a dhéanamh ar an raibh tionchar ag cóireáil naloxone ar thaispeántas gearrthéarmach iompar gnéis éascaithe in ainmhithe a bhfuil taithí ghnéasach acu. F, Mount latency ar an lá 1 agus an lá 5 de chúig lá as a chéile de chúpláil agus lá tástála cúplála deiridh, 1 lá tar éis an lae 5 i láthair instealladh saline (liath) nó naloxone (dubh). Is ionann na sonraí agus ± SEM. Léiríonn * difríocht mhór idir an lá 1 agus an lá 5 laistigh den chóireáil. G, Dearadh turgnamhach le haghaidh turgnaimh chun tástáil a dhéanamh ar cé acu a chuir cóireáil naloxone bac ar éifeachtaí luachmhara iompraíochta gnéis. H, Am caite ag cúpláil seomra péireáilte (i soicindí) le linn an réamhthrialach (bán) agus iar-thástála (dubh) d'ainmhithe a fhaigheann nalocsón nó salann sula ndéantar iad a chúpláil. Is ionann na sonraí agus ± SEM; Léiríonn * difríocht shuntasach i gcomparáid leis an leithscéal.

Féach an tábla seo: 

Tábla 2. 

Is iad na sonraí a thaispeántar ná teagmhais maidir le hionsú agus ejacú (soicindí) ó thurgnaimh rialaithe a rinneadh chun a chinneadh gur tharla éifeachtaí bacainní MOR ar chaillteanas atreisiú fadtéarmach ar iompar gnéasach neamhspleách ó easpa riaracháin naloxone ar an lá tástála cúplála deiridh

Chun a fháil amach an raibh sé mar chóireáil naloxone nuair a bhí sé péireáilte le taithí ghnéasach agus nár athdhéantar é chun naloxone per se ba chúis le lagú iompair ghnéasaigh 7 d tar éis na cóireála deiridh, fuair ainmhithe gnéasacha naive cúig instealladh laethúil de instealltaí naloxone nó saline roimh an tástáil cúplála dheiridh 7 d níos déanaí (Fig. 5C). Níor braitheadh ​​aon difríochtaí suntasacha le haghaidh aon pharaiméadair cúplála idir grúpaí réamhshaothraithe salanda agus naloxone (Fig. 5D; cánachas; latency intromission: salanda 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; latency ejaculation: salanda 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Tugann na torthaí seo le fios nach leor naloxone ina n-aonar chun iompraíocht ghnéasach ina dhiaidh sin a athrú, cosúil le heaspa éifeachtaí naloxone ina n-aonar ar thrédhearcacht dobamine VTA.

Déanaimid hipitéisiú go gcuireann cóireáil naloxone le linn taithí ghnéasaigh isteach ar chur in iúl fadtéarmach éascaithe gnéis a éascú ar ghnéas. Chun é seo a thástáil tuilleadh, rinneadh tástáil ar chóireáil naloxone le linn cúplála ar iompar gnéasach ina dhiaidh sin le linn tástála cúplála deiridh, nár seoladh ach 1 d tar éis cúplála deiridh (dearadh turgnamhach; Fig. 5E). Bhí mórthionchar suntasach ag an lá cúplála ar shliabh (Fig. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) agus latencies intromission (Tábla 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Ní raibh aon phríomhéifeacht suntasach ag an lá ar latency ejaculation (Tábla 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Cosúil leis an méid thuasluaite, léirigh gach fear (in ainneoin na cóireálacha salanda nó naloxone) go n-éascaítear iompar gnéis le linn na gcúig sheisiún taithí gnéis a léirítear le hoiléirithe a bhí i bhfad níos giorra chun mount (Fig. 5F; salanda: p = 0.002; nalocsón: p = 0.018) agus intromission (Tábla 2; salanda: p = 0.006; nalocsón: p = 0.009) ar an lá 5 i gcomparáid leis an lá 1. Ar an gcaoi chéanna, léiríodh iompar gnéis éascaithe ar lá na tástála i gcomparáid leis an lá 1 a léirítear le hoiléirithe i bhfad níos giorra chun mount (Fig. 5F; salanda: p = 0.001; nalocsón: p = 0.020) agus intromission (Tábla 2; salanda: p = 0.004; nalocsón: p = 0.009). Níos tábhachtaí fós, níor chuir cóireáil naloxone le linn cúplála isteach go mór ar éascaíocht ghnéasach gnéas-éascaithe taithí gnéis nuair a tástáladh 1 d é tar éis taithí gnéis, neamhspleách ar chóireáil naloxone ar an lá tástála cúplála deiridh seo.

