Correlati neurali alterati dell'elaborazione di ricompensa e perdita durante l'fMRI simulatore di slot machine nel gioco patologico e nella dipendenza da cocaina (2014)

Dipendenza da alcol della droga. Manoscritto d'autore; disponibile in PMC 2015 Dec 1.

Dipendenza da alcol della droga. 2014 Dec 1; 145: 77-86.

Pubblicato online 2014 Nov 4. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2014.09.013

PMCID: PMC4266109

NIHMSID: NIHMS640482

Patrick D. Worhunsky,^a,^b Robert T. Malison,^a Robert D. Rogers,^b,^c,¹ ed Marc N. Potenza^a,^d,^e,^1,^*

Astratto

sfondo

Gli individui con disturbi del gioco d'azzardo o di uso di sostanze mostrano alterazioni funzionali simili nei circuiti di ricompensa che suggeriscono una vulnerabilità soggiacente soggiacente nei disturbi da dipendenza. Ulteriori ricerche sulle alterazioni comuni e uniche nell'elaborazione della ricompensa in dipendenze legate alla sostanza e non correlate alla sostanza possono identificare fattori neurali che potrebbero essere presi di mira nello sviluppo di trattamenti per questi disturbi.

Metodi

Per indagare sull'elaborazione contestuale del premio nel gioco d'azzardo patologico, un compito fMRI con slot machine è stato eseguito da tre gruppi (con gioco patologico, dipendenza da cocaina e nessuno dei due), N = 24 ciascuno) per determinare la misura in cui due gruppi con dipendenze (non- correlati alla sostanza e alla sostanza) hanno mostrato somiglianze e differenze l'una rispetto all'altra e un gruppo non dipendente durante i periodi anticipatori e dopo la consegna dei risultati vincenti, perdenti e "quasi-miss".

Risultati

Gli individui con gioco patologico o dipendenza da cocaina rispetto a quelli con nessuno dei due hanno mostrato un'eccessiva attività anticipatoria nelle regioni mesolimbiche e ventrocorticali, con partecipanti patologici che mostrano una maggiore anticipazione positiva della ricompensa e partecipanti alla cocaina che mostrano un'anticipazione più negativa. Né il campione clinico ha presentato risposte mediali frontali o striatali che sono state osservate a seguito di esiti near-miss in partecipanti di confronto sani.

Conclusioni

Le alterazioni nell'elaborazione anticipatoria possono essere sensibili alla valenza dei premi e al contenuto-disturbo-specifico. Le scoperte comuni e uniche nel gioco d'azzardo patologico e nella dipendenza da cocaina rispetto alla ricompensa anticipata e all'elaborazione della perdita quasi mancata suggeriscono elementi condivisi e unici che potrebbero essere presi di mira attraverso interventi comportamentali o farmacologici nel trattamento delle dipendenze.

parole chiave: dipendenza, fMRI, gioco d'azzardo patologico, dipendenza da cocaina, quasi-miss

PREMESSA

Gli individui con disturbi del gioco d'azzardo e dell'uso di sostanze (SUD) presentano somiglianze neurobiologiche, in particolare nei circuiti di rinforzo / ricompensa / motivazione (Leeman e Potenza, 2012; Potenza, 2008). In particolare, la funzione striatale e ventrocorticale ventrale aberrante appare comune tra i disturbi ed è coerente con i modelli di dipendenza che includono comportamenti correlati alla sostanza e non correlati alla sostanza (Potenza, 2013). Tuttavia, è stata discussa la misura in cui è stata osservata un'attivazione aumentata o attenuata dei circuiti di ricompensa nel gioco d'azzardo patologico (PG, disturbo del gioco d'azzardo in DSM-5) e SUD, con dati che suggeriscono tale contesto (ad esempio gioco d'azzardo per PG o sostanze per SUD) può determinare se è stata osservata un'attivazione aumentata o attenuata (Leyton e Vezina, 2013; Limbrick-Oldfield et al., 2013; van Holst et al., 2012b). La continua ricerca di alterazioni condivise e uniche nei processi di rinforzo in PG e SUD che considerano tali contesti può aiutare a identificare i fattori neurali che potrebbero essere mirati nello sviluppo di un trattamento per questi disturbi (Insel et al., 2010; Potenza, in stampa; Potenza et al., 2011).

Le macchine da gioco elettroniche (EGM), conosciute come slot machine, sono una forma prevalente di gioco d'azzardo che alcuni hanno sostenuto è la forma più avvincente di gioco d'azzardo (Schüll, 2012), anche se questo è stato discusso (Dowling et al., 2005). Le caratteristiche specifiche degli EGM sono state citate come potenzialmente coinvolgenti in quanto possono influenzare o interagire con le cognizioni legate al gioco d'azzardo e contribuire all'apprendimento rinforzato e al gioco persistente (Potenza, in stampa; Schüll, 2012). Una di queste è il fenomeno "near-miss", un'esperienza legata al gioco d'azzardo che si incontra tipicamente durante il gioco d'azzardo EGM. Definiti come risultati perdenti percepiti come "vicini" al successo (Reid, 1986), i risultati quasi mancati si verificano quando tutti tranne uno dei rulli mostrano simboli corrispondenti (ad esempio, AAB). Sebbene il valore monetario degli esiti near-miss sia equivalente ad altre perdite, gli esiti near-miss sono associati ad un aumento dell'eccitazione fisiologica (Clark et al., 2012; Dixon et al., 2011), e in situazioni di laboratorio, può allungare la durata delle sessioni di gioco in giocatori occasionali e regolari (Côté et al., 2003; Dixon e Schreiber, 2004; Kassinove e Schare, 2001; MacLin et al., 2007). I modelli di come i risultati near-miss possono incoraggiare il gioco d'azzardo continuo suggeriscono che questi eventi possono promuovere credenze errate relative al gioco d'azzardo relative all'abilità e alle illusioni di controllo (Billieux et al., 2012; Clark et al., 2012) e attivare meccanismi appetitivi attraverso l'attività di ricompensa / rinforzo (Chase e Clark, 2010; Dixon et al., 2013).

