John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 novembre 2012 (Vol.76, Issue 3, pp. 470-485)
Sommario
Nucleo accumbens La dopamina è nota per svolgere un ruolo nei processi motivazionali e le disfunzioni della dopamina mesolimbica possono contribuire a sintomi motivazionali della depressione e ad altri disturbi, oltre a caratteristiche di abuso di sostanze. Sebbene sia diventato tradizionale etichettare i neuroni della dopamina come neuroni "ricompensati", si tratta di una generalizzazione eccessiva, ed è importante distinguere tra gli aspetti della motivazione che sono influenzati in modo diverso dalle manipolazioni dopaminergiche. Ad esempio, accumbens la dopamina non medita la motivazione o l'appetito del cibo primario, ma è coinvolta in processi motivazionali appetitosi e avversivi tra cui l'attivazione comportamentale, l'esercizio dello sforzo, il comportamento di approccio, l'impegno costante, i processi pavloviani e l'apprendimento strumentale. In questa recensione, discutiamo i ruoli complessi della dopamina nelle funzioni comportamentali legate alla motivazione.
Testo principale
Nucleus accumbens dopamina (DA) è stato implicato in diverse funzioni comportamentali legate alla motivazione. Tuttavia, le specificità di questo coinvolgimento sono complesse ea volte possono essere difficili da districare. Una considerazione importante nell'interpretazione di questi risultati è la capacità di distinguere tra diversi aspetti della funzione motivazionale che sono influenzati in modo diverso dalle manipolazioni dopaminergiche. Sebbene i neuroni ventralmente tegmentali siano stati tradizionalmente etichettati come "ricompensa" neuroni e mesolimbico DA indicato come il sistema "ricompensa", questa generica vaga non è eguagliata dai risultati specifici che sono stati osservati. Il significato scientifico del termine "ricompensa" non è chiaro e la sua relazione con concetti come il rinforzo e la motivazione è spesso mal definita. Studi di deplezione farmacologica e DA dimostrano che la DA mesolimbica è critica per alcuni aspetti della funzione motivazionale, ma di poca o nessuna importanza per gli altri. Alcune delle funzioni motivazionali del DA mesolimbico rappresentano aree di sovrapposizione tra gli aspetti della motivazione e le caratteristiche del controllo motorio, che è coerente con il ben noto coinvolgimento del nucleo accumbens nella locomozione e nei processi correlati. Inoltre, nonostante un'enorme letteratura che colleghi la DA mesolimbica a aspetti di motivazione e apprendimento avversi, una letteratura che risale a diversi decenni (ad es. Salamone et al., 1994), la tendenza stabilita è stata quella di enfatizzare il coinvolgimento dopaminergico in ricompensa, piacere, dipendenza e apprendimento correlato alla ricompensa, con una minore considerazione del coinvolgimento della DA mesolimbica nei processi avversi. La presente review discuterà il coinvolgimento della DA mesolimbica in diversi aspetti della motivazione, con particolare attenzione agli esperimenti che interferiscono con la trasmissione DA, in particolare nel nucleo accumbens.
Mesolimbico DA e motivazione: il cambiamento del paesaggio teorico
Se non altro, gli umani sono incalliti narratori; dopotutto, siamo i discendenti di persone che sedevano intorno al fuoco di notte, intrattenute da vividi miti, racconti e storie orali. La memoria umana è più efficace se fatti o eventi casuali possono essere intessuti nell'arazzo significativo di una storia coerente. Gli scienziati non sono diversi. Una lezione universitaria efficace, o un seminario scientifico, viene spesso definito "una bella storia". Così è con le ipotesi e le teorie scientifiche. Il nostro cervello sembra desiderare l'ordine e la coerenza del pensiero offerto da un'ipotesi scientifica semplice e chiara, supportata da prove appena sufficienti per renderla plausibile. Il problema è: cosa succede se la coerenza della storia viene migliorata sovrainterpretando alcuni risultati e ignorandone altri? A poco a poco, i pezzi del puzzle che non si adattano continuano a divorare il tutto, rendendo alla fine l'intera storia tristemente inadeguata.
Si può sostenere che questo tipo di evoluzione abbia avuto luogo per quanto riguarda l'ipotesi DA di "ricompensa". Si potrebbe costruire una "storia" che procederebbe come segue: il sintomo principale della depressione è l'anedonia, e poiché DA è un "trasmettitore di ricompensa" che media le reazioni edoniche, la depressione è dovuta a una riduzione dell'esperienza di piacere regolata dalla DA . Allo stesso modo, è stato suggerito che la tossicodipendenza dipenda dall'esperienza del piacere indotto da droghe che dirottano il "sistema di ricompensa" del cervello, che è mediato dalla trasmissione di DA e si è evoluto per trasmettere il piacere prodotto da stimoli naturali come il cibo. Ciò suggerirebbe anche che il blocco dei recettori DA potrebbe offrire un trattamento prontamente efficace per la dipendenza. Infine, si potrebbe anche offrire una "storia" costruita sulla premessa che i neuroni DA rispondono esclusivamente a stimoli piacevoli come il cibo e che questa attività media la risposta emotiva a questi stimoli, che a sua volta è alla base dell'appetito per il consumo di cibo. Tali storie non sono "uomini di paglia" costruiti artificialmente per questi passaggi. Ma sfortunatamente, nonostante la loro popolarità, nessuna di queste idee è pienamente supportata da un attento esame della letteratura.
Per fare un esempio di coinvolgimento dopaminergico nella depressione, si potrebbe cominciare a decostruire questa idea sottolineando che "anedonia" nella depressione viene spesso fraintesa o erroneamente etichettata dai medici (Treadway e Zald, 2011). Diversi studi dimostrano che le persone depresse hanno spesso un'esperienza auto-stimata relativamente normale di incontri con stimoli piacevoli e che, al di là di qualsiasi problema con l'esperienza del piacere, le persone depresse sembrano avere menomazioni nell'attivazione comportamentale, nel comportamento di ricerca di ricompensa, e sforzo dello sforzo (Treadway e Zald, 2011). Infatti, la maggior parte delle persone depresse soffre di una paralizzante costellazione di menomazioni motivazionali che includono ritardo psicomotorio, anergia e affaticamento (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), e una considerevole evidenza implica DA in questi sintomi (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Queste osservazioni, accoppiate con la letteratura, indicano che non esiste una semplice corrispondenza tra l'attività di DA e l'esperienza edonica (es. Smith et al., 2011) e gli studi che collegano il DA all'attivazione comportamentale e allo sforzo (Salamone et al., 2007; vedi la discussione qui sotto), conduca a concludere che il coinvolgimento dopaminergico nella depressione sembra essere più complicato di quanto la storia semplice avrebbe permesso.
Allo stesso modo, è chiaro che una parte sostanziale della ricerca sulla tossicodipendenza e la dipendenza non è conforme ai principi tradizionali dell'ipotesi di ricompensa DA. Diversi studi hanno dimostrato che il blocco dei recettori DA o l'inibizione della sintesi di DA non distacca costantemente l'euforia auto-riferita o "alta" indotta da droghe d'abuso (Gawin, 1986; Brauer e De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Recenti ricerche hanno identificato le differenze individuali nei modelli comportamentali mostrati dai ratti durante il condizionamento dell'approccio pavloviano, che sono correlati alla propensione ai farmaci auto-somministrati. I ratti che mostrano una maggiore risposta ai segnali condizionati (inseguitori di segni) mostrano diversi modelli di adattamento dopaminergico all'allenamento rispetto agli animali che sono più reattivi al rinforzo primario (inseguitori di obiettivi; Flagel et al., 2007). È interessante notare che i topi che mostrano un maggiore approccio condizionato di Pavlov a uno stimolo appetitivo e mostrano un maggiore incentivo condizionale agli stimoli del farmaco, tendono anche a mostrare maggiore paura in risposta a stimoli che prevedono uno shock e un condizionamento della paura contestuale maggiore (Morrow et al., 2011). Ulteriori ricerche hanno sfidato alcune opinioni a lungo discusse sui meccanismi neurali alla base della dipendenza, in contrasto con le caratteristiche iniziali di rinforzo dei farmaci. È diventato più comune vedere la dipendenza in termini di meccanismi di formazione delle abitudini neostriatali basati sull'assunzione di farmaci estensivi, che possono essere relativamente indipendenti dalle contingenze di rinforzo strumentali o dalle caratteristiche motivazionali iniziali dei rinforzi di droga (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Queste visioni emergenti sulla base neurale della tossicodipendenza e il suo potenziale trattamento si sono mosse ben oltre la storia originale offerta dall'ipotesi DA di "ricompensa".
