Dipendenza: ridotta sensibilità alla ricompensa e maggiore sensibilità alle aspettative cospirano per sopraffare il circuito di controllo del cervello (2010)

Introduzione

Gli ultimi anni 25 di ricerca sulle neuroscienze hanno prodotto prove che la dipendenza è una malattia del cervello, fornendo una potente argomentazione per sostenere gli stessi standard di assistenza medica per l'individuo dipendente come quelli che sono comuni ad altre malattie con un impatto pubblico importante, come diabete. In effetti, la ricerca sulla dipendenza ha iniziato a scoprire la sequenza di eventi e sequele di lunga durata che possono derivare dal persistente abuso di una sostanza che crea dipendenza. Questi studi hanno dimostrato come l'uso ripetuto di droghe possa mirare a molecole chiave e circuiti cerebrali, e alla fine distruggere i processi di ordine superiore che sono alla base di emozioni, cognizione e comportamento. Abbiamo appreso che la dipendenza è caratterizzata da un ciclo in espansione di disfunzione nel cervello. La menomazione inizia tipicamente nelle aree evolutivamente più primitive del cervello che processano la ricompensa, per poi passare ad altre aree responsabili di funzioni cognitive più complesse. Pertanto, oltre alla ricompensa, gli individui dipendenti possono sperimentare gravi interruzioni nell'apprendimento (memoria, condizionamento, assuefazione), funzione esecutiva (inibizione dell'impulso, processo decisionale, gratificazione ritardata), consapevolezza cognitiva (interferenza) e anche emotiva (reattività dell'umore e dello stress) funzioni.

Traendo in gran parte dai risultati di studi di imaging cerebrale che hanno utilizzato la tomografia ad emissione di positroni (PET), introduciamo i principali circuiti cerebrali che sono interessati dall'abuso cronico di droghe e presentiamo un modello coerente, secondo cui la dipendenza emerge come risultato netto di elaborazione di informazioni squilibrate in e tra questi circuiti. Una comprensione approfondita di questi processi cerebrali adattivi (neuroplastici) graduali e dei fattori di vulnerabilità biologica e ambientale che influenzano la loro probabilità, è fondamentale per lo sviluppo di approcci di prevenzione e trattamento più efficaci per combattere la dipendenza.

Per la dipendenza sono necessari alti, ma brevi, scoppi di dopamina

La dipendenza è, prima di tutto, una malattia del sistema di ricompensa del cervello. Questo sistema utilizza il neurotrasmettitore dopamina (DA) come valuta principale per trasmettere le informazioni. Brain DA svolge un ruolo chiave nell'elaborazione delle informazioni sulla salienza [1, 2], che è al centro della sua capacità di regolare o influenzare la ricompensa [3, 4], aspettativa di ricompensa [5], motivazione, emozioni e sensazioni di piacere. Il rilascio transitorio di DA nello striato ventrale del cervello è un evento necessario, anche se non sufficiente, nei complessi processi che generano la sensazione di ricompensa: l'aumento di DA sembra essere correlato positivamente all'intensità di “alto” che i soggetti sperimentano. Le risposte condizionate vengono suscitate solo quando DA viene rilasciato ripetutamente come questi picchi acuti, transitori, in risposta a farmaci o segnali associati ai farmaci.

È interessante notare che, direttamente o indirettamente, tutti i farmaci che danno assuefazione agiscono innescando aumenti esagerati ma transitori nella DA extracellulare in una regione chiave del sistema di ricompensa (limbico) [6, 7], in particolare, nel nucleo accumbens (Nac) situato nello striato ventrale. Tali impulsi DA assomigliano, e in alcuni casi superano di gran lunga, gli aumenti fisiologici innescati da stimoli naturalmente piacevoli (di solito indicati come rinforzi naturali o ricompense). Come ci si sarebbe aspettati, gli studi di imaging del cervello umano che utilizzano la tomografia ad emissione di positroni (PET), hanno chiaramente dimostrato che gli aumenti di DA indotti da diverse classi di farmaci (per esempio. stimolanti (Fig. 1A), [8, 9], nicotina [10] e alcol [11]) all'interno dello striato ventrale, sono legati all'esperienza soggettiva di euforia (o alta) durante l'intossicazione [12, 13, 14]. Poiché gli studi PET possono essere fatti in soggetti umani svegli, è anche possibile tracciare la relazione tra i rapporti soggettivi degli effetti del farmaco e i relativi cambiamenti nei livelli di DA. La maggior parte degli studi ha riportato che quelli che mostrano il maggior DA aumentano dopo l'esposizione al farmaco [anfetamina, nicotina, alcol, metilfenidato (MPH)] riportano anche l'euforia o l'euforia più intensa (Fig. 1B).

