Commenti: questo è per il pubblico in generale, ma può essere un po 'tecnico. Tuttavia, è uno degli articoli migliori e più completi scritti sulla dipendenza.
Di Eric J. Nestler e Robert C. Malenka
09 Febbraio 2004
L'abuso di droghe produce cambiamenti a lungo termine nei circuiti di ricompensa del cervello. La conoscenza dei dettagli cellulari e molecolari di questi adattamenti potrebbe portare a nuovi trattamenti per i comportamenti compulsivi che sono alla base della dipendenza.
Linee bianche su uno specchio. Un ago e un cucchiaio. Per molti utenti, la vista di un farmaco o dei suoi accessori associati può suscitare brividi di piacere anticipatorio. Poi, con la correzione, arriva la vera corsa: il calore, la chiarezza, la visione, il sollievo, la sensazione di essere al centro dell'universo. Per un breve periodo, tutto sembra a posto. Ma qualcosa accade dopo l'esposizione ripetuta a droghe d'abuso: eroina o cocaina, whisky o speed.
La quantità che una volta produceva euforia non funziona altrettanto bene e gli utenti hanno bisogno di uno sparo o di uno sbuffo solo per sentirsi normali; senza di essa, diventano depressi e, spesso, fisicamente malati. Quindi iniziano a usare il farmaco in modo compulsivo. A questo punto, sono dipendenti, perdono il controllo sul loro uso e soffrono di voglie potenti anche dopo che il brivido è andato e la loro abitudine inizia a danneggiare la loro salute, le finanze e le relazioni personali.
I neurobiologi sanno da tempo che l'euforia indotta dalle droghe d'abuso nasce perché tutte queste sostanze chimiche alla fine aumentano l'attività del sistema di ricompensa del cervello: un circuito complesso di cellule nervose, o neuroni, che si è evoluto per farci sentire arrossati dopo aver mangiato o fatto sesso. dobbiamo farlo per sopravvivere e trasmettere i nostri geni. Almeno inizialmente, usare questo sistema ci fa sentire bene e ci incoraggia a ripetere qualsiasi attività ci abbia portato tanto piacere.
Ma una nuova ricerca indica che l'uso cronico di droghe induce cambiamenti nella struttura e nella funzione dei neuroni del sistema che durano per settimane, mesi o anni dopo l'ultima correzione. Questi adattamenti, perversamente, smorzano gli effetti piacevoli di una sostanza abusata cronicamente ma aumentano anche le voglie che intrappolano il tossicodipendente in una spirale distruttiva di uso crescente e maggiore ricaduta sul lavoro ea casa. Una migliore comprensione di queste alterazioni neurali dovrebbe aiutare a fornire migliori interventi per la dipendenza, in modo che le persone che sono cadute preda di droghe assuefazione possano reclamare il loro cervello e le loro vite.
Droghe da morire
La consapevolezza che varie droghe d'abuso alla fine portano alla dipendenza attraverso un percorso comune è emersa in gran parte dagli studi sugli animali da laboratorio che sono iniziati circa 40 anni fa. Data l'opportunità, topi, topi e primati non umani autogestiranno le stesse sostanze che gli umani abusano. In questi esperimenti, gli animali sono collegati a una linea endovenosa. Viene quindi insegnato a premere una leva per ricevere un'infusione di farmaco attraverso la flebo, un'altra leva per ottenere una soluzione salina relativamente poco interessante e una terza leva per richiedere un pastoncino di cibo. Nel giro di pochi giorni, gli animali sono agganciati: sono prontamente auto-somministrati alla cocaina, all'eroina, all'anfetamina e molti altri comuni farmaci per l'assuefazione.
Per di più, alla fine mostrano comportamenti di dipendenza assortiti. I singoli animali assumono farmaci a scapito delle normali attività come mangiare e dormire, alcuni anche al punto che muoiono di stanchezza o malnutrizione. Per le sostanze che creano più dipendenza, come la cocaina, gli animali trascorrono la maggior parte delle loro ore di veglia lavorando per ottenerne di più, anche se ciò significa premere una leva centinaia di volte per un singolo colpo. E proprio come i tossicodipendenti umani provano voglie intense quando incontrano accessori per droghe o luoghi in cui hanno segnato, anche gli animali preferiscono un ambiente che associano alla droga, un'area della gabbia in cui la pressione della leva fornisce sempre una compensazione chimica .
