Meccanismi trascrizionali di dipendenza: ruolo di ΔFosB (2008)

COMMENTI: Eric Nestler espone gran parte dei dettagli su DeltaFosB e sulla dipendenza. (Da allora è stato scoperto di più.) In poche parole, DeltaFosB aumenta nel circuito della ricompensa in risposta al consumo cronico di droghe d'abuso e ad alcune ricompense naturali. Il suo scopo evolutivo è quello di farti ottenere mentre è buono (cibo e sesso), cioè sensibilizzare il centro della ricompensa. Tuttavia, le versioni super-normali dei premi naturali possono portare a un consumo eccessivo e all'accumulo di DeltaFosB ... e cambiamenti cerebrali che causano più voglie e più abbuffate. È interessante notare che gli adolescenti producono molto più DeltaFosB rispetto agli adulti, motivo per cui sono più suscettibili alla dipendenza.

LO STUDIO COMPLETO

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 ottobre 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Affiliazioni autore Dipartimento di Neuroscienze, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

Astratto

La regolazione dell'espressione genica è considerata un meccanismo plausibile di tossicodipendenza, data la stabilità delle anomalie comportamentali che definiscono uno stato di dipendenza. Tra i molti fattori di trascrizione noti per influenzare il processo di dipendenza, uno dei più caratterizzati è ΔFosB, che è indotto nelle regioni di ricompensa del cervello dall'esposizione cronica a praticamente tutte le droghe d'abuso e media le risposte sensibilizzate all'esposizione ai farmaci. Poiché ΔFosB è una proteina altamente stabile, rappresenta un meccanismo attraverso il quale i farmaci producono cambiamenti duraturi nell'espressione genica molto tempo dopo la cessazione dell'uso di droghe. Sono in corso studi per esplorare i meccanismi molecolari dettagliati con cui ΔFosB regola i geni bersaglio e produce i suoi effetti comportamentali. Ci stiamo avvicinando a questa domanda usando le matrici di espressione del DNA accoppiate con l'analisi dei cambiamenti di rimodellamento della cromatina nelle modificazioni post-traduzionali degli istoni a promotori di geni regolati dai farmaci-per identificare i geni che sono regolati da droghe di abuso attraverso l'induzione di ΔFosB e per ottenere intuizioni nei meccanismi molecolari dettagliati coinvolti. I nostri risultati stabiliscono il rimodellamento della cromatina come un importante meccanismo regolatore alla base della plasticità comportamentale indotta da farmaci, e promettono di rivelare una comprensione fondamentalmente nuova su come ΔFosB contribuisce alla dipendenza regolando l'espressione di specifici geni target nei percorsi di ricompensa cerebrale.

1. introduzione

Lo studio dei meccanismi trascrizionali della dipendenza si basa sull'ipotesi che la regolazione dell'espressione genica sia un importante meccanismo attraverso il quale l'esposizione cronica a una droga di abuso provoca cambiamenti duraturi nel cervello, che sono alla base delle anomalie comportamentali che definiscono uno stato di dipendenza (Nestler 2001). Un corollario di questa ipotesi è che i cambiamenti indotti dal farmaco nella trasmissione dopaminergica e glutammatergica e nella morfologia di alcuni tipi di cellule neuronali nel cervello, che sono stati correlati con uno stato dipendente, sono mediati in parte attraverso i cambiamenti nell'espressione genica.

Il lavoro negli ultimi 15 anni ha fornito prove crescenti di un ruolo dell'espressione genica nella tossicodipendenza, poiché diversi fattori di trascrizione - proteine ​​che si legano a specifici elementi di risposta nelle regioni promotrici dei geni bersaglio e regolano l'espressione di quei geni - sono stati implicati in azione farmacologica. Esempi prominenti includono ΔFosB (una proteina della famiglia Fos), proteina cAMP-risposta elemento-legame (CREB), repressore precoce cAMP inducibile (ICER), attivazione di fattori di trascrizione (ATF), proteine ​​di risposta precoce della crescita (EGR), nucleo accumbens 1 (NAC1 ), fattore nucleare κB (NFκB) e recettore glucocorticoide (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Questa recensione si concentra su ΔFosB, che sembra svolgere un ruolo unico nel processo di dipendenza, come un modo per illustrare i tipi di approcci sperimentali che sono stati utilizzati per studiare i meccanismi di dipendenza della trascrizione.

2. Induzione di ΔFosB nel nucleo accumbens da droghe d'abuso

ΔFosB è codificato dal gene fosB (la figura 1) e condivide l'omologia con altri fattori di trascrizione della famiglia Fos, che includono c-Fos, FosB, Fra1 e Fra2 (Morgan & Curran 1995). Queste proteine ​​della famiglia Fos si sono eterodimerizzate con le proteine ​​della famiglia Jun (c-Jun, JunB o JunD) per formare fattori di trascrizione attivatore attivo proteina-1 (AP-1) che si legano ai siti AP-1 (sequenza consenso: TGAC / GTCA) presenti nel promotori di determinati geni per regolare la loro trascrizione. Queste proteine ​​della famiglia Fos sono indotte rapidamente e transitoriamente in specifiche regioni del cervello dopo somministrazione acuta di molte droghe d'abuso (la figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Queste risposte sono viste in modo predominante nel nucleo accumbens e nello striato dorsale, che sono importanti mediatori delle azioni ricompensanti e locomotorie dei farmaci. Tutte queste proteine ​​della famiglia Fos, tuttavia, sono altamente instabili e ritornano ai livelli basali entro poche ore dalla somministrazione del farmaco.

