COMMENTI: Due studi fondamentali che dimostrano che esistono circuiti separati per il consumo compulsivo di zucchero o, come lo chiama YBOP, "a meccanismo di abbuffata'. Si è sempre pensato che le dipendenze comportamentali derivassero esclusivamente alterazioni dei “circuiti normali”. Sebbene ciò accada, è ora evidente che esistono anche "circuiti di abbuffate" separati.
Questo ha un senso evolutivo. È un modo per esortare un animale a consumare troppo quando il cibo è disponibile. Questi circuiti derivano dall'ipotalamo, che è anche la principale regione di controllo del comportamento sessuale, della libido e delle erezioni. Non ho dubbi che i mammiferi posseggano "circuiti di abbuffata" sia per il sesso che per il cibo. La riproduzione è la massima priorità dei nostri geni e le opportunità di accoppiamento di solito sono inferiori e più lontane tra loro rispetto alle opportunità di mangiare.
Decodifica dipendenza da zucchero
Insieme, l'obesità e il diabete di tipo 2 sono tra i maggiori problemi di salute della nostra nazione, e in gran parte derivano da quella che molti chiamano una "dipendenza" dallo zucchero. Ma risolvere questo problema è più complicato che risolvere la tossicodipendenza, perché richiede di ridurre il desiderio di mangiare cibi malsani senza compromettere il desiderio di mangiare cibi sani quando sono affamati.
In un nuovo documento in Cellai neuroscienziati del MIT hanno distrutto questi due processi nei topi e hanno dimostrato che l'inibizione di un circuito cerebrale precedentemente sconosciuto che regola il consumo compulsivo di zucchero non interferisce con un'alimentazione sana.
"Per la prima volta, abbiamo identificato il modo in cui il cervello codifica per la ricerca compulsiva di zuccheri e abbiamo anche dimostrato che sembra essere diverso dalla normale alimentazione adattiva", afferma l'autore senior Kay Tye, uno dei principali investigatori del Picower Institute for Learning e Memoria che in precedenza svilupparono nuove tecniche per studiare i circuiti cerebrali nella dipendenza e nell'ansia. "Abbiamo bisogno di studiare questo circuito in modo più approfondito, ma il nostro obiettivo finale è quello di sviluppare approcci sicuri e non invasivi per evitare comportamenti maladattivi, prima nei topi e infine nelle persone".
La tossicodipendenza è definita come ricerca compulsiva di droghe nonostante le conseguenze negative a scuola, al lavoro oa casa. Le droghe che creano dipendenza "dirottano" il cervello, il centro naturale di elaborazione della ricompensa, l'area tegmentale ventrale (VTA). Ma il cibo è una ricompensa naturale e, a differenza di un farmaco, è necessario per la sopravvivenza, quindi non è chiaro se l'eccesso di cibo derivi da una coazione simile o da qualcos'altro.
"Questo studio rappresenta, a mio avviso, un notevole passo avanti nella comprensione dei molti aspetti intricati dei comportamenti di alimentazione", afferma Antonello Bonci, direttore scientifico dell'Istituto nazionale antidroga, che non è stato coinvolto nella ricerca. "Sebbene ci siano stati molti eccellenti studi in passato, guardando alla spinta compulsiva dei disturbi dell'uso di sostanze, questa è la prima volta che uno studio approfondisce e approfondisce gli stessi aspetti del comportamento alimentare compulsivo. Da un punto di vista traslazionale, lo straordinario approccio multidisciplinare utilizzato in questo studio ha prodotto una scoperta molto eccitante: il consumo compulsivo di zucchero è mediato da un diverso circuito neuronale rispetto a un'alimentazione sana e fisiologica. "
Per lo studio, Tye e il suo allievo Edward Nieh si sono concentrati sulle connessioni tra il VTA e l'ipotalamo laterale (LH), che controlla l'alimentazione. Ma poiché l'LH controlla anche diversi altri comportamenti e si connette a più altre regioni del cervello, nessuno ha ancora isolato un circuito di elaborazione dei feed e dei premi. Tye e Nieh hanno prima identificato e caratterizzato solo i neuroni LH che si collegano al VTA e hanno registrato le loro attività naturali nelle fettine del cervello, con l'aiuto di Gillian Matthews, prima di passare agli esperimenti sugli animali. Gli elettrodi hanno registrato l'attività di questi neuroni identificati durante i comportamenti animali.
I topi amano naturalmente il saccarosio, in modo simile agli umani che amano le bibite ricche di zucchero, quindi Nieh ha addestrato i topi a cercare il saccarosio in un porto di consegna dopo aver sentito e visto un segnale. Dopo che i topi hanno imparato a prevedere una ricompensa di saccarosio al momento giusto, ha negato casualmente la ricompensa per circa la metà del tempo: un'amara delusione. Altre volte, i topi hanno ricevuto inaspettatamente una ricompensa di saccarosio senza alcun indizio predittivo: una dolce sorpresa. Questa differenza tra l'aspettativa e l'esperienza è chiamata errore di previsione della ricompensa.