La ricerca precedente in cui i giocatori occasionali ea rischio partecipavano al gioco d'azzardo simulato con slot machine ha scoperto che l'erogazione di risultati quasi-mancati relativi a perdite complete (es. Risultati di slot machine in cui nessun simbolo corrisponde) è associata ad un aumento dell'attività all'interno circuiti di ricompensa / rinforzo inclusi lo striato ventrale, l'insula e il mesencefalo (Chase e Clark, 2010; Clark et al., 2009). Allo stesso modo, gli individui con problemi di gioco hanno mostrato una maggiore attività nelle regioni legate alla ricompensa in seguito alla consegna di un quasi-miss (Habib e Dixon, 2010), suggerendo risultati di quasi-perdere potrebbe promuovere il gioco d'azzardo continuato attraverso il rinforzo positivo (nonostante le perdite monetarie). Tuttavia, in individui con PG o SUD, i gruppi che sono stati trovati mostrano modelli alterati di attivazioni neurali durante l'elaborazione di una ricompensa / perdita monetaria (Balodis et al., 2012; Goldstein et al., 2007; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Reuter et al., 2005; Wrase et al., 2007), non è chiaro se la funzione neurale alla base dell'elaborazione di eventi near-miss sia simile o diversa tra i gruppi con dipendenze da non sostanza e sostanza.

Precedenti indagini sulla risonanza magnetica di esperienze near-miss si sono concentrate sulle differenze tra i segnali neurali evocati da risultati vincenti, perdenti e quasi mancati (Chase e Clark, 2010; Clark et al., 2009; Habib e Dixon, 2010). Tuttavia, le risposte neurali correlate al rinforzo si sviluppano attraverso l'apprendimento condizionato di stimoli predittivi e questa associazione si esprime durante stati anticipatori (Fiorillo et al., 2008; Montague et al., 1996; Roesch et al., 2010; Schultz et al., 1997). PG e SUD sono associati a differenze nell'elaborazione anticipata della ricompensa (Balodis et al., 2012; Choi et al., 2012; Jia et al., 2011; van Holst et al., 2012a; Wrase et al., 2007) e quindi garantire indagini.

Nell'esperimento in corso, l'fMRI è stato utilizzato per studiare l'attività neurale associata a esiti di ricompensa e quasi-miss, mentre individui con PG, dipendenza da cocaina (CD, disturbo da uso di cocaina nel DSM-5) e nessuno dei due ha simulato un 'tre- compito fMRI slot machine. Abbiamo esaminato le differenze tra i gruppi nell'attività del cervello intero associata a due tipi di esiti near-miss (quasi-sequenziali e sequenziali quasi-miss, vedi Sezione 2.2.) Rispetto ad altri eventi perdenti. Abbiamo avuto ipotesi in competizione. Coerente con i modelli di ipersensibilità al cue e alla ricompensa correlati al gioco d'azzardo in PG (Leyton e Vezina, 2013; Limbrick-Oldfield et al., 2013; van Holst et al., 2012b), abbiamo ipotizzato che individui con PG mostrassero un aumento di anticipazione della ricompensa e attività quasi mancate nei circuiti striatale e ventrocorticale rispetto ai partecipanti al CD e al confronto sano (HC). In alternativa, se i processi di ricompensa / rinforzo / motivazione fossero condivisi tra PG e CD, abbiamo avuto un'ipotesi concorrente che entrambi i gruppi avrebbero dimostrato un aumento dell'attesa ricompensa e dell'attività quasi mancata nei circuiti striatale e ventrocorticale rispetto ai partecipanti HC.

2. MATERIALI E METODI

2.1. I partecipanti

I partecipanti hanno incluso soggetti 24 con PG, 24 con CD e 24 HC (Tabella 1) reclutato dalla comunità locale (New Haven, CT). Tutti i partecipanti sono stati valutati per le diagnosi DSM-IV utilizzando interviste cliniche semi-strutturate (SCID;Primo et al., 2002)). I criteri di esclusione includevano la presenza o la storia di un disturbo psicotico o di una malattia medica generale che interferirebbe con la capacità di partecipare ai protocolli di screening, valutazione o fMRI. Lo screening tossicologico delle urine per sostanze illecite è stato eseguito al momento della scansione. Tutte le procedure di studio sono state approvate dal comitato per le indagini sull'uomo di Yale. I partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto.

Caratteristiche del partecipante e prestazioni comportamentali

2.2. Compito simulatore di slot machine

I partecipanti hanno eseguito un'attività simulata con slot machine a tre rulli progettata per fMRI (Figure 1 ). In ogni gioco, i partecipanti hanno premuto un pulsante dopo il quale tutti e tre i "rulli" hanno iniziato a cambiare casualmente attraverso sei diversi simboli di frutta ogni 200ms per simulare i rulli di slot machine. Per massimizzare l'aspettativa e l'impatto dei near-miss e degli altri risultati, i rulli si sono fermati in ordine sequenziale da sinistra a destra (Strickland e Grote, 1967). La colinearità degli eventi è stata ridotta al minimo utilizzando durate di spin bobina e intervalli inter-trial che sono stati presentati in modo pseudo-casuale tra 2 e 10s, con una media di 6s, per una lunghezza di gioco singola media totale di 18s.

Progettazione di attività slot machine simulate e tipi di esito di esempio.

