Cambiamenti dinamici nel Nucleo Accumbens Dopamina Efflux durante l'effetto Coolidge nei ratti maschi (1997)

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Astratto

L'effetto Coolidge descrive la reiniziazione del comportamento sessuale in un animale "sessualmente saziato" in risposta a un nuovo compagno ricettivo. Dato il ruolo del sistema mesolimbico della dopamina (DA) nell'iniziazione e nel mantenimento del comportamento motivato, la microdialisi è stata utilizzata per monitorare la trasmissione DA del nucleo accumbens (NAC) durante la copulazione, la sazietà sessuale e la reiniziazione del comportamento sessuale. In accordo con le relazioni precedenti, la presentazione di una femmina estra dietro uno schermo e la copulazione sono stati associati ad aumenti significativi dell'efflusso di DA NAC. Il ritorno delle concentrazioni di DA della NAC ai valori basali coincide con un periodo di sazietà sessuale, sebbene le concentrazioni dei metaboliti DA, acido diidrossifenilacetico e acido omovanillico siano rimaste elevate. La presentazione di una nuova femmina recettiva dietro uno schermo ha comportato un leggero aumento del DA della NAC, che è stato aumentato significativamente durante la copulazione rinnovata con la nuova femmina. I dati attuali suggeriscono che le proprietà di stimolo di una nuova femmina ricettiva possono servire ad aumentare la trasmissione di DA NAC in un ratto maschio sessualmente sazio, e questo, a sua volta, può essere correlato alla reiniziazione del comportamento sessuale.

Introduzione

MATERIALI E METODI

Soggetti. Ratti maschi Sprague Dawley, ottenuti dal Centro per la cura degli animali (presso l'Università della British Columbia), e ratti femmina Long-Evans, ottenuti da Charles River Canada (St. Constant, Quebec, Canada), sono stati alloggiati in gabbie di rete metallica (18 × 25 × 65 cm; cinque per gabbia) in stanze separate per colonia. Le stanze della colonia sono state mantenute a una temperatura di ~20 ° C su un ciclo 12 hr luce / buio invertito. I ratti avevano accesso illimitato al cibo (Purina Rat Chow) e all'acqua.

Chirurgia e test comportamentali prima della microdialisi cerebrale.I ratti femmina sono stati ovariectomizzati bilateralmente in anestesia con gas alotano (Fluothane, Ayerst Laboratories) almeno 4 settimane prima del test. La recettività sessuale nelle femmine di stimolo è stata indotta da iniezioni sottocutanee di estradiolo benzoato (10 μg) e progesterone (500 μg), 48 e 4 hr, rispettivamente, prima di ogni sessione di test. Ratti maschi sono stati sottoposti a screening per comportamento sessuale in due occasioni, 4 a parte, in camere di plexiglas (35 × 35 × 40 cm) con pavimenti in rete metallica. Solo ratti maschi che hanno raggiunto un criterio di prestazione, che includevano l'intromissione entro 5 min della presentazione della femmina e l'eiaculazione entro 15 min della prima intromissione, durante i due test di screening sono stati impiantati con cannule guida per sonda microdialitica.

Ratti maschi (n = 5) sono stati anestetizzati con ketamina cloridrato (100 mg / kg, ip) e xilazina (10 mg / kg, ip) prima dell'intervento stereotassico. Le cannule guida-sonda per microdialisi (misuratore 19) sono state impiantate bilateralmente sul NAC (coordinate da bregma: anteriore, + 1.7 mm, mediale, ± 1.1 mm, ventrale, -1.0 mm, cranio piatto) e sono state fissate al cranio con acrilico dentale e viti del gioielliere. Sono stati utilizzati impianti di cannule bilaterali di guida per massimizzare l'opportunità di un esperimento di microdialisi di successo. Fortunatamente, nel presente esperimento, era necessaria una sola cannula per ogni topo. Ratti maschi sono stati alloggiati individualmente in grandi gabbie di plastica con lettiera di pannocchia per il resto dell'esperimento. Una settimana dopo l'intervento, i ratti sono stati testati per comportamento sessuale. Durante questa parte dell'allenamento, la camera di prova era dotata di uno schermo scorrevole in plexiglas che divideva la camera in vani grandi e piccoli. Ratti maschi sono stati introdotti nel grande compartimento e 15 minuti dopo, una femmina è stata posizionata dietro lo schermo. Dopo un periodo di preparazione min di 15, lo schermo è stato rimosso e ai ratti è stato permesso di copulare per 30 min. Sono state condotte tre sessioni di formazione, una per ogni 4 d. Tutti i ratti hanno raggiunto il criterio delle prestazioni durante ogni sessione.

