Firme neurali aberranti del processo decisionale: i giocatori patologici mostrano un'ipersensibilità cortico-striatale ai giochi estremi

• Sofie V. Gelskov^{a, b,,,,} ,
• Kristoffer H. Madsen^{a, c},
• Thomas Z. Ramsøy^{a, d, 1},
• Hartwig R. Siebner^{a, e, 1}

doi: 10.1016 / j.neuroimage.2016.01.002

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Highlight

• I giocatori d'azzardo patologici mostrano una risposta neurale a forma di U alle puntate appetitive e avversive.
• Questa ipersensibilità si trova in una rete cortico-striatale, cioè caudato e DLPFC.
• La sensibilizzazione di questa rete potrebbe costituire un marker neurale del gioco d'azzardo compulsivo.
• Si propone un focus futuro su questa rete e sui meccanismi correlati ai risultati dell'azione.

Astratto

Il gioco d'azzardo patologico è una malattia che crea dipendenza, caratterizzata da un irresistibile bisogno di giocare nonostante gravi conseguenze. Uno dei tratti distintivi del gioco d'azzardo patologico è il processo decisionale disadattivo e altamente rischioso, che è stato collegato alla disregolazione delle regioni del cervello correlate alla ricompensa, come lo striato ventrale. Tuttavia, studi precedenti hanno prodotto risultati contraddittori riguardo alle implicazioni di questa rete, rivelando l'ipo- o l'ipersensibilità ai guadagni e alle perdite monetarie. Una possibile spiegazione è che il cervello del gioco d'azzardo potrebbe travisare i benefici e i costi quando si ponderano i risultati potenziali, e non i guadagni e le perdite di per sé. Per risolvere questo problema, abbiamo studiato se il gioco d'azzardo patologico è associato ad attività cerebrali anormali durante le decisioni che pongono l'utilità di possibili guadagni contro possibili perdite. I giocatori d'azzardo patologici e soggetti umani sani sono stati sottoposti a risonanza magnetica funzionale mentre hanno accettato o rifiutato i giochi di guadagno / perdita misti con cinquanta o cinquanta probabilità di vincere o perdere. Contrariamente agli individui sani, i giocatori d'azzardo hanno mostrato un profilo di risposta a forma di U che riflette l'ipersensibilità alle scommesse più appetitive e più avversive in una rete cortico-striatale esecutiva, compresa la corteccia prefrontale dorsolaterale e il nucleo caudato. Questa rete si occupa della valutazione delle contingenze di esito dell'azione, monitorando le azioni recenti e anticipandone le conseguenze. La disregolazione di questa rete specifica, in particolare per le scommesse estreme con grandi potenziali conseguenze, offre una nuova comprensione delle basi neurali del gioco d'azzardo patologico in termini di associazioni carenti tra le azioni di gioco e il loro impatto finanziario.

Parole

• Il processo decisionale;
• Gioco d'azzardo patologico;
• Ipersensibilità cortico-striatale;
• fMRI;
• Avversione alla perdita;
• Premiare

Introduzione

Il gioco d'azzardo patologico è un disturbo mentale caratterizzato da un irresistibile bisogno di impegnarsi nel gioco d'azzardo monetario nonostante le conseguenze dannose. Con una prevalenza che raggiunge 1-2% in molte società occidentali (Welte et al., 2008 ed Wardle et al., 2010), questo disturbo costituisce un grave problema di salute pubblica e personale. Il gioco d'azzardo patologico è stato recentemente classificato come una dipendenza comportamentale e condivide molti sintomi fondamentali con dipendenze da droghe come ritiro, tolleranza e alta preoccupazione (Petry, 2007 ed Leeman e Potenza, 2012).

Il processo decisionale rischioso è un importante segno distintivo del gioco d'azzardo patologico. In effetti, i giocatori d'azzardo hanno un'alta tolleranza al rischio (Clark, 2010 ed Brevers et al., 2013) e il gioco d'azzardo patologico è stato collegato alle alterazioni delle regioni dopaminergiche legate alla ricompensa, al rischio e alla motivazione, come lo striato ventrale e la corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) (van Holst et al., 2010, Limbrick-Oldfield et al., 2013 ed Potenza, 2014). Tuttavia, mentre alcuni studi hanno trovato ipoattivazione del percorso di ricompensa mesolimbica in risposta all'anticipazione o al risultato di ricompense ( Reuter et al., 2005, de Ruiter et al., 2009 ed Balodis et al., 2012), altri studi hanno riportato hyperattivazione dello stesso percorso alla ricompensa anticipata ( van Holst et al., 2012 ed Worhunsky et al., 2014), perdite previste (Romanczuk-Seiferth et al. 2015), o segnali di gioco ( Crockford et al., 2005 ed Goudriaan et al., 2010). È interessante notare che gli studi di tomografia ad emissione di positroni (PET) non hanno rivelato differenze generali tra i giocatori d'azzardo e controlli sani nell'ampiezza del rilascio di dopamina striatale ( Joutsa et al., 2012 ed Linnet et al., 2011) ma ha mostrato una correlazione positiva tra rilascio della dopamina striatale e gravità del gioco d'azzardo (Joutsa et al. 2012), e rilascio di dopamina e l'eccitazione del gioco d'azzardo (Linnet et al. 2011). Questi modelli di risposta discrepanti si riflettono in due racconti principali sul gioco d'azzardo patologico. Da un lato, la teoria della deficienza della ricompensa predice un sistema di ricompensa iposensibile a causa di un recettore disfunzionale D2 della dopamina trovato in tossicodipendenti ( Blum et al., 1990 ed Noble et al., 1991) e giocatori d'azzardo ( Coming et al., 1996 ed Coming et al., 2001). Un tono dopaminergico inferiore nel cervello spingerebbe i giocatori a cercare ricompense più alte, al fine di raggiungere la soglia in cui una "cascata di ricompense" viene iniziata nel cervello. D'altra parte, la teoria della sensibilizzazione predice un forte pregiudizio motivazionale verso gli oggetti della dipendenza ( Robinson e Berridge, 1993 ed Robinson e Berridge, 2008) che porta a ipersensibilità nelle regioni dopaminergiche. Nei giocatori d'azzardo, la motivazione al gioco sarebbe innescata da segnali di gioco nell'ambiente, che annullerebbero il valore di incentivo di fonti alternative di ricompensa ( Goldstein e Volkow, 2002 ed Goldstein et al., 2007).

Queste discrepanze sottolineano che le basi neurali del gioco d'azzardo patologico rimangono instabili. Mentre gli studi che contrastano punizioni e ricompense monetarie possono affrontare il modo in cui i valori decisionali sono calcolati nel cervello, essi non affrontano il modo in cui i guadagni e le perdite sono integrati durante il gioco d'azzardo. Recentemente, abbiamo sviluppato un'attività di gioco d'azzardo che analizza separatamente le grandezze dei valori di guadagno e di perdita, nonché il modo in cui i guadagni e le perdite sono bilanciati l'uno con l'altro nei giochi "misti" (guadagni / perdite) (Gelskov et al. 2015). Quando si bilanciano guadagni e perdite, le persone tendono ad essere più sensibili a potenziali perdite che a guadagni equivalenti, un pregiudizio decisionale noto come avversione alla perdita (Kahneman e Tversky 1979). In pratica, le persone rifiutano i giochi 50 / 50 a meno che non possano vincere circa il doppio di quanto possono perdere. Studi precedenti che utilizzavano partite miste con partecipanti sani hanno rilevato che la valutazione separata di guadagni e perdite coinvolge regioni bersaglio dopaminergiche legate alla ricompensa, in particolare lo striato ventrale e il vmPFC (Tom et al. 2007). Tuttavia, quando viene preso in considerazione l'intero guadagno / perdita d'azzardo (vale a dire, guadagno potenziale, potenziale perdita e le conseguenze di vincere o perdere), altri studi hanno trovato un ruolo importante per l'amigdala nell'avversione per perdita (De Martino et al., 2010 ed Gelskov et al., 2015). Nel presente studio, abbiamo usato questo compito in una popolazione che soffriva di dipendenza dal gioco come mezzo per ottenere informazioni su un aberrante processo decisionale basato sul valore.