Studi sugli animali e sull'uomo hanno dimostrato che la velocità con cui un farmaco entra, agisce e lascia il cervello (vale a dire il suo profilo farmacocinetico) svolge un ruolo fondamentale nel determinare i suoi effetti rinforzanti. Infatti, ogni droga di abuso la cui farmacocinetica del cervello è stata misurata con PET (cocaina, MPH, metanfetamina e nicotina) mostra lo stesso profilo quando la somministrazione è endovenosa, vale a dire, i livelli di picco nel cervello umano sono raggiunti entro 10 min (Fig. 2A) e questo rapido assorbimento è associato al "massimo" (Fig. 2B). Sulla base di questa associazione, ne consegue che assicurandosi che una droga che dà assuefazione entri nel cervello il più lentamente possibile dovrebbe essere un modo efficace per minimizzare il suo potenziale di rinforzo, da qui la sua responsabilità di abuso. Abbiamo progettato un esperimento per verificare con precisione questa ipotesi con il farmaco MPH stimolante, che, come la cocaina, aumenta il DA rallentandone il trasporto nel neurone presinaptico (vale a dire bloccando i trasportatori DA), quindi ingrandendo il segnale DA. Infatti, abbiamo scoperto che, mentre la somministrazione endovenosa di MPH è spesso euforogenica, l'MPH somministrato per via orale, che aumenta anche DA nello striato [15], ma con una farmacocinetica più lunga da 6- a 12, non è generalmente percepita come rinforzante [16, 17]. Quindi, il fallimento dell'MPH orale - o anfetamina [18] per quella materia - indurre un alto è probabilmente il riflesso del loro lento assorbimento nel cervello [19]. Pertanto, è ragionevole proporre l'esistenza di una stretta correlazione tra la velocità con cui una droga di abuso entra nel cervello, che determina la velocità alla quale DA aumenta nello striato ventrale e i suoi effetti rinforzanti [20, 21, 22]. In altre parole, affinché un farmaco eserciti effetti rinforzanti, deve sollevare bruscamente DA. Perché dovrebbe essere così?

In base all'ampiezza e alla durata del fuoco neuronale, la segnalazione DA può assumere una delle due forme base: fasica o tonica. La segnalazione fasica è caratterizzata da un'elevata ampiezza e un breve scoppio, mentre la segnalazione tonica ha generalmente un'ampiezza bassa e un decorso più prolungato o prolungato. La distinzione è importante perché risulta che la segnalazione di DA fasica è necessaria per le droghe d'abuso per indurre "risposte condizionate", che è una delle neuroadattazioni iniziali che seguono l'esposizione a stimoli rinforzanti (incluso un farmaco). Uno degli aspetti distintivi che collega la segnalazione fasica al condizionamento è il coinvolgimento di D2R e glutammato n-Metil-drecettori dell'acido -aspartico (NMDA) [23]. D'altra parte, la segnalazione tonica DA svolge un ruolo nella modulazione della memoria di lavoro e di altri processi esecutivi. Alcune delle caratteristiche che distinguono questa modalità di segnalazione dal tipo fasico sono che opera principalmente attraverso i recettori DA a bassa affinità (recettori DA D1). Tuttavia, e nonostante i diversi meccanismi coinvolti, l'esposizione protratta al farmaco (e i cambiamenti nella segnalazione tonica di DA attraverso questi recettori) è stata anche implicata nei cambiamenti neuroplastici che alla fine portano al condizionamento [25] attraverso la modificazione dei recettori del glutammato di NMDA e e alfa-ammino-3-idrossil-5-metil-4-isossazone-propionato (AMPA) [24].