I risultati sono stati presentati in uno dei quattro ordini pseudocasuali predeterminati (bilanciati tra gruppi), erogando approssimativamente 17% (in base a un rapporto variabile di 1: 6) vincente (ad es. AAA), sequenziale quasi-miss (es. AAB) e non- esiti sequenziali (es. ABA, ABB). I risultati a perdita totale (ad es. ABC) sono stati forniti sul restante 50% (rapporto variabile di 1: 2). L'attività slot-machine è stata eseguita nello scanner in due acquisizioni consecutive di riproduzioni 30 ciascuna. Ai partecipanti è stata data una dotazione di $ 5 per iniziare ogni sessione, pagato $ 0.10 per scommessa per opportunità di vincere $ 1, $ 2 o $ 3, e sono state pagate le loro vincite totali per entrambe le sessioni (comprese tra $ 23- $ 25) oltre a un compenso fisso per la partecipazione.

L'attività di slot-machine ha consentito di misurare il tempo di reazione in modo comportamentale per iniziare il successivo gioco d'azzardo a seguito di esiti diversi, misurati dall'esordio del prompt per iniziare alla risposta successiva. I tempi di inizio periferici sono stati identificati dal tipo di esito utilizzando i criteri del punteggio z variabile come precedentemente descritto (Dixon et al., 2013), rimuovendo 3.4% dei dati totali prima di calcolare le medie dei partecipanti. Gli ANOVA standard a misure ripetute sono stati utilizzati per esaminare le differenze nei tempi di inizio e corretti per le violazioni di sfericità usando le stime di Greenhouse-Geisser.

2.3. acquisizione fMRI, elaborazione delle immagini e statistiche

A causa di un aggiornamento delle apparecchiature, l'acquisizione delle immagini è stata eseguita su due sistemi Siemens Trio 3T (Siemens AG, Erlangen, Germania), con circa la metà di ciascun gruppo di partecipanti scansionato su ciascun magnete. Sono state impiegate procedure e sequenze di acquisizione identiche su entrambi i magneti. Le immagini funzionali sono state raccolte utilizzando una sequenza di impulsi echo-planari con gradiente di immagine (tempo di ripetizione / tempo di eco: 1500 / 27ms, angolo di ribaltamento 60 °, campo visivo: 22 × 22cm, 64 × 64 matrice, 3.4 × 3.4mm risoluzione nel piano , Spessore della fetta effettiva 5mm, fette 25). Ogni esecuzione funzionale includeva un periodo di riposo iniziale di 9 che è stato rimosso prima dell'elaborazione dell'immagine.

L'elaborazione spaziale è stata eseguita utilizzando SPM8 (Wellcome Functional Imaging Laboratory, Londra, Regno Unito). Le corse funzionali sono state riallineate individualmente ed esaminate per il movimento della testa in eccesso rispetto a un voxel di acquisizione. I volumi di immagini per ogni sessione sono stati utilizzati per costruire un volume di immagine funzionale medio, che è stato poi utilizzato per la normalizzazione spaziale nello spazio standardizzato del Neurological Institute (MNI) di Montreal. I parametri di normalizzazione per ciascun partecipante sono stati applicati ai corrispondenti volumi di immagini funzionali utilizzando una trasformazione spaziale automatizzata con conseguente dimensione isometrica del voxel di 3 × 3 × 3mm. Le immagini normalizzate sono state quindi livellate con un filtro gaussiano 6mm a larghezza intera e metà massima. Di un totale di partecipanti 84 che completano la scansione di task machine, i partecipanti 12 sono stati esclusi per eccesso di movimento.

L'analisi funzionale dei dati è stata condotta utilizzando la modellazione lineare generale. I modelli di primo livello (partecipante) includevano i regressori legati all'attività 13. Questi includevano i regressori relativi agli eventi (es. Duration = 0s) per i prompt per avviare giochi, risposte, arresti di prima bobina, arresti di seconda mano con simboli corrispondenti o non abbinati, e le quattro modalità di risultato (descritte sopra) consegnate al terzo- fermare la bobina. Inoltre, sono stati inclusi anche i regressori per gli intervalli tra i fermi bobina (ovvero, le durate di 2-10s prima e dopo il primo arresto della bobina, e dopo l'arresto della seconda bobina mentre la bobina finale ruotava con simboli corrispondenti o non corrispondenti visualizzati sui primi due rulli). Il valore di ricompensa potenziale è stato incluso anche come regressore parametrico per gli eventi di bobina e di spaziatura applicabili. Infine, i sei parametri di riallineamento risultanti dall'elaborazione delle immagini sono stati inclusi nel modello. Le immagini a contrasto tra gli eventi di interesse sono state calcolate per ciascun partecipante e inserite in modelli di effetti casuali di secondo livello per indagare le differenze tra i gruppi.

Le analisi di secondo livello sono state eseguite per ciascun contrasto di interesse usando i disegni fattoriali 3-way (gruppo), che includevano le covariate da controllare per potenziali influenze delle caratteristiche magnetiche e demografiche di genere, età e QI (Shipley Institute of Living Scale, SILS; Zachary e Shipley, 1986). L'attività media relativa agli eventi delle attività di tutti i partecipanti è stata esaminata utilizzando una soglia di correzione FWE (family-wise error) a livello di cluster (Ward, 2011) di P_FWE<0.05 (estensione del cluster maggiore di 125 voxel contigui) applicato alla soglia a livello di voxel di P<0.01. Nell'esame degli effetti principali del gruppo, pochi cluster sono sopravvissuti alla correzione a questa soglia a livello di voxel, e quindi a una simile soglia a livello di cluster di P_FWE<0.05 (estensione del cluster maggiore di 189 voxel contigui) è stato applicato ai risultati dell'intero cervello delle differenze di gruppo a livello di voxel ridotto P<0.02. Inoltre, una soglia non corretta a livello di cluster di P<0.05 (estensione del cluster maggiore di 44 voxel contigui) è stato applicato allo stesso livello di voxel P<0.02 risultati per esplorare differenze di gruppo meno volumetricamente robuste nell'attività regionale.

