La sovraespressione di DeltaFosB è associata alla soppressione della cocaina indotta dall'assunzione di saccarina nei topi. (2009)

STUDIO COMPLETO

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Fonte

Dipartimento di Scienze Neurali e del Comportamento, Pennsylvania University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [email protected]

Astratto

I roditori sopprimono l'assunzione di saccarina quando è accoppiato con una droga di abuso (Goudie, Dickins e Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Secondo il racconto degli autori, questo fenomeno, chiamato paragone retribuzione, è pensato per essere mediato dall'anticipazione delle proprietà gratificanti del farmaco (PS Grigson, 1997; PS Grigson e CS Freet, 2000). Sebbene non sia stato ancora scoperto un granché riguardo alla base neurale della ricompensa e della dipendenza, è noto che la sovraespressione di ΔFosB è associata ad un aumento della sensibilizzazione e degli incentivi ai farmaci. Detto questo, gli autori hanno argomentato che la sovraespressione di ΔFosB dovrebbe anche supportare una maggiore svalutazione indotta da farmaci di una ricompensa naturale. Per verificare questa ipotesi, i topi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) con ΔFosB normale o sovraespresso nel corpo striato sono stati dati l'accesso a una stecca di saccarina e poi iniettati con soluzione fisiologica, 10 mg / kg di cocaina o 20 mg / kg di cocaina. Contrariamente alla previsione originale, la sovraespressione di ΔFosB era associata alla soppressione della saccarina attenuata da cocaina. Si ipotizza che l'innalzamento di ΔFosB non solo aumenti il ​​valore di ricompensa del farmaco, ma anche il valore di ricompensa dell'insegnamento della saccarina.

parole chiave: Confronto di ricompensa, ricompense naturali, topi transgenici, CTA, assunzione

ΔFosB è un membro della famiglia Fos dei fattori di trascrizione che ha ricevuto una grande attenzione come possibile interruttore molecolare per la plasticità neuronale a lungo termine osservata nella tossicodipendenza (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot e Self, 2001; Nestler, Kelz e Chen, 1999). ΔFosB può omodimerizzare (Jorissen et al., 2007) o eterodimerizzare con JunD (e in misura minore, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys e Morgan, 1998) per formare complessi di proteina-1 attivatore (Chen et al., 1995; Curran e Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Activator protein-1, quindi, si lega al sito di consenso della proteina-1 dell'attivatore (TGAC / GTCA) per promuovere o inibire la trascrizione di vari geni tra cui, ma non limitati a, la dinorfina, la subunità del recettore glutammato AMPA GluR2, chinasi ciclina-dipendente 5 e il fattore nucleare kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu e Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu e Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner e Verma, 1991). Nel nucleo accumbens, l'elevazione di ΔFosB inibisce la trascrizione di dinorfina (McClung et al., 2004ma vedi Andersson, Westin e Cenci, 2003) ma promuove la trascrizione di GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), chinasi dipendente dalla ciclina 5 (McClung e Nestler, 2003) e il fattore nucleare kappa B (Ang et al., 2001). La manipolazione di molti di questi geni (e / o dei loro prodotti) ha influito sulla sensibilità alle droghe d'abuso. Ad esempio, la sovraespressione di GluR2 utilizzando il trasferimento genico mediato da virus nei ratti, o il blocco della dinorfina da parte dell'antagonista del recettore κ né BNI nei topi, aumenta gli effetti gratificanti della cocaina e della morfina, rispettivamente (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Un numero di fattori può elevare ΔFosB nel cervello e l'elevazione può essere specifica per regione. Lo stress cronico, i farmaci antipsicotici e le droghe d'abuso elevano il ΔFosB nella dorsale (caudato-putamen) e nello striato ventrale (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Nello striato ventrale (cioè, il nucleo accumbens), tuttavia, ciascuno di questi fattori eleva differenzialmente ΔFosB in specifici tipi di cellule. Ad esempio, lo stress cronico eleva ΔFosB nella dinorfina + / sostanza P + e encefalina + sottoinsiemi di neuroni della dopamina mediamente spinosi nello striato ventrale (Perrotti et al., 2004). I farmaci antipsicotici elevano il ΔFosB nel neurone enkefalina + dopamina nello striato ventrale (Atkins et al., 1999; Hiroi e Graybiel, 1996) e le droghe d'abuso elevano ΔFosB nei neuroni della dopamina + / sostanza P + della dopamina nello striato ventrale (Moratalla, Elibol, Vallejo e Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola e Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). È quest'ultimo modello dell'espressione di ÀFosB nello striato dorsale e nei neuroni della dopamina + dinamina / sostanza P + nel nucleo accumbens a cui ci riferiamo come espressione "striatale" in questo articolo (se non diversamente specificato) perché è questo modello di espressione che è più rilevante per i premi naturali, le droghe d'abuso e la dipendenza (Colby, Whisler, Steffen, Nestler e Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), ed è questo modello di espressione trovato nei topi transgenici usati nei nostri studi (Kelz et al., 1999).

È interessante notare che l'elevazione di ΔFosB da parte di droghe d'abuso richiede un'esposizione cronica piuttosto che acuta (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Pertanto, sebbene l'esposizione acuta ai farmaci aumenti rapidamente molte proteine ​​della famiglia Fos nel corpo striato, come c-Fos e FosB (Daunais e McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman e Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock e Uhl, 1993; Sheng e Greenberg, 1990), vi è solo un piccolo aumento di ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Tuttavia, una volta generato, il ΔFosB è relativamente stabile e ha un'emivita in vivo di oltre la settimana 1 rispetto all'ora 10-12 per altre proteine ​​Fos (Chen et al., 1997). Questa stabilità consente il lento accumulo di ΔFosB con esposizione cronica al farmaco. Altre proteine ​​Fos, al confronto, dimostrano una risposta desensibilizzata nel tempo (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). L'esposizione cronica al farmaco, quindi, consente a ΔFosB di raggiungere livelli a cui può influenzare l'espressione genica e diventare comportamentalmente rilevante.

