COMMENTI: rassegna di ricerca sulla dopamina tonica (linea di base) versus fasica (picchi).
Neurofarmacologia. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
Fonte
Dipartimento di Psichiatria, Università McGill, edificio per la ricerca e la formazione, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canada. [email protected]
Astratto
La dopamina ha subito un'indagine approfondita a causa del suo noto coinvolgimento in una serie di disturbi neurologici e psichiatrici. In particolare, gli studi sulle condizioni patologiche si sono concentrati sui ruoli di elevata ampiezza, rilascio di dopamina evocato in fasi in regioni come la corteccia prefrontale e lo striato. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che il rilascio di dopamina può essere più complesso del semplice rilascio fasico; così, c'è anche una tonica, rilascio di dopamina di fondo, con alterazioni nel rilascio di dopamina tonico che probabilmente ha ruoli funzionali unici e importanti. Sfortunatamente, tuttavia, la liberazione tonica della dopamina ha ricevuto relativamente poca attenzione. In questa recensione, riassumiamo i nostri studi recenti e discutiamo su come la modulazione del sistema dopaminico, sia in termini di attivazione fasica che di attenuazione della dopamina tonica, siano importanti per le funzioni delle regioni cerebrali che ricevono questa innervazione della dopamina e che gli squilibri in questi meccanismi di rilascio della dopamina può giocare un ruolo significativo nei disturbi psichiatrici come la schizofrenia.
Parole chiave: Sistema limbico, Corteccia prefrontale, Nucleo Accumbens, Funzioni cognitive, Modello animale, Schizofrenia
1. introduzione
Fin dalla sua descrizione nel cervello da Carlsson in 1957 (Carlsson et al., 1957), i ruoli della dopamina (DA) sono stati ampiamente studiati a causa del coinvolgimento dimostrato di questo sistema trasmettitore in funzioni cerebrali multidimensionali come l'apprendimento e la memoria (Grecksch e Matties, 1981), motivazione (Everitt e Robbins, 2005) e comportamenti emotivi (Nader e LeDoux, 1999). Inoltre, l'interruzione dei sistemi di DA è stata implicata nei principali disturbi neurologici e psichiatrici tra cui il morbo di Parkinson e la schizofrenia (Hornykiewicz, 1966). Nei nostri studi recenti, forniamo una prospettiva unica sulla rilevanza funzionale della regolazione del sistema DA, in cui suggeriamo che una "diminuzione" della versione DA può essere tanto importante quanto un "aumento" della liberazione DA nel comportamento modulante.
2. Sparo della dopamina e rilascio di dopamina
I neuroni DA esibiscono due distinte modalità di spike spike: tonic single spike activity e burst spike spara (Grace e Bunney, 1984a; Grace e Bunney, 1984b). Il tiro tonico si riferisce all'attività spontanea di picco della linea di base ed è guidato da correnti di membrana tipo pacemaker di neuroni DA (Grace and Bunney, 1984b; Grace and Onn, 1989). Tuttavia, questi neuroni DA sono sotto l'influenza di una potente inibizione GABAergica, che impedisce ai neuroni DA di sparare spontaneamente nelle condizioni basali (Grace e Bunney, 1979). È stato dimostrato che il lancio tonico dei neuroni DA è alla base del livello tonico di base della concentrazione di DA all'interno dello striato (ad es. 10-20 nM all'interno della regione striatale (Keef et al., 1993)). Gli studi suggeriscono che questo è mediato da una fuga di DA dalla sinapsi nello spazio extrasistettico (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Pertanto, la concentrazione di DA tonico extracellulare dipende dal numero di neuroni DA che dimostrano l'attività spontanea del picco tonico (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
Nel contratto, l'attivazione fasica del sistema DA rappresentata dal pattern di spike burst è dipendente dall'azionamento sinaptico eccitatorio glutamatergico sui neuroni DA da un certo numero di aree, incluso il tegmentum pedunculopontine (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al ., 1995) e il nucleo subtalamico (Smith and Grace, 1992). L'attivazione del picco di scoppio innesca un'ampiezza elevata (ad esempio centinaia di livelli da μM a mM), transiente, rilascio di DA fasico in modo intrasynapticamente all'interno delle aree target (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Questa scarica di DA ad alta ampiezza è comunque suggerita per essere soggetta a ricaduta potente e immediata nei terminali pre-sinaptici tramite trasportatori DA (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), e quindi, l'emissione di DA fasica agirà transitoriamente nella fessura sinaptica e molto vicino alla sinapsi (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
Una serie di studi elettrofisiologici di Schultz (Schultz et al., 1993, Tobler et al., 2003, Waelti et al., 2001) hanno mostrato correlazioni comportamentali di spike tonico e busto spike di neuroni DA. Pertanto, i neuroni DA esibiscono un picco di spike che viene attivato dalla presentazione di ricompense inaspettate o segnali sensoriali che predicono tali ricompense (Schultz et al., 1993). Nel contratto, gli studi hanno anche rivelato che una soppressione transitoria di spike tonico nei neuroni DA avviene in risposta all'omissione di ricompense attese (Tobler et al., 2003) o stimoli avversi (Grace e Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz suggerisce che questi pattern di spike DA potrebbero essere utilizzati come segnali di apprendimento nelle strutture cerebrali mirate (Waelti et al., 2001). Ciononostante, il chiaro impatto funzionale del rilascio di DA che si verifica in risposta al picco di spike sparato contro la soppressione dell'attività dei tachicardoni da parte dei neuroni DA nell'area non è chiaro.