Esperimento effetto Coolidge. I ratti sono stati impiantati unilateralmente con le sonde per microdialisi 12-18 hr prima dell'esperimento dell'effetto Coolidge e collocati nell'ampio comparto della camera di test con libero accesso a cibo e acqua. La mattina dell'esperimento, sono stati raccolti campioni di microdialisi ogni 15 min. L'esperimento consisteva nelle seguenti sette fasi consecutive: (1) baseline (almeno 60 min); (2) 1 femmina dietro lo schermo (15 min); (3) copulazione con 1 femmina fino a quando un periodo 30 min è passato senza montatura; (4) reintroduzione della femmina 1 dietro lo schermo (15 min); (5) l'accesso alla femmina 1 per un periodo di 15 min a condizione che non ci fosse il montaggio (se si fosse verificato il montaggio, questa fase era trattata come fase 3); (6) introduzione della femmina 2 dietro lo schermo (15 min); 7) copulazione con 2 femmina per 60 min.

Il comportamento è stato filmato in condizioni di scarsa illuminazione utilizzando un sistema video JVC e osservato su un monitor video situato all'esterno della sala prove. Le misure standard del comportamento sessuale sono state registrate utilizzando un computer e un software appropriato (Holmes et al., 1987).

Dopo l'esperimento di microdialisi, agli animali è stato somministrato un sovradosaggio di idrato di cloralio e perfusi intracardialmente con soluzione salina e formalina (4%). I cervelli venivano tagliati e congelati e, successivamente, le sezioni coronali venivano colorate con il violetto cresilico per determinare il posizionamento delle sonde per microdialisi. Solo ratti con posizionamenti sonda all'interno del NAC sono stati utilizzati per analisi comportamentali e neurochimiche.

Microdialisi e rilevamento elettrochimico HPLC. Le sonde per microdialisi erano di concezione concentrica con una membrana a fibra cava semipermeabile (2 mm membrana esposta, 340 μm diametro esterno, 65000 taglio di peso molecolare, Filtral 12, Hospal) all'estremità distale. Le sonde sono state perfuse a 1.0 μl / min con una soluzione modificata di Ringer (0.01 m tampone fosfato di sodio, pH 7.4, 1.3 mmCaCl₂, 3.0 mm KCl, 1.0 mmMgCl₂, 147 mm NaCl) utilizzando una siringa a tenuta di gas (Hamilton, Reno, NV) e una pompa a siringa (modello 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA). Per fissare la sonda per microdialisi all'interno della cannula di guida è stato utilizzato un collare di guida per sonda in microdialisi. Per proteggere il tubo della sonda è stata utilizzata una bobina di acciaio, fissata a un raccordo girevole liquido (Instech 375s) montato sulla parte superiore della camera di prova (Fiorino et al., 1993).

Gli analiti del microdializzato, che includevano DA e i suoi metaboliti, acido diidrossifililacetico (DOPAC) e acido omovanillico (HVA), sono stati separati mediante cromatografia in fase inversa (colonna Ultrasfera, Beckman, Fullerton, CA, ODS 5 μm, 15 cm, 4.6 mm, diametro interno ) utilizzando un tampone 0.083m per sodio acetato, pH 3.5 (5% metanolo). Le concentrazioni dell'analita sono state quantificate mediante rilevazione elettrochimica (CE). L'apparecchio consisteva in una pompa Bio-Rad (Richmond, CA), un iniettore a due posizioni EC10W Valco Instruments (Houston, TX), un rivelatore EC Coulochem II ESA (Bedford, MA) e un registratore grafico a doppio canale (Kipp e Zonen, Bohemia, NY). I parametri del rivelatore elettrochimico erano i seguenti: elettrodo 1, + 450 mV; elettrodo 2, -300 mV; e cella di guardia, -450 mV. Recuperi tipici della sonda, condotti in vitro ea temperatura ambiente, erano 22% per DA, 18% per DOPAC e 18% per HVA.

RISULTATI

DISCUSSIONE

In accordo con le relazioni precedenti, i risultati attuali dimostrano una trasmissione DA potenziata mesolimbica associata a componenti appetitive e di consumo del comportamento sessuale dei ratti maschi, valutata dain vivo microdialisi (Mas et al., 1990; Pfaus et al., 1990;Pleim et al., 1990; Damsma et al., 1992; Wenkstern et al., 1993; Fumero et al., 1994; Mas et al., 1995a,b,d). Inoltre, questi risultati forniscono un correlato neurochimico per la sazietà sessuale e la successiva reintegrazione della copulazione in risposta a una nuova femmina ricettiva (l'effetto Coolidge). I dati attuali suggeriscono che le proprietà di stimolo di una nuova femmina ricettiva possono servire ad aumentare la trasmissione della NAC DA in un ratto maschio sessualmente sazio che può, a sua volta, essere correlato alla reiniziazione del comportamento sessuale. Questo è evidente innanzitutto nel leggero aumento di NAC DA durante la presentazione di una nuova donna dietro lo schermo e si verifica in modo più convincente come un aumento più pronunciato durante la copulazione rinnovata con 2 femminile (Fig.1).