Quando la sostanza viene portata via, gli animali cessano presto di lavorare per la soddisfazione chimica. Ma il piacere non viene dimenticato. Un topo che è rimasto pulito, anche per mesi, tornerà immediatamente al suo comportamento di spremere il bar quando gli viene dato solo un assaggio di cocaina o viene messo in una gabbia che associa a uno sballo di droga. E alcuni stress psicologici, come uno shock periodico e inaspettato al piede, rimandano i topi a ricorrere alla droga. Questi stessi tipi di stimoli - esposizione a basse dosi di farmaci, segnali associati a farmaci o stress - innescano il desiderio e la ricaduta nei tossicodipendenti umani.
Utilizzando questa configurazione di auto amministrazione e le relative tecniche, i ricercatori hanno mappato le regioni del cervello che mediano i comportamenti di dipendenza e hanno scoperto il ruolo centrale del circuito di ricompensa del cervello. I farmaci requisiscono questo circuito, stimolando la sua attività con una forza e una persistenza superiori a qualsiasi ricompensa naturale.
Un componente chiave del circuito di ricompensa è il sistema dopaminergico mesolimbico: un insieme di cellule nervose che hanno origine nell'area tegmentale ventrale (VTA), vicino alla base del cervello, e inviano proiezioni alle regioni bersaglio nella parte anteriore del cervello - la maggior parte in particolare a una struttura in profondità sotto la corteccia frontale chiamata nucleo accumbens. Quei neuroni VTA comunicano inviando la dopamina messaggera chimica (neurotrasmettitore) dai terminali, o punte, delle loro lunghe proiezioni ai recettori sui neuroni del nucleo accumbens. Il percorso della dopamina dalla VTA al nucleo accumbens è fondamentale per la dipendenza: gli animali con lesioni in queste regioni del cervello non mostrano più interesse per le sostanze d'abuso.
Reostato di ricompensa
I percorsi di ricompensa sono evolutivamente antichi. Anche il semplice verme del suolo Caenorhabditis elegans possiede una versione rudimentale. In questi vermi, l'inattivazione di quattro-otto neuroni chiave contenenti dopamina fa sì che un animale passi davanti a un mucchio di batteri, il suo pasto preferito. Nei mammiferi, il circuito della ricompensa è più complesso ed è integrato con diverse altre regioni del cervello che servono a colorare un'esperienza con l'emozione e dirigere la risposta dell'individuo a stimoli gratificanti, inclusi cibo, sesso e interazione sociale. L'amigdala, ad esempio, aiuta a valutare se un'esperienza è piacevole o avversiva - e se dovrebbe essere ripetuta o evitata - e aiuta a creare connessioni tra un'esperienza e altri segnali; l'ippocampo partecipa alla registrazione dei ricordi di un'esperienza, incluso dove, quando e con chi si è verificata; e le regioni frontali della corteccia cerebrale coordinano ed elaborano tutte queste informazioni e determinano il comportamento finale dell'individuo. Il percorso VTA-accumbens, nel frattempo, agisce come un reostato di ricompensa: “dice” agli altri centri cerebrali quanto sia gratificante un'attività. Più un'attività è ritenuta gratificante, più è probabile che l'organismo la ricordi bene e la ripeta.
Sebbene la maggior parte della conoscenza dei circuiti di ricompensa del cervello sia stata derivata da animali, studi di imaging del cervello condotti negli ultimi 10 anni hanno rivelato che percorsi equivalenti controllano le ricompense naturali e farmacologiche negli esseri umani. Utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) o la tomografia a emissione di positroni (PET) (tecniche che misurano i cambiamenti nel flusso sanguigno associati all'attività neuronale), i ricercatori hanno osservato il nucleo accumbens nei tossicodipendenti da cocaina illuminarsi quando viene offerto loro uno sbuffo. Quando agli stessi tossicodipendenti viene mostrato un video di qualcuno che usa cocaina o una fotografia di linee bianche su uno specchio, l'accumbens risponde in modo simile, insieme all'amigdala e ad alcune aree della corteccia. E le stesse regioni reagiscono nei giocatori compulsivi a cui vengono mostrate immagini di slot machine, suggerendo che il percorso VTA-accumbens ha un ruolo altrettanto critico anche nelle dipendenze non da droghe.
