Dipendenza: una malattia di apprendimento e memoria (2005)

La dipendenza è definita come uso compulsivo di droghe nonostante le conseguenze negative. Gli obiettivi della persona tossicodipendente si restringono all'ottenimento, all'utilizzo e al recupero dai farmaci, nonostante l'insuccesso in ruoli vitali, malattie mediche, rischio di incarcerazione e altri problemi. Una caratteristica importante della dipendenza è la persistenza testarda (1, 2). Sebbene alcuni individui possano interrompere da soli l'uso compulsivo di tabacco, alcool o droghe illegali, per un gran numero di individui resi vulnerabili da fattori sia genetici che non genetici (3-5)la dipendenza si rivela una condizione recalcitrante, cronica e recidivante (2). Il problema centrale nel trattamento della dipendenza è che anche dopo prolungati periodi di sospensione del farmaco, ben dopo che l'ultimo sintomo di astinenza si è ritirato, il rischio di recidiva, spesso accelerato da segnali associati al farmaco, rimane molto alto (6, 7). Se questo non fosse il caso, il trattamento potrebbe consistere semplicemente nel bloccare le persone tossicodipendenti in un ambiente protettivo fino a che i sintomi di astinenza si trovassero comodamente dietro di loro, emettendo un severo avvertimento sul comportamento futuro e avendolo fatto.

I disturbi della memoria sono spesso considerati come condizioni che comportano perdita di memoria, ma cosa succede se il cervello ricorda troppo o troppo potentemente registra associazioni patologiche? Durante l'ultimo decennio, i progressi nella comprensione del ruolo della dopamina nell'apprendimento correlato alla ricompensa (8) hanno costituito un caso convincente per un modello di dipendenza da "apprendimento patologico" che sia coerente con osservazioni di lunga data sul comportamento delle persone tossicodipendenti (6). Questo lavoro, insieme a più recenti analisi computazionali dell'azione della dopamina (9, 10), ha suggerito meccanismi attraverso i quali le droghe e gli stimoli associati alla droga potrebbero raggiungere il loro potere motivazionale. Allo stesso tempo, indagini cellulari e molecolari hanno rivelato somiglianze tra le azioni di droghe che creano dipendenza e le normali forme di apprendimento e memoria (11-14), con l'avvertenza che la nostra attuale conoscenza di come la memoria è codificata (15) e come persiste (15, 16) è tutt'altro che completo per qualsiasi sistema di memoria dei mammiferi. Qui sostengo che la dipendenza rappresenta un'usurpazione patologica dei meccanismi neurali dell'apprendimento e della memoria che in circostanze normali servono a modellare comportamenti di sopravvivenza legati alla ricerca di ricompense e agli indizi che li predicano (11, 17-20).

Un dirottamento dei sistemi neurali relativo alla ricerca dei premi

La sopravvivenza degli individui e delle specie richiede che gli organismi trovino e ottengano le risorse necessarie (ad esempio, cibo e riparo) e opportunità di accoppiamento nonostante i costi e i rischi. Tali obiettivi naturali rilevanti per la sopravvivenza agiscono come "ricompense", cioè vengono perseguiti con l'anticipazione che il loro consumo (o consumazione) produrrà i risultati desiderati (cioè, "migliorerà le cose"). I comportamenti con obiettivi gratificanti tendono a persistere con forza fino a una conclusione e ad aumentare nel tempo (cioè si rafforzano positivamente) (21). Gli stati motivazionali interni, come la fame, la sete e l'eccitazione sessuale, aumentano il valore di incentivo degli stimoli relativi agli obiettivi e degli obiettivi stessi e aumentano anche il piacere del consumo (ad esempio, il cibo ha un sapore migliore quando si ha fame) (22). I segnali esterni relativi ai premi (stimoli incentivi), come la vista o l'odore del cibo o l'odore di una femmina estatica, possono avviare o rafforzare gli stati motivazionali, aumentando la probabilità che sequenze comportamentali complesse e spesso difficili, come la caccia o la caccia cibo, sarà portato a una conclusione positiva, anche di fronte agli ostacoli. Le sequenze comportamentali coinvolte nell'ottenimento delle ricompense desiderate (ad esempio, le sequenze coinvolte nella caccia o nel foraggiamento) diventano eccessive. Di conseguenza, sequenze di azioni complesse possono essere eseguite in modo fluido ed efficiente, proprio come un atleta apprende le routine al punto che sono automatiche ma comunque abbastanza flessibili da rispondere a molte contingenze. Tali repertori comportamentali automatizzati e prepotenti possono anche essere attivati ​​da segnali predittivi di ricompensa (19, 23).