Figure 1

Base biochimica della stabilità unica di ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r circa. 38 kD) e (b) ΔFosB (237 aa, M_r ca. 26 kD) sono codificati dal gene fosB. ΔFosB è generato da splicing alternativo e manca degli amminoacidi C-terminali 101 presenti in FosB. Sono noti due meccanismi che spiegano la stabilità di ΔFosB. Innanzitutto, ΔFosB manca di due domini degron presenti nel C-terminale di FosB a lunghezza intera (e si trovano anche in tutte le altre proteine ​​della famiglia Fos). Uno di questi domini degron mira a FosB per l'ubiquitinazione e la degradazione nel proteasoma. L'altro dominio degron mira alla degradazione di FosB da parte di un meccanismo indipendente dall'ubiquitina e dal proteasoma. In secondo luogo, ΔFosB è fosforilato dalla caseina chinasi 2 (CK2) e probabilmente da altre protein chinasi (?) Nel suo terminale N, che stabilizza ulteriormente la proteina. 

Figure 2

Schema che mostra l'accumulo graduale di ΔFosB rispetto all'induzione rapida e transitoria di altre proteine ​​della famiglia Fos in risposta a droghe d'abuso. (a) L'autoradiogramma illustra l'induzione differenziale delle proteine ​​della famiglia Fos nel nucleo accumbens mediante stimolazione acuta (1-2 ore dopo una singola esposizione alla cocaina) rispetto alla stimolazione cronica (1 al giorno dopo esposizione ripetuta alla cocaina). (b) (i) Diverse ondate di proteine ​​della famiglia Fos (comprendenti c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) e possibilmente (?) Fra1, Fra2) sono indotte nel nucleo accumbens e nei neuroni striatali dorsali mediante somministrazione acuta di un droga d'abuso. Anche indotte sono isoforme biochimicamente modificate di ΔFosB (35-37 kD); sono indotti a bassi livelli dalla somministrazione acuta di farmaci, ma persistono nel cervello per lunghi periodi a causa della loro stabilità. (ii) Con la somministrazione ripetuta (ad es. due volte al giorno) del farmaco, ogni stimolo acuto induce un basso livello delle isoforme ΔFosB stabili. Questo è indicato dal set inferiore di linee sovrapposte che indicano ΔFosB indotto da ciascun stimolo acuto. Il risultato è un aumento graduale dei livelli totali di ΔFosB con stimoli ripetuti durante un ciclo di trattamento cronico. Questo è indicato dalla crescente linea a gradini nel grafico.

Sono state osservate risposte molto diverse dopo somministrazione cronica di droghe d'abuso (la figura 2). Isoforme biochimicamente modificate di ΔFosB (M_r 35-37 kD) si accumulano nelle stesse regioni cerebrali dopo l'esposizione ripetuta al farmaco, mentre tutti gli altri membri della famiglia Fos mostrano tolleranza (cioè induzione ridotta rispetto alle esposizioni iniziali ai farmaci); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Tale accumulo di ΔFosB è stato osservato praticamente per tutte le droghe d'abuso (tabella 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), anche se diversi farmaci differiscono leggermente nel grado relativo di induzione osservato nel nucleo del nucleo accumbens versus shell e striato dorsale (Perrotti et al. 2008). Almeno per alcune droghe d'abuso, l'induzione di ΔFosB appare selettiva per il sottoinsieme contenente dinorfina di neuroni spinosi medi localizzati in queste regioni cerebrali (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), anche se è necessario più lavoro per stabilirlo con certezza. Le isoforme 35-37 kD di ΔFosB si dimmerizzano prevalentemente con JunD per formare un complesso AP-1 attivo e di lunga durata all'interno di queste regioni cerebrali (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). L'induzione del farmaco di ΔFosB nel nucleo accumbens sembra essere una risposta alle proprietà farmacologiche del farmaco di per sé e non correlata all'assunzione volontaria di farmaci, dal momento che gli animali che si auto-somministrano cocaina o ricevono iniezioni di farmaco aggiustate mostrano induzione equivalente di questo fattore di trascrizione in questa regione del cervello (Perrotti et al. 2008).

Tabella 1

Droghe di abuso note per indurre ΔFosB nel nucleo accumbens dopo somministrazione cronica.

·       ↵un'induzione riportata per il farmaco auto-somministrato in aggiunta al farmaco somministrato dallo sperimentatore. L'induzione del farmaco di ΔFosB è stata dimostrata in ratti e topi, ad eccezione dei seguenti: solo mouse, cannabinoidi; solo ratto, metanfetamina, fenciclidina.

TLe isoforme di 35-37 kD ΔFosB si accumulano con l'esposizione cronica al farmaco a causa delle loro emivite straordinariamente lunghe (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Al contrario, non vi è alcuna prova che lo splicing di ΔFosB o la stabilità del suo mRNA sia regolato dalla somministrazione del farmaco. Come risultato della sua stabilità, quindi, la proteina ΔFosB persiste nei neuroni per almeno alcune settimane dopo la cessazione dell'esposizione al farmaco. Ora sappiamo che questa stabilità è dovuta ai seguenti due fattori (la figura 1): (i) l'assenza di due domini degronici in ΔFosB, che sono presenti al C-terminale del FosB a tutta lunghezza e tutte le altre proteine ​​della famiglia Fos e mirano a quelle proteine ​​a rapido degrado e (ii) alla fosforilazione di ΔFosB al suo N-terminale di caseina chinasi 2 e forse altre protein chinasi (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TLa stabilità delle isoforme ΔFosB fornisce un nuovo meccanismo molecolare mediante il quale i cambiamenti indotti dal farmaco nell'espressione genica possono persistere nonostante periodi relativamente lunghi di sospensione del farmaco. Pertanto, abbiamo proposto che ΔFosB funzioni come un "interruttore molecolare" sostenuto che aiuti a iniziare e quindi mantenga uno stato dipendente (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Ruolo del ΔFosB nel nucleo accumbens nel regolare le risposte comportamentali alle droghe d'abuso