Dopamina, per favore
Com'è possibile che diverse sostanze che creano dipendenza - che non hanno caratteristiche strutturali comuni ed esercitano una varietà di effetti sul corpo - suscitano tutte risposte simili nei circuiti di ricompensa del cervello? Come possono la cocaina, uno stimolante che fa accelerare il cuore, e l'eroina, un sedativo antidolorifico, essere così opposti in qualche modo e allo stesso tempo simili nel prendere di mira il sistema di ricompensa? La risposta è che tutte le droghe d'abuso, oltre a qualsiasi altro effetto, fanno sì che il nucleo accumbens riceva un flusso di dopamina e talvolta anche segnali di imitazione della dopamina.
Quando una cellula nervosa nel VTA è eccitata, invia un messaggio elettrico correndo lungo il suo assone, l '"autostrada" che trasporta il segnale che si estende nel nucleo accumbens. Il segnale fa sì che la dopamina venga rilasciata dalla punta dell'assone nel minuscolo spazio - la fessura sinaptica - che separa il terminale dell'assone da un neurone nel nucleo accumbens. Da lì, la dopamina si attacca al suo recettore sul neurone accumbens e trasmette il suo segnale alla cellula. Per interrompere successivamente il segnale, il neurone VTA rimuove la dopamina dalla fessura sinaptica e la riconfeziona per essere riutilizzata secondo necessità.
La cocaina e altri stimolanti disattivano temporaneamente la proteina trasportatrice che restituisce il neurotrasmettitore ai terminali del neurone VTA, lasciando quindi che la dopamina in eccesso agisca sul nucleo accumbens.
L'eroina e altri oppiacei, d'altra parte, si legano ai neuroni nell'AV che normalmente chiudono i neuroni VTA produttori di dopamina. Gli oppiacei rilasciano questo morsetto cellulare, liberando così le cellule che secernono dopamina per versare ulteriore dopamina nel nucleo accumbens. Gli oppiacei possono anche generare un forte messaggio di "ricompensa" agendo direttamente sul nucleo accumbens.
Ma i farmaci fanno più che fornire la scossa della dopamina che induce euforia e media la ricompensa iniziale e il rinforzo. Nel tempo e con esposizione ripetuta, iniziano gli adattamenti graduali nei circuiti di ricompensa che danno origine alla dipendenza.
Una dipendenza è nata
Le prime fasi della dipendenza sono caratterizzate da tolleranza e dipendenza. Dopo un'abbuffata di droga, un tossicodipendente ha bisogno di più sostanza per ottenere lo stesso effetto sull'umore o sulla concentrazione e così via. Questa tolleranza provoca quindi un'escalation dell'uso di droghe che genera dipendenza, un bisogno che si manifesta come dolorose reazioni emotive e, a volte, fisiche se l'accesso a un farmaco viene interrotto. Sia la tolleranza che la dipendenza si verificano perché l'uso frequente di droghe può, ironicamente, sopprimere parti del circuito di ricompensa del cervello.
Al centro di questa crudele soppressione si trova una molecola nota come CREB (proteina di legame degli elementi di risposta del cAMP). CREB è un fattore di trascrizione, una proteina che regola l'espressione o l'attività dei geni e quindi il comportamento generale delle cellule nervose. Quando vengono somministrati farmaci di abuso, le concentrazioni di dopamina nel nucleo accumbens aumentano, inducendo le cellule sensibili alla dopamina ad aumentare la produzione di una piccola molecola di segnalazione, AMP ciclico (cAMP), che a sua volta attiva CREB. Dopo l'attivazione di CREB, si lega a un set specifico di geni, attivando la produzione delle proteine codificate da questi geni.
L'uso cronico di farmaci causa un'attivazione prolungata del CREB, che migliora l'espressione dei suoi geni bersaglio, alcuni dei quali codice per proteine che inumidono i circuiti di ricompensa. Ad esempio, CREB controlla la produzione di dinorfina, una molecola naturale con effetti oppiacei.
