Gli agonisti della dopamina diminuiscono la sensibilità del valore della corteccia orbitofrontale: un trigger per il gioco d'azzardo patologico nella malattia di Parkinson? (2009)

Neuropsychopharmacology. Manoscritto d'autore; disponibile in PMC 2010 Dec 1.

Pubblicato in versione finale modificata come:

Neuropsychopharmacology. 2009 dic; 34 (13): 2758-2766.
Pubblicato online il 2009 settembre 9. Doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 e Antonio P Strafella1,2,3, *

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Astratto

Le basi neurocomportamentali del gioco d'azzardo patologico non sono ben comprese. L'intuizione potrebbe essere acquisita comprendendo gli effetti farmacologici sul sistema di ricompensa nei pazienti con malattia di Parkinson (PD). Il trattamento con agonisti della dopamina (DAs) è stato associato al gioco d'azzardo patologico nei pazienti con PD. Tuttavia, non è noto come le DA siano coinvolte nello sviluppo di questa forma di dipendenza. Abbiamo testato l'ipotesi che la stimolazione tonica dei recettori della dopamina desensibilizza specificamente il sistema di ricompensa dopaminergico prevenendo la diminuzione della trasmissione dopaminergica che si verifica con feedback negativo. Usando la risonanza magnetica funzionale, abbiamo studiato pazienti PD durante tre sessioni di un compito di ricompensa probabilistica in ordine casuale: off farmaco, dopo il trattamento con levodopa (LD) e dopo una dose equivalente di DA (pramipexolo). Per ogni prova, un valore di errore di predizione della ricompensa è stato calcolato utilizzando risultato, quota e probabilità. Il pramipexolo ha specificamente modificato l'attività della corteccia orbitofrontale (OFC) in due modi che erano entrambi associati ad una maggiore assunzione di rischi in un compito fuori magnete. Le attivazioni indotte dal risultato erano generalmente più alte con pramipexolo rispetto a LD o fuori farmaco. Inoltre, solo il pramipexolo ha notevolmente diminuito la correlazione trial-by-trial con i valori di errore di predizione della ricompensa. Un'ulteriore analisi ha rivelato che ciò era dovuto principalmente alla disabilitata disattivazione in prove con errori negativi nella predizione della ricompensa. Proponiamo che i DA prevengano le pause nella trasmissione della dopamina e quindi pregiudichino l'effetto di rinforzo negativo della perdita. I nostri risultati sollevano la questione se il gioco d'azzardo patologico possa in parte derivare da una ridotta capacità dell'OFC di guidare il comportamento quando si trovano ad affrontare conseguenze negative.

parole chiave: fMRI, disturbo del controllo degli impulsi, agonista della dopamina, ricompensa, dipendenza, rinforzo

INTRODUZIONE

Il gioco d'azzardo - un passatempo innocuo per la maggior parte delle persone - può diventare un comportamento avvincente e dannoso nel gioco d'azzardo patologico (PG). Simile alla tossicodipendenza, PG ha caratteristiche di tolleranza, ritiro o preoccupazione (American Psychiatric Association, 1994) e viene spesso definito "dipendenza comportamentale" (Potenza, 2008). Sebbene PG, simile alla tossicodipendenza, sia stato collegato alle alterazioni del sistema di ricompensa dopaminergico, alla rappresentazione del valore e all'elaborazione del feedback (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), le basi neurocomportamentali del PG rimangono scarsamente comprensibili. Sulla roadmap per comprendere la PG, un apprezzamento più chiaro degli effetti farmacologici sul sistema di ricompensa nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) può essere un punto di riferimento importante. La perdita di trasmissione dopaminergica striatale nella PD è associata ad un comportamento di assunzione di rischio inferiore alla media (Ragonese et al, 2003; Tomer e Aharon-Peretz, 2004). Tuttavia, l'inizio della terapia sostitutiva della dopamina è stato associato allo sviluppo di PG (Seedat et al, 2000; Autista-Dunckley et al, 2003). Anche se, finora, sono disponibili dati longitudinali insufficienti per suggerire un particolare approccio terapeutico (per una revisione vedi Galpern e Stacy, 2007), studi recenti indicano che il rischio di sviluppare PG aumenta in modo specifico se trattato con agonisti della dopamina (DA) rispetto al trattamento senza DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradossalmente, non è stato riscontrato un effetto dose tra le popolazioni di pazienti, mentre nel singolo paziente con PG, una soglia di dose può essere evidente (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Anche se la causalità deve ancora essere determinata, assumiamo che, per sviluppare PG, un trigger farmacologico generico interagisca con un tratto intrinseco nel singolo paziente. Questo studio si concentra su un potenziale innesco farmacologico generico studiando le anomalie DA-driven nell'elaborazione della ricompensa nei pazienti PD.