La presenza della prima femmina recettiva dietro lo schermo ha comportato un robusto aumento appetitivo nell'efflusso di NAC DA (44% dalla linea di base) simile in grandezza a quanto riportato in esperimenti precedenti usando un disegno simile (30%, Pfaus et al., 1990; 35%,Damsma et al., 1992). Anche in accordo con questi studi c'era l'osservazione che l'efflusso di NAC DA è stato ulteriormente migliorato durante la copulazione (a> 95% sopra la linea di base nel presente esperimento). Sebbene possiamo considerare i comportamenti consumistici come associati a una versione avanzata di NAC DA (Wenkstern et al., 1993; Wilson et al., 1995), è importante esaminare i termini "appetitivo" e "consumazione" nel contesto del comportamento sessuale. Mentre la fase in cui la femmina è presente dietro lo schermo è esclusivamente appetitiva o preparatoria, il comportamento durante la fase di copulazione non può essere considerato puramente consumativo. Poiché "appetitivo" può essere usato per descrivere tutti i comportamenti che portano al compimento di un comportamento motivato (copulazione), il comportamento primario che il maschio esibisce mentre è attivo nella fase "consummativa" è meglio descritto come appetitivo; il maschio passa la maggior parte del suo tempo e fatica a perseguire la femmina per copulare. A questo proposito, possiamo correlare la massima trasmissione DA di NAC con il consumo così come componenti appetitivi intensi del comportamento sessuale dei ratti maschi.

L'accesso alla seconda, nuova donna ha portato a una copulazione rinnovata in ogni materia. Precedenti studi hanno dimostrato che la maggior parte dei ratti autorizzati a copulare fino alla sazietà, utilizzando un protocollo comportamentale simile a quello usato nell'esperimento attuale, non ha ripreso l'accoppiamento quando testò 24 più tardi (Spiaggia e Giordania, 1956). È probabile che la presenza delle nuove proprietà di stimolo della femmina 2, che potrebbe aver incluso segnali olfattivi e visivi e uditivi, abbia portato a una copulazione rinnovata. Una domanda interessante, a cui si deve ancora rispondere, è in base a quale meccanismo un topo maschio distingue una femmina novella da una femmina con cui si è recentemente accoppiata. Un sito per quel meccanismo potrebbe trovarsi nel sistema olfattivo principale. È stato riportato che l'integrità di questo sistema è essenziale per l'effetto Coolidge nei criceti (Johnston e Rasmussen, 1984). Il sistema olfattivo accessorio vomeronasale, tuttavia, in cui un processo di memoria feromonale è stato descritto di recente nei topi (Kaba et al., 1994), è anche un candidato principale. A questo proposito, è interessante notare che gli aumenti della trasmissione NAC DA sono stati misurati usando in vivo voltammetria in ratti maschi presentati con lettiera che è stata esposta a ratti femmina in estro (Louillot et al., 1991; Mitchell e Gratton, 1992). Inoltre, l'applicazione di K⁺ direttamente allo strato nervoso vomeronasale del bulbo olfattivo accessorio, nonché al bulbo olfattivo accessorio stesso, era sufficiente per aumentare la trasmissione NAC DA (Mitchell e Gratton, 1992).

Il primo periodo minimo di copulazione 15 con la femmina 2 è stato associato ad un significativo aumento del DA della NAC. Al contrario della femmina 1, l'interazione con la femmina 2 non ha prodotto aumenti di NAC DA della stessa entità durante le fasi appetitive (12%) o consumatorie (34%). Questi piccoli aumenti di NAC DA, tuttavia, si correlano bene con il ridotto livello di comportamento sessuale visualizzato con 2 femminile rispetto a 1 femminile. Le concentrazioni di metaboliti sono rimaste elevate durante la fase di sazietà, risultando in nuove concentrazioni basali (campioni 10 e 12) che erano significativamente aumentati rispetto al valore iniziale della linea di base (campione 1).

Il ritardo temporale nell'aumento delle concentrazioni di DOPAC e HVA durante la copulazione è coerente con la loro formazione come metaboliti del composto progenitore, DA. È stato suggerito che le concentrazioni di metaboliti in microdialisi, almeno durante un comportamento naturale non guidato farmacologicamente, forniscono un utile indice dell'attività neuronale (Damsma et al., 1992; Fumero et al., 1994). Il fatto che le concentrazioni di metaboliti siano rimaste elevate anche durante i periodi di inattività sessuale in questo esperimento, quando le concentrazioni di DA erano tornate a valori di base pretest, getta dubbi su questo suggerimento.