Mar fhocal scoir, rinneamar tástáil ar an bhféidearthacht go bhfuil éifeachtaí maolaitheacha naloxone ar léiriú fadtéarmach iompraíocht ghnéasach éascaithe mar gheall ar éifeacht blocála naloxóin ar airíonna sásúla an iompair ghnéasaigh. Mar sin féin, níor athraigh naloxone a tugadh díreach roimh cúpláil foirmiú CPP le haghaidh cúplála (Fig. 5G), ag moladh nár athraigh cóireáil naloxone luach saothair gnéis. Bhí grúpaí suntasacha cóireáilte salanda agus naloxone araon ina CPP suntasach d'iompraíocht ghnéasach mar a léiríodh le ham méadaithe go mór a chaitear i seomra comhphéinteáilte (Fig. 5H; salanda: p = 0.038; nalocsón: p = 0.002) i rith na hiar-tástála i gcomparáid leis an leithscéal. Dá bhrí sin, ní théann a n-éifeacht dhochrach ar naloxone ar iompar gnéis éascaithe a choimeád trí bhlocáil a dhéanamh ar an luach saothair a bhaineann le hiompar gnéasach.

Braitheann éascú ar iompar gnéasach ar ghníomh EOP sa VTA

A dheimhniú go ngníomhóidh EOP go sonrach sa VTA chun éascú a dhéanamh ar éascú fadtéarmach ar iompar gnéasach, agus an dearadh turgnamhach atá leagtha amach i Figiúr 3A athdhíontaíodh le insiltí naloxone laistigh den VTA seachas instealltaí sistéamacha. Bhí na torthaí comhionann le riarachán sistéamach a bhfuil cur síos air thuas. Bhí príomhthionchar suntasach ag an lá cúplála ar gach paraiméadar d'iompar gnéis (Fig. 6A, cuir chineálacht: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, latency intromission: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, latency ejaculation: F(2,33) = 5.309, p Cóir 0.010) agus cóireáil naloxone laistigh den VTA ar éigeandálaí chun mount (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) agus intromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Níor chuir naloxone laistigh den VTA cosc ​​ar an éascaíocht tosaigh a rinneadh ar éascaíocht a dhéanamh ar iompar gnéis le linn an 5 d de chúpláil, mar a léirigh fireannaigh faoi chóireáil naloxone laghduithe ar mhaistíní (Fig. 6A; p = 0.001), intromission (Fig. 6B; p <0.001), agus ejaculation (Fig. 6C; p = 0.001) ar an lá 5 i gcomparáid leis an lá 1. Ní raibh an difríocht idir fireannaigh neacónóin agus fireannaigh faoi chóireáil salanda ar an gcúigiú lá de chúpláil in aon cheann de na teagmhais. D’fhulaing cóireáil naloxone laistigh den VTA, cosúil le riarachán sistéamach, méadú suntasach ar mount (Fig. 6A; p <0.001) agus latencies intromission (Fig. 6B; p <0.001) ar an gcéad lá cúplála i gcomparáid le fireannaigh a ndearnadh cóireáil seile orthu, nár breathnaíodh le linn seisiúin cúplála ina dhiaidh sin (nuair nach raibh difríocht idir fireannaigh a ndearnadh cóireáil naloxóin agus seile orthu). Breathnóireacht amháin gan choinne a bhí ann sa turgnamh seo, nár léirigh fireannaigh a raibh cóireáil seile acu éascaíocht shuntasach ó thaobh staitistice de latencies mount nó intromission (mar a léiríodh i ngach turgnamh a thuairiscítear thuas), agus níor giorraíodh ach latency ejaculation ar an gcúigiú lá i gcomparáid leis an gcéad lá. (seile: p =

Figiúr 6. 

Déanann opioids ingineacha sa VTA idirghabháil éascaithe ó thaithí a éascú ar iompar gnéasach agus ar a chothabháil fhadtéarmach. Paraiméadair iompraíochta gnéis d'fhir a bhfuil cóireáil déanta orthu le salanda (Sal, barraí bána, n = 8) nó NLX (barraí dubha, n = 6) le riarachán laistigh den VTA. Tá na sonraí a thaispeántar latency chun mount (A), intromission (B), agus ejaculation (C) ar laethanta 1 agus 5 de chúig lá as a chéile de chúpláil. Ina theannta sin, taispeántar sonraí don lá tástála cúplála deiridh, 7 d lá dar gcionn 5 in éagmais insteallta salanda nó naloxone. Is ionann na sonraí agus ± SEM; léiríonn + difríocht mhór idir laethanta 1 agus 5 laistigh den chóireáil; léiríonn * difríocht mhór idir lá tástála agus lá 5 laistigh den chóireáil; # léiríonn difríocht mhór idir grúpaí naloxone agus Sal laistigh den lá. Léaráidí sceidealta de ranna VTA corónacha (H, −4.60; I, −5.00; J, −5.25 ó bregma) a thaispeánann suíomhanna insteallta laistigh de VTA do gach ainmhí i Turgnamh 5 (salann; bán; naloxone, dubh; ag úsáid líníochtaí teimpléad ó Léarscáileanna Brain Swanson (Swanson, 2004). Bhí Cannulas déthaobhach, ach léirítear láithreacha insteallta go haontaobhach ar mhaithe le cur i láthair éasca. fr, retroflexus Fasciculus; ML, Medial lemniscus; SN, subsia nigra.