Le droghe che provocano dipendenza producono schemi di comportamento che ricordano quelli suscitati da ricompense naturali, sebbene i modelli di comportamento associati ai farmaci si distinguano per il loro potere di soppiantare quasi tutti gli altri obiettivi. Come ricompense naturali, i farmaci vengono ricercati in previsione di esiti positivi (nonostante la realtà dannosa), ma mentre gli individui cadono più profondamente nella dipendenza, la ricerca di droghe assume tale potere che può motivare i genitori a trascurare i bambini, in precedenza individui rispettosi della legge per commettere reati e individui con dolorose malattie legate all'alcol o al tabacco per continuare a bere e fumare (24). Con l'assunzione ripetuta di droghe arrivano adattamenti omeostatici che producono dipendenza, che nel caso di alcol e oppiacei possono portare a sindromi da astinenza angoscianti con la cessazione del farmaco. Il ritiro, in particolare la componente affettiva, può essere considerato come uno stato motivazionale (25) e può quindi essere analogizzato alla fame o alla sete. Sebbene l'evitamento o la cessazione dei sintomi di astinenza aumenti l'incentivo ad ottenere farmaci (26), dipendenza e ritiro non spiegano la dipendenza (7, 19). Nei modelli animali, il ripristino dell'autosomministrazione della droga dopo la cessazione del farmaco è più fortemente motivato dalla riesposizione al farmaco che dal ritiro (27). Forse più significativamente, la dipendenza e il ritiro non possono spiegare la persistenza caratteristica del rischio di recidiva a lungo dopo la disintossicazione (6, 7, 19).

Recidiva dopo che la disintossicazione è spesso precipitata da spunti, come persone, luoghi, accessori o sensazioni corporee associate al precedente uso di droghe (6, 7) e anche dallo stress (28). Gli ormoni dello stress e dello stress come il cortisolo hanno effetti fisiologici sui percorsi della ricompensa, ma è interessante notare che lo stress condivide con i farmaci che provocano dipendenza la capacità di innescare il rilascio di dopamina (28) e aumentare la forza delle sinapsi eccitatorie sui neuroni della dopamina nell'area tegmentale ventrale (29). Gli spunti attivano la droga (11, 30), ricerca di droghe (19, 31)e consumo di droga. I repertori di ricerca di droghe / foraggiamento attivati ​​da segnali associati ai farmaci devono essere sufficientemente flessibili per avere successo nel mondo reale, ma allo stesso tempo devono avere una qualità significativamente superiore e automatica se devono essere efficienti (19, 23, 31). In effetti l'attivazione dipendente dalla cue della ricerca automatizzata di farmaci è stata ipotizzata per svolgere un ruolo importante nella ricaduta (18, 19, 23).

Il desiderio soggettivo della droga è la rappresentazione cosciente del desiderio di droga; gli stimoli soggettivi possono essere osservati o fortemente sperimentati se le droghe non sono prontamente disponibili o se la persona dipendente sta facendo sforzi per limitare l'uso (19, 23, 31). È una questione aperta se il desiderio soggettivo della droga, al contrario dei processi ampiamente automatizzati legati allo stimolo, gioca un ruolo causale centrale nella ricerca di droghe e nell'assunzione di droghe (32). In effetti, gli individui possono cercare e autogestire i farmaci anche mentre risolvono consciamente di non farlo mai più.

In ambiente di laboratorio, somministrazione di farmaci (33, 34) e segnali associati ai farmaci (35-37) hanno dimostrato di produrre impulsi di farmaci e risposte fisiologiche come l'attivazione del sistema nervoso simpatico. Sebbene un pieno consenso non sia ancora emerso, gli studi di neuroimaging funzionale hanno generalmente riportato attivazioni in risposta a segnali di droga nell'amigdala, nel cingolato anteriore, nella corteccia prefrontale orbitaria e prefrontale dorsolaterale e nel nucleo accumbens.

L'ipotesi della dopamina

Un grande numero di studi, tra cui studi farmacologici, di lesione, transgenici e di microdialisi, ha stabilito che le proprietà gratificanti dei farmaci che provocano dipendenza dipendono dalla loro capacità di aumentare la dopamina nelle sinapsi fatte dai neuroni del tegmentario ventrale del mesencefalo sul nucleo accumbens (38-40), che occupa lo striato ventrale, specialmente all'interno del nucleo accumbens della regione delle conchiglie (41). Le proiezioni della dopamina dell'area tegmentale ventrale ad altre aree del proencefalo come la corteccia prefrontale e l'amigdala svolgono anche un ruolo fondamentale nel modellare i comportamenti di assunzione di droghe (42).

I farmaci che danno assuefazione rappresentano diverse famiglie chimiche, stimolano o bloccano diversi bersagli molecolari iniziali e hanno molte azioni non correlate al di fuori del circuito dell'area tegmentale ventrale / nucleo accumbens, ma attraverso diversi meccanismi (per es. 43, 44), alla fine tutti aumentano la dopamina sinaptica all'interno del nucleo accumbens. Nonostante il suo ruolo centrale, la dopamina non è l'intera storia di tutti i farmaci che provocano dipendenza, in particolare degli oppioidi. Oltre a causare il rilascio di dopamina, gli oppioidi possono agire direttamente nel nucleo accumbens per produrre ricompensa, e la norepinefrina può giocare un ruolo anche negli effetti gratificanti degli oppioidi (45).

Il lavoro recente a livello comportamentale, fisiologico, computazionale e molecolare ha iniziato a delucidare i meccanismi attraverso i quali l'azione della dopamina nel nucleo accumbens, nella corteccia prefrontale e in altre strutture del proencefalo potrebbe elevare gli incentivi per l'assunzione di droga al punto in cui il controllo sull'assunzione di droghe è perduto. Due importanti avvertimenti nella revisione di questa ricerca sono che è sempre insidioso estendere ciò che apprendiamo dai normali animali di laboratorio a situazioni umane complesse come la dipendenza e che nessun modello animale di dipendenza riproduce pienamente la sindrome umana. Detto questo, gli ultimi anni hanno portato importanti progressi nello studio della patogenesi della dipendenza.