Le registrazioni neurali mostravano che un tipo di neuroni LH che si collegavano al VTA diventava attivo solo dopo che l'animale aveva imparato a cercare una ricompensa di saccarosio, indipendentemente dal fatto che avesse effettivamente ricevuto la ricompensa. Un altro gruppo di neuroni LH, dopo aver ricevuto feedback dal VTA, codificò la risposta alla ricompensa o alla sua omissione.
Successivamente, Nieh ha lavorato con uno studente MD / PhD nel laboratorio di Tye, Stephen Allsop, per modificare i topi in modo che le proiezioni neurali LH-VTA trasportassero proteine sensibili alla luce che possono attivare o silenziare i neuroni con impulsi di luce, un metodo chiamato optogenetica. L'attivazione delle proiezioni ha portato al consumo compulsivo di saccarosio e all'aumento dell'eccesso di cibo nei topi che erano pieni. Inattivare questo percorso ha ridotto la ricerca compulsiva di saccarosio che assomiglia alla dipendenza, ma non ha impedito ai topi affamati di mangiare cibo regolare. "È stato eccitante perché abbiamo i dati di registrazione per mostrare come avviene questa ricerca compulsiva di zucchero", dice Nieh, "e possiamo guidare o sopprimere solo il comportamento compulsivo apportando cambiamenti molto precisi nel circuito neurale".
"I ricercatori sulle dipendenze hanno ipotizzato che il passaggio dalle azioni alle abitudini alla compulsione sia il percorso verso la formazione della dipendenza, ma esattamente dove e come ciò avvenga nel cervello è stato un mistero", afferma Tye, che è anche il professore assistente allo sviluppo professionale di Whitehead in Dipartimento di Cervello e Scienze Cognitive del MIT. "Ora abbiamo prove che dimostrano che questa transizione è rappresentata nel circuito LH-VTA".
Nieh, in collaborazione con Matthews, un postdoc nel laboratorio Tye, ha anche dimostrato che i neuroni LH inviano un mix di segnali eccitatori (glutammato) e inibitori (GABA) al VTA. Ma contrariamente alle aspettative, sono stati i segnali inibitori, non quelli eccitatori, a innescare l'attività di alimentazione nei topi. Quando le proiezioni GABA sono state attivate da sole, i topi si sono comportati in modo strano, rosicchiando il fondo della gabbia e mimando i movimenti di portare una pepita di cibo alla bocca e masticarla. (Erano stati nutriti, quindi non avevano fame.) "Riteniamo che le proiezioni glutamatergiche regolino il ruolo delle proiezioni GABAergiche, dirigendo ciò che è opportuno rosicchiare", dice Nieh. "Entrambi i componenti devono lavorare insieme per ottenere segnali di alimentazione significativi".
"Questo è molto importante per il campo, perché questo è qualcosa che non sapevamo prima", dice Bonci, "e ha il potenziale per rivoluzionare il modo in cui affrontiamo il trattamento per l'eccesso di cibo compulsivo".
I ricercatori hanno anche caratterizzato i neuroni eterogenei all'estremità ricevente di queste proiezioni nel VTA. Ogni sottogruppo di neuroni LH si connette con i neuroni produttori di dopamina e GABA nel VTA. Il laboratorio sta ora indagando su come i comportamenti di alimentazione e ricerca del saccarosio differiscono in base al tipo di neurone target.
Questa ricerca è stata avviata nell'ambito del nuovo Investigator Award del direttore 2013 NIH di Tye, con l'obiettivo a lungo termine di stabilire un nuovo paradigma per il trattamento dell'obesità che potrebbe essere applicato ad altri disturbi neuropsichiatrici. Ulteriori finanziamenti provengono da molteplici fonti pubbliche e private, tra cui la borsa di ricerca per neolaureati di NSF di Nieh, la borsa di studio dei sistemi neuronali integrativi e il programma di formazione nella neurobiologia dell'apprendimento e della memoria. Anche Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve e Craig P. Wildes, tutti membri del Picower Institute, hanno contribuito a questo lavoro.
Gli scienziati hanno definito i neuroni responsabili dell'eccessivo consumo di cibo con un livello di dettaglio senza precedenti
By Anna Azvolinsky | Gennaio 29, 2015
Due gruppi di ricerca indipendenti hanno definito popolazioni di neuroni nell'ipotalamo responsabili della stimolazione del cibo come ricompensa, ma probabilmente non sono necessarie per stimolare il consumo per la sopravvivenza. Entrambi i gruppi hanno pubblicato le loro scoperte oggi (gennaio 29) a Cella.
"Queste sono grandi carte che iniziano a definire la complessità e l'eterogeneità di [l'ipotalamo] e le specifiche serie di neuroni che possono produrre risultati comportamentali drammatici", ha detto Ralph DiLeone, un neurobiologo della Yale University che non è stato coinvolto nel lavoro.
