Commenti: Nora Volkow è a capo del NIDA. Questo copre il ruolo dei recettori della dopamina (D2) e la desensibilizzazione nella dipendenza.
Volkow può avere una risposta non risolta alla dipendenza Riddle
Notizie psichiatriche giugno 4, 2004
Volume 39 Numero 11 Pagina 32
Jim Rosack
I disturbi da dipendenza possono essere un "cambiamento nel misuratore di salienza" in cui gli stimoli normali non sono più riconosciuti come salienti, ma gli effetti delle droghe d'abuso sul sistema dopaminergico del cervello sono altamente salienti, ritiene il direttore del NIDA.
Nora Volkow, MD, ha studiato la risposta del cervello umano alle sostanze che creano dipendenza per quasi 25 anni. Ora, dopo tutti questi anni di osservazione clinica e ricerca, sta usando la sua posizione di direttrice del National Institute on Drug Abuse (NIDA) per trovare la risposta a una domanda fondamentale: perché il cervello umano diventa dipendente?
In effetti, dopo un quarto di secolo, riflettendo su questa domanda apparentemente semplice, Volkow - usando la propria ricerca e quella di altri ricercatori delle dipendenze - ora crede che il campo sia sulla buona strada per una risposta.
Sotto la sua direzione, i ricercatori finanziati dal NIDA sono alla ricerca della risposta. Il mese scorso, Volkow ha condiviso i suoi pensieri con una folla traboccante durante una lezione di illustre psichiatra all'incontro annuale dell'APA a New York City.
Un ampio corpo di ricerca ha dimostrato che tutte le droghe di dipendenza aumentano l'attività della dopamina nel sistema limbico del cervello umano. Ma, ha sottolineato Volkow, "mentre questo aumento della dopamina è essenziale per creare dipendenza, in realtà non spiega la dipendenza. Se dai una droga d'abuso a qualcuno, i suoi livelli di dopamina aumentano. Eppure la maggioranza non diventa dipendente ".
Negli ultimi dieci anni, gli studi di imaging cerebrale hanno indicato che l'aumento della dopamina associato alle droghe d'abuso è minore in coloro che sono dipendenti che in quelli non tossicodipendenti. Eppure, in coloro che sono vulnerabili alla dipendenza, questo aumento comparativamente minore dei livelli di dopamina porta ad un desiderio soggettivamente intenso di cercare la droga di abusi ancora e ancora.
La dopamina ha un ruolo in questa transizione? " Volkow ha chiesto. “Cosa porta effettivamente alla coazione a prendere la droga d'abuso? Cosa alimenta la perdita di controllo del tossicodipendente? "
Imaging si riempie in alcuni spazi
I progressi nelle tecniche di imaging del cervello hanno permesso ai ricercatori di utilizzare diversi marcatori biochimici per esaminare i componenti del sistema dopaminergico: il trasportatore della dopamina ei recettori della dopamina (fino ad oggi sono stati identificati almeno quattro diversi sottotipi di recettori della dopamina). Inoltre, i ricercatori sono ora in grado di osservare i cambiamenti nel metabolismo del cervello nel tempo, utilizzando marcatori biochimici per il glucosio, per vedere come le droghe d'abuso influenzano quel metabolismo.
Questi progressi ci hanno permesso di esaminare le diverse droghe d'abuso e quali effetti e cambiamenti specifici [nel sistema della dopamina] sono associati a ciascuna di esse ", ha spiegato Volkow. "Quello che dobbiamo sapere è quali effetti e cambiamenti sono comuni a tutte le droghe d'abuso".
"È apparso subito evidente che alcune droghe d'abuso sembravano influenzare il trasportatore della dopamina, mentre altre no. La ricerca si è quindi concentrata sui recettori della dopamina e sul metabolismo per trovare effetti comuni, ha spiegato Volkow. Uno dei suoi studi negli anni '1980 ha mostrato riduzioni consistenti nella concentrazione dei recettori della dopamina, in particolare nello striato ventrale, dei pazienti dipendenti da cocaina, rispetto ai soggetti di controllo. Volkow era incuriosito nello scoprire che queste diminuzioni erano durature, ben oltre la risoluzione dell'astinenza acuta dalla cocaina.
"La riduzione dei recettori della dopamina di tipo 2 non è specifica per la sola dipendenza da cocaina", ha continuato Volkow. Altre ricerche hanno trovato risultati simili in pazienti dipendenti da alcol, eroina e metanfetamina.
"Allora, cosa significa, questa riduzione comune dei recettori D2 nella dipendenza?" Volkow ha chiesto.
Reimpostazione del misuratore Salience
"Comincio sempre con le risposte più semplici, e se non funzionano, allora permetto al mio cervello di diventare contorto", ha osservato Volkow, con gioia del pubblico.
Il sistema della dopamina, ha detto, risponde a stimoli salienti, a qualcosa che è piacevole, importante o che merita attenzione. Anche altre cose possono essere salienti, come stimoli nuovi o inaspettati o stimoli avversivi quando sono di natura minacciosa.