Nei modelli computazionali di elaborazione dei premi, l'errore di previsione dei premi (RPE) rappresenta la differenza tra i premi attesi e effettivamente ottenuti (Sutton and Barto, 1998). Il rilascio di dopamina da parte dei neuroni mesolimbici riflette notevolmente i valori di RPE. Gli errori positivi nella predizione della ricompensa (cioè "meglio del previsto") sono trasmessi da esplosioni fasiche di sparo di neuroni dopaminici (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Viceversa, gli errori negativi nella predizione della ricompensa (cioè "peggio del previsto") portano a pause fasiche nel tiro dei neuroni dopaminici (Schultz, 2002; Bavarese et al, 2007). Come DA, in contrasto con levodopa (LD), stimolare tonicamente i recettori della dopamina, proponiamo che le DA possano prevenire le pause nella trasmissione della dopamina e quindi compromettere l'effetto di rinforzo negativo della perdita. Sebbene questo effetto neurocomportamentale possa aumentare il rischio di sviluppare PG, mancano evidenze dirette per questa relazione.

Qui, abbiamo studiato i pazienti con PD senza terapia sostitutiva della dopamina (OFF), dopo LD, e dopo il trattamento con DA, mentre eseguivano un gioco "roulette" durante la risonanza magnetica funzionale (fMRI). Usando compiti simili, gli studi precedenti di fMRI hanno modellato con successo l'attività nel sistema di ricompensa dopaminergico utilizzando i valori RPE come regressore (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Ci interessava (i) il cambiamento di attività in seguito al feedback, e (ii) la correlazione trial-by-trial con i valori RPE-come un indicatore dell'elaborazione locale del premio. Evitando i confondenti effetti comportamentali durante l'fMRI, abbiamo valutato il comportamento di assunzione del rischio offline.

Sulla base dell'ipotesi che la DA prevenga una riduzione della trasmissione dopaminergica con valori di RPE negativi, abbiamo previsto che, contrariamente a OFF e LD, i DA aumenterebbero in misura relativamente l'attivazione indotta da feedback e desensibilizzerebbero il sistema di ricompensa verso RPE. Abbiamo inoltre ipotizzato che la desensibilizzazione della ricompensa sarebbe stata associata ad un maggiore comportamento di assunzione di rischi nell'attività offline.

MATERIALI E METODI

Partecipanti

Otto pazienti maschi di destra (età, media ± DS: 56 ± 9 anni) con stadio iniziale PD (durata della malattia, media ± DS: 4 ± 3 anni) sono stati arruolati nello studio. I loro farmaci antiparkinsoniani comprendevano una combinazione di LD (dose giornaliera, media ± DS: 594 ± 290 mg) e pramipexolo (dose giornaliera, media ± DS: 2.3 ± 1.1 mg). Abbiamo selezionato pazienti senza storia di condizioni neuropsichiatriche evidenti (tra cui depressione, demenza o qualsiasi disturbo del controllo degli impulsi). Il Beck Depression Inventory II (media ± DS: 7 ± 5), la valutazione cognitiva di Montreal (media ± DS: 27 ± 2) e la Barratt Impulsivity Scale-11 (media ± SD: 71 ± 10) sono stati utilizzati per valutare depressione, deterioramento cognitivo e impulsività individuale, rispettivamente. Tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto per partecipare. Lo studio è stato approvato dal Research Ethics Committee per la University Health Network, Toronto.