Usando optogenetica, neuroscienziato Garret Stuber all'Università della Carolina del Nord, Chapel Hill ei suoi colleghi hanno scoperto che l'attivazione dei neuroni GABAergici all'interno dell'ipotalamo laterale (LH) portava i topi a nutrirsi più frequentemente, mentre l'inibizione dell'attività di questi neuroni motivava i topi a non mangiare in eccesso. Questi neuroni erano distinti dalle altre popolazioni neuronali dell'LH precedentemente implicate nel mangiare e in altri comportamenti legati alla ricompensa. Quando questi neuroni sono stati geneticamente ablati, i topi erano meno motivati ad ottenere una ricompensa di calorie liquide. Gli scienziati hanno anche visualizzato segnali di calcio di centinaia di singoli neuroni GABAergici contemporaneamente in topi liberi spostando impiantando microendoscopi nell'LH e attaccando un microscopio a fluorescenza miniaturizzato alle teste degli animali. L'imaging del calcio ha mostrato popolazioni distinte di neuroni GABAergici attivi al primo assaggio di una ricompensa alimentare o quando i topi facevano il naso - un segno di interesse per il cibo - ma raramente durante entrambe le attività.
L'imaging del calcio in vivo consente ai ricercatori di leggere l'attività neuronale su scala più ampia, in specifiche regioni del cervello, ha affermato DiLeone. La tecnica è stata sviluppata da Il laboratorio di Mark Schnitzer alla Stanford University. "Sei anni fa, non avevamo nessuna di queste tecnologie: ablazione genetica, optogenetica, imaging in vivo" Paul Phillips, un neuroscienziato dell'Università di Washington, ha detto The Scientist. "È incredibile vedere il laboratorio Stuber riunire questi elementi in modo così pulito per rispondere a importanti domande sulle neuroscienze".
I neuroni del LH sono diversi e noti per essere coinvolti in comportamenti legati alla ricompensa come mangiare, bere e sesso. Ma la caratterizzazione delle diverse sottopopolazioni di neuroni in questa regione del cervello è stata storicamente una sfida. "Abbiamo avuto i risultati della stimolazione elettrica per più di 30 anni fa, ma non sapevamo [quali neuroni] stavamo stimolando e se i neuroni legati all'alimentazione sono dall'LH o quelli che passano attraverso fino alle tecniche optogenetiche divenne disponibile ", ha detto Roy Wise, un neuroscienziato del National Institute on Drug Abuse che non era coinvolto nel lavoro.
"C'è un'eccitazione nel campo delle neuroscienze per l'imaging in vivo perché ci consente, per la prima volta, di studiare i modelli di attività all'interno di sottopopolazioni molecolari definite di neuroni", ha aggiunto Stuber.
Nel secondo studio, condotto dal neuroscienziato del MIT Kay Tye, i ricercatori hanno identificato due distinte popolazioni neuronali nel circuito che collega l'LH e l'area tegmentale ventrale (VTA) del mesencefalo, nota per la sua funzione di elaborazione della ricompensa. Se i neuroni in queste proiezioni LH-VTA rispondono allo zucchero stesso o all'atto di ottenerlo non era noto, ha detto il coautore dello studio Edward Nieh, uno studente laureato nel laboratorio di Tye. "Ora sappiamo che ci sono sottopopolazioni di neuroni che rispondono a segnali diversi, recuperando lo [zucchero] e lo [zucchero] stesso".
Usando una variazione su una tecnica optogenetica, il team ha preso di mira specificamente solo i neuroni dell'LH che si collegano al VTA. Esaminando topi che si muovono liberamente, il team ha scoperto che i neuroni che collegano l'LH al VTA sono stati attivati durante l'atto di ricerca di una ricompensa di zucchero, indipendentemente dal fatto che il premio sia stato ottenuto. Inibendo questo circuito è diminuito solo il comportamento di alimentazione compulsivo alla ricerca di zucchero, non normale, in questi topi. Stimolare solo i neuroni GABAergici in questo circuito ha prodotto comportamenti insoliti: gli animali rosicchiavano a terra o lo spazio vuoto nelle loro gabbie quando non c'era cibo. E stimolare questi neuroni ha anche portato al classico comportamento compulsivo di superare una punizione - shock elettrici - per ottenere la ricompensa dello zucchero e un eccesso di alimentazione compulsivo.
"Siamo in grado di ridurre la ricerca compulsiva di saccarosio, ma non influenzare la loro alimentazione normale", ha detto Nieh. "Questo è importante perché per il trattamento del comportamento alimentare compulsivo, vogliamo solo fermare le parti malsane del mangiare e mantenere intatti i cibi normali".
"C'è una chiara applicazione ai disturbi dell'alimentazione e forse l'abuso di droghe e il gioco d'azzardo perché potrebbe essere un percorso comune che attiva questo tipo di comportamenti", ha detto Phillips.
In una e-mail a The Scientist, Tye ha detto che il suo laboratorio sta lavorando per definire meglio una firma neuronale per la brama che potrebbe essere rilevata in tempo reale per sviluppare interventi per fermare l'eccesso compulsivo e altri comportamenti di dipendenza prima che inizino.
JH Jennings et al., "Visualizzando le dinamiche della rete ipotalamica per comportamenti appetitosi e causali", Cella, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., "Decodificare i circuiti neurali che controllano la ricerca del saccarosio compulsivo" Cellula, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.
;