3. Modulazione della dopamina di input afferente nel nucleo accumbens
Per chiarire la rilevanza funzionale della trasmissione del sistema DA in termini di messaggi trasmessi dal burst firing versus soppressione del tiro tonico dei neuroni DA nelle regioni bersaglio, abbiamo studiato le influenze del rilascio tonico e phasic DA sulla modulazione degli input afferenti nel nucleo accumbens (NAcc), dove è presente una dorsale inn innalzamento dall'area tegmentale ventrale (VTA) (Voorn et al., 1986). Si ritiene che il NAcc regoli i comportamenti diretti agli obiettivi (Mogenson et al., 1980) poiché riceve input sinapsi convergenti dalle strutture limbiche e dal PFC (Finch, 1966, French e Totterdell, 2002). Pertanto, il NAcc si trova dove possono essere integrate le informazioni contestuali ed emotive elaborate in strutture limbiche e la pianificazione motoria elaborata nel PFC (Grace, 2000).
Usando l'elettrofisiologia in vivo combinata con le manipolazioni farmacologiche del sistema DA nel NAcc, abbiamo trovato che la modulazione selettiva degli input limbici e PFC è mediata dai recettori DA D1 e D2, rispettivamente (Goto e Grace, 2005). Pertanto, l'attivazione dei recettori D1 ha facilitato gli input limbici nel NAcc senza influenzare gli input PFC, sebbene il blocco dei recettori D1 con un antagonista D1 non abbia prodotto effetti significativi sugli input limbic o PFC. Al contrario, abbiamo scoperto che l'attivazione e l'inattivazione dei recettori D2 attenuavano e agevolavano, rispettivamente, le risposte mediate dagli input PFC senza influenzare gli input limbici. Ciò suggerisce che, a differenza della stimolazione del recettore D1, i recettori D2 striatali sono sotto l'influenza di DA nelle condizioni di base e possono essere modulati su o giù da questo stato. Inoltre, abbiamo anche manipolato il rilascio di DA di fase e tonico nel NAcc con l'attivazione e l'inattivazione dei nuclei dei gangli della base che regolano questi modelli di attività distinti come recentemente riportato (Floresco et al., 2003). La facilitazione selettiva degli input limbici è stata osservata quando il rilascio di DA fasico (mediato dal lancio di un neurone DA) è aumentato, mentre, aumenti e diminuzioni nel rilascio di tonico DA selettivamente attenuato e facilitato, rispettivamente, gli input PFC. Prese insieme, queste osservazioni suggeriscono che la liberazione di DA phasico attiva i recettori D1 per facilitare gli input limbici, mentre la versione tonica di DA ha effetti bidirezionali sugli input PFC tramite i recettori D2, con aumento della stimolazione tonica D2 attenuando gli input afferenti della PFC e diminuzioni nella stimolazione tonica D2 che facilita Ingressi PFC.