La dinorfina è sintetizzata da un sottoinsieme di neuroni nel nucleo accumbens che tornano indietro e inibiscono i neuroni nel VTA. L'induzione della dinorfina da parte del CREB soffoca così i circuiti di ricompensa del cervello, inducendo la tolleranza rendendo la stessa vecchia dose di farmaco meno gratificante. L'aumento della dinorfina contribuisce anche alla dipendenza, poiché la sua inibizione del percorso della ricompensa lascia l'individuo, in assenza del farmaco, depresso e incapace di trarre piacere in attività precedentemente piacevoli.
Ma CREB è solo un pezzo della storia. Questo fattore di trascrizione viene disattivato entro pochi giorni dall'interruzione del consumo di droga. Quindi CREB non può spiegare la presa più duratura che le sostanze abusate hanno sul cervello - per le alterazioni cerebrali che inducono i tossicodipendenti a tornare a una sostanza anche dopo anni o decenni di astinenza. Tale ricaduta è guidata in larga misura dalla sensibilizzazione, un fenomeno per cui gli effetti di un farmaco sono aumentati.
Sebbene possa sembrare controintuitivo, lo stesso farmaco può evocare sia la tolleranza che la sensibilizzazione.
Poco dopo un successo, l'attività di CREB è alta e le regole di tolleranza: per diversi giorni, l'utente avrebbe bisogno di quantità crescenti di droga per ottenere il circuito di ricompensa. Ma se il dipendente si astiene, l'attività di CREB diminuisce. A quel punto, la tolleranza diminuisce e si innesca la sensibilizzazione, dando il via all'intenso desiderio che sta alla base del comportamento compulsivo di dipendenza dalla droga. Un semplice gusto o un ricordo possono richiamare il tossicodipendente. Questo implacabile desiderio persiste anche dopo lunghi periodi di astensione. Per capire le radici della sensibilizzazione, dobbiamo cercare cambiamenti molecolari che durino più di qualche giorno. Un colpevole candidato è un altro fattore di trascrizione: delta FosB.
Strada verso la ricaduta
Delta FosB sembra funzionare in modo molto diverso nella dipendenza rispetto a CREB. Studi su topi e ratti indicano che in risposta all'abuso di droghe croniche, le concentrazioni di delta FosB aumentano gradualmente e progressivamente nel nucleo accumbens e in altre regioni del cervello. Inoltre, poiché la proteina è straordinariamente stabile, rimane attiva in queste cellule nervose per settimane o mesi dopo la somministrazione del farmaco, una persistenza che le consentirebbe di mantenere i cambiamenti nell'espressione genica molto tempo dopo l'interruzione dell'assunzione di droga.
Studi su topi mutanti che producono quantità eccessive di delta FosB nel nucleo accumbens mostrano che l'induzione prolungata di questa molecola fa diventare gli animali ipersensibili ai farmaci. Questi topi erano altamente inclini alla ricaduta dopo che i farmaci sono stati ritirati e successivamente resi disponibili, una scoperta che implica che le concentrazioni delta FosB potrebbero contribuire ad aumenti a lungo termine della sensibilità nei percorsi di ricompensa degli esseri umani. È interessante notare che delta FosB viene prodotto anche nel nucleo accumbens nei topi in risposta a ripetute ricompense non farmacologiche, come l'eccessiva corsa delle ruote e il consumo di zucchero. Quindi, potrebbe avere un ruolo più generale nello sviluppo di comportamenti compulsivi verso un'ampia gamma di stimoli gratificanti.
Recenti prove suggeriscono un meccanismo per il modo in cui la sensibilizzazione potrebbe persistere anche dopo che le concentrazioni delta FosB tornano alla normalità. È noto che l'esposizione cronica alla cocaina e ad altre droghe d'abuso induce i rami di ricezione del segnale dei neuroni del nucleo accumbens a far germogliare gemme aggiuntive, chiamate spine dendritiche, che rafforzano le connessioni delle cellule con altri neuroni. Nei roditori, questo germogliamento può continuare per alcuni mesi dopo la cessazione dell'assunzione del farmaco. Questa scoperta suggerisce che delta FosB potrebbe essere responsabile delle spine aggiunte.