Recentemente, uno studio comportamentale ha rilevato che i giocatori problematici sono meno avversi alla perdita rispetto ai soggetti di controllo (Brevers et al. 2012ma vedi anche Giorgetta et al. 2014). Qui, ci chiediamo se il gioco d'azzardo patologico potrebbe riflettere il bilanciamento carente di possibili guadagni contro le perdite durante il processo decisionale. In uno studio recente, abbiamo scoperto che l'attività dell'amigdala e dello striato ventrale riflettono il grado di avversione alla perdita nei partecipanti sani quando hanno deciso di accettare o rifiutare i giochi estremi di perdita di guadagno (Gelskov et al. 2015). Qui, abbiamo usato il comportamento individuale del gioco d'azzardo per studiare come il processo decisionale è sintonizzato dalla variazione interindividuale dell'avversione alla perdita (ossia più o meno avversione alla perdita), e se l'avversione alla perdita si riflette anche nelle aree relative alla ricompensa mesolimbica nei giocatori d'azzardo . Per risolvere questi problemi, abbiamo utilizzato fMRI e un'attività di gioco in cui i partecipanti hanno dovuto accettare o respingere i giochi misti in base al rapporto tra il guadagno assoluto e il valore di perdita. La nostra progettazione dello studio ci ha permesso di stabilire se i giocatori patologici bilanciano i valori positivi e negativi in ​​modo diverso dai controlli sani e se l'integrazione dei rapporti guadagno-perdita nelle decisioni di gioco è associata ad attività anormale nelle regioni del cervello coinvolte nel processo decisionale basato sul valore.

Materiali e metodi

Partecipanti

Quattordici giocatori d'azzardo patologici maschi, non medicati (età media in anni: 29.43; SD: 6.05; range: 20-40) e 15 soggetti di controllo sani (tutti maschi; età media in anni: 29.87; SD: 6.06; intervallo: 21- 38) sono stati reclutati appositamente per questo studio. Due giocatori d'azzardo aggiuntivi sono stati inizialmente scansionati ma esclusi prima dell'inclusione nell'analisi perché hanno frainteso il compito: un partecipante ha risposto solo accettando una scommessa, mentre un altro partecipante pensava che tutti i giochi sarebbero stati pagati alla fine della sessione. I giocatori d'azzardo sono stati reclutati attraverso un centro di trattamento danese per il gioco d'azzardo patologico. Nessun partecipante ha avuto problemi di salute mentale oltre al gioco d'azzardo patologico basato sul colloquio clinico strutturale per DSM-IV, Asse I (SCID-I, versione di ricerca, versioni paziente e non paziente; Primo et al. 2002), compresi i disturbi come l'uso di droghe o la dipendenza. La presenza di gioco patologico è stata confermata da un'intervista strutturale basata sul modulo SCID per il gioco d'azzardo patologico. Tutti i giocatori d'azzardo avevano un punteggio SOGS (South Oaks Gambling Screen) sopra 5 (Tabella 1; Lesieur e Blume 1987; Le versioni danesi dei moduli SOGS e SCID sono state tradotte da J. Linnet). I partecipanti sono stati sottoposti a screening per compatibilità MR, storia di disturbi neurologici e moduli di consenso informato firmati. Lo studio è stato approvato con il protocollo etico KF 01-131 / 03, rilasciato dal comitato etico locale.

Tabella 1.

Caratteristiche demografiche e neuropsicologiche dei partecipanti.

Abbreviazioni: SOGS, South Oaks Gambling Screen; AUDIT, test di identificazione dei disturbi di uso di alcol; WAIS, Wechsler Adult Intelligence Scale; BDI, Beck Depression Inventory; BIS-11, Barratt Impulsiveness Scale, 11th ed., GAD-10, test di disturbo d'ansia generalizzato; DOSPERT, scala di assunzione del rischio specifica per il dominio.

a

Livello di istruzione più alto (punteggio): 1 = scuola secondaria inferiore / generale, 2 = istruzione e formazione professionale, 3 = scuola secondaria superiore, 4 = laurea professionale, 5 = laurea triennale o simile, 6 = laurea magistrale.

b

Un giocatore non ha completato la schermata AUDIT, uno non ha completato lo schermo per fumatori ed educativi. Un soggetto di controllo non ha completato il questionario BIS-11.

c

Test di permutazione non parametrico utilizzato a causa di distribuzioni non normali.

Opzioni di tabella

I partecipanti sono stati testati in due giorni separati a 1-2 settimane di distanza. Durante la prima sessione di test, i partecipanti sono stati sottoposti a test neuropsicologici, questionari e interviste (vedi Tabella 1). I partecipanti sono stati anche dotati di 200 corone danesi (ovvero, la valuta monetaria danese, DKK, 1 DKK ≈ 0.16 dollari USA), che è stato detto loro di riportare la settimana successiva per la sessione di test fMRI come scommessa.

Compito e stimoli del gioco d'azzardo

Durante la sessione fMRI, i partecipanti hanno svolto un'attività di gioco d'azzardo, che ha richiesto loro di accettare o respingere i giochi di perdita di guadagno misti con uguale probabilità di vincere o perdere (Fig. 1UN). In ogni prova, ai soggetti è stato presentato un grafico a torta con un importo di guadagno potenziale o un importo di perdita potenziale, in base alla condizione principale (cioè le condizioni "prima perdita" o "prima guadagno"). Dopo un tempo di visualizzazione variabile (2-5 s), è stato presentato il secondo importo della scommessa mista ei soggetti hanno deciso di accettare o rifiutare la scommessa corrente premendo uno dei due pulsanti nello scanner. Sia la prima "fase di presentazione della magnitudo" che la successiva "fase decisionale" sono state agitate in fasi di 0.5 s (cioè 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 e 5 s) in modo pseudo-casuale da prova a prova. Le istruzioni sono state lette ad alta voce ai partecipanti, dove dopo aver completato una breve sessione di formazione fino a quando non hanno acquisito familiarità con il compito. Ai partecipanti è stato detto che non sarebbe stato fornito alcun feedback sull'esito delle singole scommesse durante la scansione, ma che dopo la sessione fMRI, il computer avrebbe selezionato due scommesse casuali: quelle che erano state accettato durante la sessione di gioco, verrebbe "giocato" e i partecipanti perderebbero denaro dalla loro dotazione o vinceranno denaro aggiuntivo, mentre se hanno rifiutato la scommessa, non è stata giocata alcuna scommessa 50 / 50. Ai partecipanti è stato detto di seguire i loro "sentimenti di pancia" e che non c'erano risposte giuste o sbagliate.

Fig. 1. 

Attività di gioco d'azzardo nello scanner, matrice di stimolo e comportamento di scelta. A) paradigma fMRI correlato agli eventi; i partecipanti hanno ricevuto prima una perdita potenziale o un importo di guadagno potenziale (cioè la fase di "presentazione" di grandezza). Quindi, quando sono stati presentati entrambi gli importi, i partecipanti hanno scelto se accettare o rifiutare la scommessa (cioè, fase di "decisione"). Intervalli di prova (ITI) prove separate. NB: "kr" = "DKK". B) Mappa termica codificata per colore che rappresenta i rapporti di gioco (guadagno / perdita). Gli stimoli consistevano in 64 diversi rapporti guadagno-perdita, corrispondenti a 8 importi di guadagno potenziale (68–166 DKK; incrementi di 14) per 8 importi di perdita potenziale (34-83 DKK; incrementi di 7). La codifica a colori riflette i rapporti dal più basso (0.82) al più alto (4.9). Tutti i rapporti guadagno / perdita sono stati presentati due volte in ordine casuale, una volta in una condizione di "guadagno prima" e una volta in una condizione di "prima perdita". C) Mappe termiche codificate a colori che rappresentano modelli di scelta per i giocatori (a sinistra) e i controlli (a destra). Il codice colore dal nero al rosso al giallo al bianco riflette la percentuale crescente di scommesse accettate (nero ➔ bianco: 0–100%). D) Coefficiente di avversione alla perdita, lambda (λ), per tutti i partecipanti. Notare la distribuzione asimmetrica a destra. Il test di permutazione non parametrico ha indicato una tendenza verso una minore avversione alla perdita nei giocatori d'azzardo patologici rispetto ai controlli sani (P = 0.077).

