Fattore di resilienza basso nella depressione, protegge i topi dallo stress
Targeting del regolatore genico nel circuito di ricompensa del cervello considerato come un trattamento
Gli scienziati hanno scoperto un meccanismo che aiuta a spiegare la resilienza allo stress, la vulnerabilità alla depressione e il modo in cui funzionano gli antidepressivi. Le nuove scoperte, nel circuito di ricompensa del topo e del cervello umano, hanno stimolato una dragnet ad alta tecnologia per composti che potenziano l'azione di un regolatore genico chiave, chiamato deltaFosB.
Un interruttore di alimentazione principale molecolare, chiamato fattore di trascrizione, all'interno dei neuroni, deltaFosB accende e spegne più geni, innescando la produzione di proteine che svolgono le attività di una cellula.
“Abbiamo scoperto che l'attivazione di deltaFosB nell'hub del circuito di ricompensa è sia necessario che sufficiente per la resilienza; protegge i topi dallo sviluppo di una sindrome simile alla depressione a seguito di stress sociale cronico ", ha spiegato Eric Nestler, MD, della Mount Sinai School of Medicine, che ha guidato il team di ricerca, finanziato dal National Institute of Health's National Institute of Mental Health (NIMH).
“Gli antidepressivi possono invertire questa sindrome da astinenza sociale potenziando deltaFosB. Inoltre, deltaFosB è notevolmente impoverito nel cervello delle persone che soffrivano di depressione. Pertanto, l'induzione di questa proteina è un adattamento positivo che ci aiuta a far fronte allo stress, quindi speriamo di trovare modi per modificarlo farmacologicamente ", ha aggiunto Nestler, che dirige anche il progetto di screening dei composti in corso.
Nestler e colleghi riportano i risultati che hanno ispirato la caccia online May 16, 2010 sulla rivista Nature Neuroscience.
"Questa ricerca di piccole molecole (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) che aumenta le azioni di deltaFosB è promettente per lo sviluppo di una nuova classe di terapie di resilienza per la depressione (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ", Ha detto il direttore del NIMH Thomas R. Insel. "Il progetto, finanziato ai sensi dell'American Recovery and Reinvestment Act del 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), è uno straordinario esempio di come i lead degli esperimenti sui roditori possano essere rapidamente seguiti e tradotti in potenziali applicazioni cliniche ".
DeltaFosB è più attivo nel mozzo ricompensa, chiamato nucleo accumbens (vedi diagramma sotto), rispetto a qualsiasi altra parte del cervello. Uso cronico di droghe d'abuso - o anche premi naturali (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) come cibo, sesso o esercizio fisico in eccesso - possono indurre gradualmente livelli crescenti di questo fattore di trascrizione nel centro della ricompensa. Nestler e colleghi hanno dimostrato che questo aumento di deltaFosB può alla fine portare a cambiamenti duraturi nelle cellule che aumentano le risposte gratificanti a tali stimoli, dirottando il circuito di ricompensa di un individuo - la dipendenza.
Il nuovo studio sui topi e sul cervello post mortem umano conferma che lo stesso circuito di ricompensa è ugualmente corrotto (sebbene in misura minore rispetto alle droghe d'abuso) nella depressione attraverso gli effetti dello stress su deltaFosB.
I pazienti depressi spesso non hanno la motivazione e la capacità di sperimentare la ricompensa o il piacere - e la depressione e la dipendenza spesso vanno insieme. In effetti, i topi suscettibili alla sindrome simile alla depressione mostrano una maggiore risposta alle droghe d'abuso, hanno scoperto i ricercatori.
Ma la somiglianza finisce lì. Perché, mentre un aumento di deltaFosB promuove la dipendenza, i ricercatori hanno determinato che protegge anche dallo stress che induce la depressione. Si scopre che lo stress innesca il fattore di trascrizione in un diverso mix di tipi cellulari di nucleus accumbens - operando attraverso diversi tipi di recettori - rispetto ai farmaci e ai premi naturali, probabilmente tenendo conto degli effetti opposti.