Dopo decenni di ricerche e continui sviluppi teorici, c'è stata una sostanziale ristrutturazione concettuale nel campo della ricerca DA. Prove considerevoli indicano che l'interferenza con la trasmissione mesolimbica di DA lascia aspetti fondamentali della risposta motivazionale ed edonica al cibo intatto (Berridge, 2007; Berridge e Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Le misure comportamentali come i punti di rottura del rapporto progressivo e le soglie di auto-stimolazione, che un tempo erano ritenute utili come indicatori delle funzioni "ricompensa" o "hedonia" della DA, sono ora considerate come processi che implicano sforzo, percezione dello sforzo correlati o costi opportunità e processo decisionale (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Diversi studi recenti di elettrofisiologia hanno dimostrato la reattività dei neuroni DA tegmentali ventrale presunti o identificati a stimoli avversi (Anstrom e Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto e Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Molti ricercatori ora sottolineano il coinvolgimento della DA mesolimbica e nigrostriatale nell'apprendimento rinforzato o nella formazione dell'abitudine (Saggio, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), piuttosto che hedonia in sé. Queste tendenze hanno contribuito a una drammatica riscrittura della storia del coinvolgimento dopaminergico nella motivazione.
Processi motivazionali: background storico e concettuale
Il termine motivazione si riferisce a un costrutto ampiamente utilizzato in psicologia, psichiatria e neuroscienze. Come nel caso di molti concetti psicologici, la discussione sulla motivazione ha avuto origine nella filosofia. Nel descrivere i fattori causali che controllano il comportamento, il filosofo tedesco Schopenhauer, 1999 discusso il concetto di motivazione in relazione al modo in cui gli organismi devono essere in grado di "scegliere, cogliere e persino cercare i mezzi di soddisfazione". Anche la motivazione era una zona di interesse vitale durante lo sviluppo iniziale della psicologia. I primi psicologi scientifici, tra cui Wundt e James, includevano la motivazione come argomento nei loro libri di testo. I neo-comportamentisti come Hull e Spence spesso impiegavano concetti motivazionali come incentivi e pulsioni. Giovane, 1961 motivazione definita come "il processo di suscitare azioni, sostenere l'attività in corso e regolare il modello di attività". Secondo una definizione più recente, la motivazione è "l'insieme di processi attraverso i quali gli organismi regolano la probabilità, la prossimità e la disponibilità di stimoli "(Salamone, 1992). In generale, il moderno costrutto psicologico della motivazione si riferisce ai processi comportamentali rilevanti che consentono agli organismi di regolare sia il loro ambiente esterno che quello interno (Salamone, 2010).
Forse l'utilità principale del costrutto della motivazione è che fornisce un comodo sommario e una struttura organizzativa per le caratteristiche osservabili del comportamento (Salamone, 2010). Il comportamento è diretto verso o lontano da stimoli particolari, così come le attività che comportano l'interazione con quegli stimoli. Gli organismi cercano di accedere ad alcune condizioni di stimolo (cioè cibo, acqua, sesso) ed evitare altri (cioè, dolore, disagio), sia in modo attivo che passivo. Inoltre, il comportamento motivato si svolge in genere in fasi (Tabella 1). La fase terminale del comportamento motivato, che riflette l'interazione diretta con lo stimolo obiettivo, viene comunemente indicata come fase di completamento. La parola "consummatory" (Craig, 1918) non si riferisce a "consumo", ma a "consumazione", che significa "completare" o "finire". In considerazione del fatto che gli stimoli motivazionali di solito sono disponibili a una certa distanza fisica o psicologica dall'organismo, il L'unico modo per ottenere l'accesso a questi stimoli è quello di impegnarsi in un comportamento che li avvicina o che rende più probabile il loro verificarsi. Questa fase del comportamento motivato viene spesso definita "appetitiva", "preparatoria", "strumentale", "approccio" o "ricerca". Pertanto, i ricercatori a volte distinguono tra "prendere" e "cercare" uno stimolo naturale come cibo (ad es. Foltin, 2001), o di un rinforzo per droga; infatti, il termine "comportamento di ricerca della droga" è diventato una frase comune nel linguaggio della psicofarmacologia. Come discusso in seguito, questo insieme di distinzioni (ad esempio, strumentale contro consumo o ricerca contro assunzione) è importante per comprendere gli effetti delle manipolazioni dopaminergiche sulla motivazione per stimoli naturali come il cibo.
Oltre agli aspetti "direzionali" della motivazione (cioè che il comportamento è diretto verso o lontano dagli stimoli), anche il comportamento motivato ha degli aspetti "attivativi" (Cofer e Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabella 1). Poiché gli organismi sono solitamente separati da stimoli motivazionali da una lunga distanza, o da vari ostacoli o costi di risposta, l'impegno nel comportamento strumentale spesso implica il lavoro (ad es., Ricerca del cibo, labirinto, pressione della leva). Gli animali devono destinare risorse considerevoli al comportamento di ricerca dello stimolo, che può quindi essere caratterizzato da sforzi sostanziali, cioè velocità, persistenza e alti livelli di produttività lavorativa. Sebbene l'esercizio di questo sforzo possa a volte essere relativamente breve (ad esempio, un predatore che si avventa sulla sua preda), in molte circostanze deve essere sostenuto per lunghi periodi di tempo. Le capacità legate allo sforzo sono altamente adattive, perché nell'ambiente naturale la sopravvivenza può dipendere dalla misura in cui un organismo supera i costi di risposta legati al tempo o al lavoro. Per questi motivi, l'attivazione comportamentale è stata considerata un aspetto fondamentale della motivazione per diversi decenni. Gli psicologi hanno a lungo usato i concetti di guida e incentivo per enfatizzare gli effetti energetici delle condizioni motivazionali sulle misure del comportamento strumentale, come la velocità di corsa in un labirinto. Cofer e Appley, 1964 suggerì che esisteva un meccanismo di anticipazione-rinvigorimento che poteva essere attivato da stimoli condizionati e che funzionava per rinvigorire il comportamento strumentale. La presentazione pianificata non contingente di stimoli motivazionali primari come il pellet di rinforzo alimentare può indurre varie attività, tra cui il bere, la locomozione e il funzionamento della ruota (Robbins e Koob, 1980; Salamone, 1988). Diversi ricercatori hanno studiato l'impatto dei requisiti del lavoro sull'esecuzione di compiti strumentali, che alla fine hanno contribuito a gettare le basi per lo sviluppo di modelli economici di comportamento operante (ad es. Hursh et al., 1988). Anche gli etologi hanno utilizzato concetti simili. Gli animali da foraggiamento hanno bisogno di spendere energia per ottenere l'accesso al cibo, all'acqua o al materiale di nidificazione, e la teoria ottimale del foraggiamento descrive come la quantità di sforzo o tempo impiegato per ottenere questi stimoli è un importante fattore determinante del comportamento di scelta.
C'è un considerevole grado di sovrapposizione concettuale tra i processi di controllo motorio e gli aspetti attivativi della motivazione. Ad esempio, la privazione di cibo può accelerare la velocità di corsa in un labirinto. Questo riflette condizioni motivazionali, motorie o una combinazione dei due? L'attività locomotoria è chiaramente sotto il controllo dei sistemi neurali che regolano il movimento. Tuttavia, l'attività locomotoria nei roditori è anche molto sensibile all'impatto di condizioni motivazionali come novità, privazione di cibo o presentazione periodica di piccoli pellet di cibo. Inoltre, se un organismo si trova di fronte a una sfida legata al lavoro durante l'esecuzione strumentale, spesso risponde a quella sfida esercitando uno sforzo maggiore. L'aumento dei requisiti di rapporto sui programmi operativi, fino a un certo punto, può creare pressioni al rialzo sostanziali sui tassi di risposta. Affrontare un ostacolo, come una barriera in un labirinto, può portare i roditori ad aumentare il loro sforzo e saltare oltre la barriera. Inoltre, la presentazione di uno stimolo condizionato pavloviano associato a uno stimolo motivazionale primario come il cibo può servire a stimolare l'approccio o ad amplificare l'attività strumentale, un effetto noto come pavloviano al trasferimento strumentale (Colwill e Rescorla, 1988). Pertanto, i sistemi neurali che regolano l'uscita motoria sembrano operare per volere di quei sistemi neurali che dirigono il comportamento verso o lontano da stimoli particolari (Salamone, 2010). Naturalmente, i termini "controllo motorio" e "motivazione" non significano esattamente la stessa cosa, e si possono facilmente trovare punti di non sovrapposizione. Tuttavia, è evidente che esiste anche una sovrapposizione fondamentale (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Alla luce di questa osservazione, è utile considerare che le parole inglesi motivazione e movimento entrambi sono in definitiva derivati dalla parola latina movere, per spostarsi (es. moti è il participio passato di movere). Come per la distinzione tra comportamento strumentale rispetto al consumo (o ricerca contro assunzione), la differenziazione tra aspetti di motivazione direzionale e attivazionale è ampiamente usata per descrivere gli effetti delle manipolazioni dopaminergiche (Tabella 1). La diversa natura dei processi motivazionali è una caratteristica importante della letteratura che discute gli effetti comportamentali delle manipolazioni dopaminergiche, nonché quella che si concentra sull'attività dinamica dei neuroni DA mesolimbici.