Figura opzioni

Gli stimoli consistevano in giochi misti presentati su grafici a torta gialli e viola con un importo monetario (cioè potenziali guadagni e perdite in valuta danese) presentati in ciascuna metà del grafico (Fig. 1UN). Gli stimoli 64 combinano le quantità di guadagno potenziale 8 (68-166 DKK, in incrementi di 14 DKK), con le quantità di perdita potenziale 8 (34-83 DKK; in incrementi di 7 DKK; vedere la matrice del rapporto guadagno / perdita in Fig. 1B). Le 64 scommesse miste sono state presentate una volta in una condizione di "guadagno prima" e una volta in una condizione di "prima perdita", per un totale di 128 prove. Ciascuno degli stimoli apparteneva ad una delle 8 classi, identificate dall'angolo del grafico a torta che è stato ruotato di 45 ° (0 ° –360 °) per ogni classe. Pertanto, sebbene ogni importo (ad esempio + 82 DKK) sia apparso 16 volte, è stato presentato solo una volta nella stessa posizione fisica sullo schermo per condizione principale (guadagno o perdita prima), in modo da evitare qualsiasi effetto di ripetizione di basso livello. Per garantire che i soggetti fossero attenti al compito e per aumentare la quantità di rapporti al di sotto di 1, abbiamo aggiunto 18 prove di cattura altamente svantaggiose. Queste prove combinavano 3 importi a basso guadagno (cioè, 34, 41, 48 DKK) con 3 importi ad alta perdita (cioè, 138, 152, 166 DKK). Tutti i soggetti hanno rifiutato almeno l'89% delle prove di cattura, indicando che i soggetti hanno prestato attenzione all'attività (i giocatori hanno rifiutato il 98% di tutte le prove di cattura; intervallo: 95-100%; i soggetti di controllo hanno rifiutato il 98.9% delle prove di cattura; intervallo 89-100 %). Non c'era differenza nella proporzione di prove di cattura rifiutate tra i gruppi (P = 0.61, t (27) = 0.52, SD = 2.99). Infine, abbiamo aggiunto 24 prove "di base": grafici a torta vuoti senza alcun importo (si noti che né le prove di cattura né le prove di base sono state utilizzate nell'analisi comportamentale o incluse come regressori di interesse). Gli stimoli sono stati presentati e le pressioni dei pulsanti registrate utilizzando il software E-Prime 2.0 (Psychology Software Tools, Pittsburgh, PA).

Sulla base delle scelte del partecipante nelle 128 prove regolari, abbiamo calcolato il grado individuale di avversione alla perdita, lambda (λ), adattando una regressione logistica alla risposta binaria di ciascun partecipante (accetta / rifiuta). In contrasto con Tom et al. (2007), abbiamo usato l'intero rapporto guadagno / perdita dei giochi misti come variabile indipendente per ricavare il singolo lambda "decisionale" in ogni partecipante. Ciò è dovuto al fatto che ci concentriamo sul rapporto di gioco completo nelle analisi fMRI, piuttosto che sui singoli valori di guadagno e perdita. Lambda è stato stimato come il rapporto guadagno / perdita per il quale la probabilità di accettare un processo era uguale alla probabilità di non accettare un processo (cioè 0.5).

Risonanza magnetica

Scansioni cerebrali funzionali e strutturali sono state acquisite utilizzando uno scanner MRI Siemens Magnetom Trio 3 T con una bobina per la testa a 8 canali. La RM funzionale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) è stata raccolta utilizzando una sequenza di imaging ecoplanare pesata in T2 * (295 volumi; 41 sezioni; risoluzione isotropica 3 mm; tempo di ripetizione: 2430 ms; tempo di eco: 30 ms; angolo di inversione: 90 °; campo visivo: 192 mm, piano orizzontale) ottimizzato per rilevare il segnale BOLD nella corteccia orbitofrontale (Deichmann et al. 2003). Le fette erano orientate assialmente e la direzione della codifica di fase era antero-posteriore. Si noti che l'orientamento del campo visivo non ha consentito una copertura completa della corteccia parietale superiore. È stata acquisita una scansione strutturale tridimensionale ad alta risoluzione dell'intero cervello utilizzando una sequenza MPRAGE (Rapid Acquisition Gradient echo) preparata con magnetizzazione T1 ai fini della co-registrazione manuale (voxel isotropi di 1 mm; FOV: 256 mm; acquisizione matrice 256 × 256; TR: 1540; TE: 3.93 ms, tempo di inversione: 800 ms e un angolo di ribaltamento di 9 °) e creare un modello anatomico normalizzato specifico del gruppo per la visualizzazione delle mappe funzionali nelle figure. I primi due volumi sono stati scartati come scansioni fittizie per consentire al campo di raggiungere lo stato stazionario.

Analisi dei dati fMRI

I dati fMRI sono stati analizzati utilizzando il software SPM8 (Wellcome Department of Cognitive Neurology). La pre-elaborazione includeva la correzione del tempo di slice, il riallineamento spaziale rispetto all'immagine media, la co-registrazione manuale delle immagini, la normalizzazione a un'immagine EPI standard (ovvero, immagine modello MNI; voxel funzionali di 2 × 2 × 2 mm), levigatura utilizzando un isotropo 8 mm a larghezza intera a metà del kernel gaussiano massimo e filtro temporale passa-alto (frequenza di taglio 1/128 Hz). Il modello lineare generale (GLM) ha stimato un'espansione di Volterra a 24 parametri dei 6 parametri di riallineamento del corpo rigido di movimento stimati, che sono stati inclusi come regressori di nessun interesse come descritto in Friston et al. (1996). Abbiamo anche incluso regressori aggiuntivi per prove di cattura, prove di errore (cioè, 250 ms> tempo di reazione> 2500 ms e prove senza risposta) così come due "regressori a pressione di pulsanti" che modellano l'attivazione del motore correlata alla pressione di pulsanti con le dita. In cinque soggetti, i volumi cerebrali sono stati esclusi a causa dell'eccessivo movimento della testa (ovvero, movimento globale della testa superiore a 8 mm, movimento locale della testa superiore a 2 mm) e DVARS (ovvero, la variazione della radice quadrata (RMS) del segnale BOLD da volume a volume, dove «D» si riferisce alla derivata temporale dei corsi di tempo e «VARS» alla varianza RMS sui voxel al di sopra del 5% di variazione del segnale BOLD globale come definito in Power et al., (2012)).

In ogni partecipante, abbiamo catturato le modifiche al segnale BOLD legate all'attività utilizzando un GLM, che ha modellato la fase di presentazione della magnitudine e la fase decisionale di ogni prova (vedere Fig. 1UN). Il segnale BOLD cambia durante la fase di presentazione della magnitudine è stato diviso in separati "eventi di guadagno" e "eventi di perdita", ciascuno modellato con le loro singole quantità come modulazioni parametriche lineari. Le modifiche al segnale BOLD durante il processo decisionale sono state modulate parametricamente con il rapporto assoluto di guadagno-perdita includendo una prima (lineare) e la seconda (cioè quadratica) modulazione polinomiale di ordine (cioè (guadagno / perdita)²). Tutti i regressori di interesse erano convoluti con la funzione di risposta emodinamica canonica.