La comprensione del ruolo di ΔFosB nella tossicodipendenza deriva in gran parte dallo studio di topi bitransgenici in cui ΔFosB può essere indotto selettivamente all'interno del nucleo accumbens e dello striato dorsale di animali adulti (Kelz et al. 1999). Importante, questi topi sovraesprimono ΔFosB selettivamente nei neuroni spinosi medio contenenti dinorfina, dove si ritiene che i farmaci inducano la proteina. Il fenotipo comportamentale dei topi ΔFosB-sovraesprimono, che per certi versi assomiglia agli animali dopo l'esposizione cronica al farmaco, è riassunto in tabella 2. I topi mostrano aumentate risposte locomotorie alla cocaina dopo somministrazione acuta e cronica (Kelz et al. 1999). Mostrano inoltre una maggiore sensibilità agli effetti benefici della cocaina e della morfina nei saggi di condizionamento (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), e auto-somministrano dosi più basse di cocaina rispetto a una figliata che non sovraesprimono ΔFosB (Colby et al. 2003). Inoltre, la sovraespressione di ΔFosB nel nucleo accumbens esagera lo sviluppo della dipendenza fisica da oppiacei e promuove la tolleranza agli analgesici degli oppiacei (Zachariou et al. 2006). Al contrario, i topi ΔFosB-expressing sono normali in molti altri domini comportamentali, compreso l'apprendimento spaziale come valutato nel labirinto d'acqua di Morris (Kelz et al. 1999).

Meccanismi trascrizionali di dipendenza: ruolo di ΔFosB

Tabella 2

Fenotipo comportamentale sull'induzione di ΔFosB in dinorfina + neuroni del nucleo accumbens e dello striato dorsale^a.

·       ↵a I fenotipi descritti in questa tabella sono stabiliti sulla sovraespressione inducibile di ΔFosB nei topi bitransgenici dove l'espressione di ÀFosB è mirata ai neuroni + dinorfina del nucleo accumbens e dello striato dorsale; livelli più bassi di ΔFosB si osservano nell'ippocampo e nella corteccia frontale. In molti casi, il fenotipo è stato direttamente collegato all'espressione ΔFosB nel nucleo accumbens di per sé mediante il trasferimento genico mediato da virus.

Il targeting specifico dell'overespressione di ΔFosB al nucleo accumbens, mediante l'uso del trasferimento genico mediato da virus, ha prodotto dati equivalenti (Zachariou et al. 2006), che indica che questa particolare regione del cervello può spiegare il fenotipo osservato nei topi bitransgenici, dove ΔFosB è anche espresso nello striato dorsale e in misura minore in certe altre regioni del cervello. Inoltre, mirando ai neuroni spinosi medio contenenti encefalina nel nucleo accumbens e allo striato dorsale in diverse linee di topi bitransgenici che non riescono a mostrare la maggior parte di questi fenotipi comportamentali, in particolare implicano i neuroni accellini del nucleo + dinorfina in questi fenomeni.

In contrasto con la sovraespressione di ΔFosB, la sovraespressione di una proteina mutante Jun (ΔcJun o ΔJunD) - che funge da antagonista negativo dominante della trascrizione mediata da AP-1 - mediante l'uso di topi transgenici o trasferimento genico mediato dal virus produce il contrario effetti comportamentali (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TQuesti dati indicano che l'induzione di ΔFosB nei neuroni spinosi medi contenenti dinorfina del nucleo accumbens aumenta la sensibilità di un animale alla cocaina e ad altre droghe d'abuso e può rappresentare un meccanismo per una sensibilizzazione relativamente prolungata ai farmaci.

Gli effetti di ΔFosB possono estendersi ben oltre la regolazione della sensibilità del farmaco di per sé a comportamenti più complessi legati al processo di dipendenza. I topi che sovraesprimono ΔFosB lavorano più duramente per autogestire la cocaina in saggi di autosomministrazione a rapporto progressivo, suggerendo che ΔFosB può sensibilizzare gli animali alle proprietà motivazionali degli incentivi della cocaina e quindi portare ad una propensione alla ricaduta dopo l'interruzione della terapia (Colby et al. 2003). Anche i topi con sovraespressione di FosB mostrano effetti ansiolitici avanzati dell'alcool (Picetti et al. 2001), un fenotipo che è stato associato ad un aumento dell'assunzione di alcol negli esseri umani. Insieme, questi primi risultati suggeriscono che ΔFosB, oltre ad aumentare la sensibilità alle droghe d'abuso, produce cambiamenti qualitativi nel comportamento che promuovono il comportamento di ricerca di droga, e supportano la visione, sopra affermata, che ΔFosB funziona come un interruttore molecolare sostenuto per i tossicodipendenti stato. Una domanda importante sotto indagine corrente è se l'accumulo di ÀFosB durante l'esposizione al farmaco promuove il comportamento di ricerca del farmaco dopo lunghi periodi di sospensione, anche dopo che i livelli di ΔFosB si sono normalizzati (vedi sotto).