Le risposte BOLD medio nei cluster identificati sono state estratte per ciascun partecipante per studiare le differenze di gruppo a coppie e l'attività all'interno del gruppo. Anche i segnali medi estratti per ciascun cluster sono stati riesaminati per differenze di gruppo utilizzando analisi univariate con covariate aggiuntive per alcol (test di identificazione del disordine per uso alcolico, AUDIT; Bush et al., 1998) e uso del tabacco (test Fagerstrom sulla dipendenza da nicotina, FTND; Heatherton et al., 1991), così come dopo aver escluso le quattro persone con CD che hanno riportato una precedente storia di PG. Tutte le differenze significative di gruppo sono sopravvissute a questi test aggiuntivi a P<0.05. Le analisi di regressione lineare sono state impiegate per esplorare le relazioni tra risposte BOLD e misure cliniche di impulsività (Barratt Impulsivity Scale, BIS; (Patton et al., 1995)), depressione (Beck Depression Inventory, BDI; Beck et al., 1996); severità del gioco d'azzardo (South Oaks Gambling Screen, SOGS; Lesieur e Blume, 1987), cognizioni relative al gioco d'azzardo (Scala delle cognizioni legate al gioco d'azzardo, GRCS; Raylu e Oei, 2004) e la cronicità della malattia; tuttavia, nessuna associazione è sopravvissuta alle correzioni a più confronti.

3. RISULTATI

3.1. Caratteristiche del partecipante e prestazioni comportamentali

Le caratteristiche del partecipante sono riassunte in Tabella 1. In breve, i partecipanti a PG e HC non differivano per età o IQ stimato (t_1,46è <1.6, Pè> 0.10). I partecipanti CD erano più vecchi dei partecipanti HC (t_1,46= 3.80, P<0.001) e di un QI medio stimato inferiore rispetto a entrambi i PG (t_1,46= 2.37, P= 0.022) e HC (t_1,46= 4.24, P<0.001) gruppi.

I partecipanti al PG hanno riportato una maggiore gravità del problema di gioco durante la vita rispetto al CD (t_1,46= 8.24, P<0.001) e HC (t_1,46= 16.40, P<0.001) partecipanti (Tabella 1). I partecipanti al PG hanno indicato una serie di attività regolari di gioco (es. Lotterie, giochi da casinò, scommesse sportive), con impegno regolare in una media di diverse attività di gioco d'azzardo 2.7 (SD = 1.9) (Tabella supplementare S1^¹). Quattro partecipanti alla PG hanno segnalato il problema del gioco d'azzardo con slot machine, con tre di questi individui che hanno segnalato la partecipazione a più attività di gioco d'azzardo. I partecipanti al CD hanno riportato una maggiore gravità del problema del gioco a vita rispetto ai partecipanti HC (t_1,46= 2.69, P= 0.01). Quattro partecipanti al CD hanno riportato una cronologia a vita (non corrente) di probabile PG (SOGS = 5 o superiore). I punteggi di gravità del gioco d'azzardo dei partecipanti HC (SOGS che vanno da 0 a 1) indicano una gravità del gioco d'azzardo minima e sono coerenti con i punteggi nella popolazione generale (Stinchfield, 2002). I partecipanti a PG e CD non differivano in termini di durata del disturbo, consumo di tabacco, uso di alcol (t_1,46è <1.7, P's> 0.1) o le frequenze di depressione maggiore nel corso della vita (Tabella 1).

I tempi medi per avviare la slot-machine non differivano tra i gruppi (Tabella 1). Tra i partecipanti, i tempi di iniziazione differivano dal risultato precedente (F_1.7,120.0= 18.27, P<0.001; Figura supplementare S1^²), con i tempi di inizio che seguono i risultati vincenti maggiore di quelli che seguono tutti gli altri risultati (F_1,69è> 17.0, P<0.001). Questo effetto di pausa post-rinforzo è stato precedentemente osservato durante il gioco d'azzardo alle slot machine (Dixon et al., 2013; Tabella 1). I tempi di iniziazione successivi a quelli non sequenziali erano più veloci dei risultati a perdita totale tra i partecipanti (F_1,69= 4.17, P= 0.04). I tempi di avvio successivi a quelli sequenziali non erano diversi da quelli non sequenziali o da perdite complete tra i partecipanti (F_1,69è <0.7, Pè> 0.4). Non c'erano differenze di gruppo nei tempi di inizio estesi o ridotti (F_2,69'S = 0.5, Pè> 0.6).

3.2. Ricompensa ricevuta

Sebbene le ipotesi primarie riguardassero l'elaborazione anticipata e near-miss, abbiamo esaminato l'attività associata ai risultati vincenti per verificare la validità del compito nell'evocare le risposte attese legate alla ricompensa, ed esplorato le differenze di gruppo per identificare l'attività regionale alterata associata all'elaborazione dei premi. L'elaborazione della ricevuta di ricompensa è stata esaminata in seguito alla consegna dei risultati vincenti relativi all'attività cerebrale non modificata (ad esempio, AAA rispetto alla linea di base implicita). Tutti i gruppi hanno esibito le attivazioni regionali in regioni ben consolidate di elaborazione delle ricevute di ricompensa (Liu et al., 2011) inclusi lo striato ventrale, il mesencefalo, l'amigdala, l'insula e la corteccia prefrontale, cingolata e parietale ventromediale (Figure 2 ; Tabella 2). Non vi è stato alcun effetto principale del gruppo nei segnali BOLD regionali in risposta ai risultati vincenti, sia a livello di soglie di cluster corretti o non corretti per tutto il cervello.

