Dipendenza, anedonia e disordine dell'umore comorbido. Una recensione narrativa (2019)

Psichiatria anteriore. 2019; 10: 311.

Pubblicato online 2019 May 22. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00311

PMCID: PMC6538808

PMID: 31178763

Marianne Destoop, ^{1, 2} Manuel Morrens, ^{1, 3} Violette Coppens, ^{1, 3} e Geert Dom ^{1, 2, *}

Astratto

Introduzione

Disturbi nell'uso di sostanze (DUS) come definito dal Manuale diagnostico e statistico del disturbo mentale-5 (DSM-5) sono un insieme di disturbi altamente prevalenti con un enorme impatto negativo sugli individui, sulle loro famiglie e sulla società nel suo complesso (1). Dal punto di vista neuroscientifico, la DUS può essere concettualizzata come disturbi complessi, vale a dire, i cluster di sintomi multipli e i circuiti / sistemi neurobiologici sottostanti svolgono un ruolo. Nel suo nucleo risiedeva sia un'ipersensibilità agli stimoli correlati alla droga che una compromissione del controllo (esecutivo) su questi impulsi. D'altra parte, e sempre più con il progredire del disturbo, è stato suggerito un lato "più oscuro" in cui un aumento del sistema di stress cerebrale, una ridotta tolleranza allo stress, un affetto negativo e l'anedonia hanno il sopravvento (2).

Da un punto di vista clinico, l'anedonia, ovvero un interesse o un piacere notevolmente diminuiti in attività che sono naturalmente gratificanti, è una caratteristica essenziale per molti individui dipendenti. Sintomi simili all'anedonia sono stati riportati nel contesto dell'uso di sostanze croniche attive, dell'astinenza (prolungata) e durante l'astinenza prolungata. Inoltre, l'anedonia può, per alcuni individui, fungere da vulnerabilità preesistente per l'avvio di sostanze, l'uso regolare e la successiva transizione di sviluppo verso la dipendenza (3). I sintomi che caratterizzano l'anedonia possono riflettere i cambiamenti neurochimici sottostanti, in genere associati al "lato oscuro" della dipendenza, in cui il rinforzo negativo guida il continuo uso di sostanze e il quadro neurochimico è dominato dalla disregolazione dei sistemi di stress cerebrale (2). Questi possono anche includere processi di infiammazione periferica che sono stati riportati nel contesto dell'uso cronico di sostanze e associati a depressione e anedonia4). In linea con questo sono i recenti risultati che indicano che gli antidepressivi, cioè l'agomelatina, potrebbero influenzare l'anedonia, possibilmente via riduzione della proteina C-reattiva e aumento dei livelli sierici di BDNF (5-7). Inoltre, l'anedonia può avere un'importanza clinica specifica, cioè per l'esito e la risposta al trattamento. In effetti, l'anedonia aumenta la probabilità di recidiva ed è associata alla brama (3).

Caratteristica di DUS è l'elevata prevalenza di comorbilità con altri disturbi psichiatrici. Questo potrebbe essere il risultato della vaghezza diagnostica inerente ai sistemi categorici diagnostici attualmente utilizzati come DSM e ICD. In alternativa, i fattori sottostanti comuni possono guidare diverse presentazioni comportamentali-fenotipiche che quando diagnosticate "categoriche" a livello comportamentale si traducono in elevati livelli statistici di comorbilità (8). I disturbi dell'umore (MD) sono uno dei disturbi psichiatrici che sono stati segnalati per ricorrere frequentemente con DUS sono i disturbi dell'umore (MD). La ricorrenza di MD e DUS è stata ben stabilita con un aumento stimato da due a cinque volte delle probabilità di avere un MD quando è presente l'altra condizione (9). Per quanto riguarda la patogenesi dei disturbi psichiatrici, l'anedonia è stata considerata come una caratteristica principale, transdiagnostica, all'interno del concetto fenotipico di diversi disturbi mentali, ad esempio disturbi dell'umore, schizofrenia e anche DUS (10). Studi recenti suggeriscono che l'iposensibilità alla ricompensa all'interno della depressione unipolare sarà associata in modo molto forte a uno stato di anedonia caratterizzato da deficit motivazionali rispetto a deficit edonici (11, 12). Da questo punto di vista, si potrebbe ipotizzare che l'anedonia come costrutto neurobiologico sottostante agisca da motore per spiegare l'elevata prevalenza della comorbilità tra depressione e DUS. In alternativa, l'anedonia potrebbe essere un sintomo all'interno di entrambi i disturbi ma di cui la sua origine si basa su percorsi patogenetici diversi, ad esempio l'anedonia a causa della down-regolazione dei percorsi di ricompensa in una risposta all'uso della sostanza cronica (ab).