L'evidenza indica che bruschi aumenti indotti da farmaci nella DA mimica l'attivazione di cellule DA fasiche. Questo aiuta a spiegare perché l'uso cronico di una sostanza che crea dipendenza può generare risposte condizionate così potenti alla droga stessa, alle sue aspettative e alla miriade di spunti (persone, cose e luoghi) associati al suo uso. Tuttavia, mentre gli acuti effetti rinforzanti delle droghe d'abuso che dipendono da tali aumenti rapidi DA sono probabilmente "necessari" per lo sviluppo della dipendenza, chiaramente non sono "sufficienti". L'esposizione ripetuta al farmaco causa cambiamenti nella funzione cerebrale DA che richiedono tempo per sviluppare perché derivano da neuroadattamenti secondari in altri sistemi di neurotrasmettitori (per esempio glutammato [26] e forse anche l'acido γ-aminobutyirico (GABA)) che, alla fine, influisce su ulteriori circuiti cerebrali modulati dalla DA. Questi circuiti sono al centro delle prossime sezioni.

L'abuso cronico di droga sottoregola i recettori della dopamina e la produzione di dopamina: il "massimo" è smussato

Il fatto che l'uso di droghe debba diventare cronico prima che la dipendenza si radichi è una chiara indicazione che la malattia è indicata, in individui vulnerabili, in ripetute perturbazioni del sistema di ricompensa. Queste perturbazioni possono alla fine portare a neuroadattamenti in molti altri circuiti (motivazione / guida, controllo inibitorio / funzione esecutiva e memoria / condizionamento) che sono anche modulati dal DA [27]. Tra i neuro-adattamenti che sono stati costantemente riportati in soggetti dipendenti sono le riduzioni significative nei livelli dei recettori D2R (ad alta affinità) e nella quantità di DA rilasciata dalle cellule DA [28] (Fig. 3). È importante sottolineare che questi deficit sono associati ad una minore attività metabolica regionale in aree della corteccia prefrontale (PFC) che sono fondamentali per una corretta performance esecutiva (vale a dire giro cingolato anteriore (CG) e corteccia orbitofrontale (OFC)) (Fig. 4A). Questa osservazione ci ha portato a postulare che questo potrebbe essere uno dei meccanismi che collegano la rottura indotta dal farmaco nella segnalazione DA con la somministrazione compulsiva del farmaco e la mancanza di controllo sull'assunzione di droga che caratterizza la dipendenza [29]. Inoltre, lo stato ipodopaminergico risultante spiegherebbe la ridotta sensibilità di un individuo dipendente alle ricompense naturali (es. Cibo, sesso, ecc.) E la perpetuazione dell'uso di droghe come mezzo per compensare temporaneamente questo deficit [30]. Un importante corollario di questa conoscenza è che affrontare questi deficit (aumentando i livelli D2R striatali e aumentando il rilascio di DA nelle regioni striatum e prefrontali) potrebbe offrire una strategia clinica per migliorare l'impatto della dipendenza [31]. Esistono prove che l'inversione dello stato ipodopaminergico possa avere un impatto positivo sui comportamenti correlati all'abuso di sostanze? La risposta è si. I nostri studi dimostrano che, forzando la sovrapproduzione di D2R, nel profondo del sistema di ricompensa di ratti con esperienza di cocaina o alcol, possiamo ridurre significativamente l'auto-somministrazione di cocaina [31] o alcol [32], rispettivamente. Inoltre, nei roditori, così come nei consumatori di metanfetamina umana [33], un livello striatale ridotto di D2R è anche associato all'impulsività e nei roditori predice modelli compulsivi di auto-somministrazione di farmaci (vedi sotto).

Studi di imaging hanno anche dimostrato che, negli esseri umani, la dipendenza è associata a una diminuzione del rilascio di DA nello striato ventrale e in altre regioni dello striato e in risposte piacevoli smussate al farmaco in consumatori attivi e disintossicati (Fig. 5) [34]. Questo è stato un risultato inaspettato poiché era stato ipotizzato che la dipendenza riflettesse una maggiore sensibilità alle risposte gratificanti (e quindi dopaminergiche) ai farmaci. Nei tossicodipendenti, la diminuzione del rilascio di DA potrebbe riflettere o la neurofisiologia perturbata all'interno del circuito di ricompensa (vale a dire nei neuroni DA che rilasciano DA nello striato) o, in alternativa, una regolazione di feedback interrotta del circuito della ricompensa attraverso percorsi prefrontali (controllo esecutivo) o amigdalari (emotivi) (percorsi glutammatergici prefrontali-striatali, amigdararstriatali). Dal momento che una disfunzione dopaminergica pura nello striato, come visto nel tossicodipendente cronico, non riesce a spiegare i tratti che caratterizzano i comportamenti di dipendenza, come l'impulsività, le voglie e la recidiva innescata da indizi di droga, è molto probabile che le regioni prefrontali (come così come l'amigdala) sono anche coinvolti qui, perché la loro interruzione consentirebbe o almeno influenzerà questi tratti comportamentali.