Elaborazione ricevuta premio. Tutto cervello, cluster corretto (P_FWE<0.05) risposte ai risultati vincenti delle slot machine (ad esempio, AAA) tra i partecipanti

Attività cerebrale regionale media associata a eventi di attività di slot machine.

3.3. Ricompensa-anticipazione

Le differenze di gruppo nell'anticipazione della ricompensa sono state esaminate confrontando l'attività durante il periodo della rotazione della terza bobina, mentre i simboli corrispondenti o non corrispondenti sono stati visualizzati sui primi due rulli (ad esempio, AA? Vs AB?). Cioè, l'attività associata all'anticipazione dei potenziali esiti gratificanti è stata confrontata con l'attività associata all'anticipazione di determinati esiti perdenti. In tutti i gruppi, l'anticipazione del possibile premio è stata associata ad una maggiore attività nello striato, nell'insula, nel mesencefalo, nel cingolato anteriore, nella corteccia frontale media e superiore e nella corteccia parietale inferiore (Figura 3a; Tabella 2). C'è stato un effetto principale del gruppo in diverse regioni (Figura 3b; Tabella 3), in particolare lo striato ventrale destro, il mesencefalo e l'insula destra. Ulteriori indagini sui singoli periodi anticipatori hanno rivelato un'interazione di gruppo per attualità in queste regioni, incluso lo striato ventrale (F_2,64= 9.62, P<0.001), con PG relativo ai partecipanti HC che mostrano una maggiore anticipazione della ricompensa potenziale e CD rispetto ai partecipanti PG e HC che mostrano una ridotta anticipazione della perdita certa (Figura 3c). Modelli simili di aumento dell'anticipazione della ricompensa possibile nella PG e diminuzione dell'anticipazione della perdita in CD erano presenti nel mesencefalo, nelle regioni insulari e corticali.

Elaborazione anticipata Risposta cerebrale preventiva media in tutti i partecipanti (a) corretta per cluster (P_FWE<0.05) durante la visione dei rulli finali mentre i primi due mostrano i simboli corrispondenti (ad es. AA ?; che indica ...

Differenze regionali di gruppo nell'attività cerebrale associate agli eventi di slot machine

3.4. Elaborazione di perdite near-miss

Le differenze di gruppo nell'elaborazione near-miss sono state esaminate utilizzando due contrasti. In primo luogo, è stato eseguito un confronto tra la mancanza non sequenziale e gli esiti a perdita totale (ad es. ABA / ABB vs ABC) per esaminare le differenze di attività a seguito dell'esito dei risultati nei giochi già persi durante il secondo reel-stop. Controllando le eventuali differenze nelle aspettative di scommessa (cioè, entrambi i risultati forniscono certe perdite), questo contrasto isola l'attività cerebrale associata a mancate sequenze che vengono codificate come "più vicine" a un risultato vincente. In tutti i partecipanti l'esito della mancata sequenza non sequenziale è stato associato ad aumentate risposte nelle regioni occipitali e nella corteccia cingolata posteriore e nelle regioni parietali inferiori e superiori (Figura 4a; Tabella 2). C'era un effetto principale del gruppo nell'attività non correlata alla mancanza di sequenze nella corteccia frontale dorsomediale e ventromediale a soglie non corrette (Figura 4b; Tabella 3). La ricerca degli esiti perdenti ha rivelato un'interazione di gruppo per attualità in queste regioni, inclusa la corteccia prefrontale ventromediale (F_2,64= 8.72, P<0.001). HC rispetto ai partecipanti PG hanno mostrato maggiori risposte negative a seguito di errori non sequenziali, mentre CD rispetto ai partecipanti HC ha mostrato maggiori risposte negative a seguito di esiti di perdita totale (Figura 4c). In particolare, gli individui con PG non hanno mostrato risposte differenziali a mancate sequenze rispetto alle perdite totali nelle regioni frontali mediali.

Elaborazione near-miss non sequenziale. Risposta media dell'intero cervello in risposta a mancanze non sequenziali (ad es. ABB / ABA) rispetto a esiti a perdita totale (ad es., ABC) tra tutti i partecipanti (a) a correzione cluster (P_FWE<0.05) soglia. Gruppo ...

In secondo luogo, le differenze nell'elaborazione near-miss sono state esaminate confrontando l'attività in seguito a mancate sequenze di attività a seguito di arresti di seconda bobina senza corrispondenza (cioè AAB vs AB). Questo contrasto controlla la notifica di una perdita e quindi isola l'attività associata al fatto che la perdita sulla terza ruota sia codificata come "più vicina" a un risultato vincente rispetto a una perdita consegnata sulla seconda bobina. Tra i partecipanti, i risultati sequenziali di mancata efficacia erano associati ad una maggiore attività nelle regioni occipitali che si estendevano nel cingolo posteriore (Figura 5a; Tabella 2). Un effetto principale del gruppo è stato identificato in diverse regioni a soglie non corrette del cervello intero, inclusi lo striato ventrale destro, l'insula destra, il giro frontale inferiore destro e le regioni parietali destre (Figura 5b; Tabella 3). L'HC rispetto ai partecipanti a PG e CD mostrava una maggiore attività in risposta agli esiti sequenziali di missioni tra i cluster identificati incluso lo striato ventrale (Figura 5c). Gli individui con PG e CD non hanno mostrato segnali differenziali a seguito di esiti in caso di mancata sequenza rispetto agli arresti corrispondenti a seconda bobina.

Elaborazione sequenziale near-miss. Risposta media dell'intero cervello in risposta a mancanze sequenziali (ad es. AAB) rispetto alla seconda bobina non corrispondente (ad es. AB), perdita di eventi tra tutti i partecipanti (a) a correzione di cluster (P_FWE<0.05) soglia. Gruppo ...