L'anedonia non è di gran lunga l'unico costrutto comune alla base delle comorbilità tra DUS e altri disturbi psichiatrici. In effetti, utilizzando la terminologia Research Domain Criterion (RDoC), si osservano deficit nei processi correlati alle minacce (sistemi di valenza negativa), controllo esecutivo (sistemi di eccitazione / regolatori) e memoria di lavoro (sistemi cognitivi) in molti disturbi psichiatrici sia in " spettro "internalizzante" (ad es. depressione, ansia) e spettro "esternalizzante", ovvero DUS (8, 11). Tuttavia, fino ad ora, il ruolo dell'anedonia sia nella patogenesi della dipendenza sia nella comorbidità con disturbi dell'umore è stato principalmente lasciato sottovalutato. Questo è un avvertimento essenziale poiché un numero crescente di studi indica che l'anedonia, ad esempio, nel contesto della depressione, è un fattore che influisce negativamente sull'esito del trattamento. In effetti, l'anedonia è un fattore predittivo di scarso decorso longitudinale di sintomi di depressione maggiore, suicidalità e ideazione suicidaria e scarsa risposta al trattamento farmacologico (13-16).

Nell'ambito di questa recensione, presentiamo innanzitutto idee sulla concettualizzazione e la valutazione dell'Anedonia. Successivamente, esaminiamo la letteratura che esplora la relazione tra anedonia e disturbi da uso di sostanze. Nella discussione, estendiamo su come questi risultati si abbinano ai concetti attuali sull'anedonia e su come questo, potenzialmente, rifletta sul trattamento e sulla ricerca futura.

Concettualizzazione dell'Anedonia

Anedonia si riferisce a un ridotto interesse o piacere in risposta a stimoli che sono o per natura o precedentemente percepiti come gratificanti. Pertanto, l'anedonia è intrinsecamente associata all'elaborazione della ricompensa. L'elaborazione della ricompensa coinvolge molteplici componenti che possono essere dissezionati sperimentalmente in modelli animali ma che sono probabilmente mescolati in situazioni di vita reale: rilevazione sensoriale di uno stimolo, reazione edonica affettiva, piacere stesso (gradimento), motivazione per ottenere la ricompensa e lavorare per esso (volere o salienza incentivante) e processi di apprendimento relativi alla ricompensa (17).

Almeno due grandi dimensioni alla base dell'anedonia sono state identificate attraverso la ricerca animale e umana: 1) premia l'iposensibilità e 2) ha ridotto la motivazione dell'approccio. Di importanza, entrambi gli aspetti possono essere analizzati per quanto riguarda i percorsi neurobiologici sottostanti e i segni neurochimici (11).

È stato suggerito che l'iposensibilità alla ricompensa sia associata alle funzionalità correlate alla parte "consumatoria" dell'elaborazione della ricompensa, cioè spesso riflessa dal termine "gradimento". Si suggerisce che l'esperienza di piacere sia mediata dalle vie endogene del recettore degli oppioidi e degli endocannabinoidi in diversi modi aree cerebrali (18). Questo componente potrebbe essere chiamato la dimensione edonica dell'anedonia, cioè "anedonia edonica".

La motivazione dell'approccio è vista come il driver che facilita l'approccio o il comportamento diretto all'obiettivo per ottenere ricompense. Le informazioni codificate dalla trasmissione dopaminergica all'interno del sistema mesolimbico sono suggerite per svolgere un ruolo nel premio valore motivazionale e salienza motivazionale (17). Il sistema primario si propone di essere circuiti frontostriatali dopaminergici. La riduzione del funzionamento dopaminergico ha un effetto negativo sulla motivazione a perseguire e lavorare per stimoli gratificanti. Questa dimensione potrebbe essere definita la componente motivazionale dell'Anedonia, ovvero "Anedonia Macedonia motivazionale". Di interesse, la somministrazione di un agonista della dopamina (d-amfetamina) produce un aumento della volontà di lavorare per ottenere ricompense nei modelli animali (11, 19).