L'aumento persistente delle concentrazioni di metaboliti DA osservate in questo esperimento rispecchia il profilo dell'area preoptica mediale (mPOA) dei metaboliti DA osservati nei ratti il ​​primo giorno dopo che avevano copulato in sazietà (Mas et al., 1995a,b). Elevazioni sostenute di concentrazioni di DOPAC e HVA nel NAC o mPOA non sono sempre osservate quando il periodo dell'accoppiamento è di una durata fissa, molto più breve del tempo richiesto per raggiungere la sazietà. Ad esempio, molti studi hanno dimostrato che le concentrazioni di DOPAC sono aumentate e sono rimaste elevate durante la copulazione, ma sono diminuite ai valori di riferimento subito dopo la rimozione della femmina (Pfaus et al., 1990; Pleim et al., 1990; Damsma et al., 1992;Hull et al., 1993; Wenkstern et al., 1993; Hull et al., 1995). Nello studio di Mas et al. (1995b)concentrazioni extracellulari basali di DOPAC e HVA nel mPOA sono rimaste elevate su 4 giorni consecutivi corrispondenti ad un periodo di inattività sessuale. Al quarto giorno, appena prima che gli animali riprendessero la copulazione, le concentrazioni basali dei metaboliti erano vicine ai valori di presatiazione. Gli autori hanno paragonato il modello dei cambiamenti neurochimici a quelli osservati dopo la somministrazione dei bloccanti dei recettori DA (Zetterström et al., 1984; Imperato e DiChiara, 1985) e hanno suggerito che lo stato di inattività sessuale può essere mediato dal rilascio di prolattina, che può agire come un "neurolettico endogeno" (Mas et al., 1995a,b,d). È chiaro che la somministrazione neurolettica è accompagnata da aumenti delle concentrazioni del metabolita extracellulare e dell'efflusso DA (Zetterström et al., 1984; Imperato e DiChiara, 1985). Sfortunatamente, Mas et al. (1995a,b) non sono stati in grado di rilevare le concentrazioni di mPOA DA. Nel presente studio, le concentrazioni di DA nel NAC sono tornate ai valori di precopolazione, mentre le concentrazioni di DOPAC e HVA sono rimaste elevate. Questo modello è incoerente con il ruolo di un'azione neurolettica endogena nel NAC per indurre sazietà sessuale.

Dato il coinvolgimento dei neuroni DA mesolimbici nel comportamento motivato (Fibiger and Phillips, 1986; Blackburn et al., 1992; Kalivas et al., 1993; LeMoal, 1995) e la loro sensibilità a nuovi stimoli ambientali (Fabre et al., 1983; Schultz, 1992; Mirenowicz e Schultz, 1994), gli aumenti osservati delle concentrazioni extracellulari di NAC DA in risposta alla nuova femmina sono coerenti con l'ipotesi che l'attività in questo sistema DA sia importante per la reiniziazione del comportamento sessuale. Inoltre, segnalazioni di aumenti appetitosi e di consumo nella trasmissione DA (Hull et al., 1993, 1995;Mas et al., 1995b; Sato et al., 1995) e attività neuronale (Shimura et al., 1994) nel mPOA di ratti maschi durante il comportamento sessuale suggeriscono che questa struttura può anche contribuire a una rinnovata caratteristica di copulazione dell'effetto Coolidge.

In linea con un ruolo generale del sistema mesolimbico di DA nel comportamento motivato, è ben noto che anche le concentrazioni extracellulari di DA sono elevate prima, durante e immediatamente dopo il consumo di un pasto, con un ritorno ai valori basali ~30 min dopo (Wilson et al., 1995). È noto che la sazietà indotta dal cibo è influenzata dalle sue proprietà sensoriali. Gli esseri umani e gli animali rifiutano il cibo sul quale sono stati nutriti per la sazietà e ingeriscono altri alimenti che non sono stati mangiati (Rotoli, 1986). Ciò solleva la questione se l'efflusso extracellulare di DA nel NAC sarebbe aumentato in modo selettivo dalla presentazione di un nuovo tipo di cibo, ma non dal cibo consumato di recente alla sazietà in un modo analogo a quello riportato nel presente studio nel contesto di motivazione sessuale Se confermata, questa relazione generale tra le proprietà sensoriali delle ricompense naturali, la sazietà e la trasmissione mesolimbica di DA implicherebbe un ruolo critico per questo sistema neurale nella regolazione dei processi motivazionali, la cui interruzione potrebbe portare a gravi disturbi del cibo e della funzione sessuale .

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