4. DISCUSSIONE

Il presente studio ha studiato alterazioni condivise e uniche nell'elaborazione di ricompense / perdite in PG e CD esaminando l'attività cerebrale regionale durante l'anticipazione della ricompensa e seguendo i risultati quasi mancati durante l'esecuzione di un'attività simulata di slot-machine. Gli individui con PG rispetto ai partecipanti a CD e HC hanno esibito un'attività intensificata durante l'anticipazione della potenziale ricompensa in regioni tra cui lo striato ventrale, l'insula e la corteccia prefrontale mediale, coerenti con i modelli in cui i contesti di gioco provocano l'attivazione potenziata di PG del circuito di ricompensa (Leyton e Vezina, 2013; Limbrick-Oldfield et al., 2013; van Holst et al., 2012b). Gli individui con CD relativi ai partecipanti a PG e HC hanno mostrato una maggiore disattivazione durante l'anticipazione della perdita certa nelle regioni legate alla ricompensa. Differenze di gruppo nelle risposte near-miss sono state osservate in regioni striatali e ventrocorticali, con gruppi PG e CD che mostrano un'asfiammazione simile dello striato ventrale agli esiti mancati sequenziali rispetto ai partecipanti HC. I risultati delle comuni differenze nell'elaborazione degli eventi correlati alla perdita in PG e CD suggeriscono che la funzione dei circuiti cerebrali (incluso lo striato ventrale) alla base di specifici aspetti dell'elaborazione di ricompensa / perdita può essere condivisa tra dipendenze di sostanze e non. La misura in cui tali fattori possono essere correlati alla vulnerabilità, alla progressione e al recupero dalla dipendenza richiede ulteriori indagini.

4.1. Riconoscimento anticipato e elaborazione delle perdite

I risultati più solidi nel presente studio sono stati osservati prima della consegna degli esiti delle slot machine, con i partecipanti PG e CD che mostravano alterazioni nei segnali anticipatori, in particolare nello striato ventrale, nell'insula, nella corteccia frontale mediale e inferiore rispetto ai partecipanti HC . Entrambi i campioni clinici hanno mostrato schemi di attività nei circuiti di rinforzo che erano maggiori in previsione di una possibile ricompensa rispetto a una certa perdita. Tuttavia, coerente con ipotesi e ricerche precedenti (van Holst et al., 2012a), gli individui con PG hanno mostrato una maggiore attività striatale durante l'anticipazione di un possibile risultato vincente. In confronto, le persone con CD hanno mostrato una maggiore disattivazione striatale durante l'anticipazione di alcuni risultati in perdita. Questi risultati suggeriscono che mentre sia le dipendenze correlate alla sostanza che quelle non correlate alla sostanza sono caratterizzate da una disregolazione nei meccanismi di elaborazione della ricompensa anticipatoria, esistono aspetti specifici del disturbo relativi alla valenza (ricompense contro perdite) in un contesto correlato al gioco d'azzardo.

L'elaborazione anticipata, disordinata, sia nelle dipendenze di sostanze che in quelle non di sostanza può riguardare obiettivi clinici importanti (ad es. Voglie, stimoli o pulsioni pro-motivazionali). In PG, i meccanismi pro-motivazionali possono comportare una specifica ipersensibilità alla prospettiva di ricompense legate al gioco d'azzardo, più che a premi monetari guadagnati al di fuori del contesto del gioco d'azzardo (Balodis et al., 2012). La misura in cui tali alterazioni potrebbero contribuire a comportamenti dannosi del gioco d'azzardo, incluse sessioni di gioco prolungato e di insuccesso, merita un esame diretto.

Questa maggiore risposta anticipata a possibili ricompense legate al gioco d'azzardo (vale a dire, ricompense monetarie rischiose e incerte) non sembra generalizzare su CD. Piuttosto, i partecipanti al CD hanno mostrato una risposta anticipatoria ipersensibile a imminenti esiti di perdita certa. Precedenti attività di anticipazione delle perdite nei circuiti di ricompensa degli utenti di cocaina sono state precedentemente segnalate al di fuori del contesto del gioco d'azzardo (Patel et al., 2013). Dal punto di vista dei meccanismi pro-motivazionali, questi risultati suggeriscono che i processi anticipatori rispetto ai rinforzi secondari negli individui che usano sostanze possono essere influenzati in modo più robusto dall'assenza di potenziali ricompense monetarie (e di conseguenza dall'assenza di compensi primari legati alla droga) rispetto l'aspettativa di guadagni monetari. I risultati suggeriscono anche un possibile meccanismo mediante il quale le persone con CD potrebbero sviluppare problemi con il gioco d'azzardo (Hall et al., 2000).

4.2. Elaborazione di risultati quasi mancati e perdite

Abbiamo studiato l'attività cerebrale associata all'elaborazione near-miss isolando due componenti strutturali di "near-ness": la disposizione dei simboli slot machine di determinate perdite (ad esempio, ABB / ABA vs ABC) e la notifica temporale della perdita (ad es. , AAB vs AB). Coerente con la ricerca precedente (Chase e Clark, 2010; Clark et al., 2009), I partecipanti di HC hanno esibito una maggiore attività nelle regioni striatale e insulare in seguito alla consegna di esiti near-miss; tuttavia, questo è stato osservato solo in seguito a esiti sequenziali di quasi assenza. Ciò suggerisce che il valore di rinforzo positivo degli esiti near-miss nelle popolazioni non tossicodipendenti è limitato alla consegna temporale della quasi-miss, piuttosto che alla sola disposizione dei simboli. Contrariamente alle ipotesi, questa risposta ai risultati quasi mancati, sequenziali o non sequenziali, non è stata esagerata nei partecipanti a PG e non è stata osservata nei partecipanti CD.