Nel loro insieme, la crescente evidenza di studi di auto-relazione, comportamentali e neurofisiologici suggerisce che l'iposensibilità alla ricompensa e la ridotta motivazione dell'approccio riflettono l'anedonia (11). Da questo punto di vista, si possono ipotizzare due distinti circuiti neurali alla base degli stati motivazionali (anticipazione, volere; cioè associati alla segnalazione della dopamina all'interno dei circuiti frontostriatali) contro edonici (consumo, gradimento; cioè associati alla segnalazione di oppioidi endogeni)11). Per questa recensione, concettualizziamo l'anedonia a queste due dimensioni di base ( Figure 1 ).

Revisione: scopo e domande

Nell'ambito di questa parte esplorativa-narrativa di questo manoscritto, intendiamo esplorare le seguenti domande:

• Qual è la prevalenza di anedonia negli individui DUS umani?

• Quali tipi di strumenti di misurazione dell'Anedonia sono utilizzati negli studi umani all'interno di campioni DUS?

• Esiste una differenziazione in base alla motivazione edonica contro l'anedonia?

• In che modo l'anedonia è correlata alla comorbilità tra depressione e DUS?

• Qual è il ruolo dell'anedonia nel decorso DUS e nella risposta al trattamento?

Metodo

La revisione sistematica più recente sulla relazione tra disturbi da uso di sostanze (SUD) e anedonia ha rivisto la letteratura fino a 23 maggio 2013 (3). Quindi, con questa recensione, abbiamo mirato ad espandere questo corpus di lavori esaminando la letteratura pubblicata dopo questa data, ovvero gli ultimi anni di 5. Una ricerca è stata eseguita in PubMed utilizzando gli stessi termini di ricerca di quest'ultima pubblicazione (3). Abbiamo incluso il gioco d'azzardo patologico e il gioco su Internet in questa ricerca perché recentemente sono stati inclusi nel capitolo DUS del DSM-5 (e sarà nel prossimo ICD11) come disturbi da dipendenza.

Al fine di ottenere studi originali che studiassero il legame tra anedonia e DUS, è stata condotta una ricerca PubMed (maggio 2013-novembre 2018) per articoli in lingua inglese usando i seguenti termini di ricerca: (Anhedonia OR Refici Deficiency) E ((Dipendenza da droga o abuso) O alcol o nicotina o dipendenza o gioco d'azzardo o (gioco su Internet)). I documenti sono stati filtrati solo per studi sull'uomo. Una panoramica del processo di inclusione è disponibile in Figure 2 . La ricerca PubMed ha prodotto risultati 171; la selezione astratta ha portato all'esclusione dei documenti 136, lasciando i documenti 35. Di questi, non è stato possibile recuperare un documento completo e sono stati esclusi due studi di validazione, quindi gli articoli 32 sono stati inclusi nella revisione.

Risultati

La maggior parte degli studi (n = 13) incentrato sul fumo di tabacco rispetto all'alcol (n = 4), cannabis (n = 4), cocaina (n = 5), benzodiazepine (n = 1) e oppioidi (n = 4). Le dipendenze comportamentali rimangono scarsamente studiate, vale a dire uno studio sul gioco d'azzardo e nessuno sui giochi online. Vedere Tabella 1 per una panoramica di tutti gli studi.

Discussione

In questa recensione esplorativa-narrativa, abbiamo identificato documenti di ricerca originali 32 che esplorano l'Anedonia e la sua relazione con i disturbi da uso di sostanze. I risultati forniscono indicazioni del fatto che 1) anedonia è associata a problemi / disturbi legati all'uso di sostanze e alla loro gravità, 2) anedonia è particolarmente importante nel DUS con depressione comorbida ed esperienze di stress nella vita precoce, 3) anedonia può essere sia una caratteristica che una dimensione statale nella sua in relazione a DUS e 4) l'anedonia tende a influire negativamente sull'esito del trattamento DUS. Infine, la maggior parte delle prove indica l'anedonia come la sottodimensionamento più coinvolta dell'Anedonia nel suo rapporto con il DUS.