Azione di dopamina: l'ipotesi di errore di predizione della ricompensa

Le proiezioni di dopamina dall'area tegmentale ventrale al nucleo accumbens sono la componente chiave del circuito di ricompensa cerebrale. Questo circuito fornisce una valuta comune per la valutazione di diversi premi da parte del cervello (21, 46). All'interno del circuito area ventrale tegmentale / nucleo accumbens, è necessaria la dopamina per stimolare gli stimoli naturali, come cibo e opportunità di accoppiamento; allo stesso modo, è necessaria la dopamina per i farmaci che creano dipendenza per produrre ricompensa (22, 39, 40, 47). La differenza più ovvia tra obiettivi naturali, come il cibo e le droghe che creano dipendenza è che questi ultimi non hanno capacità intrinseche di soddisfare un bisogno biologico. Tuttavia, poiché sia ​​i farmaci che danno dipendenza che i benefici naturali rilasciano la dopamina nel nucleo accumbens e altre strutture del proencefalo, le droghe che creano dipendenza imitano gli effetti delle ricompense naturali e possono quindi modellare il comportamento (9, 22, 23). Infatti, è stato ipotizzato che i farmaci che danno assuefazione abbiano un vantaggio competitivo sulla maggior parte degli stimoli naturali, in quanto possono produrre livelli molto maggiori di rilascio di dopamina e stimolazione più prolungata.

Quali informazioni sono codificate dalla liberazione di dopamina? Una prima visione della funzione della dopamina era che agiva come un segnale edonico (segnale di piacere), ma questa visione è stata messa in discussione dal blocco farmacologico, lesione (48)e studi genetici (49) in cui gli animali hanno continuato a preferire ("mi piace") ricompense come il saccarosio nonostante l'esaurimento della dopamina. Inoltre, le azioni della nicotina sono sempre rimaste un mistero per questo motivo, perché la nicotina crea una forte dipendenza e causa il rilascio di dopamina ma produce poca o nessuna euforia.

Invece di agire come un segnale edonico, la dopamina sembra promuovere l'apprendimento correlato alla ricompensa, legando le proprietà edonistiche di un obiettivo al desiderio e all'azione, dando così forma al successivo comportamento correlato alla ricompensa (48). In un'importante serie di esperimenti che coinvolgono registrazioni di scimmie allertate, Schultz e colleghi (8, 50-52) indagato le circostanze in cui i neuroni della dopamina del cervello medio si attivano in relazione alle ricompense. Questi esperimenti hanno fornito importanti informazioni generali sugli input della dopamina, ma non sulle diverse azioni della dopamina sul nucleo accumbens, sullo striato dorsale, sull'amigdala e sulla corteccia prefrontale. Schultz et al. fatto registrazioni da neuroni della dopamina mentre le scimmie anticipavano o consumavano il succo dolce, uno stimolo gratificante. Le scimmie sono state addestrate ad aspettarsi il succo dopo un tempo prestabilito dopo una segnalazione visiva o uditiva. Ciò che emerse fu un modello mutevole di sparo dei neuroni della dopamina mentre le scimmie imparavano le circostanze in cui avvengono le ricompense. Nelle scimmie svegli, i neuroni della dopamina esibiscono un modello basico (tonico) relativamente consistente di sparo; sovrapposti a questo modello basale sono brevi esplosioni di fase dell'attività spike, il cui timing è determinato dall'esperienza precedente dell'animale con premi. Nello specifico, una ricompensa inaspettata (erogazione di succo) produce un aumento transitorio della cottura, ma man mano che la scimmia impara che determinati segnali (un tono o luce) prevedono questa ricompensa, i tempi di questa attività fasica cambiano. I neuroni della dopamina non esibiscono più una scarica fasica in risposta alla somministrazione del succo, ma lo fanno prima, in risposta allo stimolo predittivo. Se viene presentato uno stimolo normalmente associato a una ricompensa, ma la ricompensa viene trattenuta, vi è una pausa nel licenziamento tonico dei neuroni della dopamina nel momento in cui la ricompensa sarebbe stata prevista. Al contrario, se una ricompensa arriva in un momento inaspettato o supera l'aspettativa, si osserva un burst di fase in sparatoria. È stato ipotizzato che questi burst e pause di fase codificano un segnale di errore di predizione. L'attività tonica non segnala alcuna deviazione dall'aspettativa, ma le esplosioni fasiche segnalano un errore di predizione della ricompensa positivo (migliore del previsto), basato sulla cronologia sommata della consegna della ricompensa, e le pause segnalano un errore di previsione negativo (peggiore del previsto) (9, 53). Sebbene coerenti con molte altre osservazioni, i risultati di questi impegnativi esperimenti non sono stati completamente replicati in altri laboratori né sono stati eseguiti per ricompense farmacologiche; quindi, la loro applicazione alle droghe che creano dipendenza rimane euristica. È importante notare che questo lavoro prevederebbe un ulteriore vantaggio per i farmaci rispetto ai benefici naturali. A causa delle loro azioni farmacologiche dirette, la loro capacità di aumentare i livelli di dopamina durante il consumo non decade nel tempo. Pertanto, il cervello riceverebbe ripetutamente il segnale che i farmaci sono "migliori del previsto".