La natura dissociativa degli effetti dell'interferire con la trasmissione Nucleus Accumbens DA
Nel cercare di capire la letteratura sulle funzioni motivazionali di DA accumbens, dovremmo considerare alcuni dei principi concettuali sopra evidenziati. Da un lato, dovremmo riconoscere che i processi motivazionali sono dissociabili in parti componenti, e che le manipolazioni della trasmissione DA accumbens sono talvolta in grado di scindere questi componenti come l'applicazione di una fresa diamantata, alterandone sostanzialmente alcuni lasciando altri in gran parte inalterati (Salamone e Correa, 2002; Berridge e Robinson, 2003; Smith et al., 2011). D'altra parte, dobbiamo anche renderci conto che i processi motivazionali interagiscono con i meccanismi legati alle emozioni, all'apprendimento e ad altre funzioni e che non esiste una mappatura punto a punto precisa tra processi comportamentali e sistemi neurali. Pertanto, alcuni degli effetti delle manipolazioni dopaminergiche possono essere compresi più efficacemente in termini di azioni su aspetti specifici della motivazione, della funzione motoria o dell'apprendimento, mentre altri effetti possono essere più esattamente in aree di sovrapposizione tra queste funzioni. Infine, si dovrebbe anche considerare che è altamente improbabile che accumbens DA svolga solo una funzione molto specifica; è difficile concepire una macchina complessa come il cervello dei mammiferi che operi in modo così semplice. Pertanto, accumbens DA svolge probabilmente diverse funzioni e qualsiasi particolare metodo comportamentale o neuroscientifico può essere adatto per caratterizzare alcune di queste funzioni, ma poco adatto per altre. In considerazione di ciò, può essere difficile mettere insieme una visione coerente.
Le manipolazioni del cervello possono alterare i sottocomponenti di un processo comportamentale in un modo altamente specifico. Questo principio è stato molto utile nelle neuroscienze cognitive e ha portato a importanti distinzioni in termini di processi di memoria dissociabili (vale a dire, memoria dichiarativa rispetto alla memoria procedurale, lavoro rispetto alla memoria di riferimento, processi dipendenti dall'ippocampo rispetto a processi indipendenti). Al contrario, la tendenza in gran parte della letteratura che discute le funzioni comportamentali dell'accumbens DA è stata invece quella di utilizzare strumenti concettuali piuttosto ottusi, cioè termini molto generici e vaghi come "ricompensa" per riassumere le azioni di droghe o altre manipolazioni. In effetti, il termine "ricompensa" è stato criticato in dettaglio altrove (Cannone e Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Sebbene il termine ricompensa abbia significato come sinonimo di "rinforzo", non vi è alcun significato scientifico coerente di "ricompensa" quando viene usato per descrivere un processo neurocomportamentale; alcuni lo impiegano come sinonimo di "rinforzo", mentre altri lo usano per significare "motivazione primaria" o "appetito" o come sinonimo sottilmente camuffato di "piacere" o "hedonia" (per una panoramica storica dell'ipotesi di anedonia "Vedi Saggio, 2008). In molti casi, la parola "ricompensa" sembra essere usata come termine generico che si riferisce a tutti gli aspetti dell'apprendimento, della motivazione e delle emozioni appetitive, inclusi gli aspetti condizionati e incondizionati; questo uso è così ampio da essere sostanzialmente privo di significato. Si può sostenere che l'uso eccessivo del termine "ricompensa" è una fonte di enorme confusione in questo settore. Mentre un articolo può usare ricompensa per significare piacere, un altro può impiegare il termine per riferirsi all'apprendimento rinforzante ma non piacere, e un terzo può riferirsi alla motivazione appetitiva in un modo molto generale. Questi sono tre significati molto diversi della parola, che offuscano la discussione delle funzioni comportamentali del DA mesolimbico. Inoltre, etichettare la DA mesolimbica come un "sistema di ricompensa" serve a minimizzare il suo ruolo nella motivazione avversiva. Forse il più grande problema con il termine "ricompensa" è che evoca il concetto di piacere o hedonia in molti lettori, anche se questo non è voluto dall'autore.
La presente revisione si concentra sul coinvolgimento di accumbens DA nelle caratteristiche di motivazione per i rinforzi naturali come il cibo. In generale, vi sono pochi dubbi sul fatto che DA accumbens sia coinvolto in alcuni aspetti della motivazione alimentare; ma quali aspetti? Come vedremo in seguito, gli effetti dell'interferenza con la trasmissione DA accumbens sono di natura altamente selettiva o dissociativa, compromettendo alcuni aspetti della motivazione lasciando intatti gli altri. Il resto di questa sezione si concentrerà sui risultati di esperimenti in cui vengono utilizzati farmaci dopaminergici o agenti neurotossici per alterare la funzione comportamentale.
Sebbene sia generalmente riconosciuto che le deplezioni del DE del forebrain possono alterare il consumo, questo effetto è strettamente correlato a deplezioni o antagonismo di DA nelle aree sensomotoria o motorio del neostrato laterale o ventrolaterale, ma non nel nucleo accumbens (Dunnett e Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Un recente studio di optogenetica ha dimostrato che stimolando i neuroni GABA tegmentali ventrale, che si traduce nell'inibizione dei neuroni DA, ha agito per sopprimere l'assunzione di cibo (van Zessen et al., 2012). Tuttavia, non è chiaro se questo effetto sia specificamente dovuto ad azioni dopaminergiche, o se dipenda da effetti avversivi che sono anche prodotti con questa manipolazione (Tan et al., 2012). In effetti, è stato dimostrato ripetutamente che l'esaurimento e l'antagonismo di DA di accumbens non hanno sostanzialmente compromesso l'assunzione di cibo (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo e Kelley, 2007). Sulla base delle loro scoperte che le iniezioni di D1 o D2 antagonisti della famiglia in nucleo accumbens o attività motoria alterata della conchiglia, ma non hanno soppresso l'assunzione di cibo, Baldo et al., 2002 ha affermato che l'antagonismo DA accumbens "non ha abolito la motivazione primaria di mangiare". Le deplezioni di Accumbens DA non sono riuscite a ridurre l'assunzione di cibo o il tasso di alimentazione e non hanno compromesso la manipolazione degli alimenti, sebbene simili deplezioni di neostriatum ventrolaterale abbiano influenzato tali misure (Salamone et al., 1993). Inoltre, gli effetti degli antagonisti DA o delle deplezioni da parte di DA sul comportamento strumentale rinforzato con alimenti non assomigliano molto agli effetti dei farmaci soppressori dell'appetito (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), o la svalutazione del rinforzo fornita dal prefeeding (Salamone et al., 1991; Aberman e Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex e Hauber, 2010 ha dimostrato che i ratti con accumbens DA deplezioni erano sensibili alla svalutazione del rinforzo del cibo durante un compito strumentale. Inoltre, Wassum et al., 2011 ha dimostrato che l'antagonista DA flupentixolo non ha influenzato l'appetibilità della ricompensa alimentare o l'aumento di appetibilità della ricompensa indotta dal passaggio in alto dello stato motivazionale prodotto dall'aumento della privazione di cibo.
Prove considerevoli indicano anche che il nucleo accumbens DA non medita direttamente la reattività edonica al cibo. Un enorme corpo di lavoro di Berridge e colleghi ha dimostrato che la somministrazione sistemica di antagonisti della DA, così come le deplezioni della DA in tutto il cervello o accumbens, non smussano la reattività al gusto appetitivo per il cibo, che è una misura ampiamente accettata della reattività edonica alle soluzioni dolci (Berridge e Robinson, 1998, Berridge e Robinson, 2003; Berridge, 2007). Inoltre, atterramento del trasportatore DA (Peciña et al., 2003), nonché microiniezioni di anfetamina nel nucleo accumbens (Smith et al., 2011), che entrambi elevano DA extracellulare, non sono riusciti a migliorare la reattività al gusto appetitivo per il saccarosio. Sederholm et al., 2002 hanno riferito che i recettori D2 nel guscio accumbens nucleo regolano la reattività del gusto avversivo, e che la stimolazione del recettore D2 del tronco cerebrale ha soppresso il consumo di saccarosio, ma né la popolazione dei recettori ha mediato la visualizzazione edonica del gusto.