L'estrapolazione altamente speculativa da questi risultati solleva la possibilità che le connessioni extra generate dall'attività delta FosB amplificino il segnale tra le cellule collegate per anni e che una segnalazione così intensa possa indurre il cervello a reagire in modo esagerato ai segnali correlati alla droga. I cambiamenti dendritici possono, alla fine, essere l'adattamento chiave che spiega l'intransigenza della dipendenza.
Dipendenza da apprendimento
Finora ci siamo concentrati sui cambiamenti indotti dai farmaci che riguardano la dopamina nel sistema di ricompensa del cervello. Ricorda, tuttavia, che altre regioni del cervello - vale a dire l'amigdala, l'ippocampo e la corteccia frontale - sono coinvolte nella dipendenza e comunicano avanti e indietro con la VTA e il nucleo accumbens. Tutte queste regioni parlano al percorso della ricompensa rilasciando il neurotrasmettitore glutammato. Quando le droghe d'abuso aumentano il rilascio di dopamina dal VTA nel nucleo accumbens, alterano anche la reattività del VTA e del nucleo accumbens al glutammato per giorni.
Esperimenti su animali indicano che i cambiamenti nella sensibilità al glutammato nel percorso della ricompensa migliorano sia il rilascio di dopamina dal VTA e la reattività alla dopamina nel nucleo accumbens, promuovendo in tal modo l'attività del CREB e delta FosB e gli infelici effetti di queste molecole.
Inoltre, sembra che questa alterata sensibilità al glutammato rafforzi i percorsi neuronali che collegano i ricordi delle esperienze di assunzione di farmaci con alta ricompensa, alimentando così il desiderio di cercare il farmaco.
Il meccanismo con cui i farmaci alterano la sensibilità al glutammato nei neuroni della via della ricompensa non è ancora noto con certezza, ma è possibile formulare un'ipotesi di lavoro basata su come il glutammato influisce sui neuroni dell'ippocampo. Alcuni tipi di stimoli a breve termine possono migliorare la risposta di una cellula al glutammato per molte ore. Il fenomeno, soprannominato potenziamento a lungo termine, aiuta i ricordi a formarsi e sembra essere mediato dallo spostamento di alcune proteine recettoriali leganti il glutammato dai depositi intracellulari, dove non sono funzionali, alla membrana delle cellule nervose, dove possono rispondere al glutammato rilasciato in una sinapsi. Le droghe d'abuso influenzano lo spostamento dei recettori del glutammato nel percorso della ricompensa. Alcuni risultati suggeriscono che possono anche influenzare la sintesi di alcuni recettori del glutammato.
Presi insieme, tutti i cambiamenti indotti dalla droga nel circuito della ricompensa che abbiamo discusso alla fine promuovono la tolleranza, la dipendenza, la brama, la ricaduta e i comportamenti complicati che accompagnano la dipendenza.
Molti dettagli rimangono misteriosi, ma possiamo dire alcune cose con sicurezza. Durante il consumo prolungato di droghe, e subito dopo la cessazione dell'uso, predominano le variazioni nelle concentrazioni di AMP ciclico e nell'attività di CREB nei neuroni nel percorso della ricompensa. Queste alterazioni causano tolleranza e dipendenza, riducendo la sensibilità al farmaco e rendendo il tossicodipendente depresso e privo di motivazione. Con un'astensione più prolungata, predominano i cambiamenti nell'attività delta FosB e nella segnalazione del glutammato. Queste azioni sembrano essere quelle che attirano un tossicodipendente di più, aumentando la sensibilità agli effetti del farmaco se viene utilizzato di nuovo dopo un intervallo e suscitando risposte potenti ai ricordi degli alti passati e ai segnali che riportano quei ricordi alla mente.
Le revisioni in CREB, delta FosB e la segnalazione del glutammato sono fondamentali per la dipendenza, ma certamente non sono l'intera storia. Con il progredire della ricerca, i neuroscienziati scopriranno sicuramente altri importanti adattamenti molecolari e cellulari nel circuito della ricompensa e nelle aree del cervello correlate che illumineranno la vera natura della dipendenza.