C'è un corpo crescente di letteratura che dimostra che l'elevazione di ΔFosB aumenta il valore di ricompensa percepito delle droghe d'abuso. Ad esempio, la preferenza per le posizioni associate ai farmaci, modellate per preferenza del luogo condizionato, è aumentata nei topi con ΔFosB elevato nello striato (Kelz et al., 1999). L'acquisizione e il mantenimento del comportamento di assunzione di droga, così come la motivazione ad assumere farmaci, sono aumentati in modo simile nei topi con ΔFosB elevato (Colby et al., 2003). Sebbene siano stati compiuti progressi nella comprensione degli effetti di ΔFosB in numerosi aspetti della tossicodipendenza, un'area che non è stata studiata è l'effetto di ΔFosB sulla svalutazione indotta da farmaci di ricompense naturali. Nell'uomo questo fenomeno si manifesta in una motivazione ridotta per lavoro, amici, famiglia e guadagno monetario (es. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell e Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

I nostri dati suggeriscono che questa devastante conseguenza della dipendenza negli esseri umani può essere modellata nei roditori usando il paradigma del confronto della ricompensa (Grigson e Twining, 2002). In questo paradigma, l'accesso a una stecca di saccarina altrimenti appetibile è seguito dall'accesso a una droga di abuso, come la morfina o la cocaina. In queste circostanze, ratti e topi vengono per evitare l'assunzione del segnale di gusto in previsione della somministrazione del farmaco (Grigson, 1997; Grigson e Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Secondo l'ipotesi del confronto delle ricompense, l'assunzione di un segnale di ricompensa naturale viene evitata dopo gli accoppiamenti con una droga di abuso, almeno inizialmente (cfr. Wheeler et al., 2008), perché il valore dello stimolo gustativo impallidisce rispetto alle potenti proprietà gratificanti del farmaco (Grigson, 1997). Questo punto di vista differisce dall'account dei dati di vecchia data condizionato dall'avversione al gusto (CTA), cioè la visione differisce dal suggerimento che i ratti evitino l'assunzione dell'indicazione di gusto perché predice le proprietà avversive del farmaco (Nachman, Lester e Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Se l'ipotesi di comparazione dei premi è corretta, qualsiasi condizione o circostanza che aumenti il ​​valore percepito della ricompensa del farmaco dovrebbe aumentare l'evitamento della piccola sillabazione. In accordo, i ratti Lewis sensibili alla droga mostrano una maggiore evitamento di uno spunto di saccarina dopo gli accoppiamenti saccarina-cocaina rispetto ai ratti Fischer meno sensibili (Grigson & Freet, 2000). I ratti Sprague-Dawley mostrano anche una maggiore evitamento di una stecca gusto associata a cocaina o saccarosio dopo una storia di trattamento cronico con morfina (Grigson, Wheeler, Wheeler e Ballard, 2001). È interessante notare che sia i ratti Lewis naïve alla droga che i ratti Sprague-Dawley con una storia di trattamento con morfina cronica hanno elevato ΔFosB nel nucleo accumbens (Haile, Hiroi, Nestler e Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). L'esperimento 1 esamina più direttamente il ruolo di ΔFosB nella soppressione indotta dal farmaco di assunzione di stimoli condizionati (CS) valutando la soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione di un segnale di saccarina nei topi che sovraesprimono questo fattore di trascrizione nello striato.

Experiment 1

Studi precedenti hanno dimostrato che i topi sopprimono l'assunzione di un'indicazione di gusto se abbinati a una droga di abuso in un modo simile a quello osservato nei ratti (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Proprio come gli studi sui ratti, questi studi hanno utilizzato un accesso limitato all'acqua e una soluzione di saccarina 0.15% preferita come CS (Bachmanov, Tordoff e Beauchamp, 2001; Tordoff e Bachmanov, 2003). In questi esperimenti, l'assunzione di un'indicazione di saccarina è stata soppressa quando l'accesso alla saccarina è stato seguito dall'iniezione di 10 mg / kg di cocaina (nei topi DBA / 2) o 20 mg / kg di cocaina (nei topi DBA / 2 e C57BL / 6 ) cocaina (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Pertanto, l'esperimento 1 ha valutato la soppressione dell'assunzione di un'indicazione di saccarina 0.15% quando associata a soluzione salina, 10 mg / kg di cocaina o 20 mg / kg di cocaina in topi NSE-tTA × TetOp-ÀFosB Line A privati ​​di acqua. Questi topi transgenici adulti (SJL × C57BL / 6 sullo sfondo) dimostrano una sovraespressione selettiva di ΔFosB nello striato durante la rimozione di doxiciclina dall'acqua (Chen et al., 1998). Sulla base dei dati ottenuti nei ratti, abbiamo ipotizzato che l'innalzamento di ΔFosB in questi topi aumenterebbe gli effetti gratificanti del farmaco e quindi facilita la soppressione indotta dal farmaco dell'assunzione dell'indice di saccarina rispetto ai controlli normali di ÀFosB.