Berridge e Robinson (48) hanno dimostrato che la dopamina non è necessaria per le proprietà piacevoli (edoniche) del saccarosio, che, nelle loro indagini, ha continuato ad essere “apprezzato” dai ratti impoveriti di dopamina. Invece hanno proposto che la trasmissione della dopamina del nucleo accumbens media l'assegnazione della "salienza dell'incentivo" ai premi e ai segnali relativi alla ricompensa, in modo tale che questi segnali possono successivamente innescare uno stato di "desiderio" per l'oggetto obiettivo distinto dal "piacere". A loro avviso, un animale può ancora "apprezzare" qualcosa in assenza di trasmissione della dopamina, ma l'animale non può utilizzare queste informazioni per motivare i comportamenti necessari per ottenerlo. Nel complesso, si può concludere che il rilascio di dopamina non è la rappresentazione interna delle proprietà edoniche di un oggetto; gli esperimenti di Schultz et al. suggeriscono invece che la dopamina funge da segnale di previsione-errore che modella il comportamento per ottenere ricompense in modo più efficiente.

Questa visione della funzione della dopamina è coerente con i modelli computazionali dell'apprendimento rinforzato (9, 53, 54). I modelli di apprendimento per rinforzo si basano sull'ipotesi che l'obiettivo di un organismo sia imparare ad agire in modo tale da massimizzare le ricompense future. Quando tali modelli vengono applicati ai dati fisiologici descritti in precedenza, pause e picchi fasici dei neuroni dopaminergici possono essere concettualizzati come la rappresentazione interna degli errori di previsione della ricompensa con cui le azioni pianificate o effettive della scimmia ("agente") vengono "criticate" da segnali di rinforzo (ovvero, ricompense che si rivelano migliori, peggiori o come previsto). Il rilascio di dopamina può quindi plasmare l'apprendimento stimolo-ricompensa per migliorare la previsione mentre modella anche l'apprendimento stimolo-azione, cioè la risposta comportamentale agli stimoli legati alla ricompensa (8, 9). Data la probabilità che i farmaci assuefacenti superino gli stimoli naturali nell'affidabilità, nella quantità e nella persistenza di un aumento dei livelli di dopamina aumentati, una conseguenza prevista di queste ipotesi sarebbe un profondo apprendimento eccessivo del significato motivazionale degli stimoli che prevedono la somministrazione di farmaci. Allo stesso tempo, molto rimane poco chiaro. Ad esempio, nelle scimmie studiate da Schultz e colleghi, brevi scoppi e pause nel fuoco dei neuroni della dopamina fungevano da segnale di predizione-errore. Tuttavia, farmaci come l'anfetamina possono agire per molte ore e quindi interrompere tutti i normali schemi di rilascio di dopamina, sia tonico che fasico, per produrre un segnale dopaminico grossolanamente anormale. Gli effetti della cinetica della dopamina correlata alla droga sul comportamento correlato alla ricompensa cominciano solo a essere studiati (55).

Un ruolo per la corteccia prefrontale

In circostanze normali, gli organismi valutano molti obiettivi, rendendo necessario selezionare tra loro. Un aspetto significativo della dipendenza è il restringimento patologico della selezione degli obiettivi a quelli che sono correlati alla droga. La rappresentazione degli obiettivi, l'assegnazione del valore a loro e la selezione delle azioni sulla base della valutazione risultante dipendono dalla corteccia prefrontale (56-59). Il completamento riuscito del comportamento orientato agli obiettivi, che si tratti di foraggiamento (o in tempi moderni, spesa) per il cibo o la ricerca di eroina per l'eroina, richiede una sequenza complessa ed estesa di azioni che devono essere mantenute nonostante ostacoli e distrazioni. Si ritiene che il controllo cognitivo che consente ai comportamenti diretti agli obiettivi di procedere a una conclusione positiva dipenda dal mantenimento attivo delle rappresentazioni degli obiettivi all'interno della corteccia prefrontale (56, 59). Inoltre, è stato ipotizzato che la capacità di aggiornare le informazioni all'interno della corteccia prefrontale in modo tale che i nuovi obiettivi possano essere selezionati e la perseverazione evitata sia controllata dal rilascio di dopamina fasica (8, 60).

Se il rilascio di dopamina fasico fornisce un segnale di gating nella corteccia prefrontale, i farmaci addictive produrrebbero un segnale potente ma altamente distorto che sconvolge l'apprendimento normale correlato alla dopamina nella corteccia prefrontale, così come nel nucleo accumbens e nello striato dorsale (9, 19). Inoltre, in una persona dipendente, adattamenti neurali a bombardamenti dopaminergici ripetitivi ed eccessivi (61) potrebbe ridurre le risposte a ricompense naturali o indizi correlati alla ricompensa che provocano una stimolazione della dopamina più debole, rispetto ai farmaci che causano direttamente il rilascio di dopamina; cioè, gli stimoli naturali potrebbero non riuscire ad aprire il meccanismo di gating prefrontale ipotizzato in una persona tossicodipendente e quindi non riuscire a influenzare la selezione degli obiettivi. Il risultato di tale scenario sarebbe una rappresentazione parziale del mondo, fortemente sovrappesata verso spunti legati alla droga e lontana da altre scelte, contribuendo così alla perdita di controllo sull'uso di droghe che caratterizza la dipendenza. È interessante notare che gli studi iniziali di neuroimaging hanno riportato anormali pattern di attivazione nella corteccia cingolata e nella corteccia prefrontale orbitaria in soggetti dipendenti (62-64).