Se il nucleo accumbens DA non media l'appetito per il cibo di per sé o le reazioni edoniche indotte dal cibo, qual è il suo coinvolgimento nella motivazione del cibo? C'è un considerevole accordo sul fatto che l'esaurimento o l'antagonismo di accumbens DA lasciano intatti gli aspetti fondamentali dell'edonia indotta dal cibo, dell'appetito o della motivazione alimentare primaria, ma tuttavia influenzano le caratteristiche critiche del comportamento strumentale (cioè la ricerca di cibo) (Tabella 1; Figura 1) . I ricercatori hanno suggerito che il nucleo accumbens DA è particolarmente importante per l'attivazione comportamentale (Koob et al., 1978; Robbins e Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus e Hauber, 2007; Lex e Hauber, 2010), esercizio dello sforzo durante il comportamento strumentale (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Da Pavloviano a trasferimento strumentale (Parkinson et al., 2002; Everitt e Robbins, 2005; Lex e Hauber, 2008), comportamento di approccio flessibile (Nicola, 2010), dispendio energetico e regolamentazione (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) e lo sfruttamento dell'apprendimento remunerativo (Beeler et al., 2010). Le deplezioni e l'antagonismo di Accumbens DA riducono l'attività locomotoria spontanea e innovativa e l'allevamento, nonché l'attività indotta da stimolanti (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Attività come il consumo eccessivo di alcol, la corsa sulla ruota o l'attività locomotoria che sono indotte dalla presentazione periodica di pellet di cibo ad animali privi di cibo sono ridotte dall'esaurimento di accumbens DA (Robbins e Koob, 1980; McCullough e Salamone, 1992). Inoltre, basse dosi di antagonisti DA, così come accumbens DA antagonismo o deplezioni, riducono la risposta rinforzata dal cibo in alcune attività nonostante il fatto che l'assunzione di cibo sia preservata in quelle condizioni (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto e Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Gli effetti delle deplezioni di DA di accumbens sul comportamento rinforzato con alimenti variano notevolmente a seconda delle esigenze del compito o del programma di rinforzo. Se gli effetti principali delle deplezioni di accumbens DA erano correlati a una riduzione dell'appetito per il cibo, allora ci si aspetterebbe che il programma 1 (FR1) a rapporto fisso fosse altamente sensibile a questa manipolazione. Tuttavia, questo programma è relativamente insensibile agli effetti della trasmissione DA compromessa in accumbens (Aberman e Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Uno dei fattori critici che rendono la sensibilità agli effetti delle deplezioni di DA di accumbens sul comportamento rinforzato con alimenti è la dimensione del requisito di rapporto (cioè il numero di presse a leva richieste per rinforzo; Aberman e Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Inoltre, il blocco dei recettori DA accumbens compromette le prestazioni dell'approccio strumentale istigato dalla presentazione di segnali (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
La capacità degli antagonisti della DA o di impolverare le deplezioni della DA per dissociare il consumo di cibo e il comportamento strumentale rinforzato dagli alimenti, o tra diversi compiti strumentali, non è un dettaglio banale o un risultato epifenomeno. Piuttosto, dimostra che in condizioni in cui il comportamento strumentale rinforzato dal cibo può essere interrotto, gli aspetti fondamentali della motivazione alimentare sono comunque intatti. Un certo numero di ricercatori che hanno scritto sulle caratteristiche fondamentali degli stimoli rinforzanti hanno concluso che gli stimoli che agiscono come rinforzi positivi tendono ad essere relativamente preferiti, o a suscitare l'approccio, il comportamento diretto o indiretto o generare un alto grado di domanda, e che questi effetti sono un aspetto fondamentale del rinforzo positivo (Dickinson e Balleine, 1994; Salamone e Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Come affermato nell'analisi economica comportamentale offerta da Hursh, 1993: "La risposta è considerata una variabile dipendente secondaria che è importante perché è strumentale nel controllo dei consumi." Pertanto, i risultati sopra descritti dimostrano che basse dosi di antagonisti DA e deplezioni di DA di accumbens non compromettono gli aspetti fondamentali della motivazione e del rinforzo alimentare primario o incondizionato, ma rendono gli animali sensibili ad alcune caratteristiche del requisito di risposta strumentale, reattività schietta ai segnali condizionati, e ridurre la tendenza degli animali a lavorare per il rinforzo alimentare.
Una delle manifestazioni della natura dissociativa degli effetti comportamentali di basse dosi sistemiche di antagonisti DA, e l'esaurimento o l'antagonismo di accumbens DA, è che queste condizioni influenzano l'allocazione relativa del comportamento negli animali che rispondono a compiti che valutano il processo decisionale basato sullo sforzo (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Un compito che è stato utilizzato per valutare gli effetti delle manipolazioni dopaminergiche sull'allocazione della risposta offre ai ratti una scelta tra la pressione della leva rafforzata dalla consegna di un cibo relativamente preferito, rispetto all'approccio e al consumo di un cibo disponibile contemporaneamente ma meno preferitoSalamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). In condizioni di base o di controllo, i ratti addestrati prendono la maggior parte del loro cibo premendo a leva e consumano piccole quantità di cibo. Dosi di antagonisti DA da basso a moderato che bloccano D1 o D2 i sottotipi di recettori familiari producono una sostanziale alterazione dell'allocazione della risposta nei ratti che svolgono questo compito, riducendo la pressione della leva rinforzata dal cibo ma aumentando sostanzialmente l'assunzione di cibo (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Questo compito è stato validato in diversi esperimenti. Le dosi di antagonisti della DA che producono il passaggio dalla pressione della leva all'assunzione del cibo non influenzano l'assunzione totale di cibo o alterano la preferenza tra questi due alimenti specifici nei test di scelta libera (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Al contrario, i soppressori dell'appetito di diverse classi, inclusi fenfluramina e antagonisti dei cannabinoidi CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), non è riuscito ad aumentare l'assunzione di cibo a dosi che hanno soppresso la pressione della leva. In contrasto con gli effetti dell'antagonismo DA, la pre-alimentazione, che è un tipo di svalutazione del rinforzo, ha ridotto sia l'assorbimento della leva che l'assunzione di cibo (Salamone et al., 1991). Questi risultati indicano che l'interferenza con la trasmissione DA non semplicemente riduce la motivazione o l'assunzione di cibo primario, ma altera invece l'allocazione della risposta tra fonti alternative di cibo ottenute attraverso risposte diverse. Questi effetti comportamentali dipendono da accumbens DA e sono prodotti da accumbens DA deplezioni e infusioni locali di D1 o D2 antagonisti della famiglia nel nucleo o nel guscio di accumbens (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
È stata anche sviluppata una procedura T-labirinto per studiare la scelta relativa allo sforzo. Per questo compito, i due bracci di scelta del labirinto portano a diverse densità di rinforzo (es. 4 versus 2 pastiglie alimentari o 4 versus 0), e in alcune condizioni, una barriera viene posta nel braccio con la maggiore densità di rinforzo del cibo imporre una sfida relativa allo sforzo (Salamone et al., 1994). Quando il braccio ad alta densità ha la barriera in posizione, e il braccio senza barriera contiene meno rinforzi, le deplezioni o gli antagonismi di DA accumbens diminuiscono la scelta del braccio ad alto costo / alto premio e aumentano la selezione del braccio a basso costo / basso guadagno (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Quando non c'erano barriere nel labirinto, i roditori preferivano il braccio ad alta densità di rinforzo, e né l'antagonismo del recettore DA, né l'accumbens DA deplezione alteravano la loro scelta (Salamone et al., 1994). Quando il braccio con la barriera conteneva pellet 4, ma l'altro braccio non conteneva pellet, i ratti con accumbens DA deplezioni sceglievano ancora il braccio ad alta densità, scalavano la barriera e consumavano i granuli. In un recente studio T-labirinto con topi, mentre l'aloperidolo ha ridotto la scelta del braccio con la barriera, questo farmaco non ha avuto alcun effetto sulla scelta quando entrambe le braccia avevano una barriera in atto (Pardo et al., 2012). Pertanto, le manipolazioni dopaminergiche non hanno alterato la preferenza in base all'ampiezza del rinforzo e non hanno influito sulla discriminazione, sulla memoria o sui processi di apprendimento strumentale correlati alle preferenze del braccio. Bardgett et al., 2009 ha sviluppato un compito di riduzione dello sforzo del T-labirinto, in cui la quantità di cibo nel braccio ad alta densità del labirinto è stata ridotta a ogni prova in cui i ratti hanno selezionato quel braccio. Lo sconto sugli sforzi è stato modificato dalla somministrazione di D1 e D2 antagonisti di famiglia, che rendevano più probabile che i ratti sceglierebbero il braccio a basso rinforzo / a basso costo. L'aumento della trasmissione di DA mediante somministrazione di anfetamina ha bloccato gli effetti di SCH23390 e aloperidolo e ha anche polarizzato i ratti verso la scelta del braccio ad alto rinforzo / costo elevato, che è coerente con gli studi di scelta operante usando topi knockdown DA trasportatore (Cagniard et al., 2006).
Una delle questioni importanti in questo ambito è la misura in cui gli animali con trasmissione compromessa DA sono sensibili ai requisiti di lavoro in attività legate allo sforzo, o ad altri fattori come i ritardi (es. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Nel complesso, gli effetti dell'antagonismo DA sull'attualizzazione del ritardo si sono dimostrati piuttosto contrastanti (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), E Winstanley et al., 2005 ha riferito che gli impoverimenti di DA di accumbens non hanno influenzato lo sconto del ritardo. Floresco et al., 2008 hanno dimostrato che l'antagonista alogeno dell'antagonista DA alterava lo sconto dello sforzo anche quando controllavano gli effetti del farmaco sulla risposta ai ritardi. Wakabayashi et al., 2004 trovato quel blocco di nucleo accumbens D1 o D2 recettori non hanno compromesso le prestazioni su un programma di intervallo progressivo, che comporta l'attesa di intervalli di tempo sempre più lunghi per ricevere il rinforzo. Inoltre, gli studi con programmi tandem di rinforzo che hanno requisiti di rapporto collegati a requisiti di intervallo di tempo indicano che l'esaurimento di accumbens DA rende gli animali più sensibili ai requisiti di rapporto aggiunti ma non rendono gli animali sensibili ai requisiti di intervallo di tempo da 30-120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
In sintesi, i risultati degli studi di scelta del labirinto T e operanti nei roditori supportano l'idea che basse dosi di antagonisti DA e accumbens di deplezioni DA lasciano aspetti fondamentali della motivazione primaria e rinforzo intatti, ma comunque riducono l'attivazione comportamentale e inducono gli animali a riallocare il loro strumentale selezione della risposta basata sui requisiti di risposta dell'attività e selezionare alternative di costo inferiore per l'ottenimento di rinforzi (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Evidenze considerevoli indicano che il DA mesolimbico fa parte di un circuito più ampio che regola l'attivazione comportamentale e le funzioni legate allo sforzo, che include altri trasmettitori (adenosina, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) e aree del cervello (amigdala basolaterale, corteccia cingolata anteriore, pallidum ventrale; Walton et al., 2003; Floresco e Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber e Sommer, 2009).