Chuir cóireáil naxolone laistigh den VTA bac ar chothabháil an iompair ghnéasaigh éascaithe a breathnaíodh i bhfireannaigh a bhfuil taithí ghnéasach orthu, cosúil le héifeachtaí naloxone sistéamaigh. Go sonrach, ar an lá tástála deiridh bhí tréimhsí níos faide ag fireannaigh a raibh cóireáil déanta orthu arFig. 6A; p = 0.011), intromission (Fig. 6B; p = 0.010), agus ejulation (Fig. 6C; p = 0.015) i gcomparáid lena gcúigiú seisiún cúplála agus i gcomparáid leis an bhfear cóireáilte salanda ar an lá tástála deiridh (Fig. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). I gcodarsnacht leis sin, ní raibh aon difríocht idir ainmhithe agus cóireálacha salanda i rith na hócáide chun mount agus intromration idir an lá tástála deiridh agus an lá 5 cúplála. Bhain na héifeachtaí seo go sonrach le seachadadh naloxone chuig an VTA, mar fhir a raibh suíomhanna téimh iontu in aice láimhe ach nár dhírigh ar an VTA (Fig. 6D; n = 3) a thaispeánann éascaíocht fhadtéarmach d'iompar gnéasach cosúil le rialuithe cóireáilte salanda (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 agus difriúil go mór i gcomparáid le hainmhithe naloxone laistigh den VTA ar an lá tástála cúplála deiridh (ML, IL: p = 0.029; EL: p =

Tá gá le gníomh EOP le haghaidh gníomhachtaithe néaróg cneasaithe de bharr gnéis-choibhneasta

Bunaithe ar na torthaí go dtí seo, rinneamar hipitéisiú go bhfuil gníomhachtú EOP i VTA le linn taithí cúplála agus laghdú méid VTA ina dhiaidh sin ríthábhachtach chun soghabhrú dreasachta a shannadh do spreagthaigh luacha saothair a bhaineann leo agus, dá bhrí sin, cothabháil an éascaithe d'iompar gnéasach. Chun an hipitéis seo a thástáil, scrúdaíodh éifeachtaí blocáil gabhdóirí opioid le linn taithí cúplála ar ghníomhaíocht néarógach a d'eascair as nochtadh ina dhiaidh sin ar leideanna comhthéacsúla coinníollacha ar luaíocht ghnéasach (leideanna comhthéacsúla a bhaineann le gnéis). Bhí ainmhithe gnéis naive nochta freisin do leideanna comhshaoil, ach ní raibh baint acu seo le taithí cúplála roimhe seo, mar sin ba leideanna neodracha iad. Mar fhocal scoir, socraíodh leibhéil bhunlíne PERK i ngrúpaí rialaithe gnéis agus rialaithe naive a d'fhan sa chaighean baile agus nár nocht aon leideanna (-Na chue). Torthaí roimhe seo a dhaingniú agus a leathnú (Balfour et al., 2004), nochtadh do leideanna comhthéacsúla a bhaineann le luaíocht ghnéas roimhe sin méadú suntasach ar an abairt PERK i bhfireannaigh a bhfuil taithí ghnéasach orthu sa NAc (Fig. 7) agus mPFC (Fig. 8A-C), ach ní raibh sé ina chúis le gníomhachtú neuronal sa BLA (Fig. 8D) nó CPu (ní thaispeántar sonraí). Bhí príomhthionchar na risíochta ar an gciwán i gcroílár NAc (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), agus PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), agus cóireáil naloxone i gcroílár NAc (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), agus PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Bhí idirghníomhú suntasach i gcroílár NAc (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), agus IL (F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Ar an gcéad dul síos, tháinig méadú suntasach ar nochtadh PERK in ainmhithe a bhfuil taithí acu ar shaothrú salanda (nochtadh Sal + Cue) i gcomparáid le rialuithe nár nocht aon leideanna agus a tógadh ón gcaighean baile (Exp Sal-No Cue) i gcroílár NAcFig. 7A; p <0.001), agus fo-ranna mPFC ACA (Fig. 8A; p = 0.001), PL (Fig. 8B; p = 0.003), agus IL (Fig. 8C; p = 0.029). I gcodarsnacht leis sin, i n-ainmhithe sainghníomhacha salanda, ní raibh nochtadh do na leideanna comhthéacsúla, nach raibh bainteach le luach saothair gnéasach, ina gcúis le pár in aon cheann de na limistéir inchinne (Naive Sal + Cue i gcomparáid le Sal-No Cue naive; Figs. 7, 8), ag léiriú go bhfuil ionduchtú PERK sonrach do nochtadh na leideanna a bhaineann le taithí gnéis. Ina theannta sin, níor athraigh an taithí ghnéasach amháin an slonn bunlíne in aon cheann de na réigiúin inchinne, mar nach raibh aon difríochtaí idir grúpaí a tógadh ó chásanna an tí, cibé acu naive nó gnéasach iad, agus a caitheadh ​​le salanda nó nalocsón.

Figiúr 7. 