metodo

Soggetti

I soggetti erano 60 maschi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A topi transgenici. I topi sono stati generati dalla struttura per animali presso l'Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas, in Texas, e mantenuti su 100 μg di doxiciclina / ml nell'acqua potabile. Questo approccio mantiene la completa repressione dell'espressione ΔFosB transgenica e quindi consente uno sviluppo normale (come descritto in Chen et al., 1998). I topi sono stati poi spediti alla struttura per animali presso il College of Medicine della Pennsylvania State University a Hershey, in Pennsylvania, e messi in quarantena per i mesi 2 (tutti i topi sono stati mantenuti sulla doxiciclina durante il trasporto e durante la quarantena). Al momento del rilascio dalla quarantena, metà dei topi (n = 30) ha rimosso la doxiciclina e la sovraespressione di ÀFosB è stata autorizzata a procedere per 8 settimane prima del test, il tempo richiesto per l'azione massima ΔFosB (McClung e Nestler, 2003). Il resto dei topi (n = 30) è rimasto su doxiciclina per la durata degli studi. I topi hanno pesato tra 31.2 ge 45.0 g all'inizio dell'esperimento e sono stati alloggiati individualmente in gabbie di plastica trasparenti standard in una struttura per la cura degli animali a temperatura controllata (21 ° C) con un ciclo 12-hr luce-buio (luci accese a 7: 00 am). Tutte le manipolazioni sperimentali sono state condotte 2 hr (9: 00 am) e 7 hr (2: 00 pm) nella fase di luce del ciclo. I topi sono stati mantenuti con libero accesso alla dieta secca dei roditori Harlan Teklad (W) 8604 e acqua, salvo dove diversamente indicato.

apparato

Tutte le manipolazioni sperimentali sono state condotte nelle gabbie domestiche. Sono state utilizzate pipette graduate modificate Mohr per fornire dH2Accesso a O e saccarina. Le pipette sono state convertite in cilindri di vetro rimuovendo le estremità rastremate. Un tappo di gomma con un beccuccio di acciaio inossidabile inserito attraverso il centro è stato quindi collocato sul fondo del cilindro, e un tappo di gomma simile (meno il beccuccio) ha sigillato la parte superiore del cilindro. Assunzione di dH2O e saccarina sono stati registrati in 1 / 10 ml.

Procedura

Tutti i soggetti sono stati pesati una volta al giorno durante lo studio. Dopo il rilascio dalla quarantena e come descritto, i topi di sovraespressione ΔFosB (n = 30) sono stati tolti da 100 μg / ml doxiciclina. Questi topi hanno ricevuto dH non adulterato2O per il resto dello studio e l'altra metà dei topi (n = 30), i gruppi normali ΔFosB, continuati su doxiciclina. Dopo 8 settimane di sovraespressione ΔFosB, è stata valutata l'assunzione di acqua al basale. Per le misurazioni della linea di base, tutti i topi sono stati collocati su un programma di deprivazione dell'acqua che consisteva dell'accesso a dH2O (con o senza doxiciclina a seconda del gruppo di trattamento) per 1 hr a partire da 9: 00 am e per 2 hr a partire da 2: 00 pm L'assunzione e il peso corporeo della linea di base sono stati registrati per la settimana 1. Durante il test, tutti i topi hanno ricevuto 1 hr accesso a 0.15% saccarina al mattino seguita immediatamente da un'iniezione intraperitoneale di soluzione salina (n = 10 / cellula), 10 mg / kg di cocaina (n = 10 / cellula) o 20 mg / kg di cocaina (n = 10 / cella). Gli abbinamenti gusto-droga si sono verificati ogni ora 48 per cinque prove. Per mantenere l'idratazione, tutti i soggetti hanno ricevuto 2 hr accesso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina ogni pomeriggio e 1 hr accesso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina ogni mattina tra prove di condizionamento, come specificato dall'assegnazione di gruppo. La saccarina è stata ottenuta dalla Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, e la cocaina HCl è stata fornita dal National Institute on Drug Abuse. La soluzione di saccarina è stata presentata a temperatura ambiente.

Risultati e discussione

Assunzione CS

L'assunzione e il peso corporeo sono stati analizzati utilizzando 2 × 3 × 5 analisi di varianze fattoriali miste (ANOVA) variando il trattamento (normale vs sovraespressione di ΔFosB), farmaco (salino, 10 mg / kg di cocaina o 20 mg / kg di cocaina), e prove (1-5). Sono stati condotti test post hoc, se del caso, utilizzando test Neuman-Keuls con un alfa di .05. Osservazione di Figure 1 mostra che la sovraespressione di ΔFosB nello striato è associata a una riduzione piuttosto che a un aumento della soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione dell'indice di saccarina.

Figure 1  

Assunzione media (± SEM) (ml / 1 ora) di saccarina 0.15% dopo cinque accoppiamenti con iniezione intraperitoneale di soluzione fisiologica, 10 mg / kg di cocaina o 20 mg / kg di cocaina in topi NSE-tTA × TetOp-ÀFosB Line con normale (pannello sinistro) o elevato ...

Il supporto per questa osservazione è stato fornito dall'analisi post hoc di un significativo trattamento × interazione droga × Trials, F(8, 212) = 2.08, p <.04. In particolare, i risultati dei test Newman-Keuls post hoc hanno mostrato che sebbene la dose di 10 mg / kg di cocaina fosse inefficace nel ridurre l'assunzione di CS in entrambi i gruppi di trattamento (p > .05), la dose di 20 mg / kg era meno efficace nei topi con elevata espressione di ΔFosB (vedere Figure 1 , pannello di destra). Cioè, sebbene il trattamento con la dose di 20 mg / kg di cocaina abbia ridotto significativamente l'assunzione dell'indice di saccarina rispetto ai controlli trattati con salina di ciascun gruppo su Trials 2-5 (ps <.05), i topi con elevata espressione di ΔFosB hanno consumato una quantità significativamente maggiore di spunto di saccarina che era accoppiato con 20 mg / kg di cocaina rispetto ai normali controlli che esprimevano. Questo modello di comportamento è stato significativo negli studi 3–5 ( ps <.05).