Nel complesso, i risultati di questa recensione, incentrati sugli articoli degli ultimi anni di 5, sono in linea con la precedente recensione di Garfield et al. (3). Attraverso le diverse sostanze dell'abuso, i risultati di questa recensione forniscono indicazioni che l'anedonia - come concetto generale - è associata alla gravità DUS e DUS. Tuttavia, questi risultati devono essere considerati con prudenza. In effetti, il numero di studi che utilizzano un gruppo di controllo rimane molto limitato. Inoltre, le misure di gravità utilizzate nei diversi studi sono molto variabili, rendendo difficile un'interpretazione coerente. Complessivamente, il numero di studi rimane molto limitato, soprattutto se confrontato con il numero di studi pubblicati sul controllo dell'impulso / esecutivo in SUD. Questo è notevole. Infatti, in un recente documento di consenso, il sistema di valenza positiva RDoC (valutazione dei premi, aspettativa, selezione delle azioni, apprendimento dei premi, abitudine) è stato presentato come un dominio essenziale rispetto alla patogenesi dei disturbi che creano dipendenza, implicata nelle vulnerabilità per iniziazione, continuazione, e cronicità del disturbo (8). L'Anhedonia può essere posizionata sul ponte dei sistemi di valenza sia negativi che positivi, ma i soci sono vicini alla valutazione dei premi, all'aspettativa sui premi e all'apprendimento dei premi. Questo terreno teorico e i risultati della nostra recensione indicano che l'Anedonia merita più attenzione.

Inoltre, l'anedonia è considerata un importante concetto "transdiagnostico" alla base di molti diversi disturbi psichiatrici, ad esempio depressione, disturbo bipolare e schizofrenia11). Tutti questi disturbi si riferiscono, in diversi modi, al processo di ricompensa alterato. Infine, l'anedonia potrebbe avere una relazione con una crescente letteratura sul ruolo dell'infiammazione nella patogenesi dei disturbi psichiatrici come disturbi dell'umore o dipendenza (56). Da questo punto di vista, si può ipotizzare che una vulnerabilità neurobiologica agli stimoli infiammatori possa guidare il legame tra l'uso cronico di sostanze (stress nella vita precoce) e l'anedonia.

Un numero considerevole di (grandi) studi in questa recensione si è concentrato sulla comorbilità e ha fornito indicazioni che i pazienti con DUS con un disturbo dell'umore comorbido presentavano livelli più elevati di anedonia rispetto ai singoli gruppi di diagnosi. Questi risultati forniscono una base per l'ipotesi che l'anedonia potrebbe essere un fattore comune alla base di entrambi i tipi di disturbo o almeno un sottotipo di ciascuno. Recentemente sono stati suggeriti sottotipi in depressione con l'anedonia come caratteristica principale. In particolare, è stato proposto un sottotipo "infiammatorio" con una vulnerabilità neurobiologica agli stimoli infiammatori che guidano il legame tra stress e sintomi anedonici (56). Di interesse, le avversità della prima infanzia possono essere uno dei fattori più critici che modulano questa vulnerabilità neurobiologica. È notevole che due studi in questa recensione abbiano mostrato una chiara associazione tra anedonia e gravità dell'uso di sostanze, in particolare in una popolazione di soggetti esposti a traumi (21, 23). Data l'elevata prevalenza di avversità nella prima infanzia all'interno di individui con DUS, gli studi futuri devono esplorare se questo sottogruppo è associato all'anedonia.

La ricerca sull'anedonia in altri disturbi psichiatrici, ad esempio la depressione, può anche aiutare a fornire maggiori informazioni su come devono essere condotte le ricerche sull'anedonia in SUD. Come accennato in precedenza, gli self-report sono lo strumento più utilizzato, mentre non sono in grado di distinguere i diversi aspetti dell'elaborazione della ricompensa e dell'apprendimento della ricompensa. Nella letteratura sulla depressione, tuttavia, vari aspetti della ricompensa in relazione all'anedonia potrebbero essere districati sulla base di numerosi studi che combinano compiti comportamentali e misure neurobiologiche, principalmente studi sul potenziale legato all'evento (ERP). Anche gli studi di neuroimaging potrebbero essere utili, tenendo conto dell'idea che i paradigmi di risonanza magnetica non sono per lo più in grado di sezionare in componenti anticipatorie, di consumo e di apprendimento dell'elaborazione della ricompensa (23). Si raccomanda un approccio multimodale utilizzando gli stessi paradigmi nei futuri progetti di ricerca.