Tá gá le gníomh opioid inginiúil le haghaidh gníomhachtaithe néarach i NAc a tharlódh de bharr leideanna coinníollaithe a bhaineann le gnéas. Líon na gcealla pERK-IR in aghaidh an mm2 i gcroílár an núicléas accumbens (A) agus an bhlaosc (B(b) in ainmhithe atá gnéasach naive (bán) agus a bhfuil taithí acu (Exp; dubh) a ndearnadh réamhchóireáil orthu le NLX sistéamach nó le salanda (seisiúin) le linn seisiún cúplála (fireannaigh Cait) nó seisiúin láimhseála (fireannaigh naive). Bhí grúpaí nochta do leideanna comhthéacsúla (Cue), ar leideanna cúplála iad a bhí i bhfear Exp agus leideanna neodracha in ainmhithe Naive, nó a tógadh ó chásanna an tí (No Cue; léirithe ag easpa lipéid Cue). Cuirtear sonraí i láthair mar mheán ± SEM; * léiríonn sé difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe nach bhfuil cóireáil déanta orthu de bharr saline (Naive Sal-No Cue agus Exp Sal-No Cue); # léiríonn difríocht shuntasach i gcomparáid leis an ngrúpa Cait atá faoi lé an Chóireáilte (Sal Sal + Cue). Íomhánna ionadaíocha de chealla pERK-IR in aghaidh an mm2 i gcroílár NAc d'fhir a bhfuil taithí ghnéasach acu le Sal (C, D) nó NLX (E, F(a) a tógadh ón gcaighean baile (Uimh. Cue, C, E), nó a bhí nochta do na leideanna comhthéacsúla a bhaineann le cúpláil (Cue; D, F). N = 4 gach grúpa ach amháin Naive NLX (Gan Cue), n = 3. ac, Anterior commissure. Barra scála, 100 μm.

Figiúr 8. 

Na héifeachtaí a bhíonn ag naloxone ar léiriú pERK cúpláilte-spreagtha i sprioc-réigiúin VTA eile. Líon na gcealla pERK-IR in aghaidh an mm2 in ainmhithe gnéasacha naive (bán) agus a bhfuil taithí acu (Exp; dubh) a ndearnadh réamhchóireáil orthu le NLX sistéamach nó le salanda (seisiúin) le linn seisiún cúplála agus a bhí nochta do na leideanna comhthéacsúla (CUE) nó do chaighean tí (gan aon leideanna) sa ACA (A), PL (B), IL (C), agus BLA (D). Ciallaíonn sonraí meánmhéide EM SEM; * léiríonn sé difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe nach bhfuil cóireáil déanta orthu de bharr saline (Naive Sal-No Cue agus Exp Sal-No Cue); # léiríonn difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe gnéas-nochta neamh-nochta le ciúb (Naive Sal + Cue).

Mar thacaíocht lenár hipitéis, chuir cóireáil choinníollach a bhaineann le gnéis laghdú suntasach ar chóireáil naloxone le linn taithí gnéis. Ní raibh difríocht idir an abairt PERK sna fireannaigh seo a bhfuil taithí acu ar nalxone agus a bhfuil cóireáil orthu (Exp NLX + Cue) ón slonn bunlíne in aon cheann de na grúpaí rialaithe gnéis naive nó a bhfuil taithí acu a tógadh ó chásanna an bhaile (Naive Sal-No Cue nó Naive NLX- Gan Cue). Ina theannta sin, bhí an abairt PERK sa bhfear a bhfuil taithí acu ar an nealónón-nochta (ciumhaicín Exp NLX + Cue) i bhfad níos ísle i gcomparáid le hainmhithe a bhfuil taithí acu ar shaothrú salanda (Sal Sal + Cue) i gcroílár NAc (Fig. 7A; p = Fo-ailt 0.002) agus mPFC (Fig. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p =

I mblaosc NAc, níor thug an anailís dhá bhealach ANOVA éifeachtaí suntasacha staitistiúla ar na fachtóirí a bhí ag nochtadh ciúise agus cóireáil naloxone. Mar sin féin, léirigh comparáid pairwise gur spreag nochtadh ciúine PERK sa ghrúpa gnéas-taithí cóireáilte le salanda (Exp SAL + Cue) i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe naive Saline atá nochta ag cue (Fig. 7B; Ciúb Naive SAL-No: p =

Plé

Léiríonn an staidéar reatha gurbh é EOP a bhí ag gníomhú sa VTA le linn iompar gnéis, iompraíocht luaíochta nádúrtha, laghdú láidir ach neamhbhuan ar chealla dopamine VTA. Níor breathnaíodh an laghdú ar mhéid soma i néaróin neamh-dopamine VTA, ná i néaróin dopamine sa tsubstaint in aice láimhe, a thugann le tuiscint go raibh an t-athrú seo sonrach do chealla dopamine VTA. Is cosúil go bhfuil an plaisteacht dopamine VTA seo cosúil leis an bplaisteacht a spreagann nochtadh codlaidíneach ainsealach (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) agus ba chúis le caoinfhulaingt comhchosúil le luach saothair codlaidíneach (moirfín) exogenous. Léiríomar go bhfuil VSE dopamine plasticity ríthábhachtach maidir le hiompar fadtéarmach (cothabháil) ach ní gearrthéarmach (forbairt), iompraíocht ghnéasach agus gníomhaíocht néarógach a bhaineann le ciúnas (pERK) i sprioc-réigiúin VTA: NAc agus mPFC. Léiríonn na torthaí seo ról do phlaisteacht dopamine VTA sa léiriú fadtréimhseach ar an saighneacht dreasachta de leideanna luach saothair nádúrtha nó de chuimhne luaíochta.