Coinvolgimento del DA mesolimbico nella motivazione appetitosa: attività dinamica dei sistemi DA
Anche se a volte si dice che il nucleo accumbens DA rilascio o l'attività di neuroni DA tegmental ventrale è istigato dalla presentazione di rinforzi positivi come il cibo, la letteratura che descrive la risposta di DA mesolimbico a stimoli appetitivi è in realtà abbastanza complicata (Hauber, 2010). In senso generale, la presentazione del cibo aumenta l'attività dei neuroni DA o l'accumbens DA? Attraverso una vasta gamma di condizioni e attraverso diverse fasi di comportamento motivato, quali fasi o aspetti della motivazione sono strettamente collegati all'istigazione dell'attività dopaminergica? La risposta a queste domande dipende dal tempo di misurazione e dalle condizioni comportamentali specifiche studiate. Le fluttuazioni nell'attività DA possono avvenire su più scale temporali e spesso si fa una distinzione tra attività "phasic" e "tonic" (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto and Grace, 2005). Le tecniche di registrazione elettrofisiologiche sono in grado di misurare l'attività fasica veloce dei neuroni DA putativi (ad es. Schultz, 2010) e metodi voltammetria (ad es. voltammetria ciclica veloce) registrano "transienti" DA che sono rapidi cambiamenti fasici nella DA extracellulare, che si pensa rappresentino il rilascio da esplosioni dell'attività dei neuroni DA (es. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). È stato anche suggerito che i rapidi cambiamenti di fase nella liberazione DA possono essere relativamente indipendenti dal tiro dei neuroni DA, e possono invece riflettere l'accensione sincrona degli interneuroni dello striato colinergico che promuovono il rilascio di DA attraverso un meccanismo presinaptico del recettore nicotinico (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier e Graybiel, 2012). I metodi di microdialisi, d'altra parte, misurano la DA extracellulare in un modo che rappresenta l'effetto netto dei meccanismi di rilascio e assorbimento integrati su unità più grandi di tempo e spazio rispetto all'elettrofisiologia o voltammetria (ad es. Hauber, 2010). Pertanto, viene spesso suggerito che i metodi di microdialisi misurano i livelli di DA "tonico". Tuttavia, visto che la microdialisi può misurare le fluttuazioni correlate al comportamento o alla droga (ad esempio aumenti seguiti da diminuzioni) nella DA extracellulare che avviene nel giro di pochi minuti, è forse più utile impiegare il termine "fasica veloce" per parlare sui rapidi cambiamenti nell'attività correlata alla DA che possono essere misurati con elettrofisiologia o voltammetria e "fasica lenta" in riferimento ai cambiamenti che avvengono sulla scala temporale più lenta misurata con i metodi di microdialisi (ad es. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Studi di elettrofisiologia hanno dimostrato che la presentazione di nuovi rinforzi alimentari inattesi o inattesi è accompagnata da aumenti transitori nell'attività dei neuroni DA tegmentali ventrale putativi, ma che questo effetto scompare con una presentazione regolare o un'esposizione ripetuta attraverso l'allenamento (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Impiegando metodi di voltammetria per misurare le variazioni di fase veloci nella versione DA, Roitman et al., 2004 ha dimostrato che, in animali addestrati, l'esposizione a uno stimolo condizionato che segnala che la pressione della leva comporterebbe il rilascio di saccarosio era accompagnata da un aumento dei transienti DA, tuttavia, la presentazione effettiva del rinforzo del saccarosio non lo era. Una scoperta simile è stata riportata anni fa da Nishino et al., 1987, che ha studiato la leva del rapporto fisso senza operatore che preme nelle scimmie e ha osservato che l'attività di ipotetici neuroni DA tegmentali ventrale è stata aumentata durante la pressione della leva in animali addestrati, ma in realtà diminuita durante la presentazione del rinforzo. L'erogazione di cibo non previsto, così come la presentazione di segnali che prevedevano la consegna di cibo, hanno aumentato la segnalazione fasica veloce misurata dalla voltammetria nel nucleo del nucleo accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara e colleghi hanno dimostrato che l'esposizione a nuovi alimenti appetibili ha incrementato transitoriamente la DA extracellulare nel guscio di accumbens del nucleo misurata mediante microdialisi, ma che questa risposta si è rapidamente abituata (ad es. Bassareo et al., 2002). Un recente documento di microdialisi ha dimostrato che la presentazione di rinforzi ad alto contenuto di carboidrati nei ratti precedentemente esposti non ha prodotto alcun cambiamento nel DA extracellulare nel nucleo o nel guscio di accumbens (Segovia et al., 2011). Al contrario, sia l'acquisizione che il mantenimento della pressione a leva del rapporto fisso sono stati associati ad aumenti nell'emissione DA (Segovia et al., 2011). Un modello simile è stato mostrato quando sono stati misurati i marcatori della trasduzione del segnale correlata al DA (c-Fos e DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Presi insieme, questi studi non supportano l'idea che la presentazione del cibo di per sé, incluso quello di cibi appetibili, aumenti uniformemente il rilascio di DA da parte di accumbens in un'ampia gamma di condizioni.
Tuttavia, prove considerevoli indicano che gli aumenti nella trasmissione di DA sono associati alla presentazione di stimoli associati a rinforzi naturali come il cibo o l'esecuzione di comportamenti strumentali; questo è stato visto in studi che riguardano la microdialisi (Sokolowski e Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetria (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), e registrazioni elettrofisiologiche durante la risposta libera (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 ha riferito che il rilascio rapido di DA fasico nel nucleo accumbens misurato dalla voltammetria si è verificato durante l'inizio di una stecca che ha segnalato la disponibilità del rinforzo, così come la risposta della leva di leva, e che gli effetti eccitatori di questo rilascio fasico sui neuroni accumbens sono stati attenuati dall'inattivazione del burst firing in neuroni DA tegmentali ventrale. Inoltre, un corpus sostanziale di ricerche elettrofisiologiche ha identificato alcune delle condizioni che attivano il lancio a raffica nei neuroni DA tegmentali ventrale putativi, inclusa la presentazione di stimoli associati al rinforzo primario, nonché condizioni che hanno un valore di rinforzo maggiore rispetto al aspettativa generata dalla precedente esperienza (Schultz et al., 1997). L'osservazione successiva ha portato all'ipotesi che l'attività dei neuroni DA potrebbe rappresentare il tipo di segnale di errore di predizione descritto da alcuni modelli di apprendimento (ad es. Rescorla e Wagner, 1972). Questo modello di attività nei neuroni DA putativi ha fornito una base teorica formale per il coinvolgimento della segnalazione DA fasica veloce nei modelli di apprendimento di rinforzo (Schultz et al., 1997; Bayer e Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Sebbene l'obiettivo principale del presente lavoro sia sugli effetti delle manipolazioni dopaminergiche su aspetti distinti della motivazione, è utile considerare l'importanza della segnalazione fasica veloce e fasica lenta (cioè "tonica") per interpretare gli effetti delle condizioni che interferiscono con trasmissione DA. Le diverse scale temporali dell'attività dopaminergica potrebbero servire a funzioni molto diverse e, pertanto, gli effetti di una particolare manipolazione potrebbero dipendere molto dal fatto se stia alterando l'attività fasica veloce o lenta o i livelli basali di DA. I ricercatori hanno utilizzato varie manipolazioni farmacologiche o genetiche per influenzare in modo differenziale l'attività di DA fasica veloce rispetto a quella DA su scale temporali più lente (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) e hanno riferito che queste manipolazioni possono esercitare effetti comportamentali distinti. Per esempio, Grieder et al., 2012 ha mostrato che l'interferenza selettiva con l'attività di DA di fase preveniva l'espressione di avversioni al posto condizionate all'astinenza da una singola dose acuta di nicotina, ma non al ritiro dalla nicotina cronica. Al contrario, il blocco dei recettori D2 ha compromesso l'espressione dell'avversione condizionata durante l'astinenza cronica, ma non acuta. Zweifel et al., 2009 hanno riferito che l'inattivazione genetica selettiva dei recettori NMDA, che ha interrotto l'attivazione del burst nei neuroni VTA DA, ha compromesso l'acquisizione dell'apprendimento appetitivo dipendente dal cue ma non ha interrotto il comportamento di lavorare per il rinforzo del cibo in un programma di rapporto progressivo. In effetti, un certo numero di funzioni comportamentali correlate al DA sono conservate in animali con attività DA fasica veloce compromessa (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Queste osservazioni hanno implicazioni per l'integrazione di informazioni da studi di attività fasica veloce con quelle che si concentrano sugli effetti dell'antagonismo DA o sull'esaurimento. Prima di tutto, suggeriscono che bisogna essere prudenti nel generalizzare da concetti generati negli studi di elettrofisiologia o voltammetria (ad esempio, che la liberazione DA agisce come un "segnale di insegnamento") alle funzioni comportamentali che sono compromesse quando si usano droghe o deplezioni di DA per interrompere la trasmissione DA. Inoltre, indicano che studi di attività fasica veloce di neuroni DA mesolimbici possono esplicare le condizioni che aumentano o diminuiscono rapidamente l'attività di DA o forniscono un segnale DA discreto ma non ci informano rigorosamente sull'ampia gamma di funzioni eseguite dalla trasmissione DA su più i tempi o quelli danneggiati dall'interruzione della trasmissione DA.