I pazienti sono stati studiati in tre sessioni in diverse sere (1-3 a distanza di settimane). La terapia sostitutiva con dopamina è stata mantenuta per almeno 12 h prima di ogni sessione. In ordine contrapposto, i pazienti sono stati studiati fuori terapia (OFF), dopo somministrazione orale di LD (100mg LD + 25mg benserazide), o una dose equivalente di DA (1mg pramipexolo) (Figura 1a). I pazienti sono stati sottoposti a un intervento rischioso 37 ± 7 min dopo la somministrazione del farmaco, 21 ± 5 min dopo, la sezione motoria della scala di valutazione del PD unificata è stata valutata da un neurologo specializzato in disturbi del movimento e 13 ± 2 min più tardi, la ricompensa finanziaria probabilistica l'attività è stata eseguita durante l'fMRI correlato all'evento.

Studio di progettazione (a) Dopo il ritiro notturno di farmaci anti-Parkinson, i pazienti con malattia di Parkinson (PD) sono stati studiati in ordine casuale: off farmaco (OFF), dopo il trattamento con levodopa (LD) e dopo una dose equivalente di pramipexolo ...

Compito rischioso

L'attività di acquisizione del rischio analogico del pallone è una misura empirica teorica del comportamento di assunzione del rischio individuale in cui i partecipanti possono vincere o perdere denaro (White et al, 2008). I partecipanti pompano un pallone presentato su uno schermo facendo clic su un mouse del computer. Per ogni pompa, un contatore sullo schermo aumenta di centesimi di 5. Dopo un numero imprevedibile di pompe, il palloncino potrebbe esplodere, con conseguente perdita del denaro accumulato nel contatore. I partecipanti che hanno emesso più pompe (pompe regolate mediamente) sono stati considerati più inclini a correre rischi (Lejuez et al, 2002). Abbiamo testato gli effetti del farmaco in un'analisi della varianza (ANOVA) usando STATISTICA per Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Compito di ricompensa probabilistico

Questo compito computerizzato assomiglia a un gioco della roulette (Figura 1b). Dopo aver girato intorno alla circonferenza di una ruota della roulette ferma, una palla ha rallentato e si è fermata in 1 delle tasche colorate 16 (4 di ciascuna: giallo, rosso, blu, verde). Il partecipante doveva indovinare il colore della buca in cui la palla si fermava scegliendo una delle quattro opzioni: nella metà delle prove, doveva scegliere tra quattro singoli colori vincenti (probabilità vincente, 0.25); nell'altra metà, ha dovuto scegliere tra quattro terzine di colori vincenti (probabilità di vincita, 0.75). La posta in gioco in una data prova era 1 o 5 dollari canadesi. Il programma per computer ha prodotto una sequenza pseudo-randomizzata di queste categorie di prova (tre sequenze preprogrammate differenti sono state usate in un ordine casuale). L'unica decisione di prova del partecipante era l'opzione da scegliere. Se la palla si fermava in una tasca dipinta in uno dei colori vincenti, la posta era vinta. Altrimenti, è stato perso. Per escludere la variabilità a causa del caso, la sequenza di vincere e perdere era anche preprogrammata e inclusa nella sceneggiatura per quella sessione (il programma faceva fermare la palla in una tasca particolare). Il saldo iniziale era $ 20. Il primo frame di una prova ha presentato la puntata (una moneta $ 1 o una fattura $ 5) e le opzioni per 2 s (Figura 1b, superiore). La decisione doveva essere presa entro i seguenti 3 (indicati da una barra del conto alla rovescia). Se nessun pulsante è stato premuto durante quel tempo, il programma ha scelto in modo casuale un'opzione. Il programma si è interrotto se ciò si è verificato per tre volte di seguito. Il secondo fotogramma di una prova ha caratterizzato la ruota della roulette (Figura 1b, 2nd dall'alto). Mentre la palla correva (8 s), il paletto era visualizzato al centro della ruota; l'opzione scelta e il saldo sono stati visualizzati sotto la ruota e 0.5 s dopo che la pallina si è fermata, il risultato è stato visualizzato (3 s) al centro della ruota (segno algebrico e quantità, inchiostro verde per vincere, inchiostro rosso per perdere) e il saldo è cambiato di conseguenza (Figure 1b, 3rd dall'alto). Il saldo finale è stato pagato in contanti.