4. Induzione di ΔFosB nel nucleo accumbens da premi naturali

Si ritiene che il nucleo accumbens funzioni normalmente regolando le risposte a ricompense naturali, come cibo, bevande, sesso e interazioni sociali. Di conseguenza, vi è un considerevole interesse per un possibile ruolo di questa regione del cervello nelle cosiddette dipendenze naturali (es. Eccesso di cibo patologico, gioco d'azzardo, esercizio fisico, ecc.). I modelli animali di tali condizioni sono limitati; tuttavia, noi e altri abbiamo trovato che alti livelli di consumo di diversi tipi di ricompense naturali portano all'accumulo delle isoforme 35-37 kD stabili di ΔFosB nel nucleo accumbens. Questo è stato visto dopo alti livelli di funzionamento della ruota (Werme et al. 2002) così come dopo consumo cronico di saccarosio, cibo ad alto contenuto di grassi o sesso (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. in stampa). In alcuni casi, questa induzione è selettiva per il gruppo di dinorfine + di neuroni spinosi medi (Werme et al. 2002). Studi su topi inducibili e bitransgenici e sul trasferimento genico virale-mediato hanno dimostrato che la sovraespressione di ΔFosB nel nucleo accumbens aumenta l'impulso e il consumo di queste ricompense naturali, mentre la sovraespressione di una proteina Jun negativa dominante esercita l'effetto oppostot (tabella 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Questi risultati suggeriscono che ΔFosB in questa regione del cervello sensibilizza gli animali non solo per i premi di droga ma anche per i premi naturali, e può contribuire a stati di dipendenza naturale.

5. Induzione di ΔFosB nel nucleo accumbens da stress cronico

Data la sostanziale evidenza che ΔFosB è indotto nel nucleo accumbens dall'esposizione cronica a farmaci e ricompense naturali, è stato interessante osservare che ΔFosB è anche altamente indotto in questa regione del cervello dopo diverse forme di stress cronico, tra cui stress da stress, stress cronico imprevedibile e sconfitta sociale (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). A differenza delle droghe e delle ricompense naturali, tuttavia, questa induzione è vista più ampiamente in questa regione del cervello in quanto è osservata in modo prominente sia in dynorphin + che in encefalina + sottoinsiemi di neuroni spinosi medi. Prove preliminari suggeriscono che questa induzione di ΔFosB possa rappresentare una risposta positiva e di coping che aiuta un individuo ad adattarsi allo stress. Questa ipotesi è supportata da risultati preliminari che l'iperespressione di ΔFosB nel nucleo accumbens, mediante l'uso di topi inducibili, bitransgenici o trasferimento genico mediato da virus, esercita risposte di tipo antidepressivo in diversi test comportamentali (es. Sconfitta sociale, test di nuoto forzato), mentre L'espressione ΔcJun causa effetti simili a quelli della depressione (Vialou et al. 2007). Inoltre, la somministrazione cronica di farmaci antidepressivi standard esercita un effetto simile allo stress e induce ΔFosB in questa regione del cervello. Mentre è necessario un ulteriore lavoro per convalidare questi risultati, tale ruolo sarebbe coerente con le osservazioni che ΔFosB aumenta la sensibilità dei circuiti di ricompensa del cervello e può quindi aiutare gli animali a far fronte a periodi di stress. È interessante notare che questo ruolo ipotizzato per ΔFosB nel nucleo accumbens è simile a quello che è stato dimostrato recentemente per il grigio periaqueductal in cui il fattore di trascrizione è anche indotto da stress cronico (Berton et al. 2007).

6. Geni target per ΔFosB nel nucleo accumbens

Poiché ΔFosB è un fattore di trascrizione, presumibilmente produce questo interessante fenotipo comportamentale nel nucleo accumbens aumentando o reprimendo l'espressione di altri geni. Come mostrato in la figura 1, ΔFosB è un prodotto troncato del gene fosB che manca la maggior parte del dominio di transattivazione C-terminale presente in FosB a lunghezza intera ma mantiene i domini di dimerizzazione e legame al DNA. ΔFosB si lega ai membri della famiglia Jun e il dimero risultante lega i siti AP-1 nel DNA. Alcuni studi in vitro suggeriscono che poiché ΔFosB manca di gran parte del suo dominio di transattivazione, funziona come regolatore negativo dell'attività di AP-1, mentre molti altri mostrano che ΔFosB può attivare la trascrizione nei siti AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu e Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Usando i nostri topi inducibili e bitransgenici che sovraesprimono ΔFosB o il suo ΔcJun negativo dominante e analizzando l'espressione genica sui chip Affymetrix, abbiamo dimostrato che, nel nucleo accumbens in vivo, ΔFosB funziona principalmente come attivatore trascrizionale, mentre funge da repressore per un sottoinsieme più piccolo di geni (McClung & Nestler 2003). ionettamente, questa attività differenziale di ΔFosB è una funzione della durata e del grado dell'espressione ΔFosB, con livelli inferiori a breve termine che portano a una maggiore repressione genica ea livelli a lungo termine più alti che portano a una maggiore attivazione genica. Ciò è coerente con la scoperta che le espressioni ΔFosB a breve ea lungo termine portano a effetti opposti sul comportamento: l'espressione ΔFosB a breve termine, come l'espressione di ΔcJun, riduce la preferenza alla cocaina, mentre l'espressione ΔFosB a lungo termine aumenta la preferenza alla cocaina (McClung & Nestler 2003). Il meccanismo responsabile di questo cambiamento è attualmente sotto inchiesta; una possibilità inedita, che rimane speculativa, è che ΔFosB, a livelli più alti, può formare omodimeri che attivano la trascrizione di AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Diversi geni bersaglio di ΔFosB sono stati stabiliti utilizzando un approccio del gene candidato (tabella 3). Un gene candidato è GluR2, un acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolapropionico (AMPA) subunità del recettore del glutammato (Kelz et al. 1999). Sovraespressione di ÀFosB in topi transgenici inducibili aumenta selettivamente l'espressione di GluR2 nel nucleo accumbens, senza alcun effetto osservato su molte altre subunità del recettore del glutammato AMPA analizzate, mentre l'espressione ΔcJun blocca la capacità della cocaina di sovraregolare GluR2 (Peakman et al. 2003). I complessi AP-1 comprendenti ΔFosB (e probabilmente JunD) legano un sito AP-1 di consenso presente nel promotore GluR2. Inoltre, la sovraespressione di GluR2 attraverso il trasferimento genico mediato da virus aumenta gli effetti gratificanti della cocaina, in modo simile alla sovraespressione prolungata di ΔFosB (Kelz et al. 1999). Poiché i canali AMPA contenenti GluR2 hanno una conduttanza complessiva inferiore rispetto ai canali AMPA che non contengono questa subunità, la sovraregolazione mediata da cocaina e ΔFosB di GluR2 nel nucleo accumbens potrebbe spiegare, almeno in parte, le ridotte risposte glutammatergiche osservate in questi neuroni dopo esposizione cronica al farmaco (Kauer & Malenka 2007; tabella 3).