Peso corporeo

Né la sovraespressione di ΔFosB nello striato né l'esposizione al farmaco hanno alterato significativamente il peso corporeo. Questa conclusione è stata sostenuta da un effetto principale non significativo del trattamento, F <1, o droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. L'effetto principale delle prove è stato significativo, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, indicando che il peso corporeo è cambiato nelle prove successive. Infine, sebbene le misurazioni ripetute 2 × 3 × 6 ANOVA abbiano rivelato una significativa interazione Trattamento × Farmaco × Prove, F(10, 265) = 4.35, p <.01, i risultati dei test post hoc sono stati insignificanti.

Presa d'acqua del mattino

Assunzione mattutina di dH2O (ml / h) nei giorni tra prove di condizionamento (linea di base, Trials W1-W4) è presentato in Figure 2 (pannelli in alto a sinistra e a destra).

Figure 2  

Assunzione media (± SEM) di dH2O al mattino (ml / 1 hr; pannelli superiori) e pomeriggio (ml / 2 hr; pannelli inferiori) in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A topi con livelli normali (a sinistra) o elevati (a destra) di ΔFosB nello striato ...

Un ANOVA fattoriale misto 2 × 3 × 5 ha rivelato che né la sovraespressione di ΔFosB nello striato né l'esposizione al farmaco hanno alterato in modo significativo il mattino dH2O assunzione come indicato da un trattamento non significativo × Farmaci × Interazioni di test (F <1). Inoltre, né l'effetto principale del trattamento, F <1, o droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, né il trattamento × interazione farmacologica, F(8, 212) = 1.57, p = .14, era statisticamente significativo.

Assunzione di acqua pomeridiana

Assunzione di dH2O per il periodo di accesso 2-h nel pomeriggio per tutte le prove è presentato in Figure 2 (pannelli in basso a sinistra e a destra). L'effetto principale del trattamento non era significativo (F <1), suggerendo che la sovraespressione di ΔFosB non ha influenzato il dH pomeridiano2O assunzione complessiva. L'effetto principale della droga, tuttavia, ha raggiunto un significato statistico, F(2, 53) = 7.95, p <.001, così come l'interazione Trattamento × Farmaco × Prove, F(18, 477) = 2.12, p <.005. I test post hoc di questa ANOVA a tre vie hanno rivelato quel pomeriggio dH2L'assunzione di O nei gruppi di cocaina 10 mg / kg non differiva significativamente da quella dei controlli della salina (ps> .05). Tuttavia, il pomeriggio dH2L'assunzione di O è risultata significativamente aumentata nei gruppi 20 mg / kg rispetto ai loro controlli salini, e questo effetto è stato significativo negli studi di condizionamento in cui i topi avevano evitato di assumere lo spunto di saccarina al mattino (cioè Trials 3, 4 e 5 nei topi con normale ΔFosB e Trials 4 e 5 in mouse con ΔFosB elevato, ps <.05).

Experiment 2

I risultati ottenuti in Experiment 1 sono opposti a quelli previsti sulla base dei dati pubblicati in precedenza. I topi con un'espressione elevata di ΔFosB hanno mostrato una minore, piuttosto che maggiore, evitamento di un'indicazione di saccarina dopo ripetuti accoppiamenti saccarina-cocaina. Ci sono un certo numero di possibili spiegazioni per questi dati. La più ovvia, data la letteratura, è che questo paradigma è sensibile alle proprietà avversive, piuttosto che gratificanti, della droga (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Il ΔFosB elevato, quindi, può non solo aumentare la reattività alle proprietà del farmaco gratificante, ma può anche ridurre la reattività alle proprietà del farmaco avversivo. Se questo è il caso, allora ci si può aspettare che anche i topi con ΔFosB elevato dimostrino CTA più piccoli indotti da LiCl rispetto ai topi con espressione normale di ΔFosB. Per verificare questa ipotesi, gli stessi topi sono stati eseguiti in un paradigma dell'avversione al gusto condizionata standard che hanno ricevuto 1 hr accesso a una nuova soluzione 0.1 M NaCl e, immediatamente dopo, sono stati iniettati per via intraperitoneale con soluzione salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl.

metodo

Soggetti

I soggetti erano 58 (29 overexpressed ΔFosB e 29 normale ΔFosB) maschio NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Un topo utilizzato nell'esperimento 1. I topi sono stati controbilanciati per distribuire uniformemente la precedente esperienza di saccarina-salina o saccarina-cocaina tra i gruppi. Al momento del test, i topi nel gruppo sperimentale avevano una sovraespressione di ΔFosB nello striato per circa 17 settimane, e tutti i topi pesavano tra 31.7 e 50.2 all'inizio dell'esperimento. Sono stati alloggiati individualmente e mantenuti come descritto sopra.

apparato

L'apparato era lo stesso di quello descritto per l'esperimento 1.