I pazienti hanno giocato il gioco (Java 2 Platform Standard Edition 5.0, Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) durante l'fMRI indossando gli occhiali video e indicando le decisioni premendo i pulsanti sulle caselle di risposta poste sotto ogni mano (scatole e occhiali, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Con una sequenza preprogrammata di prove 280, il saldo $ non è mai andato al di sotto di 0 e il saldo finale era $ 8, $ 10 o $ 12 (controbilanciato rispetto alle sessioni). Per evitare l'affaticamento, abbiamo diviso il gioco in nove sessioni, ognuna della durata di 9 min. La vigilanza è stata valutata registrando i tempi di risposta e le omissioni di risposta.

Modello RPE

Negli studi fMRI sull'elaborazione del premio, i valori RPE sono stati utilizzati per modellare i dati fMRI (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), assumendo una relazione lineare tra i valori RPE e il segnale locale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) nelle aree di elaborazione della ricompensa del cervello. Utilizzando un compito con probabilità e puntate fisse e esplicite, possiamo esprimere il valore di predizione della ricompensa come il prodotto aritmetico del palo e la probabilità di vincita. Il valore RPE rappresenta la differenza tra il valore del risultato e il valore di previsione del premio (valore di esito-valore di predizione del premio = valore del risultato- (quota × probabilità di vincita)) (Figura 1c).

Scansione fMRI e analisi dei dati

Utilizzando uno scanner 3 T GE MRI, le immagini ponderate T2 * echo con contrasto BOLD sono state acquisite ogni 2.23 in nove serie con volumi 245. Il campo visivo è stato progettato per coprire il cervello frontale, lo striato e il mesencefalo. I volumi contenevano fette oblique 30 (3 mm, senza gap), le dimensioni del voxel nel piano erano 2mm × 2 mm. Le immagini sono state elaborate e analizzate utilizzando il software SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Le prime due scansioni di ciascuna serie sono state scartate per consentire la magnetizzazione allo stato stazionario. Le immagini rimanenti sono state riallineate alla prima immagine e normalizzate spazialmente in un modello standard (MNI 305). Le immagini normalizzate sono state livellate spazialmente con un kernel gaussiano di 8mm a metà larghezza massima per ridurre le differenze di intersoggettività nell'anatomia e consentire l'applicazione della teoria del campo casuale gaussiano.

Le analisi di primo livello sono state eseguite separatamente per ciascun soggetto e per ogni stato di terapia in base al modello lineare generale (Friston et al, 1995). Il cambiamento del segnale BOLD relativo locale è stato modellato utilizzando regressori separati per gli insiemi (convoluti con una funzione di risposta emodinamica) di ciascuno dei seguenti eventi: presentazione di palo e opzioni; pulsante premuto; inizio della palla; risultato. Come colonna aggiuntiva nella matrice di progetto, i valori RPE corretti in media sono stati introdotti come regressore separato per spiegare il cambiamento del segnale BOLD durante l'esito. Le immagini a contrasto singolo (per soggetto, stato del farmaco e sessione) per i contrasti lineari che riflettono le modifiche BOLD indotte dal risultato normale (una sul regressore evento) e la correlazione di questa variazione con il valore RPE (una sul regressore RPE) hanno immesso ANOVA a misure ripetute separate con i fattori "soggetto" (livelli 8) e "farmaco" (livelli 3; OFF, LD, DA) per eseguire un confronto voxel-wise del cambiamento del segnale BOLD locale. Abbiamo considerato una soglia statistica dip<0.05 (dopo la correzione del tasso di falsa scoperta) come significativo (Genovese et al, 2002).

Inoltre, abbiamo esplorato una potenziale rilevanza comportamentale degli effetti osservati nelle analisi summenzionate. In particolare, volevamo vedere se gli effetti DA putativi sono correlati con un comportamento di assunzione del rischio fuori magnete più elevato nel compito analogo di assunzione del rischio di Balloon. A tal fine, abbiamo introdotto un punteggio individuale nel compito di assunzione del rischio fuori magnete (pompe regolate mediamente) come covariata di attivazione in entrambi gli ANOVA (una covariata per analisi, interazione con il fattore "farmaco").