Esempi di bersagli validati per ΔFosB nel nucleo accumbens^a.

·       ↵a Sebbene ΔFosB regoli l'espressione di numerosi geni nel cervello (es. McClung & Nestler 2003), la tabella elenca solo quei geni che soddisfano almeno tre dei seguenti criteri: (i) espressione aumentata (↑) o diminuita (↓) su ΔFosB sovraespressione, (ii) regolazione reciproca o equivalente da parte di ΔcJun, un inibitore negativo dominante della trascrizione mediata da AP-1, (iii) i complessi AP-1 contenenti ΔFosB si legano ai siti AP-1 nella regione del promotore del gene e ( iv) ΔFosB provoca un effetto simile sull'attività del promotore genico in vitro come visto in vivo.

·       ↵b Nonostante la prova che ΔFosB reprime il gene del dinorfina in modelli di abuso di droghe (Zachariou et al. 2006), ci sono altre prove che potrebbe agire per attivare il gene in circostanze diverse (vedi Cenci 2002).

Tabella 3

Esempi di bersagli validati per ΔFosB nel nucleo accumbensa.

Un altro gene bersaglio candidato di ΔFosB nel nucleo accumbens è il peptide oppiaceo, la dinorfina. Ricordiamo che ΔFosB sembra essere indotto da droghe d'abuso specificamente nelle cellule produttrici di dinorfina in questa regione del cervello. Le droghe d'abuso hanno effetti complessi sull'espressione di dinorfina, con aumenti o diminuzioni visti a seconda delle condizioni di trattamento utilizzate. Il gene del dinorfina contiene siti di tipo AP-1, che possono legare complessi AP-1 contenenti ΔFosB. Inoltre, abbiamo dimostrato che l'induzione di ΔFosB reprime l'espressione del gene della dinorfina nel nucleo accumbens (Zachariou et al. 2006). Si pensa che Dynorphin attivi i recettori κ-oppioidi sui neuroni della dopamina VTA e inibisca la trasmissione dopaminergica e quindi riduca i meccanismi di ricompensa (Shippenberg e Rea 1997). HInoltre, la repressione ΔFosB dell'espressione della dinorfina potrebbe contribuire al potenziamento dei meccanismi di ricompensa mediati da questo fattore di trascrizione. Esistono ora prove dirette a sostegno del coinvolgimento della repressione del gene della dinorfina nel fenotipo comportamentale di ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Recenti evidenze hanno dimostrato che ΔFosB reprime anche il gene c-fos che aiuta a creare il passaggio molecolare - dall'induzione di parecchie proteine ​​della famiglia Fos di breve durata dopo esposizione acuta al crescente accumulo di ΔFosB dopo esposizione cronica al farmaco-Citato in precedenza (Renthal et al. in stampa). Il meccanismo responsabile della repressione ΔFosB dell'espressione di c-fos è complesso ed è trattato di seguito.

Un altro approccio utilizzato per identificare i geni bersaglio di ΔFosB ha misurato i cambiamenti di espressione genica che si verificano sulla sovraespressione inducibile di ΔFosB (o ΔcJun) nel nucleo accumbens utilizzando le matrici di espressione del DNA, come descritto in precedenza. Questo approccio ha portato all'identificazione di molti geni che sono up- o downregolati dall'espressione ΔFosB in questa regione del cervello (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tdue geni che sembrano essere indotti dall'azione di ΔFosB come attivatore trascrizionale sono la chinasi 5 ciclina-dipendente (Cdk5) e il suo cofattore P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 è anche indotto da cocaina cronica nel nucleo accumbens, un effetto bloccato sull'espressione di ΔcJun e ΔFosB si lega e attiva il gene Cdk5 attraverso un sito AP-1 nel suo promotore (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 è un obiettivo importante di ΔFosB poiché la sua espressione è stata direttamente collegata ai cambiamenti nello stato di fosforilazione di numerose proteine ​​sinaptiche tra cui le subunità del recettore del glutammato (Bibb et al. 2001), così come aumenta la densità della colonna vertebrale dendritica (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), nel nucleo accumbens, che sono associati alla somministrazione cronica di cocaina (Robinson e Kolb 2004). Recentemente, la regolazione dell'attività di Cdk5 nel nucleo accumbens è stata direttamente collegata alle alterazioni degli effetti comportamentali della cocaina (Taylor et al. 2007).

Un altro bersaglio ΔFosB identificato dall'uso di microarray è NFκB. Questo fattore di trascrizione è indotto nel nucleo accumbens dalla sovraespressione di ΔFosB e dalla cocaina cronica, un effetto bloccato dall'espressione di ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Prove recenti hanno suggerito che l'induzione di NFκB può anche contribuire alla capacità della cocaina di indurre spine dendritiche nei neuroni del nucleo accumbens (Russo et al. 2007). Inoltre, NFκB è stato implicato in alcuni degli effetti neurotossici della metanfetamina nelle regioni striatali (Asanuma & Cadet 1998). L'osservazione che NFκB è un gene bersaglio per ΔFosB enfatizza la complessità dei meccanismi mediante i quali ΔFosB media gli effetti della cocaina sull'espressione genica. Quindi, oltre ai geni regolati da ΔFosB direttamente attraverso i siti AP-1 sui promotori dei geni, ci si aspetta che il ÀFosB regoli molti altri geni attraverso l'espressione alterata di NFκB e presumibilmente altre proteine ​​regolatorie trascrizionalis.