I dati di questa recensione mostrano risultati contrastanti riguardo al tratto rispetto allo stato caratteristico dell'Anedonia nel contesto dell'uso di sostanze. Alcuni studi supportano l'ipotesi che l'anedonia potrebbe essere un tratto alla base di una vulnerabilità per l'inizio precoce dell'uso di sostanze e l'escalation precoce. Ciò è in linea con la teoria dell'automedicazione secondo cui le sostanze vengono utilizzate per mediare i disturbi dell'umore o le carenze innate della ricompensa (9). Inoltre, gli adolescenti con elevato stress e reattività dell'amigdala hanno maggiori probabilità di consumare una bevanda alcolica standard completa, hanno maggiori probabilità di sperimentare un'intossicazione precoce e hanno un rischio maggiore per l'insorgenza di un disturbo da consumo di alcol (57). In linea con questo, l'anedonia può essere ipotizzata come una caratteristica di vulnerabilità per le traiettorie precoci di uso di sostanze e il conseguente aumento del rischio di DUS. Un'ipotesi è anche in linea con l'ipotesi della carenza della ricompensa (58). Inversamente, diversi studi in questa revisione indicano che l'anedonia è associata all'uso e al ritiro in corso delle sostanze, migliorando nel tempo l'astinenza. Ciò è in linea con studi precedenti che hanno mostrato un miglioramento della reattività alla ricompensa durante il trattamento e l'astinenza (59). Questi risultati sono indicativi di una caratteristica dello stato. Tuttavia, gli studi longitudinali rimangono molto scarsi, vale a dire, in questa recensione, solo uno studio ha seguito il corso dell'anedonia in un periodo di astinenza di 6 mesi che mostra un miglioramento nel tempo (45). Quindi, qualsiasi conclusione relativa al tratto o allo stato è nella migliore delle ipotesi preliminare.

Numerosi studi in questa revisione hanno mostrato un'influenza negativa dell'anedonia sul decorso della DUS e sull'effetto del trattamento, ovvero l'astinenza post-trattamento più breve e tassi di ricaduta più elevati. Questa è la conferma dei risultati presentati nella precedente recensione su questo argomento che mostra che l'anedonia aumenta la probabilità di ricaduta ed è associata alla brama (3). Nella ricerca sulla depressione, l'anedonia influenza negativamente il decorso della malattia. Ciò è stato anche documentato nel contesto del trattamento della depressione (13-16). Si può ipotizzare che l'anedonia come caratteristica transdiagnostica modula il decorso e l'esito della malattia.

Nel contesto del trattamento della depressione, i trattamenti psicologici e farmacologici esistenti si sono rivelati piuttosto inefficaci per il trattamento dell'Anedonia. Alcuni degli antidepressivi più comunemente usati, ad esempio la fluoxetina, possono persino peggiorare i sintomi anedonici (60-62). È importante che i trattamenti più recenti come la ketamina mostrino un miglioramento dell'anedonia, anche nella depressione resistente al trattamento (63, 64). Ciò è interessante, anche dal punto di vista dell'indicazione che la ketamina può essere utilizzata nel contesto del trattamento della DUS (65). Sebbene, a questo punto, non sia stato pubblicato nessuno studio che esplori l'efficacia della ketamina come trattamento per i pazienti con DUS e comorbilità depressione / anedonia, questa è un'idea entusiasmante. Di interesse in questa recensione è la scoperta che il trattamento sostitutivo (cioè il cerotto alla nicotina) potrebbe essere utile specificamente per i fumatori con un punteggio elevato in anedonia. Powers et al. (30) ha mostrato una maggiore probabilità di astinenza a breve termine usando una terapia con cerotto alla nicotina 21 / mg. Cook et al. (34) ha osservato che la somministrazione di terapia sostitutiva della nicotina ha soppresso l'anedonia indotta dall'astinenza e alleviato i sintomi di astinenza da nicotina durante l'astinenza a breve termine. Inoltre, i non fumatori depressi mostrano una significativa riduzione dei sintomi depressivi durante il trattamento con cerotto alla nicotina, suggerendo che la NRT (e in particolare il cerotto alla nicotina) possono avere effetti simili agli antidepressivi (66). È stato ipotizzato che l'esposizione alla nicotina migliora la ipoattivazione in strutture cruciali del percorso della ricompensa (tra cui caudato, nucleo accumbens, putamen) tra i fumatori depressi, con dati che mostrano una maggiore attivazione dopo somministrazione di nicotina nello striato dorsale durante la risposta anticipata alla ricompensa e nella mediale corteccia prefrontale associata alla sensibilità alla ricompensa (67). Va notato che il campione di partecipanti anedonici nello studio di Powers et al. (30) era piccolo e la mancanza di una condizione placebo ha reso difficile trarre conclusioni sull'impatto della terapia con cerotti alla nicotina sulla pretrattamento anedonia o depressione più in generale. Infine, ci sono prove preliminari che l'aripiprazolo potrebbe promuovere l'astinenza dall'alcol e ridurre eventualmente l'anedonia via modulazioni dopaminergiche e serotoninergiche nei circuiti fronto-subcorticali68). Tuttavia, ciò richiede una replica futura.