Sebbene siano necessarie molte più indagini neurobiologiche per capire gli effetti dei segnali tonico e dopaminergico della dopamina, i modi in cui le droghe di dipendenza li distruggono e le conseguenze funzionali di tale interruzione, l'attuale comprensione del ruolo della dopamina sia nell'apprendimento stimolo-ricompensa che nello stimolo L'apprendimento dell'azione ha diverse importanti implicazioni per lo sviluppo della tossicodipendenza. Gli stimoli che predicono la disponibilità di farmaci assumono un'enorme importanza incentivante, attraverso azioni della dopamina nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale, e repertori comportamentali alla ricerca di droghe sarebbero potentemente consolidati dalle azioni della dopamina nella corteccia prefrontale e nello striato dorsale (9, 18, 19, 23, 65).

Implicazioni della specificità delle indicazioni associate ai farmaci

L'apprendimento stimolo-ricompensa e stimolo-azione associano segnali specifici, che si verificano all'interno di contesti specifici, con effetti particolari come "desiderare" una ricompensa, agire per ottenere la ricompensa e consumare la ricompensa. (Un aspetto importante del contesto è se il segnale viene fornito più o meno vicino alla ricompensa ,; ad esempio, sperimentare una stecca associata al farmaco in un laboratorio ha una diversa implicazione per l'azione piuttosto che sperimentare la stessa stecca per strada.) Apprendere il significato di una stecca e connetterla con una risposta appropriata richiede l'archiviazione di specifici modelli di informazione nel cervello Queste informazioni memorizzate devono fornire rappresentazioni interne dello stimolo correlato alla ricompensa, la sua valutazione e una serie di sequenze di azioni in modo che la stecca possa innescare una risposta comportamentale efficace ed efficiente (19). Lo stesso deve essere vero per i segnali avversivi che segnalano il pericolo.

Se l'ipotesi di errore di predizione dell'azione della dopamina è corretta, è necessaria la dopamina fasica affinché il cervello aggiorni il significato predittivo degli stimoli. Se l'ipotesi di dopamina della funzione corteccia prefrontale è corretta, è necessaria la dopamina fasica per aggiornare la selezione degli obiettivi. In entrambi i casi, tuttavia, la dopamina fornisce informazioni generali sullo stato motivazionale dell'organismo; i neuroni della dopamina non specificano informazioni dettagliate su percezioni, piani o azioni correlati alla ricompensa. L'architettura del sistema dopaminico - un numero relativamente piccolo di corpi cellulari localizzati nel mesencefalo che possono infiammare collettivamente e proiettare ampiamente in tutto il proencefalo, con singoli neuroni che innervano più bersagli - non è favorevole alla memorizzazione di informazioni precise (67). Invece, questa architettura "spraylike" è ideale per coordinare le risposte a stimoli salienti attraverso i molti circuiti cerebrali che supportano rappresentazioni precise di informazioni sensoriali o di sequenze di azioni. Informazioni precise su uno stimolo e su ciò che prevede (p. Es., Che un certo vicolo, un certo rituale o un certo odore - ma non un odore strettamente correlato - predice la somministrazione del farmaco) dipendono dai sistemi sensoriali e di memoria che registrano i dettagli dell'esperienza con alta fedeltà. Le informazioni specifiche sui segnali, la valutazione del loro significato e le risposte motorie apprese dipendono da circuiti che supportano una precisa neurotrasmissione punto-punto e utilizzano neurotrasmettitori eccitatori come il glutammato. Quindi, è l'interazione associativa tra i neuroni del glutammato e della dopamina in strutture funzionalmente diverse come il nucleo accumbens, la corteccia prefrontale, l'amigdala e lo striato dorsale (68, 69) che riunisce informazioni sensoriali specifiche o sequenze d'azione specifiche con informazioni sullo stato motivazionale dell'organismo e la salienza degli stimoli degli stimoli nell'ambiente. I requisiti funzionali per la registrazione di informazioni dettagliate sugli stimoli correlati alla ricompensa e sulle risposte all'azione sono probabilmente simili a quelli sottostanti altre forme di memoria associativa a lungo termine, da cui deriva direttamente l'ipotesi che la dipendenza rappresenti un dirottamento patologico dei sistemi di memoria relativi alla ricompensa (11, 19).