Tá sé doiciméadaithe go maith mar thoradh ar thaithí ghnéasach go n-éascaítear iompar gnéis ina dhiaidh sin, lena n-áirítear tosú níos tapúla ar thionscnamh cúplála agus ar fheidhmíocht mhéadaithe (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Coinnítear éascú nó treisiú ar iompar gnéasach ar feadh 28 d ar a laghad tar éis cúplála (Pitchers et al., 2012). Ina theannta sin, tá sé léirithe go bhfuil iompar gnéis agus leideanna oiriúnaitheacha ag tuar ar luaíocht gnéis mar chúis le hionadú MOR sa VTA agus gníomhachtú neuronal a aslú ar fud an chórais mesolimbic, lena n-áirítear i ngutháin VTA (dopamine agus nondopamine), NAc, PFC, agus BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Is néaróin dopamine VTA seanbhunaithe é agus tá ról criticiúil aige i bhfoghlaim agus i leith na saighneachta dreasachta de spreagthaí a bhaineann le luach saothair (Berridge agus Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) agus tá siad ríthábhachtach maidir le tuar luaíochta (Schultz, 2010). Leathnaíonn na torthaí reatha ár n-eolas reatha trí léiriú go bhfuil neuroplasticity VTA a spreagann luach saothair ríthábhachtach do na feidhmeanna seo, agus tá sé ag brath ar ghníomhachtú MOR ag EOP sa VTA. Níl sé ar eolas faoi láthair agus is é EOP an ligand MOR a fheidhmíonn sa VTA le linn iompar gnéis fir. Cé go bhfuil baint ag or endorphin agus enkephalin araon le spreagadh dreasachta do threisitheoirí bia (Hayward et al., 2002), tá sé seo le bunú i gcónaí d'iompar gnéasach fireann. Tá sé léirithe againn roimhe seo nach ngníomhófar néaróin end-endorphin le linn cúplála, agus nach bhfuil méaduithe ar POMC mRNA; dá bhrí sin, ag tabhairt le fios nach bhféadfadh β endorphin an EOP criticiúil a ghníomhaíonn sa VTA le linn cúplála (Davis et al., 2007). Bhí an plaisteacht dopamine VTA seo bunriachtanach do ghníomhaíocht néarach sa mPFC, NAc, agus VTA tar éis nochtadh do leideanna timpeallachta a thuar ar luaíocht ghnéasach. Ina theannta sin, bhí VSE dopamine plasticity ríthábhachtach maidir le léiriú fadtréimhseach ar thionscnamh agus ar fheidhmíocht mhéadaithe d'iompar gnéasach. I gcodarsnacht leis sin, ní raibh gá le neuroplasticity VTA de bharr taithí ghnéasaigh le haghaidh freagra fathach mar luach saothair gnéis (arna chinneadh ag CPP) agus d'fhan éascaíocht ghearrthéarmach spreagadh agus feidhmíocht ghnéasach (le linn taithí gnéis nó 1 d níos déanaí) in ainneoin ainneoin MOR MORGE le linn cúplála (Mehrara agus Baum, 1990). Ina áit sin, tugann na sonraí le fios go gcuireann neuroplasticity dopamine VTA an téarma níos faide i bhfeidhm (7 d tar éis na taithí gnéis deiridh; Pitchers et al., 2012(d) léiriú ar “luach saothair” luach saothair gnéis agus freagairtí spreagtha níos mó ar leideanna cúplála (Miller agus Baum, 1987; Berridge agus Robinson, 1998).