Le singole stime dei parametri per la modulazione polinomiale del primo e del secondo ordine di aumento dei rapporti guadagno-perdita sono state quindi inserite in due analisi separate del gruppo di secondo livello. Questi test t di secondo livello includevano il punteggio di avversione alla perdita individuale (cioè lambda) come covariata per modellare l'influenza delle differenze individuali nell'avversione alla perdita. Un modello separato di secondo livello includeva i singoli punteggi SOGS come indice della gravità del gioco d'azzardo. Le differenze nella risposta BOLD regionale tra i giocatori e i controlli sono state valutate usando il t-test a due campioni. A livello di gruppo, i cluster sono stati considerati significativi se superano una soglia di P <0.05 corretto per confronti multipli con la correzione degli errori familiare in tutto il cervello (cioè a livello di cluster), utilizzando una soglia di ingresso di P_{non corretta} <0.001. Inoltre, sono riportate varie attivazioni di trend in strutture cortico-limbiche rilevanti P_{non corretta} <0.001. Le coordinate vengono visualizzate nello spazio stereotassico MNI. Allo scopo di evidenziare i principali cluster di attivazione BOLD (cioè caudato e DLPFC, Fig. 4) e l'esecuzione di diagrammi di dispersione di stime di parametri basate su comportamenti individuali (ad esempio, l'avversione per perdita di valutazione nell'amigdala e la gravità del gioco d'azzardo in precuno, Fig. 5), abbiamo creato maschere anatomiche per queste regioni usando il PickAtlas WFU (Maldjian et al. 2003). Per le maschere che coprono caudato bilaterale, amigdala e precuno, abbiamo usato maschere di atlante predefinite "AAL" (Tzourio-Mazoyer et al. 2002), mentre per la maschera DLPFC, abbiamo costruito una maschera che copre le aree di Brodmann 8-10, 46 e il giro centrale anteriore (MFG). Si noti che nessuna di queste maschere è stata utilizzata per migliorare i risultati fMRI riportati nel testo principale o nelle tabelle.

Risultati

Dati demografici e neuropsicologici

I dati demografici e neuropsicologici sono elencati in Tabella 1. I gruppi non differivano in modo significativo rispetto all'età, alle maniere, all'ansia generale o all'alcolismo. Tuttavia, i giocatori d'azzardo hanno mostrato una dipendenza da fumo leggermente più alta, un livello di istruzione più basso, una maggiore impulsività complessiva e una differenza nel modo in cui percepivano i rischi rispetto ai controlli di non gioco. È importante sottolineare che tutti i giocatori d'azzardo hanno avuto un SOG di più di 5, indicando che erano tutti nell'intervallo patologico (mediana: 10; intervallo: 6-19). Al contrario, tutti tranne due soggetti di controllo hanno ottenuto 0 sullo stesso test (mediana: 0; range: 0-3), indicando che non ci sono problemi con il gioco d'azzardo.

La depressione è una comune comorbilità nei giocatori d'azzardo patologici e, coerentemente, abbiamo anche riscontrato un sostanziale aumento dei sintomi depressivi nel gruppo di gioco rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, non vi era alcuna correlazione tra il comportamento di gioco (cioè, λ) e il punteggio BDI nei giocatori (R = 0.2739, P = 0.3651).

Abbiamo anche trovato una differenza significativa nelle prestazioni dei subtest WAIS sondando il vocabolario e i livelli di conoscenza generale ("informazioni"). Ancora una volta, non abbiamo trovato alcuna correlazione tra queste misure e il comportamento del gioco d'azzardo (cioè, la correlazione tra le informazioni WAIS e λ: R = 0.0124, P = 0.9679; e tra il vocabolario WAIS e λ: R = 0.2320, P = 0.4456).

Dati comportamentali

Fig. 1C mostra la distribuzione delle scommesse accettate per un dato rapporto guadagni-perdite per giocatori e controlli. La maggior parte dei partecipanti ha mostrato costantemente un comportamento contrario alla perdita: hanno accettato una data scommessa solo quando l'importo del guadagno ha chiaramente superato l'importo della perdita (cioè lambda> 1). I giocatori tendevano ad essere meno avversi alle perdite. La proporzione media di studi accettati rispetto a quelli rifiutati nei giocatori d'azzardo era del 65% contro il 35%, e nei controlli, il 55% contro il 45%, ma la variabilità interindividuale era sostanziale in entrambi i gruppi: lambda mediana nei giocatori d'azzardo era 1.45 (DS = 0.49; media = 1.45; intervallo: 0.56-2.59), con una distribuzione asimmetrica positivamente di λ (coefficiente di asimmetria di 0.42), mentre lambda mediana nei controlli sani era 1.82 (DS = 0.83; media = 1.83; intervallo: 1.01-3.83; asimmetria positiva: 0.93). Pertanto, la differenza di lambda tra i gruppi ha raggiunto solo la significatività borderline (P = 0.077; t (27) = 1.47). Si noti che la distribuzione lambda non era normale (test di normalità di Shapiro – Wilks: P = 0.0353, W = 0.9218). Abbiamo quindi utilizzato un test di permutazione casuale basato sul ricampionamento (noto anche come test di randomizzazione) per valutare le differenze di lambda tra giocatori patologici e controlli sani. Il numero di iterazioni utilizzate era 10.000.

Il numero di prove di errore era comparabile tra i gruppi. I giocatori d'azzardo come gruppo hanno sperimentato errori 30 (15 non-response, 15 risposte molto veloci o lente) con prove di errore 0-8 per argomento. I soggetti di controllo sono espressi in errori 27 totali (16 non risposta, 11 risposte molto veloci o lente) con prove di errore 0-8 per soggetto. Anche i tempi medi di risposta erano simili tra i gruppi (P = 0.66; t (27) = 0.45; giocatori d'azzardo: 927 ms; SD = 240; controlli: 959 ms; SD = 122). La decisione di accettare o rifiutare una scommessa era più difficile quando l'utilità soggettiva di guadagni e perdite era simile. Ciò si è riflesso nei tempi di risposta, poiché entrambi i gruppi hanno risposto più lentamente quando la distanza euclidea tra il rapporto guadagno / perdita individuale e il valore lambda medio del gruppo è diminuita (giocatori d'azzardo: R = 0.15, P <0.001; controlli: R = 0.15, P <0.001).

Aumento lineare dell'attività neurale con aumento dei rapporti guadagno-perdita

Nella fase decisionale, un grande cluster bilaterale nella corteccia cingolata anteriore (ACC) e il vmPFC (P <0.001; x, y, z = - 8, 40, 6; Z = 4.75; k = 759), corteccia medio-cingolare bilaterale e precuneo adiacente, (P <0.001; x, y, z = - 10, - 30, 52; Z = 4.43; k = 1933) e giro frontale superiore (SFG; P <0.001; x, y, z = 18, 38, 56; Z = 4.34; k = 633) hanno mostrato un aumento lineare della risposta BOLD con rapporti guadagno-perdita sempre più appetitivi in ​​tutti i 29 partecipanti. Fig. 2 mostra che questo effetto lineare è stato principalmente guidato dai giocatori d'azzardo, che hanno mostrato un graduale aumento della risposta BOLD con rapporti di gioco sempre più appetitosi nella porzione pregenP <0.001; x, y, z = - 8, 36, 8; Z = 5.18; k = 518; Fig. 2A) e il diritto vmPFC (P = 0.003; x, y, z = 8, 34, - 10; Z = 4.23; k = 307) così come nel medio cingolo / precuno (P = 0.031; x, y, z = - 10, - 30, 52; Z = 4.40; k = 188), giro temporale inferiore destro / parahippocampo (P = 0.002; x, y, z = 34, 2, - 30; Z = 4.23; k = 329) e giro postcentrale (P = 0.001; x, y, z = 62; - 20, 44; Z = 4.11; k = 356). I soggetti di controllo, d'altra parte, hanno mostrato cluster di attivazione dispersi in una serie di aree (precuneo sinistro: P <0.001; x, y, z = - 6, - 58, 32; Z = 4.72; k = 1010; giro linguale destro: P = 0.002; x, y, z = 18; - 86, - 8; Z = 4.67; k = 332; cuno sinistro: P = 0.028; x, y, z = - 14, - 100, 10; Z = 4.27; k = 193; e lobo posteriore destro del cervelletto: P = 0.001; x, y, z = 42, - 70, - 34; Z = 4.09; k = 351) con attivazione del picco nel giro angolare sinistro (P <0.001; x, y, z = - 48, - 60, 30; Z = 5.06; k = 433; Fig. 2B). Sebbene non siano state riscontrate diminuzioni significative nell'attivazione di scommesse sempre più appetitive, abbiamo rilevato tendenze nell'insula anteriore del gruppo di controllo (L: P <0.001, non corretto; x, y, z = - 32, 24, - 2; Z = 3.83; k = 74; R: P <0.001, non corretto; x, y, z = 42, 24, 4; Z = 3.64; k = 14). Quando si confrontano i gruppi, non sono state trovate differenze significative. Tuttavia, i giocatori d'azzardo hanno mostrato una tendenza verso un maggiore aumento dell'attività con scommesse sempre più appetibili nell'ACC pregenuale sinistro (P <0.001, non corretto; x, y, z = - 8, 36, 6; Z = 4.33; k = 98; Fig. 2C). I risultati che mostrano l'impatto del grado individuale di avversione alla perdita sull'aumento lineare dell'attività neurale con rapporti crescenti possono essere trovati nella Figura complementare 1 e nella Tabella Supplementare 1.