Gli array di espressione del DNA forniscono una ricca lista di molti geni aggiuntivi che possono essere presi di mira, direttamente o indirettamente, da ΔFosB. Tra questi geni ci sono ulteriori recettori neurotrasmettitori, proteine ​​coinvolte nelle funzioni pre e postsinaptiche, molti tipi di canali ionici e proteine ​​di segnalazione intracellulare, oltre a proteine ​​che regolano il citoscheletro neuronale e la crescita cellulare (McClung & Nestler 2003). È necessario un ulteriore lavoro per confermare ciascuna di queste numerose proteine ​​come bersagli in buona fede della cocaina che agisce attraverso il ΔFosB e per stabilire il ruolo preciso che ciascuna proteina svolge nel mediare i complessi aspetti neurali e comportamentali dell'azione della cocaina. In definitiva, ovviamente, sarà fondamentale andare oltre l'analisi dei singoli geni bersaglio per la regolazione di gruppi di geni la cui regolazione coordinata è probabilmente necessaria per mediare lo stato di dipendenza.

7. Induzione di ΔFosB in altre regioni del cervello

La discussione fino ad ora si è concentrata esclusivamente sul nucleo accumbens. Mentre questa è una regione chiave per la ricompensa del cervello e importante per le azioni di dipendenza da cocaina e altre droghe di abuso, molte altre regioni del cervello sono anche cruciali nello sviluppo e nel mantenimento di uno stato di dipendenza. Una domanda importante, quindi, è se il ΔFosB che agisce in altre regioni del cervello oltre il nucleo accumbens possa anche influenzare la tossicodipendenza. ioA questo punto, vi è una crescente evidenza che droghe di droghe stimolanti e oppiacee inducono il ΔFosB in diverse regioni del cervello implicate in diversi aspetti dell'addicionismon (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Uno studio recente ha sistematicamente confrontato l'induzione di ΔFosB in queste varie regioni del cervello attraverso quattro diverse droghe d'abuso: cocaina; morfina; cannabinoidi; e etanolo (tabella 4; Perrotti et al. 2008). Tutti e quattro i farmaci inducono il fattore di trascrizione a vari gradi nel nucleo accumbens e nello striato dorsale, nonché nella corteccia prefrontale, nell'amigdala, nell'ippocampo, nel nucleo del letto della stria terminale e nel nucleo interstiziale dell'arto posteriore della commissura anteriore. Solo la cocaina e l'etanolo inducono ΔFosB nel setto laterale, tutti i farmaci ad eccezione dei cannabinoidi inducono ΔFosB nel grigio periacqueduttale e la cocaina è unica nell'indurre ΔFosB in cellule ergiche gamma-aminobutirrico (GABA) nell'area tegmentale ventrale posteriore (Perrotti et al. 2005, 2008). Inoltre, la morfina ha dimostrato di indurre ΔFosB nel pallidum ventrale (McDaid et al. 2006a). In ognuna di queste regioni, sono le isoforme di 35-37 kD di ΔFosB che si accumulano con l'esposizione cronica al farmaco e persistono per periodi relativamente lunghi durante il prelievo.

Tabella 4

Confronto tra regioni cerebrali che mostrano induzione ΔFosB dopo esposizione cronica a farmaci rappresentativi di abuso^a.

·       ↵a La tabella non mostra i livelli relativi di induzione ΔFosB da parte dei vari farmaci. Vedi Perrotti et al. (2008) per queste informazioni.

·       ↵b L'effetto della cocaina, dell'etanolo e dei cannabinoidi sull'induzione di ΔFosB nel pallido ventrale non è stato ancora studiato, ma tale induzione è stata osservata in risposta alla metamfetamina (McDaid et al. 2006b).

·       ↵L'induzione di ΔFosB è osservata in diverse sottoregioni della corteccia prefrontale, tra cui la presenza di infralimbia (prefrontale mediale) e corteccia orbitofrontale.

Un importante obiettivo per la ricerca futura è quello di condurre studi, analoghi a quelli sopra descritti per il nucleo accumbens, per delineare i fenotipi neurali e comportamentali mediati da ΔFosB per ognuna di queste regioni cerebrali. Ciò rappresenta un'impresa enorme, tuttavia è fondamentale per comprendere l'influenza globale di ΔFosB sul processo di dipendenza.

Recentemente abbiamo compiuto un passo significativo in questo senso utilizzando il trasferimento genico mediato da virali per caratterizzare le azioni di ΔFosB in una subregione di corteccia prefrontale, cioè corteccia orbitofrontale. Questa regione è stata fortemente implicata nella dipendenza, in particolare, nel contribuire all'impulsività e alla compulsività che caratterizzano uno stato dipendente (Kalivas & Volkow 2005). È interessante notare che, a differenza del nucleo accumbens in cui la cocaina auto-somministrata e aggiogata induce livelli comparabili di ΔFosB come notato in precedenza, abbiamo osservato che l'auto-somministrazione di cocaina causa una induzione di ΔFosB nella corteccia orbitofrontale di molte volte più ampia, suggerendo che questa risposta potrebbe essere correlata agli aspetti volitivi della somministrazione del farmaco (Winstanley et al. 2007). Abbiamo poi utilizzato i test sui roditori dell'attenzione e del processo decisionale (ad esempio il tempo di reazione seriale a scelta cinque ei test di attualizzazione del ritardo) per determinare se il ΔFosB all'interno della corteccia orbitofrontale contribuisce alle alterazioni indotte dal farmaco nella cognizione. Abbiamo scoperto che il trattamento cronico della cocaina produce tolleranza ai danni cognitivi causati dalla cocaina acuta. L'iperespressione virale mediata di ΔFosB all'interno di questa regione ha imitato gli effetti della cocaina cronica, mentre la sovraespressione dell'antagonista negativo dominante, ΔJunD, impedisce questo adattamento comportamentale. Analisi di microarray di espressione del DNA hanno identificato diversi potenziali meccanismi molecolari alla base di questo cambiamento comportamentale, tra cui un aumento mediato dalla cocaina e dal fosforo nella trascrizione del recettore del glutammato metabotrofico mGluR5 e GABA_A recettore così come la sostanza P (Winstanley et al. 2007). L'influenza di questi e molti altri obiettivi putativi di ΔFosB richiede ulteriori indagini.