I livelli dei recettori della dopamina abbassati (DR2) compromettono il controllo dell'impulsività della corteccia prefrontale

È stato ipotizzato che il controllo compromesso sui comportamenti di assunzione di droghe compulsive che caratterizza la dipendenza può essere dovuto in parte a specifiche disfunzioni nelle regioni frontali del cervello [35]. C'è ora una quantità significativa di prove che supporta questa nozione, a partire da studi sugli animali che esplorano la connessione tra D2R e il controllo comportamentale. Gli esperimenti con i ratti mostrano chiaramente una correlazione tra D2R basso e impulsività [36] e tra impulsività e autoamministrazione della droga [37]. Ma qual è la connessione? Come accennato in precedenza, nei tossicodipendenti, D2R inferiore striatale è significativamente correlato con il metabolismo del glucosio cerebrale inferiore nelle regioni chiave del PFC, come l'OFC (coinvolto nell'attribuzione di salienza e la cui interruzione si traduce in comportamenti compulsivi) e in CG (coinvolto con controllo inibitorio e monitoraggio degli errori e la cui interruzione si traduce in impulsività) (Fig. 4B) [38, 39]. Inoltre, in uno studio condotto su individui (media SD ± età, 24 ± 3 anni) una storia familiare di alcolismo, ma che non erano con gli stessi alcolisti, abbiamo anche scoperto un'associazione significativa tra D2R striatale e metabolismo nelle regioni frontali (CG , OFC e PFC dorsolaterale) e anche nell'insula anteriore (coinvolti nell'interocezione, autocoscienza e desiderio di droghe) [40] (Fig. 6). È interessante notare che questi individui avevano D2R striatale superiore rispetto ai controlli corrispondenti senza storia familiare di alcolismo, anche se non differivano nel metabolismo frontale. Inoltre, nei controlli, D2R striato non era correlato al metabolismo frontale. Questo ci ha portato a ipotizzare che il D2R striatale superiore al normale in soggetti con un alto rischio genetico per l'alcolismo li protegga dall'alcolismo, in parte rafforzando l'attività nelle regioni prefrontali. Se combinati, questi dati suggeriscono che alti livelli di D2R nello striato potrebbero proteggere dall'abuso di droghe e dalla dipendenza mantenendo sotto controllo i tratti di impulsività, vale a direregolando i circuiti coinvolti nell'inibire le risposte comportamentali e nel controllare le emozioni.

Allo stesso modo, abbiamo ipotizzato che le regioni prefrontali siano anche coinvolte nella riduzione del rilascio di DA (e rinforzo) striatale osservato in soggetti dipendenti dal momento che regolano lo sparo delle cellule DA nel mesencefalo e il rilascio di DA nello striato. Per verificare questa ipotesi abbiamo valutato la relazione tra il metabolismo basale nella PFC e gli aumenti nella DA striatale indotta dalla somministrazione endovenosa di MPH nei controlli e negli alcolisti disintossicati. Coerentemente con l'ipotesi, negli alcolisti non siamo riusciti a rilevare la normale associazione tra metabolismo prefrontale basale e rilascio di DA nello striato, suggerendo che le marcate diminuzioni del rilascio di DA nello striato visto negli alcolisti riflettono in parte una regolazione impropria dell'attività cerebrale da parte delle regioni cerebrali prefrontali [34].

Pertanto, abbiamo trovato un'associazione tra ridotta attività basale in PFC e ridotto D2R striatale in soggetti tossicodipendenti, e tra attività PFC al basale e rilascio di DA in controlli non presenti in soggetti dipendenti. Queste associazioni dimostrano le forti connessioni tra neuroadattamenti nei percorsi PFC e disfunzioni a valle nel sistema di ricompensa e motivazionale DA, probabilmente a causa dell'influenza della PFC sull'impulsività e la compulsività. Tuttavia, questi non riescono a spiegare ulteriori fenomeni comportamentali, come gli effetti degli indizi associati alla droga nell'innescare il desiderio, che presumibilmente implicherebbe circuiti di memoria e di apprendimento.