Oltre alle conseguenze fisiologiche della modulazione del sistema DA tonico e fasico, anche questi distinti stati di attività di DA mostrano effetti comportamentali selettivi. Quindi, utilizzando un compito di discriminazione comportamentale comportamentale, abbiamo scoperto che è necessaria la facilitazione degli input limbici nel NAcc mediante rilascio di DA fasico attivando i recettori D1 per l'apprendimento di una strategia di risposta nell'apprendimento di rinforzo, mentre una riduzione della stimolazione tonica DA dei recettori D2 è essenziale per consentire il passaggio a una nuova strategia di risposta una volta modificati i criteri per raggiungere gli obiettivi (Goto e Grace, 2005). Pertanto, la soppressione del tiro tonico di spike dei neuroni DA per omissione di ricompense attese, che dovrebbe comportare una riduzione del rilascio di DA tonico nel NAcc, può essere usata per facilitare selettivamente l'elaborazione di informazioni cortico-striatali che media la flessibilità comportamentale (Meck e Benson, 2002).
4. Impatto dello stress sulla plasticità sinaptica dipendente dalla dopamina
Il PFC è un'altra regione che riceve l'innervazione DA dal VTA (Thierry et al., 1973). A differenza dello striato, questa innervazione mesocorticale di DA nel PFC è relativamente scarsa; tuttavia, a causa del minor numero di siti di captazione e dell'elevato turnover di DA in questa regione, DA esercita ancora importanti effetti elettrofisiologici e comportamentali in questa regione del cervello. È stato dimostrato che la versione DA del PFC è critica per le funzioni cognitive come la memoria di lavoro (Goldman-Rakic, 1995). Inoltre, le alterazioni nel rilascio di DA nel PFC sono segnalate per verificarsi in seguito all'esposizione allo stress. Pertanto, gli studi hanno dimostrato che il rilascio di DA nel PFC è aumentato in caso di esposizione a stress acuto (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), mentre quando lo stress diventa cronico (ad es. Durante 2 settimane di stress), una diminuzione si osserva il rilascio di DA basale nel PFC (Gresch et al., 1994). L'impatto di tali aumenti e diminuzioni nel rilascio di DA sull'induzione della plasticità sinaptica nelle reti PFC è stato esaminato come plasticità sinaptica come potenziamento a lungo termine (LTP) e depressione (LTD) nel PFC: un processo noto per essere dipendente da DA (Otani et al., 2003). Abbiamo trovato che l'induzione di LTP in afferenti ippocampali nella PFC, che dipende dall'attivazione di D1 (Gurden et al., 2000), è stata facilitata con un breve periodo di esposizione a stress acuto, mentre quando l'esposizione allo stress è prolungata, l'induzione di LTP è ridotta (Vai e Grace, 2006). Di conseguenza, vi è una relazione a forma di U invertita tra l'induzione della plasticità sinaptica nella via PFC dell'ippocampo e la durata dell'esposizione allo stress, che è correlata alla quantità di rilascio di DA durante l'esposizione allo stress. Mentre non è chiaro se l'aumento del rilascio di DA persiste durante il tempo dell'induzione di LTP, i cambiamenti indotti dal DA nella fosforilazione di molecole di secondo messaggero come CREB e DARPP-32 (Greengard, 1999), che sono richieste per l'induzione di LTP in questo percorso (Hotte et al., 2007), sono noti per avere effetti che superano di gran lunga il periodo di stimolazione del recettore DA (Fig. (Fig.1A1A e and2B2B).
Figure 1
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, è possibile derivare diversi modelli per spiegare alcune delle osservazioni fatte riguardo ai possibili meccanismi biologici alla base dei disturbi psichiatrici come la schizofrenia. (A) Nella condizione normale a un moderato (altro ...)
Figure 2
Le alterazioni nelle relazioni a forma di U invertita potrebbero contribuire alla fisiopatologia della schizofrenia. (A) Gli studi suggeriscono che la relazione tra memoria di lavoro e attivazione PFC può anche presentarsi come una forma a U invertita. In questo esempio, (altro ...)