Procedura

Tutti i soggetti sono stati pesati una volta al giorno durante lo studio. Per le misurazioni della linea di base, tutti i topi sono stati inseriti nella pianificazione della deprivazione idrica descritta sopra (1 hr am e 2 pm), con o senza doxiciclina come da assegnazione di gruppo. L'assunzione della linea di base e il peso corporeo sono stati registrati per la settimana 1. Durante il test, tutti i topi hanno ricevuto 1 hr accesso a 0.1 M NaCl al mattino seguito immediatamente da un'iniezione intraperitoneale di soluzione salina (n = 9 / cella), 0.018 M LiCl (n = 10 / cella) o 0.036 M LiCl (n = 10 / cella). Nei ratti, l'effetto soppressivo di una dose 0.009 M di LiCl è stato confrontato con quello di 10 mg / kg di cocaina (Grigson, 1997). Tuttavia, data la precedente esperienza dei topi in Esperimento 1 e prove che dimostrano che tale esperienza precedente può ritardare lo sviluppo e / o l'espressione di una successiva associazione CS (incondizionato stimolo) (US) (Twining et al., 2005), abbiamo usato dosi leggermente più elevate di LiCl (0.018 M e 0.036 M). Gli abbinamenti gusto-droga si sono verificati ogni ora 48 per cinque prove. Tutti i soggetti hanno ricevuto 2 hr accesso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina ogni pomeriggio e 1 hr accesso a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina ogni mattina tra prove di condizionamento. NaCl è stato ottenuto da Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl è stato ottenuto dalla Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. La soluzione di NaCl è stata presentata a temperatura ambiente.

Risultati e discussione

Assunzione CS

L'assunzione è stata analizzata utilizzando un trattamento variabile ANOVA fattoriale 2 × 3 × 5 (normale vs sovraespressione di ΔFosB), farmaco (salino, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl) e studi (1-5). Sono stati condotti test post hoc, se del caso, utilizzando test Neuman-Keuls con un alfa di .05. L'effetto della sovraespressione di ΔFosB sull'apprendimento della CTA LiCl è mostrato in Figure 3 .

Figure 3  

Assunzione media (± SEM) (ml / 1 h) di 0.1 M NaCl dopo cinque accoppiamenti con l'iniezione intraperitoneale di soluzione salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A con il normale (pannello di sinistra ) o elevato (pannello di destra) ...

I risultati dell'ANOVA hanno rivelato un'interazione significativa tra droga e trial, F(8, 204) = 5.08, p <.001, dimostrando che tutti i topi, indipendentemente dall'espressione di ΔFosB, hanno evitato l'assunzione di NaCl CS che era stato accoppiato con l'agente che induce la malattia LiCl rispetto ai soggetti trattati con soluzione salina. A differenza dei dati sulla cocaina descritti sopra, l'ANOVA a tre vie non si avvicinava alla significatività statistica (F <1). Inoltre, non vi era alcun effetto significativo del trattamento (es. Doxy o acqua; F <1), Trattamento × Interazione di prova (F <1) o Trattamento × Interazione farmacologica (F <1). Anche così, l'osservazione dei dati mostrati in Figure 3 suggerisce che l'effetto soppressivo di LiCl, come quello della cocaina, potrebbe essere stato minore nei topi ΔFosB con sovraesprimono. Quindi, abbiamo rianalizzato i gruppi di trattamento separatamente utilizzando 3 × 5 fattoriali ANOVA fattoriali variabili che variano droga e prove. I risultati di questi ANOVA hanno confermato un'interazione significativa di Drug × Trials sia per il normale, F(8, 100) = 3.48, p <.001 e il sovraespresso, F(8, 108) = 2.19, p <.033, topi ΔFosB. I test post hoc hanno mostrato una significativa riduzione dell'assunzione di CS dalla dose più alta di LiCl nelle prove 3–5 per i topi normali e nelle prove 3 e 4 per i topi con sovraesprimono (ps <.05).

Nonostante una dimensione del campione relativamente elevata, i dati del LiCl sono più variabili di quanto non fossero i dati sulla cocaina in Experiment 1. La variabilità mostrata in Figure 3 probabilmente si riferisce alla storia del trattamento con soluzione salina o cocaina in Esperimento 1. Nel tentativo di testare questa ipotesi, abbiamo rianalizzato i dati del CTA del LiCl utilizzando un ANORAZIONE fattoriale 2 × 2 × 3 × 5 con varia storia (salina vs cocaina), trattamento (normale vs sovraespressione di ΔFosB), farmaco (salino, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl) e prove (1-5). Per semplicità, la storia della cocaina riflette una media dei dati dei topi con una storia di esperienza con 10 mg / kg e la dose di 20 mg / kg dose di cocaina. Analogamente ai risultati dell'analisi iniziale, anche l'interazione a quattro vie non ha raggiunto la significatività statistica, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Una storia di accoppiamenti saccarina-salina o saccarina-cocaina, quindi, contribuisce probabilmente alla variabilità dei dati, ma l'impatto non è uniforme e l'inclusione del fattore storia non è utile nel rivelare differenze statisticamente significative nella magnitudine del LiCl- CTA indotta tra i topi ÀFosB normali ei topi con sovraespressione di ΔFosB. In sintesi, il LiCl sopprime l'assunzione di NaCl CS, e sebbene vi sia una tendenza ad un effetto leggermente diminuito nei topi ΔFosB con sovraespressione, la differenza tra i gruppi di trattamento non si avvicina alla significatività statistica.

Presi insieme, i risultati degli esperimenti 1 e 2 mostrano che i topi con ΔFosB elevato consumano significativamente più di un sacco charin CS dopo gli accoppiamenti saccarina-cocaina e tendono a consumare più di un NaCl CS dopo gli accoppiamenti NaCL-LiCl. La tendenza a consumare una maggiore quantità di CS associati al farmaco (in particolare nell'Esperimento 1) può essere il risultato di un aumento della sensibilità alle proprietà gratificanti della saccarina e / o del NaCl CS poiché è noto che livelli elevati di ΔFosB sono associati a un aumento della reattività ad altre ricompense naturali come i pellets alimentari (Olausson et al., 2006) e il funzionamento della ruota (Werme et al. 2002). Esperimento 3 verifica se questi topi con elevati livelli striatali di ΔFosB rispondono maggiormente alle proprietà gratificanti di un intervallo di concentrazioni di saccarosio e sale nei test di assunzione a due bottiglie con acqua.