Coinvolgimento dei meccanismi mesolimbici e neostriatali nell'apprendimento strumentale appetitivo
Sebbene si possa definire la motivazione in termini che la rendono distinta dagli altri costrutti, si dovrebbe riconoscere che, nella discussione completa delle caratteristiche comportamentali o delle basi neurali della motivazione, si dovrebbero considerare anche le funzioni correlate. Il cervello non ha diagrammi o demarcazioni a scatola e freccia che separano nettamente le funzioni psicologiche centrali in sistemi neurali discreti e non sovrapposti. Pertanto, è importante comprendere la relazione tra i processi motivazionali e altre funzioni come l'omeostasi, l'allostasi, l'emozione, la cognizione, l'apprendimento, il rinforzo, la sensazione e la funzione motoria (Salamone, 2010). Per esempio, Panksepp, 2011 ha sottolineato come le reti emotive nel cervello siano intrecciate in modo intricato con i sistemi motivazionali coinvolti in processi come la ricerca, la rabbia o il panico. Inoltre, la ricerca / comportamento strumentale non è influenzata solo dalle proprietà emotive o motivazionali degli stimoli, ma anche, ovviamente, dai processi di apprendimento. Gli animali imparano a impegnarsi in specifiche risposte strumentali associate a particolari risultati di rinforzo. Come parte critica della struttura associativa del condizionamento strumentale, gli organismi devono apprendere quali azioni portano a quali stimoli (es. Associazioni di azione-risultato). Pertanto, le funzioni motivazionali sono intrecciate con le funzioni motorie, cognitive, emotive e altre (Mogenson et al., 1980). Sebbene la presente revisione si concentri sul coinvolgimento della DA mesolimbica nella motivazione per i rinforzi naturali, è anche utile avere una breve discussione sul coinvolgimento putativo della DA mesolimbica nell'apprendimento strumentale.
Si potrebbe pensare che sarebbe relativamente semplice dimostrare che il nucleo accumbens DA media l'apprendimento di rinforzo o che è coinvolto in modo critico nei processi di plasticità sinaptica sottostanti all'associazione di una risposta operante con la somministrazione di un rinforzo (cioè associazioni di esito-azione). Ma quest'area di ricerca è così difficile e complicata da interpretare come la ricerca motivazionale esaminata in precedenza. Per esempio, Smith-Roe e Kelley, 2000 ha mostrato che il blocco simultaneo di DA D1 e i recettori NMDA nel nucleo di accumbens ritardano l'acquisizione della pressione strumentale della leva. Inoltre, le manipolazioni posturali che influiscono sul consolidamento della memoria hanno anche influenzato l'acquisizione della pressione strumentale della leva (Hernandez et al., 2002). Tuttavia, nel rivedere la letteratura sul nucleo accumbens e l'apprendimento strumentale, Yin et al., 2008 ha concluso che "l'accumbens non è né necessario né sufficiente per l'apprendimento strumentale". Allo stesso modo, Belin et al., 2009 ha osservato che la lesione e le manipolazioni farmacologiche del nucleo accumbens possono influenzare l'acquisizione di comportamenti strumentali rinforzati da stimoli naturali, ma ha affermato che i "contributi psicologici precisi" dell'accumbens e di altre strutture cerebrali rimangono poco chiari. Sebbene ci siano molti studi che dimostrano che le lesioni del corpo cellulare, gli antagonisti DA o l'esaurimento dei DA possono influenzare i risultati relativi all'apprendimento in procedure come la preferenza di luogo, l'acquisizione della pressione della leva o altre procedure, questo di per sé non dimostra che il nucleo accumbens neuroni o la trasmissione mesolimbica DA sono essenziali per le associazioni specifiche che stanno alla base dell'apprendimento strumentale (Yin et al., 2008). Gli effetti specifici legati all'apprendimento strumentale possono essere dimostrati mediante valutazioni degli effetti della svalutazione del rinforzo o del degrado di contingenza, che spesso non sono condotti in studi di farmacologia o di lesione. Con questo in mente, è importante notare che le lesioni del corpo cellulare nel nucleo o nel guscio dell'accumbens non alterano la sensibilità al degrado di contingenza (Corbit et al., 2001). Lex e Hauber, 2010 ha scoperto che i ratti con nucleo accumbens Le deplezioni di DA erano ancora sensibili alla svalutazione del rinforzo e suggerivano che il nucleo di Accumbens non poteva quindi essere cruciale per la codifica delle associazioni di esito-azione. Sebbene non sia chiaro se accumbens DA sia fondamentale per le associazioni tra la risposta e il rinforzo, prove considerevoli indicano che il nucleo accumbens DA è importante per l'approccio Pavloviano e Pavloviano per il trasferimento strumentale (Parkinson et al., 2002; Wyvell e Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex e Hauber, 2008, Lex e Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Tali effetti potrebbero fornire un meccanismo attraverso il quale gli stimoli condizionati possono esercitare effetti attivanti sulla risposta strumentale (Robbins e Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), come discusso sopra. Gli effetti attivanti o eccitanti degli stimoli condizionati possono essere un fattore di amplificazione di una risposta strumentale già acquisita, ma potrebbero anche agire per promuovere l'acquisizione aumentando la risposta e la variabilità del comportamento, creando così l'occasione per maggiori opportunità di accoppiare una risposta con il rinforzo. Un recente studio ha mostrato che la stimolazione optogenetica dei neuroni DA tegmentali ventrale non fornisce un rinforzo positivo della leva strumentale che preme da sola e non ha influenzato l'assunzione di cibo, ma ha amplificato l'emergere della leva rinforzata con cibo premendo su una leva attiva durante l'acquisizione e l'aumento risultato di risposte strumentali precedentemente estinte (Adamantidis et al., 2011).
Interessante, anche se KO di D1 i recettori hanno attenuato l'acquisizione del comportamento di approccio pavloviano, knockout dei recettori NMDA, che ha provocato una diminuzione di 3-fold nel rilascio di DA fasico veloce istigato dalla presentazione di segnali associati al cibo, non ritardare l'acquisizione del comportamento di approccio pavloviano (Parker et al., 2010). Ciò indica che la relazione tra il rilascio rapido di DA fasico e l'apprendimento rimane incerta. Studi futuri dovrebbero esaminare gli effetti delle manipolazioni che influenzano la segnalazione DA fasica rapida utilizzando procedure che valutano direttamente l'apprendimento per rinforzo (cioè, svalutazione del rinforzo e degradazioni di contingenza). Inoltre, i metodi genetici e farmacologici che portano alla soppressione dell'attività DA fasica veloce dovrebbero essere ulteriormente valutati per le loro azioni sull'attivazione comportamentale e gli aspetti legati allo sforzo della motivazione.
Coinvolgimento del DA mesolimbico nella motivazione e nell'apprendimento avversi: attività dinamica dei sistemi DA
Una rapida rassegna di alcuni articoli nella letteratura DA potrebbe lasciare intendere che la DA mesolimbica è selettivamente coinvolta nei processi edonici, nella motivazione appetitiva e nell'apprendimento basato sul rinforzo, con l'esclusione di aspetti avversivi dell'apprendimento e della motivazione. Tuttavia, una tale visione sarebbe in contrasto con la letteratura. Come descritto sopra, prove considerevoli indicano che la trasmissione DA accumbens non medita direttamente le reazioni edoniche agli stimoli. Inoltre, esiste una letteratura molto ampia che indica che la DA mesolimbica è coinvolta nella motivazione avversiva e può influenzare il comportamento nelle procedure di apprendimento avversivo. Un certo numero di diverse condizioni avversive (ad esempio, shock, pizzico della coda, stress da ritenuta, stimoli condizionali avversi, farmaci avversi, sconfitte sociali) possono aumentare il rilascio di DA come misurato con i metodi di microdialisi (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey e Miczek, 1996; Giovane, 2004). Per molti anni si è pensato che l'attività del neurone DA tegmentale ventrale non fosse aumentata da stimoli avversi; tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che l'attività elettrofisiologica di DA neuroni putativi o identificati è aumentata da condizioni avversive o stressanti (Anstrom e Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto e Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Sebbene Roitman et al., 2008 ha riferito che uno stimolo al gusto avversivo (chinino) ha diminuito i transienti DA nel nucleo accumbens, Anstrom et al., 2009 osservò che lo stress di sconfitta sociale era accompagnato da aumenti nell'attività di DA fasica veloce misurata sia dall'elettrofisiologia che dalla voltammetria. L'incertezza rimane sul fatto che ci siano neuroni DA separati che rispondono differentemente agli stimoli appetitivi e avversivi e quale proporzione di neuroni risponde a ciascuno, ma sembra esserci poco dubbio che l'attività di DA mesolimbica possa essere migliorata da almeno alcune condizioni avversive, e quindi non è specificamente legato all'edonia o al rinforzo positivo.