Léirigh ainmhithe a bhfuil taithí acu orthu tras-chaoinfhulaingt le luach saothair moirfín, cosúil leis na héifeachtaí a bhíonn ag rith rothaí i lucha, iompraíocht luachmhar nádúrtha eile, éifeacht atá coiscthe le cóireáil naloxone (Lett et al., 2001, 2002agus a chinneadh go mbeidh sé ag brath ar thrédhearcacht dopamine VTA (torthaí reatha). Cosúil le duaiseanna nádúrtha, bíonn laghdú neamhbhuan ar mhéid dopamine VTA i gceist le nochtadh arís agus arís eile do na codlaidíní moirfín nó hearóin.Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Ina theannta sin, bíonn nochtadh luaineachta le tréimhsí gearra aistarraingthe ina chúis le caoinfhulaingt luaíochta, mar a bhaineann le dáileoga níos airde de dhrugaí a bheith ag teastáil chun cumainn luaíochta a chruthú (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), agus is cúis le hainmhithe féin-riartha iontógáil drugaí a mhéadú (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Dá réir sin, gníomhaíonn EOP agus opiates ar fhoshraitheanna néata coiteanna chun caoinfhulaingt luaíochta a spreagadh le linn aistarraingt luath, a d'fhéadfadh meicníocht chúiteach homeostatic a léiriú chun gníomhú in aghaidh spreagadh trí athnochtadh (Koob agus Le Moal, 2005). I gcodarsnacht leis sin, le linn staonadh ó dhrugaí codlaidíneach fadtéarmacha, déantar an chaoinfhulaingt a aisiompú chuig íogaireacht maidir le hairíonna luachmhara an druga (Harris agus Aston-Jones, 2003; Aston-Jones and Harris, 2004; Harris agus Gewirtz, 2004). Is díol spéise é go bhfuarthas go raibh tras-íogrú i gceist le taithí gnéis ina dhiaidh sin agus 7-28 d mar gheall ar luaíocht síceaspaitheach (Pitchers et al., 2010a(b), atá ag brath ar chur in iúl deltaFosB cúplála agus ar ghabhdóir dopamine gníomhachtú 1 sa NAc (Pitchers et al., 2013). Dá bhrí sin, is cúis le taithí ar luach saothair codlaidíneach agus íogaireacht luaíochta síceaspaoinigh atá i gceist le taithí luaíochta ghnéasaigh, cé go bhfuil tástáil le déanamh fós ar thréimhse staonadh níos faide ar chaoinfhulaingt luach saothair moirfín. Is dóigh linn gur féidir na héifeachtaí eile seo ar luaíocht drugaí a idirghabháil trí chineálacha difriúla plaisteachta néarach i réimsí difriúla an chórais mesolimbic: Idirghníomhaíocht VTA EOP agus plasticity dopamine idirghabháil an lamháltas luaíocht codlaidíneach (staidéar reatha), ach rialaíonn NAc deltaFosB íogrú síceaspaitheach (Pitchers et al., 2013). Is féidir leis an dá imeacht seo cur le méaduithe ar ghlacadh drugaí (Ahmed agus Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Ní fios fós cad iad na meicníochtaí móilíneacha trína dtéann EOP i bhfeidhm ar néaróin dopamine an VTA le linn iompraíochta luaíochta nádúrtha. Tá an cosán IRS2-Akt-mTORC2 ina mhór-idirghabhálaí de mhéid laghdaithe sa VTA de bharr moirfín athdhéanta (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Is féidir cosc ​​a chur ar athruithe ar riaradh moirfín arís agus arís eile i méid na néaróin dopamine sa VTA trí insiltí laistigh de VTA ar fhachtóir neurotrófaíoch atá díorthaithe ag an inchinn (BDNF; Sklair-Tavron agus Nestler, 1995). Gníomhaíonn BDNF an cosán seo trí chomharthaíocht TrkB (Russo et al., 2007), gabhdóir kinase le cleamhnas ard do BDNF agus cuid de chonair IRS2-Akt (Séiséis agus Gall, 1993; Numan agus Seroogy, 1999), agus curtha in iúl ar néaróin dopamine agus GABA sa VTA. Déanann dírialú na gcomhpháirteanna éagsúla den chonair IRS2-Akt úsáid as teicneolaíocht aistrithe géine veicteora víreasacha aithris ar éifeachtaí nochta codlaidínigh ainsealaí. Ina theannta sin, is féidir éifeachtaí nochta codlaidíneach a tharrtháil tríd an gcosán comharthaíochta seo a athbhunú (Russo et al., 2007) agus cosc ​​a chur ar ró-dhlúthú comhpháirt de mTORC2 chun laghdú dopamine VTA a spreagann moirfín a chosc (Mazei-Robison et al., 2011). Dá bhrí sin, taispeánann obair roimhe seo a scrúdaíonn éifeachtaí codlaidíneach ainsealach ar mhéid VTA dopamine soma go bhfuil an dírialú a spreag an moirfín ar chonair IRS2-Akt-mTOR leordhóthanach agus riachtanach don éifeacht seo (Mazei-Robison agus Nestler, 2012). Dá bhrí sin, tá sé tempting tuairimíocht a dhéanamh go bhfuil BDNF agus an cosán IRS2-Akt-mTORX2 ag idirghabháil mar an gcéanna le héifeachtaí na taithí gnéis ar neuroplasticity VTA dopamine.

Mar fhocal scoir, léirigh an staidéar reatha go bhfuil neuroplasticity VTA de bharr taithí le hiompar luachmhar nádúrtha, go háirithe trí iompar gnéis fireann arís agus arís eile. Go sonrach, gníomhaíonn EOP sa VTA chun méid dopamine soma a laghdú, a dhéantar a hipitéisiú le bheith bainteach le excitability néarach méadaithe agus aschur dopamine níos lú as a dtagann córas hypodopaminergic, agus a athraíonn feidhmiú córais mesolimbic mar fhreagra ar leideanna atá tuartha ar luaíocht ghnéis. Ina theannta sin, tá neuroplasticity VTA criticiúil don spreagadh dreasachta agus don chuimhne luaíochta, ach ní do thionchar foghraíochta iompraíochta gnéis. Ar deireadh, tá tionchar ag neuroplasticity VTA ar iompraíocht luach saothair nádúrtha ina dhiaidh sin agus tréimhse ghearr luaineachta ar luach saothair ina dhiaidh sin agus dá bhrí sin d'fhéadfadh tionchar a bheith aige ar leochaileacht fhorbairt andúile drugaí.