Questi risultati indicano che ΔFosB aiuta a mediare la tolleranza agli effetti di distruzione cognitiva della cocaina. Gli utenti che sperimentano la tolleranza agli effetti deleteri della cocaina hanno maggiori probabilità di diventare dipendenti dalla cocaina, mentre coloro che trovano che la droga sia più distruttiva al lavoro o a scuola hanno meno probabilità di diventare dipendenti (Shaffer & Eber 2002). La tolleranza alla rottura cognitiva causata dalla cocaina acuta in individui con esperienza nella cocaina può quindi facilitare il mantenimento della dipendenza. In questo modo, l'induzione ΔFosB nella corteccia orbitofrontale può promuovere uno stato dipendente, simile alle sue azioni nel nucleo accumbens dove ΔFosB promuove la dipendenza migliorando gli effetti motivazionali gratificante e incentivante del farmaco.

8. Meccanismi epigenetici dell'azione ΔFosB

Fino a poco tempo, tutti gli studi sulla regolazione trascrizionale nel cervello si sono basati sulle misurazioni dei livelli di mRNA allo stato stazionario. Ad esempio, la ricerca di geni bersaglio ΔFosB ha comportato l'identificazione di mRNA up- o downregulated sulla sovraespressione di ΔFosB o ΔcJun, come affermato in precedenza. Questo livello di analisi è stato molto utile per identificare presunti target per ΔFosB; tuttavia, è intrinsecamente limitato nel fornire informazioni sui meccanismi sottostanti coinvolti. Piuttosto, tutti gli studi sui meccanismi si sono basati su misure in vitro come il legame di ΔFosB alle sequenze del promotore di un gene nei saggi di gel shift o la regolazione di ΔFosB dell'attività del promotore di un gene nella coltura cellulare. Ciò non è soddisfacente perché i meccanismi di regolazione della trascrizione mostrano variazioni drammatiche da tipo di cellula a tipo di cellula, lasciando praticamente del tutto sconosciuto come una droga d'abuso, o ΔFosB, regola i suoi geni specifici nel cervello in vivo.

Gli studi sui meccanismi epigenetici consentono, per la prima volta, di spingere oltre la busta e di esaminare direttamente la regolazione trascrizionale nel cervello degli animali che si comportano (Tsankova et al. 2007). Storicamente, il termine epigenetica descrive meccanismi mediante i quali i tratti cellulari possono essere ereditati senza un cambiamento nella sequenza del DNA. Usiamo il termine più in generale per comprendere "l'adattamento strutturale delle regioni cromosomiche in modo da registrare, segnalare o perpetuare stati di attività alterati" (Uccello 2007). Quindi, ora sappiamo che l'attività dei geni è controllata dalla modifica covalente (ad esempio acetilazione, metilazione) degli istoni nelle vicinanze dei geni e dal reclutamento di diversi tipi di coattivatori o corepressori di trascrizione. I saggi di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) consentono di trarre vantaggio da questa crescente conoscenza della biologia della cromatina per determinare lo stato di attivazione di un gene in una particolare regione del cervello di un animale trattato con una droga d'abuso.

Esempi di come gli studi sulla regolazione della cromatina possono aiutarci a capire i meccanismi molecolari dettagliati dell'azione della cocaina e del ΔFosB sono dati in la figura 3. Come detto sopra, ΔFosB può funzionare sia come attivatore trascrizionale che come repressore a seconda del gene bersaglio coinvolto. Per ottenere informazioni su queste azioni, abbiamo analizzato lo stato della cromatina di due target genici rappresentativi per ΔFosB, cdk5 che è indotto da ΔFosB e c-fos che è represso nel nucleo accumbens. Studi di immunoprecipitazione della cromatina hanno dimostrato che la cocaina attiva il gene cdk5 in questa regione del cervello attraverso la seguente cascata: ΔFosB si lega al gene cdk5 e quindi recluta istoni acetiltransferasi (HAT, quali acetati vicino agli istoni) e fattori SWI-SNF; entrambe le azioni promuovono la trascrizione genica (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). La cocaina cronica aumenta ulteriormente l'acetilazione dell'istone attraverso la fosforilazione e l'inibizione delle deacetilasi dell'istone (HDAC, che normalmente deacetilano e reprime i geni; Renthal et al. 2007). Al contrario, la cocaina reprime il gene c-fos: quando ΔFosB si lega a questo gene recluta un HDAC e possibilmente iston methyltransferases (HMT, che metilato vicino istoni) e quindi inibisce la trascrizione di c-fos (la figura 3; Renthal et al. in stampa). Una domanda centrale è: cosa determina se ΔFosB attiva o reprime un gene quando si lega al promotore di quel gene?

Figure 3

Meccanismi epigenetici dell'azione ΔFosB. La figura illustra le conseguenze molto diverse quando ΔFosB si lega a un gene che si attiva (es. Cdk5) rispetto a repressioni (es. C-fos). (a) Al promotore cdk5, ΔFosB recluta i fattori HAT e SWI-SNF, che promuovono l'attivazione genica. Esistono anche prove per l'esclusione degli HDAC (vedi testo). (b) Al contrario, al promotore c-fos, ΔFosB recluta HDAC1 e forse HMT che reprimono l'espressione genica. A, P e M rappresentano rispettivamente acetilazione, fosforilazione e metilazione dell'istone.