RISULTATI

Punteggi e comportamento del motore

Come previsto, i punteggi del motore di Unified PD Rating Scale sono migliorati sia con LD (19.6 ± 7.9) che DA (21.5 ± 9.2) rispetto a OFF (27.5 ± 9.9) (abbinato t-test: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). I farmaci non hanno influenzato le misure di vigilanza nel compito dell'fMRI. Tempi di risposta (media ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) e omissioni di risposta (media ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) non differiva tra le condizioni (tempi di risposta: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; omissioni di risposta: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Anche i farmaci non hanno influenzato in modo significativo i punteggi di assunzione di rischio nel compito di assunzione del rischio analogo di Balloon F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; media delle pompe regolate in media ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Attivazione indotta dal feedback

La presentazione dei risultati di per sé ha suscitato cambiamenti nel segnale BOLD in diverse reti. Sono stati osservati aumenti in una rete visuo-motoria bilaterale (corteccia visiva: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; cervelletto: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate area del motore: picchi: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; corteccia premotoria ventrale: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Diminuzioni sono state trovate nella corteccia cingolata anteriore al genu del corpo calloso (x= 0,y= 39, z= 0 mm) e la corteccia prefrontale mediale (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Osservando l'effetto del farmaco, un effetto significativo sul cambiamento del segnale BOLD indotto dal feedback è stato riscontrato solo nella corteccia orbitofrontale laterale sinistra (OFC) (Tabella 1). T-test ha dimostrato che il segnale BOLD medio dopo gli esiti era più alto nella condizione DA che nella condizione LD o OFF (Tabella 1). Nell'analisi della covarianza, la condizione di DA ha significativamente rafforzato una correlazione positiva tra il numero medio di pompe aggiustate e le variazioni di segnale BOLD indotte dai risultati nella sinistra laterale OFC (Tabella 1).

Effetto di Pramipexolo (DA) sull'attivazione indotta dal feedback

Elaborazione dei premi

Forte correlazione positiva con i valori RPE trial-by-trial è stata trovata in aree delle principali aree target del sistema dopaminergico mesolimbico (Figura 2a e b; Tabella 2). Nello striato ventrale, entrambi i farmaci dopaminergici (LD / DA) hanno ridotto ugualmente l'elaborazione della ricompensa locale rispetto a OFF (Figura 3a e b; Tabella 2). Nell'OFC, tuttavia, solo le DA hanno notevolmente ridotto l'elaborazione dei premi locali (Figura 3c e d; Tabella 2). L'analisi della covarianza con i punteggi di assunzione del rischio offline ha dimostrato che la condizione di DA ha significativamente rafforzato una correlazione negativa tra il numero medio di pompe aggiustate e l'elaborazione del premio locale nell'OFC laterale sinistro (Tabella 2).

Elaborazione di ricompense senza farmaci (OFF). (a) Esempio della relazione tra la risposta BOLD media durante il risultato e i valori dell'errore di predizione del premio (RPE) nello striato ventrale di un singolo soggetto. (b) Analisi di gruppo: forte correlazione positiva ...

Effetto del farmaco dopaminergico sull'elaborazione della ricompensa. (a) Stime di contrasto e intervallo di confidenza 90% di regressione con valori di predizione della ricompensa trial-by-trial (RPE) nello striato ventrale (x= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, senza dopaminergico ...