Le memorie condizionate e i comportamenti stereotipati sostituiscono il "massimo" come il guidatore

La sovra-stimolazione delle cellule DA nello striato ventrale stabilisce infine nuove connessioni funzionali nel cervello tra l'atto di soddisfare l'impulso e gli eventi situazionali che lo circondano (ad esempio, ambiente, routine di preparazione del farmaco, ecc.), Che stabilisce nuove , potenti associazioni apprese che possono innescare comportamenti. In definitiva, la semplice memoria o anticipazione del farmaco può innescare i comportamenti impulsivi che caratterizzano gli individui dipendenti. Con l'uso ripetuto di droghe, lo sparo delle cellule DA nello striato inizia a cambiare la neurochimica sottostante l'apprendimento associativo. Ciò facilita il consolidamento delle tracce di memoria disadattive collegate al farmaco, che aiuta a spiegare la capacità di tutti i tipi di stimoli associati alla droga (nell'attesa appresa di ricevere la ricompensa del farmaco quando esposto a questi stimoli) [41] per attivare prontamente le cellule DA che sparano. E a causa del ruolo di DA nella motivazione, questi aumenti di DA innescano la spinta motivazionale necessaria per garantire la ricompensa [42]. Infatti, quando i ratti sono esposti ripetutamente a uno stimolo neutro che è accoppiato con il farmaco (condizionato), può suscitare aumenti di DA e ripristinare l'auto-somministrazione di droga [43]. Tali risposte condizionate sono clinicamente rilevanti nei disturbi dell'uso di sostanze perché sono responsabili dell'elevata probabilità che una persona tossicodipendente possa recidivare anche dopo lunghi periodi di disintossicazione. Ora, le tecniche di imaging cerebrale ci permettono di testare se l'esposizione degli esseri umani a stimoli associati ai farmaci può innescare il desiderio di droga proprio come mostrato negli animali da laboratorio.

Con l'uso ripetuto di droghe, lo sparo delle cellule DA nello striato inizia a cambiare la neurochimica sottostante l'apprendimento associativo. Ciò facilita il consolidamento delle tracce di memoria disadattive collegate al farmaco, che aiuta a spiegare la capacità di tutti i tipi di stimoli associati alla droga (nell'attesa appresa di ricevere la ricompensa del farmaco quando esposto a questi stimoli) [41] per attivare prontamente le cellule DA che sparano. E a causa del ruolo di DA nella motivazione, questi aumenti di DA innescano la spinta motivazionale necessaria per garantire la ricompensa [42]. Infatti, quando i ratti sono esposti ripetutamente a uno stimolo neutro che è accoppiato con il farmaco (condizionato), può suscitare aumenti di DA e ripristinare l'auto-somministrazione di droga [43]. Tali risposte condizionate sono clinicamente rilevanti nei disturbi dell'uso di sostanze perché sono responsabili dell'elevata probabilità che una persona tossicodipendente possa recidivare anche dopo lunghi periodi di disintossicazione. Ora, le tecniche di imaging cerebrale ci permettono di testare se l'esposizione degli esseri umani a stimoli associati ai farmaci può innescare il desiderio di droga proprio come mostrato negli animali da laboratorio.

Questa domanda è stata studiata in soggetti che fanno uso di cocaina attiva. Utilizzando PET e [¹¹C] raclopride, due studi indipendenti hanno dimostrato che l'esposizione a un video di cocaina (di soggetti che fumano cocaina) ma non a un video neutro (di scene naturali) ha aumentato la DA striatale in soggetti umani dipendenti da cocaina (Fig. 7) e che gli aumenti di DA erano associati a segnalazioni soggettive di desiderio di droga [44, 45]. Più alti sono gli aumenti di DA innescati dall'esposizione al video di cocaina-cues, più intenso è il desiderio di droga. Inoltre, l'entità dell'aumento di DA è stata anche correlata con i punteggi di gravità della dipendenza, evidenziando la rilevanza delle risposte condizionate nella sindrome clinica della dipendenza.