Una cura comune?
Oltre a migliorare la comprensione delle basi biologiche della tossicodipendenza, la scoperta di queste alterazioni molecolari fornisce nuovi bersagli per il trattamento biochimico di questo disturbo. E la necessità di nuove terapie è enorme. Oltre agli evidenti danni fisici e psicologici della dipendenza, la condizione è una delle principali cause di malattia medica. Gli alcolisti sono inclini alla cirrosi epatica, i fumatori sono suscettibili al cancro ai polmoni e gli eroinomani diffondono l'HIV quando condividono gli aghi. Il pedaggio delle dipendenze sulla salute e la produttività negli Stati Uniti è stato stimato in oltre 300 miliardi di dollari all'anno, rendendolo uno dei problemi più gravi che la società deve affrontare. Se la definizione di dipendenza viene ampliata per comprendere altre forme di comportamento patologico compulsivo, come l'eccesso di cibo e il gioco d'azzardo, i costi sono molto più alti. Terapie in grado di correggere reazioni aberranti e che creano dipendenza a stimoli gratificanti - che si tratti di cocaina o cheesecake o l'emozione di vincere al blackjack - fornirebbero un enorme vantaggio alla società.
I trattamenti odierni non riescono a curare la maggior parte dei tossicodipendenti. Alcuni farmaci impediscono al farmaco di raggiungere il suo obiettivo. Queste misure lasciano gli utenti con un "cervello dipendente" e un intenso desiderio di droga. Altri interventi medici imitano gli effetti di un farmaco e quindi smorzano il desiderio abbastanza a lungo da consentire a un tossicodipendente di liberarsi dall'abitudine. Questi sostituti chimici, tuttavia, possono semplicemente sostituire un'abitudine con un'altra. E sebbene i trattamenti riabilitativi non medici, come i popolari programmi in 12 fasi, aiutino molte persone ad affrontare le loro dipendenze, i partecipanti continuano a ricadere ad un tasso elevato.
Armati di approfondimenti sulla biologia della dipendenza, i ricercatori potrebbero un giorno essere in grado di progettare farmaci che contrastano o compensano gli effetti a lungo termine delle droghe d'abuso sulle regioni della ricompensa nel cervello. Composti che interagiscono specificamente con i recettori che si legano al glutammato o alla dopamina nel nucleo accumbens, o sostanze chimiche che impediscono a CREB o delta FosB di agire sui loro geni bersaglio in quella zona, potrebbero potenzialmente allentare la presa di un farmaco su un tossicodipendente.
Inoltre, dobbiamo imparare a riconoscere quegli individui che sono più inclini alla dipendenza. Sebbene i fattori psicologici, sociali e ambientali siano certamente importanti, gli studi condotti su famiglie suscettibili suggeriscono che negli esseri umani la percentuale di 50 del rischio di tossicodipendenza è genetica. I geni specifici coinvolti non sono ancora stati identificati, ma se individui predisposti potrebbero essere riconosciuti precocemente, gli interventi potrebbero essere indirizzati a questa popolazione vulnerabile.
Poiché i fattori emotivi e sociali operano nella dipendenza, non possiamo aspettarci che i farmaci trattino completamente la sindrome della dipendenza. Ma possiamo sperare che le future terapie smorzino le intense forze biologiche - la dipendenza, le voglie - che guidano la dipendenza e quindi renderanno gli interventi psicosociali più efficaci nell'aiutare a ricostruire il corpo e la mente di un tossicodipendente.
ERIC J. NESTLER e ROBERT C. MALENKA studiano le basi molecolari della tossicodipendenza. Nestler, professore e presidente del dipartimento di psichiatria presso l'Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas, è stato eletto all'istituto di medicina di 1998. Malenka, professore di psichiatria e scienze comportamentali alla Stanford University School of Medicine, è entrato a far parte della facoltà dopo aver lavorato come direttore del Centro per la Neurobiologia delle dipendenze all'Università della California, a San Francisco. Con Steven E. Hyman, ora all'Università di Harvard, Nestler e Malenka hanno scritto il libro di testo Basi Molecolari di Neurofarmacologia (McGraw-Hill, 2001).
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