L'elaborazione della perdita durante attività legate al gioco d'azzardo può essere di particolare rilevanza per la PG poiché il disturbo è contrassegnato dal gioco persistente nonostante le conseguenze negative di perdite frequenti e sostanziali. I partecipanti al PG rispetto ai partecipanti al CD o all'HC hanno mostrato generalmente una perdita di risposta nell'analisi del cervello intero, suggerendo che i risultati di quasi-miss e di perdita potrebbero essere meno rilevanti nel PG. Il nostro campione clinicamente definito di individui PG rappresenta una popolazione con vaste storie di gioco e quindi potenzialmente maggiore esperienza con risultati quasi azzardati e perdenti relativi al gioco d'azzardo. Sebbene la cronicità della PG non sia stata associata alla risposta neurale nello studio corrente, è possibile che l'esposizione ripetuta a quasi-miss e risultati di perdita influenzino / blunt le risposte nel tempo. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio l'espressione dell'elaborazione della perdita smussata in PG e in che modo questi segnali possono essere associati a una maggiore esperienza di gioco, compromissione del processo decisionale, cognizioni legate al gioco d'azzardo e comportamenti di inseguimento delle perdite.

Simile all'attività osservata durante i periodi anticipatori, il CD relativo ai partecipanti HC ha mostrato una risposta negativa esagerata nei circuiti di ricompensa / rinforzo in seguito alla consegna di alcuni esiti a perdita totale. La ricerca precedente dimostra che l'elaborazione neurale delle perdite monetarie più che dei premi differenzia la corrente dagli ex consumatori di cocaina (Balodis e Potenza, in stampa; Patel et al., 2013). Tra i gruppi di partecipanti, l'elaborazione di determinate perdite non è stata associata al QI stimato o ai sintomi depressivi nelle regioni identificate, suggerendo che le differenze di gruppo in seguito al rilascio di alcuni esiti di perdita potrebbero non essere significativamente correlate a stati cognitivi o stati d'animo. Rapporti soggettivi di delusione e frustrazione in risposta ai risultati non sono stati raccolti, e le persone con CD possono trovare risultati di perdita totale meno piacevoli rispetto ai soggetti con partecipanti PG e HC. Simile ai partecipanti di PG, il CD relativo ai partecipanti di HC non ha mostrato risposte esagerate a seguito di esiti near-miss nell'attuale analisi dell'intero cervello. Questa somiglianza tra partecipanti PG e CD suggerisce un meccanismo neurale condiviso nell'elaborazione di perdite che potrebbero essere insensibili agli effetti near-miss e garantisce ulteriori indagini.

4.3. Punti di forza e limitazioni

Laddove precedenti indagini sull'elaborazione della perdita della ricompensa e della mancata corrispondenza in individui con comportamenti problematici di gioco d'azzardo hanno utilizzato un disegno correlazionale in individui che hanno riportato una serie di problemi di gioco d'azzardo (SOGS 1 a 19) (Chase e Clark, 2010) e una soglia liberale per definire campioni di gioco d'azzardo problematico (SOGS> 2) (Habib e Dixon, 2010), lo studio attuale ha esaminato campioni clinicamente definiti di PG e di individui CD secondo i criteri diagnostici del DSM-IV. Abbiamo inoltre isolato due caratteristiche strutturali degli esiti near-miss (sequenziale e non sequenziale) e abbiamo dimostrato che le risposte neurali di rinforzo positivo precedentemente osservate in campioni non dipendenti sono replicate solo dopo il rilascio di sequenziali esiti near-miss.

Sebbene la dimensione del campione di individui 72 sia significativamente maggiore rispetto ad altri campioni studiati per l'elaborazione near-miss, esistono campioni più piccoli all'interno di ogni gruppo diagnostico (ancora considerevole ad n = 24 per gruppo), con una limitazione che i dati sono stati raccolti su due magneti. Coerentemente con la precedente ricerca fMRI su più siti, la varianza attribuita agli effetti inter-magnetici era piccola rispetto alla varianza associata a differenze tra soggetti (Brown et al., 2011; Gountouna et al., 2010). Ad esempio, per quanto riguarda le attivazioni in seguito alla consegna dei risultati vincenti in Figure 2 , la varianza tra soggetto ha rappresentato il 31.4% della varianza totale mentre la varianza all'interno del soggetto (cioè tra le fasi) ha rappresentato 3.1%, e le differenze tra i magneti hanno rappresentato 2.2% della varianza totale del segnale, con 63.4% della varianza non spiegata. Queste stime della varianza sono paragonabili alla ricerca precedente e suggeriscono che eventuali differenze tra i magneti non hanno contribuito in modo significativo ai risultati riportati.

I partecipanti al CD non erano ben abbinati per età e QI a partecipanti PG o HC; tuttavia, non vi erano prove che queste differenze influissero su risultati significativi. La progettazione di slot machine può limitare la generalizzabilità dei risultati attuali agli EGM commerciali, che in genere hanno tassi di gioco più rapidi e integrano funzionalità più complesse. Considerate le osservazioni sull'elaborazione ritardata della ricompensa ritardata in popolazioni dipendenti (Camchong et al., 2011; Miedl et al., 2012), l'influenza di ritardi prolungati nell'attività corrente richiede ulteriori ricerche. Inoltre, non abbiamo raccolto esperienze soggettive di "vicinanza", frustrazione o desiderio di continuare a giocare d'azzardo durante l'esecuzione delle attività al fine di simulare il più possibile le condizioni del gioco d'azzardo nel mondo reale. Inoltre, non sono state osservate relazioni tra l'attività cerebrale e le misure di impulsività, gravità del gioco d'azzardo, o cognizioni legate al gioco d'azzardo (quando si controllano le differenze di gruppo in questi domini). Infine, anche se i risultati delle analisi dell'intero cervello sono presentati a soglie corrette e corrette a livello di cluster, approcci alternativi come l'analisi di una regione di interesse possono essere sensibili a variazioni spazialmente estese e localizzate nel segnale BOLD e identificare ulteriori differenze di gruppo in attività cerebrale. Le direzioni future possono anche esaminare i circuiti comuni sia all'elaborazione della ricompensa che alla perdita (Liu et al., 2011) e come questi meccanismi possono essere modificati in individui con dipendenze.