Fig. 2. 

Mappe statistiche t-score codificate a colori: regioni del cervello che mostrano una relazione lineare positiva tra la risposta BOLD e i rapporti di guadagno / perdita crescenti delle scommesse A) nei giocatori, B) nei controlli e C) in contrasto tra i due gruppi. Quando si contrappongono i gruppi, l'attivazione BOLD ha rivelato una differenza di tendenza nell'ACC pregenuale (giocatori d'azzardo> controlli). Le mappe sono limitate a P <0.001 (non corretto) e visualizzato su un modello anatomico normalizzato specifico del gruppo basato su immagini T1 strutturali.

Figura opzioni

Aumento quadratico dell'attività neuronale con aumento del rapporto guadagno-perdita

Combinando il segnale BOLD di tutti i partecipanti, una vasta rete di aree prefrontali nel lobo frontale dorsale e mesiale ha mostrato un aumento quadratico dell'attività neuronale con un aumento dei rapporti guadagno-perdita con un picco nella destra dorsale SFG (P <0.001; x, y, z = 12, 24, 60; Z = 5.38; k = 1769). Ulteriori attivazioni per questo contrasto includevano il giro frontale medio sinistro (P <0.001; x, y, z = - 38, 10, 50; Z = 4.81; k = 605), giro angolare bilaterale (L: P = 0.022; x, y, z = - 42, - 64, 40; Z = 4.24; k = 227; R: P <0.001; x, y, z = 52, - 56, 38; Z = 4.68; k = 488), giro frontale inferiore sinistro (P = 0.004; x, y, z = - 42, 26, - 16; Z = 4.09; k = 330), e il giro temporale inferiore destro (P = 0.001; x, y, z = 66, - 14, - 22; Z = 4.30; k = 409). Come mostrato in Fig. 3analisi separate per ciascun gruppo rivelano che questo effetto era coerente solo nei giocatori. Nei giocatori d'azzardo, diverse aree del cervello hanno mostrato aumenti quadratici in funzione dei rapporti di gamble, compreso un grande cluster prefrontale bilaterale che copre le parti dorso-laterali del giroscopio frontale medio e superiore e un cluster subcorticale focalizzato che copre la testa e il corpo di entrambi i caudati sinistro e destro nuclei (Fig. 3UN; la lista completa delle attivazioni può essere trovata in Tabella 2). Al contrario, il profilo di attività nei controlli non rifletteva alcuna modulazione quadratica dell'attività con un aumento del rapporto guadagno-perdita (Fig. 3B; Tabella 2).

Fig. 3. 

Mappe t-score statistiche codificate a colori: le regioni del cervello mostrano una relazione quadratica positiva tra la risposta BOLD e l'aumento dei rapporti guadagno-perdita dei giochi in A), i giocatori, i controlli B, e C) che contrastano i due gruppi. Le mappe sono limitate a P <0.001 (non corretto).

Figura opzioni

Tabella 2.

Risultati RM funzionali: aumenti quadratici dell'attività BOLD regionale con rapporti di gioco in aumento.

P <0.05, FWE corretto a livello di cluster.

⁎

Massimi locali all'interno del cluster con punteggio Z> 4.

Opzioni di tabella

Quando si confrontano i giocatori d'azzardo con i controlli, abbiamo trovato una modulazione quadratica significativamente più forte dell'attività neurale con rapporto guadagno-perdita in un ampio insieme di regioni cerebrali (Fig. 3C), compreso il grande cluster cortico-striatale bilaterale. All'interno di questo gruppo, il nucleo del caudato sinistro mostrava la differenza di gruppo più forte a livello subcorticale e il DLPFC di destra mostrava l'effetto di gruppo più forte a livello corticale. Viene fornito l'elenco completo dei cluster di attivazione Tabella 2. Degno di nota, nessun cluster ha mostrato una modulazione quadratica più forte dell'attività neurale con rapporto guadagno-perdita nei controlli rispetto ai giocatori d'azzardo.

Va anche notato che il quadratico BOLD aumenta fino ai gamers avversivi e appetitosi sopravvissuti nei giocatori d'azzardo anche quando include BDI o i punteggi WAIS come covariate nei t-test di secondo livello (cioè modellando l'effetto della depressione, del vocabolario o dei livelli generali di conoscenza , che differivano tra i gruppi in base ai test comportamentali, vedi Tabella 1). I risultati, in cui l'effetto della depressione è stato modellato rispetto all'aumento quadratico dell'attività neuronale con rapporti crescenti, possono essere trovati nella Figura complementare 2.

Per illustrare la forma sottostante della modulazione quadratica del segnale BOLD durante il processo decisionale, abbiamo assegnato ciascuno dei rapporti guadagno-perdita di 64 a uno dei "bin" adiacenti di 16 in un GLM post hoc. Quando si tracciava l'attivazione in ciascuno di questi bin in funzione dell'aumento del rapporto guadagno-perdita, abbiamo scoperto che il profilo di risposta BOLD nei giocatori d'azzardo era a forma di U (Fig. 4B). Per determinare se un modello lineare o cubico fosse più appropriato per descrivere l'effetto, abbiamo verificato se la varianza addizionale spiegata includendo termini polinomiali di ordine superiore (quadratico e cubico) fossero significativi. Nei giocatori d'azzardo ma non nei controlli, un modello di regressione annidato ha verificato che l'adattamento quadratico era più appropriato per descrivere la natura della curva, piuttosto che un adattamento lineare. Si noti che questi dati descrittivi non devono essere considerati come risultati separati, ma semplicemente un'analisi complementare per illustrare la forma sottostante dei profili di risposta BOLD.

Fig. 4. 

Modulazione a forma di U della risposta BOLD all'aumento dei rapporti guadagno-perdita nei giocatori d'azzardo patologici. A) Mappe parametriche statistiche codificate a colori che mostrano i cluster con maggiore sensibilità ai rapporti di perdita di guadagno estremamente positivi e negativi nei giocatori rispetto ai controlli. Le mappe sono limitate a P <0.001 non corretto. Per evidenziare le due regioni principali che differiscono tra i gruppi, viene utilizzato il mascheramento anatomico dei nuclei caudati (in alto) e DLPFC (in basso). B) Questi grafici a dispersione si basano su un'analisi GLM "post hoc" creata a scopo illustrativo, in cui i rapporti guadagno-perdita adiacenti sono stati raggruppati in 16 rapporti-"bin" (l'intervallo dei rapporti è visualizzato sull'asse x). L'asse y indica l'attività neurale regionale (come stimato dalla risposta BOLD in una sfera di 8 voxel attorno al picco di attivazione) nella fase decisionale per i giocatori (rosso) e i controlli (nero). Un modello di regressione annidata suggerisce che l'attivazione è spiegata meglio da una relazione quadratica rispetto a una relazione lineare con il rapporto guadagno-perdita nel nucleo caudato (P = 0.02) e DLPFC (P = 0.02) nei giocatori d'azzardo (riquadro a sinistra) ma non nei controlli (riquadro a destra).

Figura opzioni

Impatto dell'avversione per perdita individuale

In entrambi i gruppi, il grado individuale di avversione alla perdita, indicizzato dal singolo lambda decisionale, ha aumentato la sensibilità a rapporti di perdita di guadagno estremi di gambling misti in una rete di regioni cerebrali con attivazione di picco nell'amigdala destra (P <0.001; x, y, z = 24, - 4, - 26; Z = 5.01; k = 1988). Oltre al picco di attivazione principale nell'amigdala, le regioni includevano il DLPFC / SFG (P <0.001; x, y, z = 32, 24, 56; Z = 4.86; k = 2372), giro temporale medio sinistro / parahippocampale (P <0.001; x, y, z = - 44, - 24, - 24; Z = 4.59; k = 1435), precuno (P <0.001; x, y, z = - 4, - 62, 26; Z = 4.40; k = 1169) e vmPFC (P = 0.009; x, y, z = 8, 26, - 18; Z = 4.31; k = 281).