Experiment 3

L'esperimento 3 è stato progettato per esaminare l'ipotesi che la ridotta soppressione dell'assunzione di CS da parte dei topi ΔFosB con sovraesprimono nell'Esperimento 1 fosse il risultato dell'aumento del valore di ricompensa percepito non solo della droga dell'abuso, ma anche della naturale ricompensa della saccarina. Per valutare questa ipotesi, abbiamo usato test di assunzione a una e due bottiglie per esaminare l'effetto della sovraespressione di ΔFosB sull'assunzione di uno stimolo gratificante (saccarosio). Inoltre, data la tendenza di questi topi a sovraconsiderare il NaCl CS dopo gli accoppiamenti NaCl-LiCl nell'Esperimento 2, abbiamo anche usato test di assunzione a una e due bombole per esaminare l'effetto dell'elevato ΔFosB sull'assunzione di un intervallo di concentrazioni del più soluzioni "neutre" di NaCl. Sono state esaminate tre concentrazioni di NaCl (0.03 M, 0.1 M e 0.3 M) e saccarosio (0.01 M, 0.1 M e 1.0 M). È stato ipotizzato che se l'elevazione di ΔFosB aumenta il valore gratificante delle ricompense naturali, l'assunzione di saccarosio dovrebbe essere maggiore nei topi sperimentali rispetto ai controlli.

metodo

Soggetti

I soggetti erano 28 (14 overexpressed ΔFosB e 14 normale ΔFosB) maschio NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Un topo utilizzato nell'esperimento 1. Al momento del test, i topi nel gruppo sperimentale avevano una sovraespressione di ΔFosB nello striato per circa 25 settimane. Inoltre, i topi avevano una precedente esperienza con accoppiamenti saccarina-saccarosio in un esperimento di contrasto preventivo fallito (i parametri che supportano il contrasto preventivo nei topi sono ancora sotto esame). I topi pesavano tra 31.5 e 54.5 g all'inizio dell'esperimento. Sono stati alloggiati e mantenuti come precedentemente descritto.

apparato

L'apparato era identico a quello descritto in Esperimento 1.

Procedura

Tutti i soggetti sono stati pesati una volta al giorno. Durante il periodo di abituazione di 4 al giorno, ciascun mouse ha ricevuto l'accesso a dH 1 hr2O al mattino e 2 hr accesso nel pomeriggio. Durante l'esperimento, topi con ΔFosB elevato (n = 14) ha ricevuto dH2O per reidratare ogni pomeriggio e topi con normale ΔFosB (n = 14) ha ricevuto 100 μg / ml doxiciclina. Tre le concentrazioni di NaCl (0.03 M, 0.1 M e 0.3 M) e saccarosio (0.01 M, 0.1 M e 1.0 M) sono stati utilizzati come assaggiatori. Ogni concentrazione è stata presentata ai topi durante il periodo 1-h del mattino per 3 giorni consecutivi. I primi giorni di 2 erano le presentazioni di una bottiglia del degustatore e il giorno di 3rd consisteva in una presentazione a due bottiglie del gusto e del dH2O. La posizione delle bottiglie era controbilanciata, sinistra e destra, all'interno di gruppi e attraverso sessioni di test a due bottiglie. Le soluzioni sono state presentate in ordine crescente e l'assunzione di NaCl è stata testata prima del saccarosio. Due dH2Sono stati condotti studi di sola O tra il test del NaCl e del saccarosio. L'assunzione è stata misurata ogni giorno al più vicino 1 / 10 ml.

L'analisi dei dati

I dati sono stati analizzati utilizzando t prova con un alfa di .05.

Risultati e discussione

I dati dei test a due bottiglie sono stati molto istruttivi e, quindi, sono presentati qui (cfr Figure 4 ). Anche l'assunzione di acqua da una bottiglia di riferimento viene indicata come un punto di riferimento.

Figure 4  

Assunzione media (± SEM) (ml / 1 ora) di un intervallo di concentrazioni di NaCl (pannelli superiori) e saccarosio (pannelli inferiori) rispetto a dH2O in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Un mouse con livelli normali (pannelli a sinistra) o alti (a destra) di ΔFosB ...

Preferenza NaCl

Complessivamente, la storia di CTA che apprende la soluzione di NaN 0.1 M dopo l'accoppiamento con le dosi relativamente basse di LiCl non ha impedito l'espressione delle funzioni di avversione di preferenza all'aumento delle concentrazioni di NaCl quando esaminate nel test di assunzione. Nei topi con normale ΔFosB (pannello in alto a sinistra), l'assunzione delle due più basse concentrazioni di NaCl (0.03 M e 0.1 M) non differiva dall'assunzione di dH2O nei test a due bottiglie (ps> .05). La più alta concentrazione di NaCl (0.3 M), tuttavia, era significativamente meno preferita di dH2O (p <.0001), coerente con la natura avversiva di questa concentrazione (Bachmanov, Beauchamp e Tordoff, 2002). Nei topi con ΔFosB elevato (pannello in alto a destra), un pattern simile era evidente con la concentrazione di 0.3 M di NaCl (p <.01), indicando che l'aumento di ΔFosB non ha alterato in modo significativo la risposta a questo stimolo avversivo. Un modello diverso, tuttavia, si è verificato con le concentrazioni più basse di NaCl. In particolare, i ratti con elevata espressione di ΔFosB hanno dimostrato una preferenza per le concentrazioni inferiori di 0.03 M e 0.1 M di NaCl rispetto a dH2O nei test a due bottiglie (ps <.03). L'aumento di ΔFosB, quindi, può spostare la preferenza per concentrazioni inferiori di NaCl da neutra a preferita.