È importante sottolineare, tuttavia, che nonostante la presunta forza di queste associazioni disadattive, abbiamo recentemente raccolto nuove prove che suggeriscono che i consumatori di cocaina mantengono una certa capacità di inibire intenzionalmente la brama. Pertanto, le strategie per rafforzare la regolamentazione fronto-striatale possono offrire potenziali benefici terapeutici [46].

Mettere tutto insieme

Alcune delle caratteristiche più perniciose della tossicodipendenza sono la schiacciante brama di assumere farmaci che possono riemergere anche dopo anni di astinenza, e la capacità gravemente compromessa degli individui dipendenti di inibire la ricerca di droga una volta che il desiderio irrompe a dispetto di ben note conseguenze negative.

Abbiamo proposto un modello di dipendenza [47] che spiega la natura multidimensionale di questa malattia proponendo una rete di quattro circuiti interconnessi, la cui uscita dis-funzionale combinata può spiegare molte delle caratteristiche comportamentali stereotipate della dipendenza: (a) ricompensa, inclusi diversi nuclei nei gangli della base, in particolare il striato ventrale, il cui Nac riceve input dall'area tegmentale ventrale e trasmette l'informazione al pallidum ventrale (VP); (b) motivazione / guida, localizzata nell'OFC, nella corteccia subcallosa, nello striato dorsale e nella corteccia motoria; (c) memoria e apprendimento, situati nell'amigdala e nell'ippocampo; e (d) pianificazione e controllo, situati nella corteccia prefrontale dorsolaterale, CG anteriore e corteccia frontale inferiore. Questi quattro circuiti ricevono innervazione diretta dai neuroni DA, ma sono anche collegati tra loro attraverso proiezioni dirette o indirette (per lo più glutamatergiche).

I quattro circuiti in questo modello lavorano insieme e le loro operazioni cambiano con l'esperienza. Ognuno è collegato a un concetto importante, rispettivamente: salienza (ricompensa), stato interno (motivazione / pulsione), associazioni apprese (memoria, condizionamento) e risoluzione dei conflitti (controllo). Inoltre, questi circuiti interagiscono anche con i circuiti coinvolti con l'umore (compresa la reattività allo stress) [48] e con l'interferenza (che si traduce in consapevolezza del desiderio e dell'umore della droga) [49]. Abbiamo proposto che lo schema di attività nella rete a quattro circuiti qui delineata influenzi il modo in cui un individuo normale effettua le scelte tra alternative concorrenti. Queste scelte sono influenzate sistematicamente dai circuiti di ricompensa, memoria / condizionamento, motivazione e controllo e questi a loro volta sono modulati da circuiti che sono alla base dell'umore e della consapevolezza cosciente (Fig. 8A).

La risposta a uno stimolo è influenzata dalla sua salienza momentanea, vale a dire la sua ricompensa attesa. A loro volta, l'aspettativa di ricompensa viene elaborata in parte dai neuroni DA che si proiettano nello striato ventrale e influenzati dalle proiezioni glutamatergiche provenienti dall'OFC (che assegna il valore di salienza come funzione del contesto) e dall'amigdala / ippocampo (che mediano le risposte condizionate e i ricordi di memoria). Il valore dello stimolo è ponderato (rispetto) rispetto a quello di altri stimoli alternativi, ma cambia anche in funzione dei bisogni interni dell'individuo, che sono modulati dall'umore (inclusa la reattività allo stress) e dalla consapevolezza interocettiva. In particolare, l'esposizione allo stress aumenta il valore di salienza dei farmaci, mentre allo stesso tempo diminuisce la regolazione prefrontale dell'amigdala [50]. Inoltre, poiché l'esposizione cronica al farmaco è legata a una maggiore sensibilizzazione alle risposte allo stress, ciò spiega perché lo stress possa scatenare una ricaduta della droga così spesso in situazioni cliniche. Più forte è il valore di salienza dello stimolo, in parte modellato da esperienze precedentemente memorizzate, maggiore è l'attivazione del circuito motivazionale e più forte è la spinta a procurarselo. La decisione cognitiva di agire (o meno) per procurarsi lo stimolo viene elaborata in parte dal PFC e dal CG, che pesa l'equilibrio tra il risultato positivo immediato e quello negativo ritardato, e dalla corteccia frontale inferiore (Broadmann Area 44), che funziona per inibire la risposta prepotente ad agire [51].