Nei giocatori patologici, il grado individuale di avversione alla perdita è stato associato ad una maggiore sensibilità ai rapporti estremi di perdita di guadagno in una rete frontale dorsale con un picco regionale nella DLPFC (Fig. 5UN; Guarda anche Tabella 3 per l'elenco completo delle attivazioni). Questa rete corticale assomigliava da vicino alle aree prefrontali mostrando un aumento di attività a forma di U con l'aumento dei rapporti guadagno-perdita nei giocatori presentati in Fig. 3.

Fig. 5. 

Modulazione della relazione a forma di U tra attività neurale e rapporti guadagno-perdita di A) grado individuale di avversione alla perdita e B) gravità del gioco d'azzardo. A) Mappe parametriche statistiche codificate per colore che illustrano come il grado di avversione alla perdita individuale (riflesso da alti valori di λ individuali) ha migliorato la relazione a forma di U tra attività neurale e rapporti di gioco in giocatori patologici (pannelli di sinistra) o controlli (pannelli di destra). Il grafico seguente illustra la relazione tra la stima dei singoli parametri per la relazione a forma di U tra l'attività neurale e i rapporti guadagno-perdita (asse y) e l'avversione alla perdita individuale (asse x) nell'amigdala bilaterale (controlli: P <0.001; R² = 0.83; giocatori d'azzardo: P = 0.11; R² = 0.71). B) In alto: mappa parametrica statistica codificata a colori che mostra un cluster bilaterale nel precuneus, dove la sensibilità neurale ai giochi d'azzardo estremi è aumentata con la gravità del gioco d'azzardo nei giocatori patologici. A destra: il grafico a dispersione mostra la relazione lineare (P = 0.016; R² = 0.63) tra le stime dei singoli parametri della relazione a forma di U tra il rapporto e l'attività neurale nella regione del precuno (asse y) e la gravità del gioco d'azzardo individuale espressa dai punteggi SOGS individuali (asse x). Tutte le attivazioni BOLD sono attivazioni dell'intero cervello visualizzate alla soglia P <0.001 (non corretto).

Figura opzioni

Tabella 3.

Risultati MRI funzionali: effetto dell'avversione di perdita sull'aumento quadratico dell'attività BOLD regionale con rapporti di gamble.

P <0.05, FWE corretto a livello di cluster.

⁎

Massimi locali all'interno del cluster con punteggio Z> 4.

Opzioni di tabella

Nei controlli non di gioco, una rete più ventrale e posteriore mostrava una maggiore sensibilità ai rapporti di gioco estremi in funzione dell'avversione di perdita, con l'amigdala destra con la dimensione dell'effetto più forte (Fig. 5A, pannello in mezzo a destra; Tabella 3). Il confronto diretto tra i due gruppi ha prodotto un effetto significativamente più forte dell'avversione di perdita sul profilo di attività nella DLPFC per i giocatori rispetto ai controlli (Tabella 3), mentre l'effetto modulatorio dell'avversione per perdita sull'attività dell'amigdala non era significativamente differente tra i gruppi.

Nel tracciare la relazione tra le stime dei parametri BOLD e l'avversione alla perdita, l'avversione alla perdita individuale nei controlli sani (ma non i giocatori d'azzardo) ha migliorato la relazione a forma di U tra l'attività neurale nell'amigdala (Fig. 5A, grafico in basso. Si noti che questo effetto era robusto con l'esclusione del soggetto più sfavorevole al controllo della perdita). Ad eccezione di alcuni voxel nell'amigdala destra (vedi Fig. 5A, pannello intermedio), l'avversione alla perdita nei giocatori d'azzardo patologici non era legata alla risposta alterata dell'amigdala durante il processo decisionale.

Impatto della gravità del gioco d'azzardo patologico

Abbiamo studiato se la gravità del gioco d'azzardo nei giocatori d'azzardo, indicizzata dai singoli punteggi SOGS, modificasse la risposta a forma di U ai rapporti estremi durante il processo decisionale. Una ricerca di tutto il cervello ha rivelato un miglioramento focale della sensibilità a rapporti estremi con la gravità del gioco d'azzardo nel precuno bilaterale (P = 0.003; x, y, z = - 6, - 48, 40; Z = 4.59; k = 335; Fig. 5B, pannello superiore). Di conseguenza, la correlazione tra le variazioni del segnale di BOLD percentuale in una regione bilaterale del precuno (limitando l'attività a questa regione attraverso il mascheramento anatomico) e la gravità del gioco d'azzardo era altamente significativa (Fig. 5B, grafico in basso).

Risposte cerebrali a singoli potenziali guadagni e perdite

Poiché l'ammontare della vincita e della perdita di una scommessa mista è stata presentata sequenzialmente in ogni prova, siamo stati in grado di catturare le variazioni regionali nel segnale BOLD corrispondente ai singoli guadagni e perdite potenziali (ma si veda anche la discussione sul jitter utilizzato Discussione sezione). Durante questa fase passiva di valutazione, abbiamo cercato le differenze tra i gruppi nella risposta BOLD ai guadagni, alle perdite, all'aumento dei guadagni e all'aumento delle perdite. Non ci sono state differenze significative di gruppo per questi contrasti, ma abbiamo trovato una tendenza bilaterale verso una risposta BOLD più alta a potenziali guadagni nei giocatori rispetto ai controlli nell'amigdala (L: P <0.001, non corretto; x, y, z = - 26, 2, - 22; Z = 3.19, k = 6; R: P <0.001, non corretto; x, y, z = 24, - 2, - 10; Z = 3.43; k = 7).

Discussione

Confrontando il processo decisionale sano e patologico con un compito di gioco misto, abbiamo misurato l'attività neurale legata al compito durante le decisioni di gioco, il che ha richiesto ai partecipanti di bilanciare un possibile guadagno contro una possibile perdita. Nei giocatori d'azzardo, una rete dorsale cortico-striatale mostrava una maggiore sensibilità neurale ai rapporti guadagno-perdita più appetitivi e avversi rispetto ai controlli sani abbinati. La maggiore sintonia delle aree cortico-striatali dorsali con rapporti di perdita di guadagno estremi indica che i giocatori d'azzardo mettono più peso sugli estremi del quadro decisionale offerto dal compito di gioco. È importante sottolineare che questa risposta neurale a forma di U ai rapporti di gioco non è stata osservata nei controlli, suggerendo che questa specifica ipersensibilità ai rapporti estremi costituisce una firma neurale del gioco d'azzardo patologico.

È interessante notare che l'accordatura a forma di U dell'attività neurale per i giochi più avidi e più appetitosi non è stata espressa nelle regioni centrali della rete di ricompensa, come lo striato ventrale o la corteccia orbitofrontale. Invece, è stato espresso bilateralmente in una rete "associativa" o "esecutiva" cortico-striatale dorsale, tra cui il nucleo caudato e la DLPFC. Il DLPFC reclutato includeva il gyri dorsale e mesiale superiore e medio frontale, corrispondenti a BA 6 / 8 / 9 e "9 / 46d" (Badre e D'Esposito, 2009 ed Goldstein e Volkow, 2011). Questa rete cortico-striatale dorsale è nota per essere coinvolta nel monitoraggio delle azioni recenti e nell'anticipare i loro esiti (per la revisione vedere Yin e Knowlton 2006). In particolare, il nucleo del caudato umano è stato implicato nel rafforzamento delle contingenze di esito dell'azione (Knutson et al., 2001, O'Doherty et al., 2004, Tricomi et al., 2004 ed Delgado et al., 2005).

I nostri risultati attuali suggeriscono che questa rete corticale-striatale dorsale gioca un ruolo importante nelle decisioni di gioco fatte dai giocatori d'azzardo. I rapporti estremi di perdita di guadagno sono caratterizzati da un'elevata rilevanza in termini di possibili risultati di azione: più una scommessa è appetitiva, più è importante accettarla; al contrario, più una scommessa è avversa, più è importante respingerla. Nei soggetti sani, lo striato dorsale è stato trovato per tracciare la salienza o l'eccitazione dello stimolo, piuttosto che aumentare il valore soggettivo in modo lineare (Barta et al. 2013). Ne deduciamo che nei giocatori patologici questa rete cortico-striatale dorsale è ipersensibile e pesa questi estremi rapporti di perdita-guadagno più fortemente che nei soggetti sani, quando prendono decisioni sul gioco d'azzardo.