Effetto del farmaco dopaminergico sull'elaborazione del premio

Prendendo insieme entrambe le scoperte di OFC-risposta media aumentata dopo feedback e correlazione abolita con i valori di RPE-si può concludere che l'entità dell'aumento correlato alla DA dell'attivazione di OFC dipendeva dal valore di RPE. Negli studi con valori di RPE negativi, le DA possono avere un aumento dell'attivazione di OFC in misura maggiore rispetto agli studi con valori di RPE positivi. Per confermare questa nozione, abbiamo ulteriormente esplorato le risposte medie indotte dai risultati in relazione ai valori RPE in modo categorico. Tuttavia, poiché le coordinate della maggiore differenza in entrambi i confronti non si sovrapponevano completamente (attivazione indotta dal risultato: z= -18; elaborazione dei premi: z= -3), abbiamo estratto i valori medi da una sfera 10mm, centrata tra i due massimi (x= -24, y= 42, z= -10). Relativo a OFF, DA ha aumentato l'attivazione orbitofrontale in prove con valori di RPE negativi (Figure 4 ).

Cambiamento del segnale GRASSETTO medio nella corteccia orbitofrontale laterale sinistra (sfera 10mm centrata a x= -24,y= 42, z= -10) in relazione ai valori di predizione della ricompensa senza farmaco (OFF) e dopo pramipexolo (DA). Relativo a OFF, DA specificamente ...

DISCUSSIONE

Il risultato principale del nostro studio è che la stimolazione tonico-dopaminergica con DAs nei pazienti con PD ha ridotto l'elaborazione della ricompensa nell'ODC laterale con un'attività relativamente crescente durante gli errori negativi della predizione della ricompensa. A nostra conoscenza, questo rappresenta la prima prova empirica che i DA possono ridurre il rinforzo negativo nell'apprendimento basato sul feedback, prevenendo le diminuzioni fasiche dell'attività sinaptica che si verificano con errori negativi nella predizione della ricompensa. Criticamente, questa scoperta era specifica del farmaco, in quanto non era stata osservata dopo la somministrazione di LD, che invece si ritiene possa migliorare la stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici. Questa nozione consente un aumento specifico del rischio di sviluppare PG nei pazienti con PD trattati con DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

La nostra osservazione è in linea con gli attuali modelli teorici e i dati empirici sull'apprendimento rinforzato dalla dopamina (Frank et al, 2004, 2007; raffredda et al, 2006). I pazienti non-malati di PD hanno mostrato difficoltà di apprendimento basato sul feedback in varie attività (Frank et al, 2004; Shohamy et al, 2004; raffredda et al, 2006). Sebbene alcuni risultati indicano che i pazienti non medicati possono essere specificamente danneggiati nell'apprendimento dal feedback positivo (Frank et al, 2004; raffredda et al, 2006), l'evidenza empirica di un effetto negativo della terapia sostitutiva della dopamina nell'apprendimento a feedback negativo sembra più coerente (raffredda et al, 2006; Frank et al, 2007). Secondo il modello computazionale proposto da Frank e colleghi, scoppi di fase della dopamina dopo ricompense inaspettate esercitano un effetto rinforzante positivo stimolando i recettori D1 (Frank et al, 2004). Viceversa, punizioni inaspettate o ricompense trattenute portano a un rinforzo negativo mediante riduzione transitoria della segnalazione D2. La stimolazione tonificante persistente dei recettori della dopamina, come con i farmaci DA, potrebbe quindi migliorare gli effetti mediati da D1 (ad es. Rinforzo positivo). D'altra parte, potrebbe impedire le pause nella segnalazione D2 e conseguentemente compromettere l'apprendimento del feedback negativo. I nostri risultati indicano un effetto maggiore di quest'ultimo, che potrebbe essere spiegato dalla selettività D2 / D3 del pramipexolo (Seeman, 2007). In effetti, l'attivazione indotta dall'esito nell'OFC era più alta con DA e l'effetto di amplificazione sembrava maggiore per le perdite impreviste che per i guadagni imprevisti, riducendo così la correlazione con i valori di RPE. Tuttavia, il fatto che il nostro paradigma sia diverso da quello utilizzato negli studi di Frank e dei colleghi rappresenta un importante avvertimento (Frank et al, 2004, 2007). Inoltre, una considerazione teorica alternativa è che la stimolazione tonica degli autorecettori presinaptici può ridurre la correlazione con i valori di RPE sopprimendo il licenziamento dei neuroni dopaminergici del mesencefalo.