Robinson e Berridge (30, 70) propose una visione alternativa: l'ipotesi della sensibilizzazione incentivante alla dipendenza. In quest'ottica, la somministrazione quotidiana di farmaci produce tolleranza ad alcuni effetti della droga ma progressivo miglioramento o sensibilizzazione degli altri (71). Ad esempio, nei ratti, l'iniezione quotidiana di cocaina o anfetamina produce un progressivo aumento dell'attività locomotoria. La sensibilizzazione è un modello attraente per la dipendenza perché la sensibilizzazione è un processo di lunga durata e perché alcune forme di sensibilizzazione possono essere espresse in modo dipendente dal contesto (72). Così, ad esempio, se i ratti ricevono un'iniezione giornaliera di anfetamina in una gabbia di prova piuttosto che nelle loro gabbie domestiche, mostrano un comportamento locomotore sensibilizzato quando vengono rimessi in quella gabbia di prova. La teoria della sensibilizzazione incentivante postula che, proprio come il comportamento locomotore può essere sensibilizzato, la somministrazione ripetuta di farmaci sensibilizza un sistema neurale che assegna la salienza dell'incentivo (al contrario del valore edonico o del "gradimento") ai farmaci e ai segnali correlati alla droga. Questa salienza incentivante porterebbe a un intenso "desiderio" di farmaci che potrebbero essere attivati ​​da segnali associati alla droga (30, 70). Nel complesso, la vista di sensibilizzazione incentivante è coerente con l'idea che la dopamina funzioni come un segnale di errore di predizione della ricompensa (9). Sembrerebbe inoltre incontrovertibile che la salienza incentivante di indizi legati alla droga sia migliorata in individui dipendenti. Inoltre, non vi è disaccordo sul fatto che la capacità di questi segnali di attivare il desiderio di droghe o la ricerca di droghe dipenda dai meccanismi di apprendimento associativo. Il punto di disaccordo è se il meccanismo neurale della sensibilizzazione, come è attualmente inteso dai modelli animali, svolga un ruolo necessario nella dipendenza umana. Nei modelli animali, il comportamento locomotore sensibilizzato è iniziato nell'area tegmentale ventrale e viene quindi espresso nel nucleo accumbens (73, 74), presumibilmente attraverso l'aumento delle risposte della dopamina. Data la relativa omogeneità delle proiezioni dell'area ventrale tegmentale al nucleo accumbens o alla corteccia prefrontale e la capacità di queste proiezioni di interagire con molti neuroni, è difficile spiegare in che modo tale sensibilità potenziata (sensibilizzata) della dopamina possa essere associata a specifici farmaci segnali correlati senza richiamare i meccanismi della memoria associativa. Nonostante una letteratura sperimentale ancora confusa, recenti prove di uno studio su topi knockout genetici privi di recettori glutammatergici AMPA funzionali hanno trovato una dissociazione tra la sensibilizzazione locomotoria indotta da cocaina (che è stata mantenuta nei topi knockout) e l'apprendimento associativo; cioè, i topi non hanno più dimostrato una risposta locomotoria condizionata quando collocati in un contesto precedentemente associato alla cocaina, né hanno mostrato preferenza per luogo condizionato (75). Questi esperimenti, come minimo, sottolineano il ruolo fondamentale dei meccanismi di apprendimento associativo per la codifica di specifico segnali di droga e per collegare questi segnali con specifico risposte (19, 23). Anche se la sensibilizzazione dovesse essere dimostrata nell'uomo (cosa che non è stata fatta in modo convincente), non è chiaro quale sia il suo ruolo al di là del potenziamento dei meccanismi di apprendimento dipendenti dalla dopamina aumentando il rilascio di dopamina in contesti specifici. In ultima analisi, sono quei meccanismi di apprendimento che sono responsabili della codifica della rappresentazione di spunti altamente specifici, fortemente sopravvalutati, e per collegarli con specifici comportamenti di ricerca di droghe e risposte emotive.

Infine, una spiegazione della dipendenza richiede una teoria della sua persistenza. Rimangono molte domande sui meccanismi con cui i ricordi a lungo termine persistono per molti anni o addirittura per tutta la vita (15, 16, 76). Da questo punto di vista, le risposte sensibilizzate della dopamina alle droghe e ai segnali farmacologici potrebbero portare a un consolidamento rafforzato delle memorie associative correlate alla droga, ma la persistenza della dipendenza sembrerebbe essere basata sul rimodellamento delle sinapsi e dei circuiti che si ritiene siano caratteristici di memoria associativa a lungo termine (15, 16).

Meccanismi cellulari e molecolari di dipendenza e memoria a lungo termine

Come implicito dalla discussione precedente, i meccanismi molecolari e cellulari candidati della dipendenza a livello comportamentale e sistemico in ultima analisi devono spiegare 1) come episodi ripetuti di rilascio di dopamina consolidano il comportamento da assunzione di droghe in uso compulsivo, 2) come il rischio di ricaduta da una droga- lo stato libero può persistere per anni, e 3) come i segnali legati alla droga arrivano a controllare il comportamento. I meccanismi di segnalazione intracellulare che producono plasticità sinaptica sono meccanismi candidati attraenti per la dipendenza perché possono convertire i segnali indotti da farmaci, come il rilascio di dopamina, in alterazioni a lungo termine della funzione neurale e infine nel rimodellamento dei circuiti neuronali. La plasticità sinaptica è complessa, ma può essere suddivisa euristicamente in meccanismi che modificano la forza o il "peso" delle connessioni esistenti e quelli che potrebbero portare alla formazione di sinapsi o all'eliminazione e al rimodellamento della struttura di dendriti o assoni (15).