Questi primi studi sui meccanismi epigenetici della tossicodipendenza sono eccitanti perché promettono di rivelare informazioni fondamentalmente nuove sui meccanismi molecolari mediante i quali le droghe di abuso regolano l'espressione genica nel nucleo accumbens e in altre regioni del cervello. La combinazione di matrici di espressione del DNA con i cosiddetti test ChIP on chip (dove le alterazioni nella struttura della cromatina o il legame del fattore di trascrizione possono essere analizzate a livello genomico) porterà all'identificazione di geni bersaglio di farmaco e ΔFosB con livelli molto più elevati di sicurezza e completezza. Inoltre, i meccanismi epigenetici sono candidati particolarmente attraenti per mediare i fenomeni di lunga durata che sono centrali in uno stato di dipendenza. In questo modo, i cambiamenti indotti da farmaci e da ΔFOSB nelle modificazioni degli istoni e le relative alterazioni epigenetiche forniscono potenziali meccanismi mediante i quali i cambiamenti trascrizionali possono persistere molto tempo dopo che l'esposizione al farmaco cessa e forse anche dopo che il ΔFosB degenera a livelli normali.

9. conclusioni

Il modello di induzione di ΔFosB nel nucleo accumbens mediante esposizione cronica a ricompense naturali, stress o droghe d'abuso solleva un'ipotesi interessante riguardo al normale funzionamento della proteina in questa regione del cervello. Come illustrato in la figura 2, c'è un livello apprezzabile di ΔFosB nel nucleo accumbens in condizioni normali. Questo è unico per le regioni striatali, poiché ΔFosB è praticamente non rilevabile altrove nel cervello al basale. Ipotizziamo che i livelli di ΔFosB nel nucleo accumbens rappresentino una lettura dell'esposizione di un individuo a stimoli emotivi, sia positivi che negativi, integrati su periodi di tempo relativamente lunghi date le proprietà temporali della proteina. Le differenze parziali nella specificità cellulare dell'induzione di ΔFosB da stimoli gratificanti rispetto a stimoli avversivi sono scarsamente comprese e sono necessari ulteriori lavori per chiarire le conseguenze funzionali di queste distinzioni. Ipotizziamo inoltre che poiché livelli più elevati di stimolazione emotiva inducono più ΔFosB nei neuroni del nucleo accumbens, il funzionamento dei neuroni viene alterato in modo che diventino più sensibili agli stimoli gratificanti. In questo modo, l'induzione di ΔFosB promuoverebbe la memoria correlata alla ricompensa (cioè emotiva) attraverso progetti afferenti del nucleo accumbens. In circostanze normali, l'induzione di livelli moderati di ΔFosB da parte di stimoli gratificanti o avversi sarebbe adattiva migliorando gli adattamenti di un animale alle sfide ambientali. Tuttavia, l'eccessiva induzione di ΔFosB osservata in condizioni patologiche (es. Esposizione cronica a una droga d'abuso) porterebbe a un'eccessiva sensibilizzazione dei circuiti del nucleo accumbens e alla fine contribuirebbe a comportamenti patologici (es. Ricerca e assunzione compulsiva di droghe) associati alla tossicodipendenza. L'induzione di ΔFosB in altre regioni del cervello contribuirebbe presumibilmente ad aspetti distinti di uno stato di dipendenza, come suggerito da recenti scoperte sull'azione di ΔFosB nella corteccia orbitofrontale.

Se questa ipotesi è corretta, solleva l'interessante possibilità che i livelli di ΔFosB nel nucleo accumbens o forse in altre regioni del cervello possano essere utilizzati come biomarcatori per valutare lo stato di attivazione del circuito di ricompensa di un individuo, nonché il grado in cui un individuo è "dipendente", sia durante lo sviluppo di una dipendenza che durante il suo graduale declino durante la sospensione prolungata o il trattamento. L'uso di ΔFosB come marker di uno stato di dipendenza è stato dimostrato in modelli animali. Gli animali adolescenti mostrano una maggiore induzione di ΔFosB rispetto agli animali più anziani, coerentemente con la loro maggiore vulnerabilità alla dipendenza (Ehrlich et al. 2002). Inoltre, attenuazione degli effetti gratificanti della nicotina con un GABA_B il modulatore allosterico positivo al recettore è associato al blocco dell'induzione della nicotina di ΔFosB nel nucleo accumbens (Mombereau et al. 2007). Sebbene sia altamente speculativo, è ipotizzabile che una piccola molecola di ligando PET, con un'elevata affinità per il ΔFosB, possa essere utilizzata per aiutare a diagnosticare i disturbi da dipendenza e monitorare i progressi durante il trattamento.

Infine, lo stesso ΔFosB o uno qualsiasi dei numerosi geni che regola, identificato tramite array di espressione del DNA o analisi ChIP su chip, rappresentano potenziali bersagli per lo sviluppo di trattamenti fondamentalmente nuovi per la tossicodipendenza. Riteniamo che sia imperativo guardare oltre i tradizionali bersagli farmacologici (ad es. Recettori e trasportatori dei neurotrasmettitori) per potenziali agenti di trattamento per la dipendenza. Le mappe trascrizionali dell'intero genoma capaci delle odierne tecnologie avanzate forniscono una fonte promettente di tali nuovi obiettivi nei nostri sforzi per trattare meglio e, in ultima analisi, curare i disturbi della dipendenza.

Ringraziamenti

Rivelazione. L'autore non segnala conflitti di interesse nella preparazione di questa recensione.

Le note

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· © 2008 The Royal Society

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