Nel loro insieme, sebbene l'anedonia sia particolarmente difficile da trattare e possa avere un impatto negativo sul decorso della malattia, questi studi preliminari promettono di sviluppare trattamenti farmacologici futuri.

I risultati di questa recensione devono essere considerati criticamente. Diverse limitazioni devono essere prese in considerazione. Innanzitutto, la stragrande maggioranza degli studi si concentra sul fumo di tabacco. Altre sostanze di abuso rimangono ampiamente sottovalutate e, per quanto riguarda le dipendenze comportamentali, le informazioni sono pari a zero. Successivamente e, soprattutto, nel corso degli studi è stata utilizzata una varietà di misure di anedonia. Per nessuna di queste misure è noto quale sia la dimensione esatta dell'Anedonia che misurano, né sono disponibili informazioni sufficienti sul modo in cui tali misure si collegano. Ciò rende impossibile un confronto tra gli studi e può essere responsabile di risultati talvolta contraddittori. In terzo luogo, vengono utilizzati diversi disegni e campioni di studio, il che rende difficile trarre conclusioni generali sulle relazioni temporali e causali tra anedonia e DUS. Infine, la nostra è una rassegna esplorativa e narrativa che evidenzia l'ampio campo della relazione anedonia-DUS. Sono necessari futuri studi basati sull'ipotesi sia sulle conseguenze cliniche che sulla spiegazione degli esatti meccanismi sottostanti e delle dimensioni neurocognitive.

Conclusioni

I risultati di questa recensione forniscono indicazioni che l'anedonia potrebbe essere rilevante per una migliore comprensione della patogenesi dei disturbi che creano dipendenza e delle loro comorbilità. L'Anhedonia potrebbe rivelarsi una dimensione transdiagnostica non importante alla base di molti disturbi nella loro relazione con diversi deficit di elaborazione della ricompensa. All'interno del National Institute of Mental Health (NIH) Research Domain Criteria (RDoC), l'anedonia è concettualizzata come elemento RDoC (comportamento) all'interno dei seguenti domini e costrutti: 1) Dominio: Sistemi di valenza negativa; 2) Costruzione: perdita e costruzione. Tuttavia, l'anedonia potrebbe anche essere collegata ad altri domini, ad esempio i sistemi di valenza positiva (11), quindi l'Anedonia potrebbe essere importante per colmare questi sistemi e / o riflettere diversi sottogruppi / meccanismi.

Tuttavia, contrariamente al campo dell'impulsività, lo studio dell'anedonia nel rapporto con il DUS è solo nascente. Ciò riflette non solo il numero relativamente piccolo di studi, ma anche la variabilità delle misure e dei concetti utilizzati nei diversi studi. Vi è un grande bisogno di consenso nel definire le dimensioni neurocognitive e i migliori strumenti / paradigmi di misurazione per aiutare il campo ad andare avanti più rapidamente. In questo contesto, il recente documento di consenso internazionale che identifica i domini cognitivi più critici nell'ambito delle neuroscienze delle dipendenze è un'iniziativa vitale8). Vediamo come e quando l'Anedonia trova posto in questo modello.

Contributi degli autori

Tutti gli autori hanno contribuito alla progettazione e alla scrittura del manoscritto.

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Referenze