Usando la preparazione della fetta in vitro, abbiamo fornito dati che hanno importanti implicazioni rispetto all'impatto funzionale prodotto da una riduzione del tonico, del DA di fondo nel PFC (Matsuda et al., 2006). Pertanto, nella preparazione della fetta in cui le afferenze DA vengono transeunte dai corpi cellulari e una quantità significativa di DA residua viene lavata durante l'incubazione, la concentrazione di DA dello sfondo dovrebbe essere significativamente inferiore a quella presente nella condizione intatta, in vivo. Abbiamo trovato che in tali condizioni, la stimolazione tetanica ad alta frequenza che è normalmente sufficiente per indurre LTP in vivo ha invece portato all'induzione di LTD. Tuttavia, quando una bassa concentrazione di DA è stata applicata nella soluzione di bagno per imitare il rilascio di fondo tonico di DA presente in vivo, la stimolazione ad alta frequenza ora provoca l'induzione di LTP, suggerendo che il livello di tono Tonic DA di fondo potrebbe determinare la polarità del plasticità sinaptica che può essere indotta nelle reti PFC (Fig. 1A). Una simile riduzione del tono DA di fondo è segnalata all'interno della PFC dopo esposizione cronica allo stress (Gresch et al., 1994). In effetti, le nostre prove preliminari suggeriscono che la stimolazione ad alta frequenza che normalmente induce la LTP a livello afferente dell'ippocampo nel PFC in condizioni in vivo porterà invece all'induzione di LTD quando gli animali sono esposti a 2 settimane di esposizione cronica al raffreddore o allo stress (Goto et al., 2007).
5. Implicazioni del rilascio di dopamina tonica e fasica nei disturbi psichiatrici
L'ipofrontale e il rilascio attenuato di DA nel PFC sono stati proposti come fattori patofisiologici nella schizofrenia (Andreasen et al., 1992; Yang e Chen, 2005), con una particolare associazione con i sintomi negativi di questo disturbo (es. Anedonia, ritiro sociale) ( Andreasen et al., 1992). Una condizione ipofrontale simile è riportata anche in individui con disturbi dell'umore come la depressione (Galynker et al., 1998). Dato che è noto che lo stress cronico induce uno stato depressivo e, pertanto, è stato impiegato come modello animale di depressione (Katz et al., 1981), l'induzione anormale di LTD con l'attenuazione del rilascio di tonico di fondo DA nel PFC può essere implicata in sintomi negativi di schizofrenia e depressione (Fig. 1B).
Sebbene l'ipofrontalità sia stata proposta per essere presente nei pazienti schizofrenici, ci sono alcuni rapporti che suggeriscono che l'attività della PFC potrebbe essere ancora più elevata nei pazienti schizofrenici rispetto ai soggetti normali in certe condizioni, come nell'esecuzione di compiti relativamente facili nella memoria di lavoro (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Pertanto, questi studi suggeriscono che esiste una relazione a forma di U invertita tra la memoria di lavoro e l'attivazione del PFC e che i pazienti schizofrenici possono esibire una capacità di memoria di lavoro inferiore rispetto ai controlli, portando ad un'attivazione più elevata con compiti più semplici (Fig 2A) (Manoach , 2003). Infatti, abbiamo trovato una simile relazione a forma di U invertita tra l'induzione di LTP nel PFC e gli effetti dello stress acuto (Goto and Grace, 2006). In particolare, abbiamo anche osservato uno spostamento di questa relazione a forma di U invertita verso una maggiore vulnerabilità allo stress acuto in un modello animale di schizofrenia (Fig 2B) (Goto and Grace, 2006). Infatti, è noto che i pazienti con schizofrenia presentano una caratteristica di maggiore vulnerabilità allo stress, che è stata correlata con la suscettibilità alla recidiva (Rabkin, 1980).
6. CONCLUSIONE
L'aumento e la diminuzione della liberazione dalla DA possono avere effetti marcatamente diversi sulla funzione cerebrale, che può essere sia "Yin" che "Yang" a seconda dello stato dell'organismo. Pertanto, la considerazione della natura bidirezionale delle variazioni di DA è importante per le normali funzioni delle regioni cerebrali che ricevono l'innervazione DA, compresi NAcc e PFC. Un equilibrio anormale del rilascio di DA, specialmente nel PFC, può giocare un ruolo significativo nella fisiopatologia dei disturbi psichiatrici come la schizofrenia e la depressione.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto dal NARSAD Young Investigator Award, dalla HFSP Short Term Fellowship (YG), dal ministro francese della ricerca, dal Centre National de la Recherche Scientifique (SO) e dall'USPHS MH57440 (AAG).
Le note
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