Conclusioni 4.3

Gli individui con PG e individui con SUD condividono alterazioni comuni nell'elaborazione di ricompense / perdite. Nel contesto del gioco d'azzardo delle slot-machine, i partecipanti PG e CD hanno esibito elaborazioni anticipate e relative alla perdita relative ai partecipanti al confronto non dipendenti. Precedenti evidenze neurobiologiche e alti tassi di PG e CD concomitanti suggeriscono una vulnerabilità condivisa tra questi disturbi. Distinte alterazioni nell'elaborazione dell'anticipazione della ricompensa / perdita possono riflettere la divergenza determinata dal contesto da un fenotipo intermedio in PG e CD. La continua ricerca che studia i meccanismi di rinforzo nelle PG e nelle SUD, così come nelle popolazioni vulnerabili ea rischio, può fornire ulteriori informazioni sullo sviluppo di strategie mirate di prevenzione e intervento.

Highlight

I disturbi del gioco d'azzardo e dell'uso di sostanze mostrano alterazioni simili nei circuiti di ricompensa.
Esaminiamo l'elaborazione dei premi usando l'fMRI durante il gioco d'azzardo simulato con slot machine.
Gli individui con disturbi da dipendenza hanno esibito un'attività anticipatoria esagerata.
Gli individui con gioco d'azzardo patologico non hanno mostrato un'attività quasi-premiante come ricompensa.
Alterazioni condivise e uniche legate alla ricompensa potrebbero essere mirate a trattare le dipendenze.

Materiale supplementare

1

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2

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Ringraziamenti

Ruolo della fonte di finanziamento. Questa ricerca è stata finanziata in parte dalle sovvenzioni NIH da NIDA (R01 DA019039, P20 DA027844, K24 DA017899) e NIAAA (T32 AA015496), dal Dipartimento di salute mentale e dipendenze del Connecticut, dal Connecticut Mental Health Center, un dono di ricerca senza restrizioni da il casinò Mohegan Sun e il premio Yale Gambling Center di ricerca Excellence Award conferito dal Centro nazionale per il gioco responsabile. Le agenzie di finanziamento non hanno fornito input o commenti sul contenuto del manoscritto, e il contenuto del manoscritto riflette i contributi e le riflessioni degli autori e non riflette necessariamente le opinioni delle agenzie di finanziamento.

Gli autori desiderano riconoscere il supporto tecnico fornito da Corin Bourne, Scott Bullock, Matthew Lim, Karen A. Martin, Hedy Sarofin, Ruobing Sha, Monica Solorzano e Sarah W. Yip.

Le note

^☆Materiale supplementare può essere trovato accedendo alla versione online di questo documento all'indirizzo http://dx.doi.org e inserendo doi: ...

¹Materiale supplementare può essere trovato accedendo alla versione online di questo documento all'indirizzo http://dx.doi.org e inserendo doi: ...

²Materiale supplementare può essere trovato accedendo alla versione online di questo documento all'indirizzo http://dx.doi.org e inserendo doi: ...

Contributori. Drs. Worhunsky, Rogers e Potenza hanno concettualizzato e progettato lo studio. Tutti gli autori hanno contribuito a studiare l'implementazione. Drs. Worhunsky, Mailson e Potenza hanno supervisionato il reclutamento dei partecipanti e la raccolta dei dati. Drs. Worhunsky, Rogers e Potenza hanno contribuito e supervisionato l'analisi dei dati. Il Dr. Worhunsky ha scritto la bozza iniziale e Drs. Malison, Rogers e Potenza hanno fornito ulteriori interpretazioni critiche, feedback e modifiche al manoscritto. Tutti gli autori hanno approvato il manoscritto finale.

Conflitto d'interesse. Gli autori non riportano conflitti di interesse rispetto al contenuto di questo manoscritto. Il dott. Potenza ha ricevuto un sostegno finanziario o una compensazione per quanto segue: il dott. Potenza ha consultato e consigliato Boehringer Ingelheim, Ironwood, Lundbeck e iNSYS; si è consultato per e ha interessi finanziari in Somaxon; ha ricevuto il supporto di ricerca da Mohegan Sun Casino, dal National Center for Responsible Gaming, Forest Laboratories, Ortho-McNeil, Oy-Control / Biotie, Psyadon, Glaxo-SmithKline, National Institutes of Health e Veteran's Administration; ha partecipato a sondaggi, mailing o consulenze telefoniche relative a tossicodipendenze, disturbi del controllo degli impulsi o altri argomenti di salute; si è consultato per gli uffici legali e l'ufficio del difensore pubblico federale in questioni relative ai disturbi del controllo degli impulsi; fornisce cure cliniche nel programma di servizi di gioco d'azzardo problematici del dipartimento della salute mentale e dei servizi di dipendenza del Connecticut; ha effettuato revisioni di sovvenzioni per il National Institutes of Health e altre agenzie; ha sezioni di riviste modificate dagli ospiti; ha tenuto conferenze accademiche in grandi tondi, eventi ECM e altre sedi cliniche o scientifiche; e ha generato libri o capitoli di libri per gli editori di testi di salute mentale.

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