"Quindi la dopamina sta davvero dicendo: 'Guarda, presta attenzione a questo - è importante'", ha detto Volkow. "La dopamina segnala la salienza."
Ma, ha continuato, la dopamina generalmente rimane all'interno della sinapsi solo per un breve periodo - meno di 50 microsecondi - prima di essere riciclata dal trasportatore della dopamina. Quindi, in circostanze normali, i recettori della dopamina dovrebbero essere abbondanti e sensibili se prestano attenzione a un breve scoppio di dopamina che ha lo scopo di portare il messaggio "Fai attenzione!"
Con la diminuzione dei recettori D2 associati alla dipendenza, l'individuo ha una diminuita sensibilità agli stimoli salienti che agiscono come rinforzi naturali per i comportamenti.
"La maggior parte delle droghe d'abuso, tuttavia", ha detto Volkow, "blocca il trasportatore della dopamina nei circuiti di ricompensa del cervello, consentendo al neurotrasmettitore di rimanere nella sinapsi per un'eternità comparativa. Ciò si traduce in una ricompensa ampia e duratura, anche se l'individuo ha un numero ridotto di recettori.
"Col tempo, i tossicodipendenti imparano che gli stimoli naturali non sono più importanti", ha sottolineato Volkow. "Ma la droga d'abuso lo è."
Quindi, ha chiesto: "Come facciamo a sapere qual è il pollo e qual è l'uovo?" L'uso continuato di una droga d'abuso porta a una diminuzione dei recettori D2 o un numero innatamente inferiore di recettori porta alla dipendenza?
La ricerca sta ora affrontando quella domanda, ha confermato Volkow. E sembra che quest'ultima possa essere la risposta. Nelle persone non aggredite che non sono state esposte a droghe d'abuso, esiste una gamma molto ampia di concentrazioni dei recettori D2. Alcuni soggetti di controllo normali hanno livelli D2 bassi come alcuni soggetti dipendenti da cocaina.
In uno studio, ha detto Volkow, i ricercatori hanno somministrato metilfenidato per via endovenosa a soggetti non dipendenti e hanno chiesto loro di valutare come il farmaco li ha fatti sentire.
"Quelli con alti livelli di recettori D2 hanno detto che era orribile, e quelli con livelli più bassi di recettori D2 erano più propensi a dire che li faceva sentire bene", ha riferito Volkow.
“Ora”, ha continuato, “questo non significa necessariamente che quegli individui con bassi livelli di recettori D2 siano vulnerabili alla dipendenza. Ma può significare che gli individui che hanno alti livelli di recettori D2 finiscono per avere una risposta troppo intensa al grande aumento della dopamina osservato nelle droghe d'abuso. L'esperienza è intrinsecamente avversiva, potenzialmente proteggendoli dalla dipendenza. "
In teoria, ha suggerito, se i ricercatori sul trattamento della dipendenza potessero trovare un modo per causare un aumento dei recettori D2 nel cervello, "potresti essere in grado di trasformare quegli individui con livelli di D2 più bassi e creare comportamenti avversi in risposta alle droghe d'abuso".
Recenti scoperte di uno dei ricercatori post-dottorato di Volkow hanno mostrato che è possibile nei topi introdurre nel cervello un adenovirus con il gene per la produzione del recettore D2, causando un aumento della concentrazione del recettore D2. In risposta, i topi riducono corrispondentemente l'assunzione di alcol autocontrollata. Altri ricercatori hanno recentemente replicato i risultati anche con la cocaina.
"Ma", ha ammonito Volkow, "hai bisogno di qualcosa di più di un livello basso di recettori D2". Studi di imaging sul metabolismo del glucosio hanno indicato che il metabolismo diminuisce in modo significativo nella corteccia frontale orbitale (OFC) e nel giro cingolato (CG) in risposta a cocaina, alcol, metanfetamina e marijuana nei soggetti dipendenti, rispetto ai soggetti di controllo. E, ha aggiunto, questa diminuzione del metabolismo è fortemente correlata alla diminuzione dei livelli dei recettori D2.
Volkow ha postulato che la disfunzione nell'OFC e nel CG “fa sì che gli individui non siano più in grado di giudicare l'importanza della droga - assumono la droga d'abuso in modo compulsivo, ma non dà loro piacere e, nella maggior parte dei casi, ha conseguenze negative. " Tuttavia, non possono smettere di usare il farmaco.
Altre ricerche stanno dimostrando che il controllo inibitorio; ricompensa, motivazione e guida; e i circuiti di apprendimento e memoria sono tutti anormali in individui con un disturbo di dipendenza, ha osservato. Di conseguenza, il trattamento della dipendenza richiede un approccio sistemico integrato.
"Nessuno sceglie di diventare dipendente", ha concluso Volkow. "Sono semplicemente cognitivamente incapaci di scegliere di non essere dipendenti".
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