Un notevole numero di prove risalenti a diversi decenni (Salamone et al., 1994) e continuando alla letteratura recente (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) dimostra che l'interferenza con la trasmissione DA può compromettere l'acquisizione o l'esecuzione di comportamenti motivati in modo avversivo. Infatti, per molti anni, gli antagonisti DA sono stati sottoposti a screening preclinico per attività antipsicotica basato in parte sulla loro capacità di attenuare il comportamento di evitamento (Salamone et al., 1994). Lo svuotamento di Accumbens DA compromette la pressione di evitare gli urti (McCullough et al., 1993). Iniezioni sistemiche o intra-accumbens di antagonisti DA distruggono anche l'acquisizione di avversione al luogo e l'avversione al gusto (Acquas e Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), così come il condizionamento della paura (Inoue et al., 2000; Pezze e Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 ha riferito che il knockout dei recettori NMDA, che agisce per ridurre il rilascio rapido di DA di fase, ha compromesso l'acquisizione del condizionamento della paura cue-dipendente.
Gli studi sull'uomo hanno anche dimostrato un ruolo per lo striato ventrale in aspetti di motivazione e apprendimento avversi. I veterani di guerra con disturbo da stress post-traumatico hanno mostrato un aumento del flusso sanguigno nello striato ventrale / nucleo accumbens in risposta alla presentazione di stimoli avversi (cioè, suoni di combattimento; Liberzon et al., 1999). Studi di imaging umano indicano che le risposte BOLD striatali ventrale, misurate con fMRI, sono aumentate in risposta a errori di predizione indipendentemente dal fatto che lo stimolo prevedesse eventi gratificanti o avversi (Jensen et al., 2007) e che gli errori di predizione avversivi sono stati bloccati dall'antagonista DA aloperidolo DA (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 ha riferito che in soggetti normali, risposte fasiche BOLD si sono verificate sia all'inizio che all'offset di uno stimolo termico doloroso. Delgado et al., 2011 hanno dimostrato che le risposte BOLD striatali ventrali erano aumentate durante il condizionamento avversivo a uno stimolo avversivo primario (shock) e alla perdita monetaria. Uno studio PET che ha ottenuto misurazioni dello spostamento del raclopride in vivo per valutare il rilascio di DA negli esseri umani ha riportato che l'esposizione allo stress psicosociale ha aumentato i marcatori di DA extracellulare nello striato ventrale in un modo che era correlato con l'aumento del rilascio di cortisolo (Pruessner et al., 2004). Pertanto, gli studi sull'imaging umano mostrano anche che lo striato ventrale e la sua innervazione mesolimbica di DA è sensibile agli stimoli sia avversivi che appetitivi.
Sintesi e conclusioni
In sintesi, le idee tradizionali sulla DA come mediatore di "hedonia" e la tendenza a equiparare la trasmissione di DA con "ricompensa" (e "ricompensa" con "hedonia") sta cedendo il passo a un'enfasi sul coinvolgimento dopaminergico in aspetti specifici della motivazione e processi relativi all'apprendimento (Figura 2), tra cui attivazione comportamentale, esercizio dello sforzo, approccio istigato da segnali, previsione di eventi e processi pavloviani. La trasmissione della DA nel nucleo accumbens non esercita una potente influenza sulla reattività edonica ai gusti, né sembra mediare la motivazione alimentare primaria o l'appetito (Berridge e Robinson, 1998; Salamone e Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Inoltre, sebbene le manipolazioni dopaminergiche possano influenzare gli esiti comportamentali in animali addestrati a compiti di apprendimento, non vi è una forte evidenza che l'accumbens DA sia fondamentale per l'aspetto specifico dell'apprendimento strumentale che implica l'associazione tra l'azione strumentale e il risultato rinforzante (Yin et al., 2008). Tuttavia, il DA accumbens è chiaramente importante per gli aspetti di motivazione appetitiva e avversiva (Salamone et al., 2007; Cabib e Puglisi-Allegra, 2012) e partecipa ai processi di apprendimento, almeno in parte attraverso processi che coinvolgono l'approccio Pavloviano e Pavloviano al trasferimento strumentale (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). L'interferenza con la trasmissione DA accumbens smorza l'acquisizione delle risposte di approccio pavloviano che sono istigate da segnali che predicono la consegna di cibo e altera le risposte di evitamento suscitate da segnali che predicono stimoli avversivi. Le deplezioni o gli antagonismi di Accumbens DA riducono gli effetti attivanti degli stimoli condizionati e rendono gli animali molto sensibili ai costi di risposta strumentali legati al lavoro (ad esempio, produzione di programmi di rapporto con requisiti di grande rapporto, arrampicata barriera; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Pertanto, il nucleo accumbens DA è chiaramente coinvolto negli aspetti della motivazione e nella regolazione delle azioni dirette allo scopo, ma in un modo piuttosto specifico e complesso che non è trasmesso dalla semplice parola "ricompensa". Alcuni compiti strumentali attingono alle funzioni servite dalla DA mesolimbica (p.es., aspetti attivativi della motivazione, sforzo di sforzo), e quindi la compromissione della DA mesolimbica influisce prontamente sulle prestazioni in questi compiti, mentre risponde ad altri compiti rinforzati positivamente, o misure del cibo primario motivazione, sono lasciate intatte.
Negli ultimi anni, il quadro che è emerso è che il neostriato (cioè lo striato dorsale) e la sua innervazione DA sembrano avere un legame più chiaro con l'elaborazione delle associazioni strumentali rispetto al nucleo accumbens (Yin et al., 2008). Lesioni del neostriato dorso-mediale hanno reso gli animali insensibili sia alla svalutazione del rinforzo che al degrado di contingenza (Yin et al., 2005). Sia le lesioni del corpo cellulare che le deplezioni di DA nello striato dorsolaterale hanno dimostrato di compromettere la formazione dell'abitudine (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Il coinvolgimento del neostriato nella formazione dell'abitudine potrebbe essere correlato al ruolo ipotizzato dei gangli della base nel promuovere lo sviluppo di sequenze d'azione o "frammentazione" di componenti del comportamento strumentale (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). L'idea che vi sia una transizione dalla regolazione striatale ventrale della risposta strumentale ai meccanismi neostriatali che regolano la formazione dell'abitudine è stata ampiamente impiegata per fornire una spiegazione di diverse caratteristiche della tossicodipendenza (vedi recensione di Belin et al., 2009), ed è anche rilevante per comprendere gli effetti dei rinforzi naturali (Segovia et al., 2012). Tuttavia, in questo contesto, è utile sottolineare che il coinvolgimento del nucleo accumbens DA in aspetti dell'apprendimento strumentale o delle prestazioni, o il coinvolgimento della DA neostrale nella regolazione della codifica delle associazioni di esito o formazione dell'abitudine, non significa che questi gli effetti sono mediati da azioni sulla motivazione primaria o sull'appetito per i rinforzi naturali come il cibo. Per esempio, Smith-Roe e Kelley, 2000 ha mostrato che l'iniezione combinata di un D1 l'antagonista e un antagonista del NMDA a dosi che hanno compromesso l'acquisizione di pressatura a leva alimentata con cibo non hanno influenzato l'assunzione di cibo e hanno interpretato questo risultato come dimostrazione della mancanza di un effetto motivazionale generale di questa manipolazione. Inoltre, l'interferenza con la trasmissione DA nel neostrato dorsolaterale ha dimostrato di compromettere la formazione dell'abitudine, ma lascia intatta la risposta diretta (cioè motivata dalla motivazione) (Faure et al., 2005). Pertanto, il coinvolgimento della DA neostriatale nella formazione dell'abitudine non fornisce prove per la mediazione dopaminergica della motivazione o dell'appetito alimentare primario. In effetti, l'assunzione di cibo è maggiormente influenzata dall'esaurimento della DA nel neostriato ventrolaterale, e queste menomazioni sono legate a disfunzioni motorie che influenzano la velocità di alimentazione e l'uso della zampa anteriore durante l'alimentazione e si verificano in parallelo con l'induzione del tremore orale che ha le caratteristiche del riposo parkinsoniano tremore (Jicha e Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Sebbene non sia un semplice indicatore dell'edonia o della motivazione e dell'appetito alimentare primario, la DA nel nucleo accumbens sembra regolare più canali di informazione che passano attraverso questo nucleo e quindi partecipa a una varietà di processi comportamentali relativi ad aspetti della motivazione. Per decenni, i ricercatori hanno suggerito che le strutture dei gangli della base agiscano come regolatori della funzione sensomotoria, il che non significa che l'interferenza con i gangli della base produca una semplice paralisi o incapacità motoria, ma si riferisce invece all'idea che queste strutture, compreso l'accumbens, partecipino nel gating (cioè la