Nótaí nótaí

  • Faighte Eanáir 12, 2014.
  • Athbhreithniú faighte i mí na Bealtaine 17, 2014.
  • Glactar le Bealtaine 20, 2014.

  • Tacaíodh leis an taighde seo le deontais ó Institiúid Taighde Sláinte Cheanada chuig Comhairle an LMC agus na nEolaíochtaí Nádúrtha agus an Chomhairle Taighde Innealtóireachta chuig KKP

  • Dearbhaíonn na húdair aon leasanna airgeadais iomaíochta.

  • Ba chóir comhfhreagras a sheoladh chuig an Dr Lique M. Coolen, Ollscoil Ionad Leighis Mississippi, Roinn na Fiseolaíochta agus na Bithfhisice, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [ríomhphost faoi chosaint]

tagairtí

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) Iompar gnéasach francach fhireann. Próta Brain Res Brain Res 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Aistriú ó iontógáil drugaí measartha go iomarcach: athrú ar an bpointe socheach. Eolaíocht 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Méadú fadtréimhseach ar an bpointe socraithe do fhéin-riarachán cóicín tar éis dó méadú i bhfrancaigh. Psychopharmacology 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Méadú leanúnach ar an spreagadh chun hearóin a thógáil i bhfrancaigh a bhfuil stair de dhrugaí ag méadú. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A

    (2002) Fianaise néareolaíoch do allostasis hedonach a bhaineann le húsáid mhéadaithe an chóicín. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Ní bhraitheann ardú ar fhéin-riarachán cóicín ar an núicléas atá athraithe ag an gcóicín a spreagtar leibhéil dopamine. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Na Gaillimhe GC

    . Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Déantar iompar gnéasach agus cúrsaí comhshaoil ​​a bhaineann le gnéas a ghníomhachtú ar an gcóras mesolimbic i francaigh fhir. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coolen LM

    (2006) Ranníocaíochtaí ionchasacha le heachtraí ó chortex réamhaithriseacha meánach go gníomhachtú néarach tar éis iompar gnéis sa francach fireann. Néarchórais 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Próitéiní néarfilíte agus an córas dopamine mesolimbic: comhrialú trí mhoirfín ainsealach agus cóicín ainsealach sa limistéar curaíochta francach. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Cad é an ról atá ag dopamine i luach saothair: tionchar hedonic, luach saothair foghlama nó folláine spreagthach? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Comhpháirteanna duaise a dháileadh: “liking”, “wanting”, agus foghlaim. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. M Oscar-Berman,
    8. Óir M

    (2012) Gnéas, drugaí, agus rolla carraigeacha: hipitéisiú gníomhachtaithe meililimibigh choitinn mar fheidhm de phola-orgánaigh géine luach saothair. J Drugaí Sícighníomhacha 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) D'aisiompaigh spreagadh leictreach forimeallach an laghdú ar mhéid na gcillíní agus mhéadaigh sé leibhéal BDNF sa limistéar cothrománach ventral i bhfrancaigh chóireáilte mhoirfín. Brain Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) Néaróin POMC a ghníomhachtú i rith iompraíochta ginearálta ach ní in iompar gnéis i bhfrancaigh fhireann. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Athruithe dinimiciúla sa núicléas accumbens dopamine efflux le linn éifeacht Coolidge i francaigh fhir. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Maigh Eo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. PE PE,
    10. Akil H

    (2011) Ról roghnach dopamine i bhfoghlaim spreagúil luaíochta. Cineál 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Tréisiúir mheascadh: athbhreithniú ar éifeachtaí drugaí ar iompar gnéis i ndaoine agus i samhlacha ainmhithe. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Tá meitaméadairimín ag feidhmiú ar fhochlóidí néaróin a rialaíonn iompar gnéasach i bhfrácha fireann. Néarchórais 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Dúshlán ardaithe le linn aistarraingthe ó mhoirfín géarmhíochaine: samhail de tharraingt siar codlaidíneach agus imní. Psychopharmacology 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Spreagadh agus foghlaim athraithe tar éis aistarraingt codlaidíneach: fianaise ar dhírialú fada próiseála luaíochta. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. MD Hayward,
    2. Pintar JE,
    3. Íseal MJ

    (2002) Easnamh luaíochta roghnach i lucha nach bhfuil béite-endorphin ná einsímín iontu. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Andúil nádúrtha: samhail iompraíochta agus ciorcaid bunaithe ar andúil siúcra i bhfrancaigh. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Meicníochtaí neural de andúil: ról foghlama a bhaineann le luach saothair agus cuimhne. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) Cuireann imshuídóir gabhdóra XBA (A) GABA (A) sa limistéar cothrománach ventral méaduithe leibhéil eisiltigh dopamine sa núicléas accumbens na bhfrancaigh. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. DP Seeburg,
    4. CC Hoogenraad,
    5. Sheng M

    (2005) Rialú arbourization dendritic ag an sprioc phosphoinositide-3 '-kinase-Akt-mamaigh de chonair rapamycin. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. RA Thuaidh