Come è stato descritto, la specificità dei segnali farmacologici e la loro relazione con specifiche sequenze comportamentali suggeriscono che almeno alcuni dei meccanismi alla base della dipendenza devono essere associativi e specifici della sinapsi. I meccanismi candidati meglio caratterizzati per il cambiamento della forza sinaptica che sono sia associativi che specifici della sinapsi sono il potenziamento a lungo termine e la depressione a lungo termine. Questi meccanismi sono stati ipotizzati per svolgere ruoli critici in molte forme di plasticità dipendente dall'esperienza, comprese varie forme di apprendimento e memoria (77, 78). Tali meccanismi di plasticità sinaptica potrebbero portare successivamente alla riorganizzazione dei circuiti neurali alterando l'espressione genica e proteica nei neuroni che ricevono segnali potenziati o diminuiti come risultato del potenziamento a lungo termine o della depressione a lungo termine. Il potenziamento a lungo termine e la depressione a lungo termine sono quindi diventati importanti meccanismi candidati per le alterazioni indotte dal farmaco della funzione del circuito neurale che si ritiene possano verificarsi con la dipendenza (11). Vi sono ora buone prove che entrambi i meccanismi si verificano nel nucleo accumbens e in altri bersagli dei neuroni dopaminergici mesolimbici come conseguenza della somministrazione del farmaco, e prove crescenti suggeriscono che potrebbero giocare un ruolo importante nello sviluppo della dipendenza. Una discussione dettagliata di questi risultati supera lo scopo di questa recensione (per recensioni, vedere riferimenti 11, 79-81). I meccanismi molecolari alla base del potenziamento a lungo termine e della depressione a lungo termine includono la regolazione dello stato di fosforilazione delle proteine ​​chiave, le alterazioni nella disponibilità dei recettori del glutammato alla sinapsi e la regolazione dell'espressione genica (78, 82).

La domanda su come i ricordi persistono (15, 16, 76) è molto importante per la dipendenza e non ha ancora una risposta soddisfacente, ma in ultima analisi si pensa che la persistenza implichi la riorganizzazione fisica delle sinapsi e dei circuiti. Provocanti primi risultati hanno dimostrato che l'anfetamina e la cocaina possono produrre alterazioni morfologiche nei dendriti all'interno del nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale (83, 84).

Un importante meccanismo candidato per il rimodellamento fisico di dendriti, assoni e sinapsi è l'alterazione indotta dal farmaco nell'espressione genica o nella traduzione proteica. Agli estremi del tempo, due tipi di regolazione genica potrebbero contribuire alla memoria a lungo termine, inclusi i processi di memoria patologica ipotizzati alla base della dipendenza: 1) up-down o down-regulation di lunga durata dell'espressione di un gene o proteina e 2 ) una breve esplosione di espressione genica (o traduzione di proteine) che porta al rimodellamento fisico delle sinapsi (cioè alterazioni morfologiche che portano a cambiamenti nella forza sinaptica, generazione di nuove sinapsi o potatura di sinapsi esistenti) e, quindi, alla riorganizzazione di circuiti. Entrambi i tipi di alterazioni nell'espressione genica sono stati osservati in risposta alla stimolazione della dopamina e ai farmaci che provocano assuefazione come la cocaina (85, 86).

L'alterazione molecolare a vita più lunga attualmente nota in risposta ai farmaci che provocano assuefazione (e ad altri stimoli) nel nucleo accumbens e nello striato dorsale è l'up-regulation di forme stabili modificate post-traduzionali del fattore di trascrizione ΔFosB (85). All'altra estremità dello spettro temporale vi è l'espressione transitoria (da minuti ad ore) di un gran numero di geni probabilmente dipendenti dall'attivazione della dopamina D₁ recettori e del fattore di trascrizione CREB, la proteina legante dell'elemento risposta ciclica AMP (86). CREB è attivato da più protein chinasi, tra cui la proteina chinasi ciclica dipendente da AMP e diversi Ca²⁺chinasi di proteine ​​dipendenti come la proteina chinasi di calcio / calmodulina dipendente di tipo IV (87, 88). Perché CREB può rispondere sia al ciclico AMP che al Ca²⁺ percorsi e può quindi agire come un rilevatore di coincidenza, la sua attivazione è stata vista come un candidato per il coinvolgimento nel potenziamento a lungo termine e nella memoria associativa. In effetti, un grande numero di ricerche sia sugli invertebrati che sui topi supporta un ruolo importante per CREB nella memoria a lungo termine (per le recensioni, vedi riferimenti 87 ed 88).

Data una teoria della dipendenza come usurpazione patologica della memoria a lungo termine, dato il ruolo sempre più consolidato del CREB in diverse forme di memoria a lungo termine (87, 88)e data la capacità della cocaina e dell'anfetamina di attivare CREB (88-90), c'è stato molto interesse nel possibile ruolo di CREB nel consolidamento delle memorie legate ai premi (11, 19). Mancano prove dirette per questo ruolo. Vi sono tuttavia prove relativamente forti che collegano la cocaina e la stimolazione con anfetamina della dopamina D₁ recettore-CREB percorso alla tolleranza e dipendenza. Il gene bersaglio regolato dal CREB meglio studiato che potrebbe essere coinvolto nella tolleranza e nella dipendenza è il gene del prodynorphin (91-93), che codifica per i peptidi endogeni della dinopina degli oppioidi che sono agonisti dei recettori kappa oppioidi. La cocaina o l'anfetamina portano alla stimolazione della dopamina di D₁ recettori sui neuroni del nucleo accumbens e dello striato dorsale, portando a sua volta alla fosforilazione del CREB e attivazione dell'espressione genica dei prodynorphin (93). I peptidi risultanti dalla dinorfina vengono trasportati in assoni collaterali ricorrenti di neuroni striatali, dai quali inibiscono il rilascio di dopamina dai terminali dei neuroni della dopamina mesencefalo, riducendo così la reattività dei sistemi dopaminergici (91, 94). D₁ Gli aumenti mediati dai recettori dei dinorfini possono quindi essere interpretati come un adattamento omeostatico alla stimolazione eccessiva della dopamina dei neuroni target nel nucleo accumbens e nello striato dorsale che si nutrono di nuovo per smorzare ulteriormente il rilascio di dopamina (91). Coerentemente con questa idea, la sovraespressione di CREB nel nucleo accumbens mediata da un vettore virale aumenta l'espressione del gene del prodynorphin e diminuisce gli effetti gratificanti della cocaina (95). Gli effetti gratificanti della cocaina possono essere ripristinati in questo modello mediante la somministrazione di un antagonista del recettore kappa (95).