Le attuali teorie delle basi neurobiologiche del gioco d'azzardo patologico sono convincenti nella loro semplicità, prevedendo sia un'ipotesi o ipersensibilità dello striato ventrale e altre regioni centrali ventrale del sistema di ricompensa come il vmPFC. Di conseguenza, i precedenti studi di neuroimaging nei giocatori d'azzardo hanno mostrato una diminuzione (Balodis et al. 2012) o migliorato (van Holst et al., 2012 ed Worhunsky et al., 2014) attivazione dello striato ventrale durante l'anticipazione della ricompensa monetaria. Nel presente studio, nessuna differenza nell'attività neurale tra giocatori d'azzardo patologici e controlli di non-gioco è emersa nel sistema di ricompensa ventrale quando hanno valutato singole perdite o guadagni durante la fase di presentazione della magnitudo o quando hanno bilanciato possibili guadagni e perdite dei giochi misti in la fase decisionale. Solo l'amigdala destra e sinistra ha mostrato una tendenza verso una risposta neurale più forte ai possibili guadagni durante la prima fase. In altre parole, la decisione di accettare o rifiutare una scommessa non era coerentemente associata a un'ipersensibilità o iper-sensibilità del sistema di ricompensa. Questo risultato negativo è in accordo con un recente studio in cui i giocatori d'azzardo hanno mostrato una normale reattività dello striato ventrale agli stimoli di ricompensa monetaria, ma una smussata sensibilità agli stimoli che predice gli stimoli erotici (Sescousse et al. 2013). La mancanza di un modello coerente all'interno di questa letteratura, con risultati sostanzialmente opposti o nessun effetto striatale, indica che la spiegazione del gioco patologico da parte di up-down o down-regulation striatale potrebbe non essere adeguata. È stato suggerito che i deficit decisionali osservati nel gioco d'azzardo patologico potrebbero emergere da uno squilibrio tra i sistemi dopaminergici che coinvolgono strutture motivazionali limbiche e regioni di controllo prefrontale, piuttosto che un'interruzione di entrambi i componenti in isolamento (Clark et al. 2013). Un buon candidato di tali reti cortico-striatali è il ciclo cortico-striatale dorsale, che è stato implicato nella selezione delle azioni e nell'elaborazione delle contingenze di esito dell'azione (Yin e Knowlton, 2006 ed Seo et al., 2012). Si noti che nel presente studio le decisioni vengono prese sulla base di rappresentazioni interne dell'equilibrio tra guadagni e perdite piuttosto che su processi adattativi basati sui risultati o processi strettamente anticipatori. Questo è forse il motivo per cui troviamo aree che sono più legate alla scelta dell'azione (cioè accettare o rifiutare una scommessa), piuttosto che aree che tradizionalmente codificano per anticipare o ricevere risultati.

Qui, nei controlli di non gioco d'azzardo, il comportamento avverso alla perdita durante l'attività di gioco era associato a una maggiore sensibilità ai rapporti di perdita di guadagno estremi nell'amigdala. Questi risultati corrispondono bene con le nostre recenti scoperte in un gruppo separato di individui sani (Gelskov et al. 2015), dove più partecipanti avversi alla perdita hanno mostrato una maggiore sensibilità neurale nell'amigdala a rapporti di guadagno-perdita estremi delle scommesse miste. Questi risultati persistevano nonostante le sottili differenze tra gli studi. I partecipanti al gioco effettivi giocati con lo scanner sono rimasti gli stessi (cioè distribuzione degli importi monetari, durata e tremolio degli stimoli visivi, ecc.). Tuttavia, la procedura di conferimento era leggermente diversa. Nello studio attuale, i partecipanti hanno ricevuto fatture in denaro effettive (200 DKK) che hanno conservato per 1-2 settimane prima di inserirle come una posta in gioco nel gioco d'azzardo, mentre nello studio precedente, i partecipanti sono stati portati a credere di poter perdere denaro dal loro iniziale dotazione. Questa differenza nella strategia di dotazione potrebbe forse spiegare perché i soggetti sani di controllo nel presente studio erano un po 'meno avversi alla perdita (lambda mediana di 1.82) rispetto al nostro studio precedente (lambda mediana di 2.08). Sebbene la differenza statistica tra i due gruppi sani non fosse significativa (P = 0.18, test di permutazione), la differenza di lambda tra il precedente gruppo sano e l'attuale gruppo di giocatori d'azzardo era significativa (P = 0.004, test di permutazione). Un'altra ovvia differenza tra gli studi è la differenza di età, poiché l'attuale gruppo di controllo era più vecchio per abbinare i giocatori (P = 0.0175, t (29) = 2.52; Test t su 2 campioni). Tuttavia, semmai, questa differenza dovrebbe predire l'effetto opposto su lambda, poiché i soggetti sani più anziani tendono ad essere più avversi alla perdita rispetto ai giovani. Inoltre, i due studi differivano leggermente nel modo in cui venivano modellati i rapporti di gioco. Nel nostro studio precedente, abbiamo scoperto che l'amigdala era sensibile alle variazioni nei rapporti guadagno-perdita in relazione a un "confine di decisione" specifico del soggetto (cioè il punteggio lambda individuale, λ). Questo modello può essere concettualizzato come risposta BOLD a forma di "V" al rapporto crescente, dove il "punto basso" della V era il punteggio λ individuale. Due regressori parametrici lineari hanno quindi classificato ciascun rapporto di prova come più o meno appetitivo o avversivo, a seconda di come differivano dai singoli λ (cioè rapporti avversivi <rapporti individuali λ <rapporti appetitivi). Tuttavia, nel presente studio, non abbiamo potuto basare il nostro modello sui punteggi λ, poiché alcuni partecipanti avevano semplicemente tassi di accettazione troppo alti o troppo bassi. Pertanto, abbiamo utilizzato il rapporto guadagno-perdita non aggiustato per valutare la risposta neurale all'intero spettro continuo di rapporti (cioè una risposta BOLD a forma di "U" al rapporto). Si noti che l'uso di questo modello quadratico leggermente diverso potrebbe essere la ragione per cui non replichiamo l'attività dell'amigdala per giochi d'azzardo sempre più appetitivi e avversivi in ​​soggetti sani. Potrebbe essere il caso che l'amigdala sia specificamente sintonizzata sul confine di decisione, λ, e l'attivazione dell'amigdala nel nostro studio precedente potrebbe essere correlata all'inclusione del punteggio λ nei regressori principali. Questa interpretazione è in accordo con il fatto che entrambi i metodi analitici hanno mostrato che il comportamento di gioco avverso alla perdita è associato a una maggiore sensibilità dell'amigdala a potenziali esiti altamente avversivi e altamente appetitivi durante il processo decisionale. Presi insieme, questi risultati indicano un ruolo cruciale dell'amigdala nel pregiudicare le decisioni di avversione alla perdita in individui sani.

Nei giocatori d'azzardo, la relazione tra comportamento avverso alla perdita e attività neurale a rapporti di gioco d'azzardo ha rivelato solo una tendenza non significativa nell'amigdala. Invece, l'attività relativa alle decisioni nella DLPFC è cambiata in funzione dell'avversione alla perdita. Questo effetto era significativamente più forte per i giocatori rispetto ai controlli. È interessante notare che questo effetto ha raggiunto il picco nella stessa posizione in DLPFC, dove abbiamo trovato la più forte ipersensibilità ai rapporti estremi relativi ai controlli. Ciò indica che nei giocatori d'azzardo, il grado individuale di avversione alla perdita non è riflesso da aree che predicono la salienza emotiva o il valore di uno stimolo come l'amigdala e lo striato ventrale, ma piuttosto dal profilo di attività nella DLPFC. In questa popolazione, sembra quindi che un'area corticale funzioni funzioni di controllo esecutivo secondarie quali la memoria di lavoro, il cambio di attività e la rappresentazione delle contingenze di esito dell'azione (Elliott, 2003, Monsell, 2003 ed Seo et al., 2012) sta completando l'amigdala nel comportamento di gioco avverso alla perdita di pregiudizio. Tuttavia, questa proposta deve essere ulteriormente studiata in futuri studi sul gioco d'azzardo.