I ricercatori hanno esplorato il funzionamento di deltaFosB in un modello murino di depressione (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Proprio come i pazienti depressi tipicamente si ritirano dal contatto sociale, i topi esposti all'aggressione da parte di un diverso topo dominante ogni giorno per i giorni di 10 spesso vengono sconfitti socialmente; evitano vigorosamente altri topi, anche settimane dopo.
Tra le scoperte chiave nel centro di ricompensa del cervello:
- La quantità di deltaFosB indotta dallo stress determinato suscettibilità o resilienza allo sviluppo di comportamenti simili alla depressione. Contrastava la forte tendenza ad apprendere un'associazione, o generalizzare, l'esperienza avversiva a tutti i topi.
- L'induzione di deltaFosB era necessaria per l'antidepressivo fluoxetina (Prozac) per invertire la sindrome simil-depressiva indotta da stress.
- L'isolamento prolungato dagli stimoli ambientali ha ridotto i livelli di deltaFosB, aumentando la vulnerabilità a comportamenti simili alla depressione.
- Tra i numerosi geni target regolati da deltaFosB, un gene che rende una proteina chiamata recettore AMPA è fondamentale per la resilienza - o per proteggere i topi dalla sindrome simile alla depressione. Il recettore AMPA è una proteina sui neuroni che aumenta l'attività della cellula quando si lega al glutammato messaggero chimico.
- Aumento dell'attività dei neuroni innescata dall'aumentata sensibilità dei recettori AMPA al glutammato, aumentata suscettibilità al comportamento simile alla depressione indotto dallo stress.
- L'induzione di deltaFosB ha calmato i neuroni e protetto contro la depressione sopprimendo la sensibilità dei recettori AMPA al glutammato.
- Il tessuto cerebrale post-mortem dei pazienti depressi conteneva solo circa la metà di deltaFosB rispetto a quello dei controlli, suggerendo che una scarsa risposta al trattamento antidepressivo può essere rintracciabile, in parte, alla debole induzione del fattore di trascrizione.
La ridotta deltaFosB nell'hub delle ricompense probabilmente aiuta a tenere conto della motivazione compromessa e del comportamento della ricompensa visto in depressione, ha affermato Nestler. L'aumento sembra consentire a un individuo di perseguire il comportamento diretto verso l'obiettivo nonostante lo stress.
Lo screening high-tech (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) per le molecole che potenziano DeltaFosB, supportato dalla sovvenzione Recovery Act, potrebbe portare allo sviluppo di farmaci che aiuterebbero le persone a far fronte allo stress cronico. Le molecole potrebbero anche essere usate come traccianti rivelatori nell'imaging cerebrale per valutare il progresso del trattamento dei pazienti depressi, riflettendo i cambiamenti in deltaFosB, ha affermato Nestler.
La missione del NIMH è trasformare la comprensione e il trattamento delle malattie mentali attraverso la ricerca di base e clinica, aprendo la strada alla prevenzione, al recupero e alla cura. Per maggiori informazioni visita www.nimh.nih.gov.
Informazioni sugli Istituti Nazionali di Salute (NIH): NIH, l'agenzia di ricerca medica della nazione, comprende istituti e centri 27 ed è una componente del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. NIH è l'agenzia federale principale che conduce e supporta la ricerca medica di base, clinica e traslazionale e sta studiando le cause, i trattamenti e le cure per le malattie sia comuni che rare. Per ulteriori informazioni su NIH e i suoi programmi, visita http://www.nih.gov.
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Le attività descritte in questa versione sono state finanziate attraverso l'American Recovery and Reinvestment Act (ARRA). Per monitorare i progressi delle attività HHS finanziate attraverso l'ARRA, visitare www.hhs.gov/recovery. Visita tutti i fondi federali forniti attraverso l'ARRA www.recovery.gov.
Riferimento:
DeltaFosB nei circuiti di ricompensa del cervello media resilienza allo stress e risposte antidepressive. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 può 16.
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