Gli adattamenti omeostatici come l'induzione della dinorfina, che diminuisce la reattività dei sistemi dopaminergici, sembrerebbero svolgere un ruolo nella dipendenza e nel ritiro (26, 96). Dato il ruolo limitato della dipendenza nella patogenesi della dipendenza (6, 11, 19, 27, 40), altri studi si sono concentrati su potenziali meccanismi molecolari che potrebbero contribuire al miglioramento della ricompensa del farmaco (per recensioni, vedi riferimenti 12, 13). Il candidato più studiato fino ad oggi è il fattore di trascrizione ΔFosB. La sovraespressione prolungata di ΔFosB in un modello di topo transgenico inducibile ha aumentato gli effetti gratificanti della cocaina e la sovraespressione di CREB e l'espressione a breve termine di ΔFosB hanno avuto l'effetto opposto di una diminuzione della ricompensa della droga (97). Inoltre, un profilo nettamente diverso dell'espressione genica nel cervello del topo è stato prodotto dall'espressione prolungata di ΔFosB, rispetto al CREB o all'espressione a breve termine di ΔFosB (97). Le implicazioni di questi risultati sono che almeno alcuni geni espressi a valle di CREB, come il gene pro-dynornina (93), sono coinvolti nella tolleranza e nella dipendenza e che i geni espressi a valle di ΔFosB potrebbero essere candidati per migliorare le risposte alle ricompense e agli stimoli correlati alla ricompensa. L'analisi è complicata dalle tecnologie sperimentali esistenti poiché tutti i meccanismi per sovraesprimere artificialmente CREB superano nettamente il normale tempo (minuti) di fosforilazione e defosforilazione del CREB in circostanze normali. Pertanto, un ruolo per CREB nel consolidamento delle memorie associative legate alla ricompensa non dovrebbe essere scartato sulla base delle prove esistenti. Nuovi sforzi per sviluppare modelli animali di dipendenza (98, 99) può rivelarsi estremamente utile negli sforzi per correlare l'espressione genica inducibile dalla droga alla plasticità sinaptica, al rimodellamento sinaptico e ai comportamenti rilevanti.

Conclusioni

Astratto  |  Un dirottamento dei sistemi neurali relativo alla ricerca dei premi  |  Implicazioni della specificità delle indicazioni associate ai farmaci  |  Meccanismi cellulari e molecolari di dipendenza e memoria a lungo termine  |  Conclusioni  |  Riferimenti

L'ipotesi della dopamina sull'azione della droga ha guadagnato valuta meno di due decenni fa (38-40). All'epoca, la dopamina era largamente concettualizzata come un segnale edonico, e la dipendenza era intesa in gran parte in termini edonistici, con dipendenza e ritiro considerati i fattori chiave per l'assunzione di droghe compulsive. Sforzi più recenti a diversi livelli di analisi hanno fornito un'immagine molto più ricca e molto più complessa dell'azione della dopamina e di come potrebbe produrre dipendenza, ma nuove informazioni e nuovi costrutti teorici hanno sollevato il maggior numero di domande a cui hanno risposto. In questa recensione ho sostenuto che ciò che sappiamo della dipendenza fino ad oggi è meglio catturato dal punto di vista che rappresenta una patologica usurpazione dei meccanismi di apprendimento e memoria legati alla ricompensa. Tuttavia, dovrebbe anche essere chiaro che mancano molti pezzi del puzzle, compresi alcuni piuttosto grandi, come il modo preciso in cui diversi farmaci interrompono la segnalazione tonica e dopaminica della dopamina in diversi circuiti, le conseguenze funzionali di tale interruzione e meccanismi cellulari e molecolari mediante i quali le droghe coinvolgenti rimodellano sinapsi e circuiti. Nonostante queste sfide, le neuroscienze di base e cliniche hanno prodotto un'immagine molto più accurata e robusta della dipendenza rispetto a qualche anno fa.

Ricevuto agosto 19, 2004; revisione ricevuta Nov. 15, 2004; accettato Dec. 3, 2004. Dal Dipartimento di Neurobiologia, Harvard Medical School, Boston; e l'Office of the Provost, Università di Harvard. Indirizzare le richieste di corrispondenza e ristampa a Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Università di Harvard, Cambridge, MA 02138; [email protected] (E-mail).

Riferimenti

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