Preferenza al saccarosio

Analizza usando t test per campioni dipendenti hanno indicato che nei topi con ΔFosB normale, l'assunzione della più bassa concentrazione di saccarosio (0.01 M) non era significativamente diversa da dH2O (p = .82). Al contrario, le concentrazioni di saccarosio 0.1 M e 1.0 M sono state significativamente preferite a dH2O (ps <.0001). Nei topi con ΔFosB elevato, il saccarosio era significativamente preferito a dH2O attraverso tutte le concentrazioni testate (ps <.02). Questa scoperta fornisce supporto per la conclusione che l'elevazione di ΔFosB aumenta la preferenza per le ricompense naturali.

Discussione Generale

I dati in questo articolo dimostrano che l'elevazione di ΔFosB nello striato è associata ad una soppressione attenuata della cocaina dell'assunzione di saccarina. Questa scoperta è in contrasto con la nostra previsione originale secondo cui tali aumenti dovrebbero facilitare gli effetti soppressivi della cocaina. Nello specifico, l'elevazione di ΔFosB aumenta il valore gratificante delle droghe d'abuso (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999) e gli animali con un fenotipo tendenzialmente dipendente o con una storia di trattamento con morfina cronica (che producono entrambi aumenti di ΔFosB) dimostrano una maggiore soppressione indotta dal farmaco dell'assunzione di saccarina rispetto ai controlli (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). È importante notare, tuttavia, che i soggetti degli esperimenti precedenti possedevano non solo il ΔFosB elevato, ma anche la miriade di adattamenti neuronali che risultano dall'esposizione a droghe d'abuso o al fenotipo soggetto a dipendenza (Nestler, 1995, 2001b; Nestler e Aghajanian, 1997). Questi adattamenti aggiuntivi hanno indubbiamente contribuito al comportamento e presentano una possibile confusione nel tentativo di interpretare il ruolo di ΔFosB, di per sé, nella soppressione indotta da farmaci dell'assunzione di CS. Questa confusione era controllata in questi esperimenti (cioè, tutti i soggetti erano gli stessi con l'eccezione delle elevazioni in ΔFosB), consentendo un'interpretazione più diretta del ruolo di ΔFosB nel fenomeno. Come indicato sopra, i dati attuali dimostrano che la soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione di saccarina si verifica in presenza di ΔFosB striatale elevato, ma l'effetto è attenuato rispetto ai controlli. L'elevazione di ΔFosB nello striato, quindi, serve a ridurre piuttosto che aumentare la soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione di saccarina.

Esistono diverse interpretazioni dell'effetto attenuato che possono essere escluse abbastanza rapidamente. Innanzitutto, è possibile che le elevazioni in ΔFosB riducessero il valore gratificante della cocaina. Questa sembra una spiegazione improbabile data la vasta letteratura che collega l'elevato ΔFosB a un aumento del valore di ricompensa percepito della cocaina e di altre droghe d'abuso (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung e Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). In secondo luogo, l'attenuazione può riflettere le differenze di specie nella soppressione indotta da farmaci e gli effetti comportamentali di ΔFosB. Ancora una volta, la letteratura non supporta questa possibilità perché ratti e topi dimostrano tendenze simili nella soppressione indotta da farmaci dell'assunzione di CS (Grigson, 1997; Grigson e Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) e sensibilizzazione comportamentale da ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Infine, è possibile che l'elevazione di ΔFosB possa creare un deficit associativo generale che attenuerebbe la soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione di saccarina. Anche questa possibilità appare improbabile perché le interruzioni di questa natura non sono viste nell'apprendimento o nella performance del comportamento operante (Colby et al., 2003), e l'acquisizione della CTA indotta da LiCl non differiva, significativamente, come funzione dell'espressione ΔFosB in Experiment 2. I topi con sovraespressione di ΔFosB si comportano normalmente anche nel labirinto d'acqua di Morris e in preferenza di luogo condizionato (Kelz et al., 1999).

Un'altra possibilità è sollevata da una tradizionale interpretazione CTA dei dati in Experiment 1. Cioè, se la soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione dell'indice di saccarina fosse guidata da proprietà avversive del farmaco, allora si concluderebbe che l'elevato ΔFosB ha ridotto, almeno in parte, l'impatto di queste proprietà avversive del farmaco. Infatti, ci sono prove che le droghe d'abuso hanno proprietà avversive. La cocaina ha dimostrato di potenziare il panico come risposte di volo (Blanchard, Kaawaloa, Hebert e Blanchard, 1999) e comportamenti difensivi (Blanchard & Blanchard, 1999) nei topi. Anche così, la maggior parte delle prove ha suggerito che le droghe di abuso sopprimono l'assunzione di CS attraverso proprietà farmacologiche gratificanti (Grigson e Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler e Geddes, 2008). Ad esempio, lesioni del talamo gustativo (Grigson, Lyuboslavsky e Tanase, 2000; Reilly e Pritchard, 1996; Scalera, Grigson e Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), ciclo di talamocorticolo gustativo (Geddes, Han e Grigson, 2007) e corteccia insulare (Geddes, Han, Baldwin, Norgren e Grigson, 2008; Mackey, Keller e van der Kooy, 1986) interrompe la soppressione di uno spunto di saccarina da saccarosio e droghe d'abuso, ma non da LiCl. Allo stesso modo, ceppi di ratti selettivi dimostrano una soppressione differenziale per una droga di abuso o saccarosio USA, ma non per un LiCl US (Glowa, Shaw e Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Dissociazioni simili sono state dimostrate con manipolazioni dello stato di privazione (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase e Wheeler, 1999) e nei ratti con una storia cronica di morfina (Grigson et al., 2001). Inoltre, negli esperimenti 3 e 2, l'elevazione di ΔFosB non ha avuto alcun effetto né sulla risposta incondizionata né sulla risposta condizionata agli stimoli avversivi, rispettivamente. Quindi, rispetto ai topi normali, i topi con ΔFosB elevato hanno mostrato un'avversione simile alla potente soluzione 0.3 M NaCl in Experiment 3 e un'avversione statisticamente simile alla CS associata a LiCl in Experiment 2.