Secondo questo modello, nel soggetto dipendente (Fig. 8B), il valore di salienza della droga di abuso e i suoi segnali associati viene aumentato a spese di altri premi (naturali), la cui salienza è marcatamente ridotta. Questo spiegherebbe l'aumento della motivazione a cercare il farmaco. Tuttavia, l'esposizione acuta al farmaco reimposta anche le soglie di ricompensa, con conseguente diminuzione della sensibilità del circuito di ricompensa ai rinforzi [52], che aiuta anche a spiegare il valore decrescente dei rinforzi non farmacologici nella persona dipendente. Un'altra ragione per la salienza potenziata di un farmaco è la mancanza di assuefazione delle risposte DA alle droghe d'abuso (tolleranza) rispetto alla normale assuefazione che esiste per i premi naturali e che si traduce in sazietà [53].

Inoltre, l'esposizione a stimoli condizionati è sufficiente per aumentare le soglie di ricompensa [54]; quindi, prevediamo che in una persona tossicodipendente, l'esposizione a un ambiente con segnali condizionati aggraverebbe ulteriormente la loro diminuita sensibilità alle ricompense naturali. In assenza di competizione da parte di altri rinforzi, l'apprendimento condizionato eleva l'acquisizione del farmaco al livello di una motivazione motivazionale principale per l'individuo. Noi ipotizziamo che gli stimoli (o lo stress) del farmaco determinino aumenti rapidi di DA nel Nac nello striato ventrale e nello striato dorsale che guidano la motivazione a prendere il farmaco e non possono essere adeguatamente contrastati da un PFC disfunzionale. Pertanto, in seguito al consumo di droghe e intossicazione, il miglioramento dei segnali DA risulterebbe in una corrispondente sovraattivazione dei circuiti motivazionali / di guida e di memoria, che disattivano la PFC (l'inibizione prefrontale si verifica con un'intensa attivazione dell'amigdala) [50], bloccando la potenza del PFC per controllare il circuito motivazionale / di guida. Senza questo controllo inibitorio, viene stabilito un anello di feedback positivo, che si traduce in un consumo compulsivo di farmaci. Poiché le interazioni tra i circuiti sono bidirezionali, l'attivazione della rete durante l'intossicazione serve a rafforzare ulteriormente il valore di salienza del farmaco e il condizionamento agli stimoli del farmaco.

Conclusioni

In breve, proponiamo un modello che tiene conto della dipendenza come segue: Durante la dipendenza, il valore potenziato degli stimoli del farmaco nel circuito della memoria aumenta l'aspettativa di ricompensa e migliora la motivazione a consumare il farmaco, superando il controllo inibitorio esercitato da un PFC già disfunzionale. Sebbene l'aumento di DA indotto da farmaci sia marcatamente attenuato nei soggetti tossicodipendenti, gli effetti farmacologici del farmaco diventano risposte condizionate di per sé, spingendo ulteriormente la motivazione a prendere il farmaco e favorendo un ciclo di feedback positivo ora senza opposizione, a causa della disconnessione del circuito di controllo prefrontale. Allo stesso tempo, è probabile che la dipendenza ricalibri anche i circuiti che istanziano l'umore e la consapevolezza (rappresentata da sfumature di grigio più scure) (Fig. 8B) in modi che, se corroborati sperimentalmente, avrebbero ulteriormente inclinato l'equilibrio lontano dal controllo inibitorio e verso la brama e l'assunzione di droghe compulsive.

Ammettiamo prontamente che questo è un modello semplificato: ci rendiamo conto che anche altre regioni cerebrali devono essere coinvolte in questi circuiti, che una regione può contribuire a diversi circuiti e che altri circuiti potrebbero anche essere coinvolti nella dipendenza. Inoltre, sebbene questo modello si concentri sulla DA, è evidente dagli studi preclinici che le modifiche nelle proiezioni glutamatergiche mediano molti degli adattamenti osservati nella dipendenza e che abbiamo discusso qui. È anche evidente da studi preclinici che altri neurotrasmettitori sono coinvolti negli effetti rinforzanti di droghe inclusi cannabinoidi e oppioidi. Sfortunatamente, fino a poco tempo fa, l'accesso limitato ai radio-traccianti per l'imaging PET ha limitato la capacità di investigare il coinvolgimento di altri neurotrasmettitori nella ricompensa della droga e nella dipendenza.

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