È interessante notare che abbiamo riscontrato una tendenza alla minore avversione alla perdita nei giocatori d'azzardo. Secondo le teorie economiche tradizionali, questa tendenza comportamentale verso decisioni meno irrazionali ha l'implicazione contro-intuitiva che i giocatori d'azzardo hanno agito in modo più razionale dei controlli. Tuttavia, un resoconto più evolutivo dell'avversione alla perdita affermerebbe che i pregiudizi decisionali servivano allo scopo di guidare le decisioni istintive, ad esempio quando si cercava il cibo. In effetti, l'avversione alla perdita è stata riportata nei primati inferiori come le scimmie cappuccine (Chen et al. 2006; ma vedi anche Silberberg et al. 2008) indicando che l'avversione alla perdita è una linea guida decisionale profondamente radicata che potrebbe anche essere un pregiudizio innato verso il conservatorismo. Uno studio recente di Giorgetta et al. (2014) Scoprì che i giocatori patologici che si trovavano negli stadi successivi del trattamento clinico erano più avversi alla perdita rispetto ai giocatori che erano nelle prime fasi del trattamento. È interessante notare che hanno scoperto che i giocatori d'azzardo come gruppo (attraverso lo status di trattamento) erano più avversi alla perdita rispetto ai controlli sani. Al contrario, uno studio precedente che esaminava l'avversione alla perdita comportamentale nei giocatori d'azzardo ha rilevato che i giocatori attivi (cioè non in trattamento) erano meno avversi alla perdita rispetto ai controlli sani (Brevers et al. 2012). Ciò solleva la questione se un trattamento efficace possa rendere avversa la perdita patologica dei giocatori. Nel presente studio, i giocatori d'azzardo sono stati reclutati da un centro di trattamento, e la maggior parte aveva partecipato alla terapia cognitiva. Forse, questo è il motivo per cui non abbiamo trovato una significativa differenza comportamentale tra giocatori d'azzardo e controlli sani, ma solo una tendenza in questa direzione.

Infine, abbiamo scoperto che i giocatori con sintomi di gioco più severi, come misurato dal punteggio SOGS, avevano un maggiore coinvolgimento del precuno quando valutavano i rapporti di gioco alti e bassi. Precocezione e corteccia cingolata posteriore si trovano spesso in risposta a compiti autoreferenziali (vedi revisione di Cavanna e Trimble 2006), e un recente studio che studia l'autocontrollo nei giocatori d'azzardo ha mostrato segnali elettrofisiologici aberranti sulla corteccia cingolata posteriore usando MEG (Thomsen et al. 2013). Questi segnali aberranti sono stati collegati al fatto ben noto che i giocatori patologici soffrono di una maggiore impulsività e di un minore autocontrollo. Nel nostro studio, la modulazione dell'attività del precuno in funzione della gravità del gioco d'azzardo potrebbe riflettere meccanismi simili e aberranti di autocontrollo. Tuttavia, queste speculazioni riguardanti il ​​coinvolgimento funzionale del precuneus nel gioco d'azzardo patologico devono essere formalmente affrontate negli studi futuri.

I nostri risultati hanno rivelato un modello alterato di attività a forma di U sia per il nucleo caudato che per la DLPFC quando i giocatori patologici hanno valutato le scommesse monetarie. Sebbene questo pattern di attivazione possa derivare da disfunzioni concomitanti, ma non correlate, di queste regioni cerebrali, potrebbe anche derivare da alterazioni nelle loro connessioni funzionali. Precedenti studi su soggetti sani hanno fornito ampie prove per la connettività tra caudato e PFC, facendo affidamento sia sul funzionale (ad es. Robinson et al. 2012) e strutturale (es Verstynen et al. 2012) connettività cortico-striatale. È quindi possibile che la patologia del gioco d'azzardo rifletta schemi di connettività neurali alterati in questo specifico circuito decisionale cortico-striatale.

Come in molti precedenti studi sul gioco d'azzardo, abbiamo incluso solo soggetti di sesso maschile (ad es van Holst et al., 2012, de Ruiter et al., 2009, Linnet et al., 2011 ed Sescousse et al., 2013). Tuttavia, sebbene gli studi epidemiologici suggeriscano che gli uomini rappresentano la grande maggioranza dei giocatori d'azzardo patologici (Kessler et al. 2008), il gioco d'azzardo patologico colpisce anche le donne. Perché gli studi hanno mostrato differenze tra donne e uomini in termini di preferenze di gioco (ad esempio, forme di gioco più solitarie come slot machine contro forme socialmente coinvolgenti come il poker) e background motivazionali (ad esempio, sfuggire alle emozioni negative rispetto ai comportamenti di ricerca di sensazione ; vedi la recensione di Raylu e Oei 2002), i risultati attuali non possono essere generalizzati alla popolazione femminile. Pertanto, resta da chiarire se i giocatori di sesso femminile mostrerebbero le stesse aberranti firme neurali del processo decisionale come i giocatori maschi in questo studio.

Un punto di miglioramento per gli studi futuri è la quantità di soggetti che giocano d'azzardo inclusi in questo studio (n = 14). Sebbene la dimensione del gruppo fosse paragonabile a precedenti studi fMRI (Crockford et al., 2005, Reuter et al., 2005, Thomsen et al., 2013 ed Balodis et al., 2012) e i pazienti erano ben caratterizzati, sarebbe stato auspicabile studiare un gruppo più ampio. Ulteriori limitazioni includono il metodo di jitter tra eventi di interesse. Poiché è stata data la priorità a una scommessa rapida e senza interruzioni, abbiamo scelto di innervosire gli eventi stessi e di non introdurre un intervallo inter-trial (ITI) nervoso tra di loro, sebbene ci fosse un ITI di 1.2 s tra ciascuna fase decisionale e la presentazione della grandezza la mancanza di jitter qui potrebbe in linea di principio contribuire al fatto che non abbiamo trovato differenze tra i gruppi nella fase di presentazione della grandezza.

In sintesi, mostriamo che una rete cortico-striatale dorsale coinvolta in contingenze di esito di azione esprime un'ipersensibilità ai rapporti di perdita di guadagno estremi nei giocatori d'azzardo. Il profilo di risposta a forma di U in DLPFC e precuneus era correlato rispettivamente al grado individuale di avversione alla perdita durante l'attività di gioco e alla gravità del gioco d'azzardo patologico. Questi risultati stimolano la ricerca futura per estendere l'attenzione del neuroimaging dal sistema di ricompensa principale alle reti cortico-striatali dorsali nel gioco d'azzardo patologico.

Ringraziamenti

Ringraziamo sinceramente tutti i partecipanti per il loro tempo e anche il Centro danese per Ludomani per stabilire contatti con la comunità del gioco d'azzardo. Ringraziamo Sid Kouider per gli utili commenti sul manoscritto e Christian Buhl per l'aiuto nella raccolta dei dati. Questo lavoro è stato sostenuto dal Consiglio danese per la ricerca indipendente nelle scienze sociali attraverso una sovvenzione al dott. Ramsøy ("Progetto decisionale sulla neuroscienza", n. 0601-01361B) e dalla Fondazione Lundbeck attraverso una sovvenzione di eccellenza ("ContAct"; concessione n. R59 A5399) al Dr. Siebner. Il lavoro svolto dal Dr. Gelskov al Laboratoire de Science Cognitives et Psycholinguistique è supportato da sovvenzioni ANR (ANR-10-LabX-0087 ed ANR-10-IDEX-0001-02). Lo scanner MR è stato donato dalla Simon Spies Foundation.

Appendice A. Dati supplementari

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• Nat. Rev. Neurosci., 7 (2006), pp 464-476
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Autore corrispondente presso: Brain and Consciousness group (EHESS / CNRS / ENS), Ecole Normale Supérieure, PSL Research University, 29 rue d'Ulm, 75005 Parigi, Francia.

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