Questa prova a parte, in un recente studio abbiamo ottenuto prove che la soppressione indotta dalla cocaina dell'assunzione di un segnale di saccarina è associata all'insorgenza di uno stato avverso condizionato (Wheeler et al., 2008). Noi ipotizziamo che lo stato avversivo sia mediato, in gran parte, dallo sviluppo dell'astinenza indotta da cue (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). La possibilità, quindi, potrebbe essere considerata che l'aumento di ΔFosB nello striato porta a una minore evitamento dell'indicazione associata al farmaco perché il farmaco supporta lo sviluppo di una minore sospensione indotta da cue. Sebbene possibile, questa conclusione sembra anche difficile da accettare perché nei ratti, una maggiore avversione nei confronti del CS (misurata da un aumento nel comportamento di reattività avversa al gusto) è associata ad un aumento della capacità di risposta al farmaco (Wheeler et al., 2008). Quindi, usando questa logica, saremmo costretti a concludere che i topi con ΔFosB elevato sono più sensibili alle proprietà gratificanti del farmaco, come è stato mostrato, ma mostrano anche meno craving o ritiro indotto da cue. Questo sembra improbabile.

Una spiegazione più euristica dell'effetto attenuato nei dati attuali è che sebbene l'elevazione di ΔFosB aumentasse gli effetti gratificanti della cocaina in questi topi, aumentava anche il valore gratificante percepito della saccarina. Se ΔFosB ha aumentato il valore di ricompensa assoluto della saccarina e della cocaina in modo simile, l'aumento percepito del valore di ricompensa della saccarina sarebbe maggiore (rispetto alla cocaina) come stabilito dalla legge di Weber (cioè la sensibilità a un cambiamento percepito dipende inversamente dalla forza assoluta degli stimoli ; Weber, 1846). Un tale aumento della appetibilità relativa di CS ridurrebbe la differenza relativa tra i premi e attenuerebbe l'effetto di confronto della ricompensa (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky e Krauss, 1994). Questa interpretazione è ulteriormente supportata dalla letteratura che mostra che l'elevazione di ΔFosB aumenta la risposta per i premi naturali. Ad esempio, la corsa della ruota (Werme et al., 2002) e la motivazione per il cibo in pellet (Olausson et al., 2006) sono entrambi aumentati con l'elevazione di ΔFosB. Inoltre, i dati ottenuti in Esperimento 3 dimostrano anche che l'elevazione di ΔFosB aumenta la preferenza per il saccarosio (0.03 M, 0.1 M e 0.3 M) e per le concentrazioni inferiori di NaCl (0.01 e 0.1 M) nei test a due bottiglie con acqua.

L'obiettivo di questo esperimento era di valutare l'effetto dell'elevato ΔFosB nel paradigma del confronto della ricompensa, una procedura che pensava di modellare la svalutazione indotta da farmaci di tossicodipendenti umani (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson e Twining, 2002; Grigson et al., 2008). La dipendenza ha un fenotipo comportamentale complesso e molti fattori sono coinvolti nell'espressione comportamentale della dipendenza. Tuttavia, sulla base della letteratura attuale, l'elevazione di ΔFosB indotta dall'esposizione cronica a droghe d'abuso sembra giocare un ruolo nella sensibilizzazione degli effetti benefici del farmaco (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) e in risposta maggiore per i premi naturali (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Questo articolo mette in luce l'effetto di ΔFosB nell'interazione di questi premi. L'elevazione di ΔFosB non appare necessaria per la svalutazione indotta dal farmaco dell'indicazione della saccarina. In effetti, i topi di controllo sopprimevano l'assunzione della ciglia di saccarina in modo appropriato. Piuttosto, i nostri dati suggeriscono che l'elevazione di ΔFosB nello striato può opporsi a questo fenomeno riducendo la differenza percepita nel valore della ricompensa tra ricompense naturali e droghe d'abuso. In tal modo, i topi con questo fenotipo potrebbero effettivamente essere meglio protetti dalla droga quando si presentano con benefici naturali fattibili. A supporto, l'accesso alla saccarina attenua il nucleo accumbens della risposta dopamina all'iniezione iniziale di morfina nei ratti Sprague-Dawley (Grigson e Hajnal, 2007) e un breve accesso giornaliero a una soluzione di saccarosio appetibile diminuisce la disponibilità dei ratti a lavorare per la cocaina all'inizio dell'acquisizione (Twining, 2007Pertanto, sebbene l'elevazione di ΔFosB possa predisporre ratti e topi al comportamento di assunzione di droga in assenza di ricompense alternative, può proteggere il soggetto dal comportamento di assunzione di droga in presenza di una valida alternativa naturale.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata sostenuta dalle sovvenzioni per i servizi di sanità pubblica DA09815 e DA024519 e dal Fondo per lo stabilimento del tabacco dello Stato della PA 2006-07.

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