I nostri risultati indicano una conservazione relativa dell'elaborazione della ricompensa in pazienti con PD non medicati, mentre LD e DA riducono l'elaborazione della ricompensa nello striato ventrale e nell'OFC. Ciò corrobora l'opinione che con la terapia sostitutiva della dopamina, il ripristino dei livelli di dopamina nella parte motoria dello striato (putamen dorsale) potrebbe anche avere un sovradosaggio dannoso di più parti cognitive (caudato dorso-mediale) e limbiche (striato ventrale, nucleo accumbens) (Swainson et al, 2000; raffredda et al, 2001; Cools, 2006).

L'attività neuronale prima dell'esito può influenzare l'elaborazione neuronale dei valori RPE in diversi stati del farmaco? Nei giovani soggetti sani, ci si aspetterebbe in effetti una relazione di attività striatale ventrale durante l'anticipazione e il valore di predizione della ricompensa. Va notato, tuttavia, che questo effetto è molto più sottile della relazione con RPE (Yacubian et al, 2006). In un'analisi preliminare dei nostri dati, non siamo riusciti a trovare una tale relazione in nessuna delle condizioni farmacologiche (OFF, LD, DA). In effetti, non si può assumere che questa relazione sia mantenuta in PD. Un recente studio di neuroimaging in pazienti con PD dopo sospensione di farmaci, anziani e giovani controlli sani ha mostrato che sebbene il trattamento con RPE sembra relativamente preservato, i pazienti con PD e i controlli anziani mostrano un segnale di predizione della ricompensa marcatamente alterato (Paratiaet al, 2007). Data la natura sottile di questa relazione nei giovani partecipanti, la relativa perdita di questa relazione nei pazienti anziani e PD e la mancanza di una tale relazione nel nostro studio, assumiamo che un'influenza presunta possa essere solo di quantità trascurabile.

Questo studio può anche portare importanti implicazioni per i giocatori patologici senza PD.Reuter et al (2005) trovato che la differenza di attivazione ventrale striatale dopo positivo vsil feedback finanziario negativo era diminuito nei giocatori patologici relativi ai controlli sani. Come hanno sottolineato gli autori, resta da chiarire, quanto questa scoperta derivi dalla risposta smussata ai guadagni, o dalle risposte aumentate alle perdite. I nostri risultati sollevano la questione se PG possa essere associato ad una ridotta capacità dell'OFC di guidare il comportamento quando si trovano ad affrontare conseguenze negative.

Come sottolineato nell'introduzione, ci sono due ragioni principali per confrontare i nostri risultati con quelli della tossicodipendenza. Innanzitutto, gli attuali criteri diagnostici di PG e tossicodipendenza si sovrappongono (American Psychiatric Association, 1994). In secondo luogo, alcuni recenti studi di imaging funzionale sulla tossicodipendenza hanno sottolineato il ruolo critico dei percorsi mesolimbici dopaminergici (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Nel tossicodipendente, il valore attribuito a determinati eventi o segnali sembra essere alterato (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson e Twining, 2002). Vi sono prove sostanziali che l'OFC media l'attribuzione soggettiva del valore ed è parte integrante nel processo decisionale adattativo (Tremblay e Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). In effetti, un recente studio di attivazione in cocaina ha confermato il coinvolgimento dell'ODC laterale nell'attribuzione carente di valori di feedback (Goldstein et al, 2007). I soggetti di controllo di valore elevato vince più delle vincite basse, mentre oltre la metà dei soggetti dipendenti dalla cocaina ha valutato ugualmente tutte le vincite. Questo risultato è stato significativamente correlato con le attivazioni elevate e non modulate in denaro nell'OFC laterale. I nostri risultati suggeriscono che le DA nei pazienti PD spostano l'OFC laterale verso attivazioni elevate e non modulate dopo un feedback finanziario, un risultato che assomiglia in modo sorprendente a quelli prodotti dai tossicodipendenti da cocaina.