soglia) dell'impatto dell'input sensoriale sull'output comportamentale. Allo stesso modo, Mogenson et al., 1980 e colleghi hanno suggerito anni fa che il nucleo accumbens agisce come un'interfaccia "limbico-motoria", fornendo un collegamento tra le aree limbiche coinvolte nelle emozioni e nella cognizione e i circuiti neurali che regolano l'output comportamentale. Prove considerevoli da più fonti indicano che il nucleo accumbens agisce come un cancello, un filtro o un amplificatore di informazioni che passano da varie aree corticali o limbiche nel suo percorso verso varie aree motorie del cervello (p. Es., Roesch et al., 2009). Studi di elettrofisiologia e voltammetria indicano che il nucleo accumbens è organizzato in insiemi e microcircuiti di neuroni specifici del compito che sono modulati dalla DA (O'Donnell, 2003; Carelli e Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 hanno riferito che i neuroni accumbens del nucleo integrano le informazioni sul valore di un premio atteso con caratteristiche dell'output motorio (cioè, velocità di risposta o scelta) che si verificano durante il processo decisionale. Il rilascio di DA può stabilire una soglia per spese di costo utili e in alcune circostanze può fornire una spinta opportunistica per lo sfruttamento delle risorse (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Questo suggerimento è coerente con il coinvolgimento proposto di accumbens DA nell'economia comportamentale del comportamento strumentale, in particolare in termini di decisioni in termini di costi / benefici (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Come affermato sopra, gli organismi sono normalmente separati dagli stimoli o dagli stimoli motivazionali primari da ostacoli o vincoli. Un altro modo per dire questo è che il processo di impegnarsi in un comportamento motivato richiede che gli organismi superino la "distanza psicologica" tra loro e stimoli motivazionalmente rilevanti. Il concetto di distanza psicologica è una vecchia idea in psicologia (es. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman e Forster, 2008) e ha assunto molte connotazioni teoriche in diverse aree della psicologia (es. sperimentale, sociale, personalità, ecc.). Nel contesto attuale, viene semplicemente usato come riferimento generale all'idea che gli oggetti o gli eventi spesso non sono direttamente presenti o vissuti, e quindi gli organismi sono separati su più dimensioni (ad es. Distanza fisica, tempo, probabilità, requisiti strumentali) da questi oggetti o eventi. In vari modi, il DA mesolimbico funge da ponte che consente agli animali di attraversare la distanza psicologica che li separa dagli oggetti o dagli eventi obiettivo. Molti investigatori hanno espresso questo concetto in modi diversi o hanno enfatizzato aspetti diversi del processo (Everitt e Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex e Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; vedere la Figura 2), ma molte delle funzioni in cui accumbens DA è stato implicato, inclusa l'attivazione comportamentale, lo sforzo durante il comportamento strumentale, il trasferimento pavloviano al trasferimento strumentale, la reattività agli stimoli condizionati, la previsione degli eventi, il comportamento di approccio flessibile, la ricerca e l'energia la spesa e la regolamentazione, sono tutte importanti per facilitare la capacità degli animali di superare gli ostacoli e, in un certo senso, trascendere la distanza psicologica. Nel complesso, il nucleo accumbens DA è importante per eseguire risposte strumentali attive che vengono suscitate o mantenute da stimoli condizionati (Salamone, 1992), per mantenere lo sforzo nel rispondere strumentalmente nel tempo in assenza di rinforzo primario (Salamone et al., 2001; Salamone e Correa, 2002), e per regolare l'allocazione delle risorse comportamentali stabilendo vincoli sulle risposte strumentali selezionate per ottenere rinforzi basati su analisi costi / benefici (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Implicazioni traslazionali e cliniche
Parallelamente alla ricerca su animali di cui sopra, studi sperimentali e clinici con esseri umani hanno anche iniziato a delucidare alcune delle funzioni motivazionali di DA ventrale e dorsale striato e puntano verso il loro potenziale significato clinico. Questa ricerca emergente sugli esseri umani, utilizzando metodi di imaging e farmacologici, ha generato risultati coerenti con l'idea che i sistemi striatali in generale, e DA in particolare, sono coinvolti in aspetti del comportamento strumentale, anticipazione del rinforzo, attivazione comportamentale e sforzo- processi correlati. Knutson et al., 2001 ha riferito che l'attivazione di accumbens fMRI era evidente nelle persone che eseguivano un'attività di gioco d'azzardo, ma che l'aumento dell'attività era associata alla previsione o anticipazione della ricompensa piuttosto che alla presentazione effettiva della ricompensa monetaria. O'Doherty et al., 2002 ha osservato che l'anticipazione del rilascio di glucosio era associata ad una maggiore attivazione di fMRI nel midbrain e nelle aree dello striato DA, ma che queste aree non rispondevano al rilascio di glucosio. Recenti studi di imaging hanno implicato lo striato ventrale nel processo decisionale costi / benefici (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 trovato che le differenze individuali nell'esercizio di sforzo negli esseri umani erano associate con un marker di imaging di trasmissione striatale di DA. Inoltre, Wardle et al., 2011 ha dimostrato che l'anfetamina accresce la disponibilità delle persone a fare uno sforzo per ottenere una ricompensa, in particolare quando la probabilità di ricompensa era bassa ma non alterava gli effetti dell'entità della ricompensa sulla disponibilità a esercitare uno sforzo. Un recente documento di imaging ha mostrato che le dosi di L-DOPA che hanno migliorato la rappresentazione striatale di azioni motivate in modo appetitivo non hanno influenzato la rappresentazione neurale del valore di rinforzo (Guitart-Masip et al., 2012). Un altro recente rapporto ha descritto la capacità delle manipolazioni di catecolamina di dissociarsi tra i diversi aspetti della motivazione e dell'emozione nell'uomo (Venugopalan et al., 2011). In questo studio, l'accesso al fumo di sigaretta è stato utilizzato come rinforzo e gli investigatori hanno manipolato la trasmissione di DA inibendo transitoriamente la sintesi di catecolamina con deplezione di fenilalanina / tirosina. L'inibizione della sintesi della catecolamina non ha smorzato la bramosia auto-riferita per le sigarette, o le risposte edoniche indotte dal fumo. Tuttavia, ha fatto abbassare i punti di rottura del rapporto progressivo per il rinforzo delle sigarette, indicando che le persone con una sintesi DA ridotta hanno mostrato una minore disponibilità a lavorare per le sigarette. Inoltre, la ricerca di immagini ha dimostrato che il nucleo umano accumbens / ventrale striato non è solo sensibile agli stimoli dell'appetito, ma risponde anche a stress, avversione e iperaccensione / irritabilità (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Presi insieme, questi studi suggeriscono che ci sono molte somiglianze tra i risultati ottenuti da modelli animali e quelli ottenuti dalla ricerca umana, in termini di molte delle funzioni motivazionali dei sistemi di DA mesostrale.
Poiché i concetti su DA continuano ad evolversi, la ricerca sulle funzioni comportamentali di DA avrà profonde implicazioni per le indagini cliniche sulle disfunzioni motivazionali osservate nelle persone con depressione, schizofrenia, abuso di sostanze e altri disturbi. Nell'uomo, gli aspetti patologici dei processi di attivazione comportamentale hanno un notevole significato clinico. Stanchezza, apatia, anergia (cioè mancanza di energia auto-riferita) e ritardo psicomotorio sono sintomi comuni della depressione (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) e sintomi motivazionali simili possono essere presenti anche in altri disturbi psichiatrici o neurologici come la schizofrenia (ad es. "avolito"), l'astinenza da stimolo (Volkow et al., 2001), Il parkinsonismo (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), sclerosi multipla (Lapierre e Hum, 2007) e malattia infettiva o infiammatoria (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Una considerevole evidenza da studi sia animali che umani indica che la DA mesolimbica e striatale è coinvolta in questi aspetti patologici della motivazione (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway e Zald, 2011). Una recente tendenza nella ricerca sulla salute mentale è stata quella di ridurre l'enfasi sulle categorie diagnostiche tradizionali e concentrarsi invece sui circuiti neuronali che mediano specifici sintomi patologici (cioè, l'approccio dei criteri del dominio di ricerca; Morris e Cuthbert, 2012). È possibile che la continua ricerca sulle funzioni motivazionali della DA farà luce sui circuiti neurali alla base di alcuni dei sintomi motivazionali in psicopatologia e promuoverà lo sviluppo di nuovi trattamenti per questi sintomi che sono utili in più disturbi.
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