    (1992) Spreagann opioids néaróin dopamine trí hipearplónú na n-idiruirneoirí áitiúla. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. MA Klitenick,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Rialáil a dhéanamh ar scaoileadh dopamine somatodendritic sa limistéar meicniúil ventral ag opioids agus GABA: staidéar microdialysis in vivo. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) Plaisteachacht neurocircuitry luaíochta agus “taobh dorcha” andúil drugaí. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Meán feabhsaithe feistithe le haghaidh micreascópachta imdhíonfhlórach. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Nalsaíonn an nalocsón an rogha áit oiriúnaithe a spreagann roth-rith i bhfrancaigh. Fisiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Táirgeann réamhthaithí le rith rothaí tras-chaoinfhulaingt le héifeacht luachmhar moirfín. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. DC na Gearmáine

    (1984) Fianaise leictreafhiseolaíoch le haghaidh sceitimíní de chuid an limistéir mharthanaigh francach fáin néaróin dopamine le moirfín. Néarchórais 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. CS Lansink,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. JF Cheer,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Ról maidir le comharthaíocht mTOR agus gníomhaíocht néaróin i n-oiriúnuithe moirfíneacha i limistéar meicniúla ventral néaróin dopamine. Néaróin 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Plaisteachas móilíneach agus ceallach ionduchtaithe ó thaobh codlaidíneachta de limistéar cuimilte ventral agus néaróin locus coeruleus catecholamine. Dearcadh an Fhuar Earraigh Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Cuireann Naloxone isteach ar an slonn ach ní fhaigheann francaigh fear freagra oiriúnaithe ar rogha áit do mhná néata. Psychopharmacology 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Taithí gnéasach i gcreantóirí baineann: meicníochtaí ceallacha agus iarmhairtí feidhmiúla. Brain Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Cuireann Naloxone bac ar chúpláil agus ar áit choinníollach an rogha a bheith ag bean neamhfheiriúil i bhfrancaigh fhireann go gairid tar éis an chaite. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Iompar gnéasach a éascú sa francach fhireann a bhaineann le instealltaí laistigh de VTA ar chodlaidínigh. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) Sainiúlacht comhartha MAPK: an áit cheart ag an am ceart. Treochtaí Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) Meicníochtaí trascríofa andúile drugaí. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) An inchinn francach i gcomhordanáidí stereotaxic (Acadúil, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity sa chóras mesolimbic spreagtha ag luach saothair nádúrtha agus dílseacht luaíochta ina dhiaidh sin. Síciatracht Biol 67: 872-879.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) Tá DeltaFosB sa núicléas accumbens ríthábhachtach chun éifeachtaí luach saothair gnéis a threisiú. Géinteacha Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Athraíonn taithí luach saothair nádúrtha dáileadh agus feidhm AMPA agus receptor NMDA sa núicléas accumbens. PLoS a hAon 7: e34700.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2013) Feidhmíonn duaiseanna nádúrtha agus drugaí ar mheicníochtaí comónta plaisteacha néarachta le DeltaFosB mar phríomh-idirghabhálaí. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (2004) ERK agus p38 kinases próitéine gníomhachtaithe MAPK: teaghlach de kinases próitéine le feidhmeanna bitheolaíocha éagsúla. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Féin DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) Cosán IRS2-Akt i lár na drainse dopamine rialaíonn néaróin freagairtí iompraíochta agus ceallacha ar chodlaidínigh. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) Ilfheidhmeanna néaróin dopamine. F1000 Ionadaí Biol 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. CM CM

    (1993) Neurotrophins á léiriú ag néaróin dopaminergic midbrain. Cait Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A

    (1987) Airíonna spreagthacha opioids: fianaise go gcuireann gníomhachtú deilte-ghabhdóirí próisis treisithe i bhfeidhm. Brain Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Iarmhairtí moirfín agus neurotrophins, NT-3, NT-4, agus BDNF, ar locus coeruleus neurons in vitro. Brain Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lána SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Fágann moirfín ainsealach athruithe sofheicthe ar mhoirfeolaíocht néaróin dopamine mesolimbic. Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. DT Serra,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Neamhghnácha a tharraingítear siar ón moirfín sa VTA: micreascópacht scanadh léasair chómhalartach. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Léarscáileanna Brain: struchtúr na hinchinne francach (Acadúil, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. CM Deich,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Luchtas gnéasach i bhfráinní fireann: éifeachtaí an taithí ghnéis ar roghanna áit choinníollaithe a bhaineann le ejaculation agus intromissions. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Luach saothair a thomhas le paraidím an rogha tosaíochta áit (CPP): nuashonrú ar na deich mbliana seo caite. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) Spreagadh gnéasach: rannpháirtíocht na n-opioids endogenous sa limistéar teg ventral. Brain Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Rialú ar iompar gnéasach firinscneach: rannpháirtíocht opioids inchinne agus dopamine. Brain Res Brain Res Rev 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. CE Inturrisi,
    5. Koob GF

    (2003) Táirgeann nochtadh ocsaíd ainsealach níos mó féinriaracháin i bhfrancaigh. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. KA Óga,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) Neurobiology de nascadh le péire: léargais ó chreimire aonchriosach go sóisialta. Neuroendocrinol tosaigh 32: 53-69.

    •