Sebbene gli effetti mediati da DA sulla funzione laterale degli OFC fossero associati a cambiamenti relativi nell'assunzione del rischio nell'attività offline, la somministrazione di pramipexolo non ha avuto effetti misurabili diretti sul comportamento, replicando risultati precedenti in giovani volontari sani (Hamidovic et al, 2008). In altre parole, gli effetti neuronali delle DA potrebbero non essere abbastanza forti da alterare effettivamente il comportamento in ogni individuo. Ma cosa succede se questo trigger farmacologico interagisce con una vulnerabilità individuale? La ridotta disponibilità dei recettori D2 striatali è una caratteristica che è stata associata alla tossicodipendenza (Volkow et al, 1997). È interessante notare che recentemente abbiamo scoperto che la ridotta disponibilità di recettori D2 striatali distingue anche i pazienti con PD con PG da pazienti con PD senza PG (Steeveset al, 2009). Si può ipotizzare che negli individui con ridotta densità del recettore D2, l'interferenza dei DA con l'apprendimento del feedback negativo mediato da D2 possa essere amplificata. Tuttavia, non si può escludere che la vulnerabilità individuale a sviluppare dipendenze comportamentali derivi anche da meccanismi neurocomportamentali che non sono correlati alla dopamina mesolimbica. In assenza di un compito esterno (cioè attività del cervello liberamente fluttuante), i pazienti con PD con sintomi pesanti di PG al momento dello studio hanno mostrato un aumento della perfusione cerebrale nelle strutture mesolimbiche dopaminergiche, ma anche nell'insula, nell'ippocampo e nell'amigdala (Ciglia et al, 2008). Sono necessari ulteriori studi in quest'area per distinguere i tratti che predicono la vulnerabilità da un pattern neurocomportamentale anormale che può evolvere una volta che PG si consolida come comportamento.

In breve, forniamo alcune prove che la stimolazione tonica dei recettori frontali della dopamina può compromettere l'attribuzione del valore di rinforzo fisiologico (specificamente negativo) prevenendo le diminuzioni dell'attività sinaptica corticale che si verifica con il feedback negativo. I nostri risultati sollevano la questione, se PG possa in parte derivare da una ridotta capacità dell'OFC di guidare il comportamento quando si trovano ad affrontare conseguenze negative.

Tuttavia, ci sono diversi limiti del nostro studio che possono mettere in discussione la nostra conclusione. Innanzitutto, dato che i risultati del nostro studio rappresentano un meccanismo farmacologico generico, potrebbe non essere l'unico fattore scatenante per la PG in pazienti vulnerabili con PD. In secondo luogo, con fMRI, abbiamo misurato il cambiamento nell'ossigenazione del sangue. Sebbene questo possa servire da indice dell'attività sinaptica, questo studio non esamina direttamente i recettori frontali della dopamina (ad esempio attraverso l'uso di radioligandi che prendono di mira i recettori della dopamina) e pertanto non possiamo trarre alcuna conclusione specifica sui neurotrasmettitori coinvolti. Terzo, abbiamo studiato l'elaborazione del feedback indipendente dalle prestazioni. Sebbene siamo stati in grado di collegare indirettamente i risultati con i punteggi di assunzione di rischio non in linea, non abbiamo raccolto ulteriori prove dirette dell'importanza comportamentale della disfunzione laterale di OFC indotta da DA. Ulteriori limitazioni sono la dimensione del campione relativamente piccolo e il rischio di relazioni circolari con misure potenzialmente non indipendenti (Kriegeskorte et al, 2009). Studi futuri potrebbero essere in grado di chiarire direttamente il ruolo della trasmissione dopaminergica frontale nell'apprendimento a feedback negativo e di valutare l'interferenza farmacologica con DA o deficit specifici nei giocatori patologici.

Ringraziamenti

Ringraziamo il personale del dipartimento di imaging medico (in particolare Adrian Crawley) e il Centro per i Disturbi del Movimento (in particolare Rosalind Chuang, MD e Thomas Steeves, MD) del Toronto Western Hospital per il loro aiuto nello svolgimento dello studio. Questo lavoro è stato parzialmente supportato da una sovvenzione del Canadian Institutes of Health Research (MOP-64423 to APS) e Safra Foundation. APS è supportato dal Canadian Research Institute Research Research New Investigator Award.

Le note

RIVELAZIONE:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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