La dopamina modula l'aspettativa di ricompensa durante l'esecuzione di un'attività di una slot machine nei Ratti Evidenza per un effetto Near-miss. (2011)

MATERIALI E METODI

Soggetti

I soggetti erano ratti Long Evans 16 maschi (Charles River Laboratories, St Constant, NSW, Canada) che pesavano 250-275 g all'inizio del test. I soggetti erano alimenti limitati a 85% del loro peso di alimentazione libero e mantenuto su 14 g rat chow dato giornalmente. L'acqua era disponibile ad libitum. Tutti gli animali erano alloggiati in coppia in una stanza di colonie controllate dal clima mantenute a 21 ° C su un 12 rovesciato h
programma chiaro-scuro (luci spente 0800). Test comportamentali e abitazioni
erano in accordo con il Consiglio canadese per la cura degli animali e tutto il resto
protocolli sperimentali sono stati approvati dal Comitato per la cura degli animali UBC.

Apparecchio comportamentale

I test si sono svolti in otto camere operative a cinque buche standard, ciascuna chiusa
all'interno di un armadio insonorizzato ventilato (Med Associates St Albans,
Vermont). La configurazione delle camere era identica a quella
descritto in precedenza (Zeeb et al, 2009),
con l'aggiunta di levette retrattili situate su entrambi i lati del
vassoio di cibo. Le camere erano controllate da software scritto in MED-PC da CAW
in esecuzione su un computer compatibile con IBM.

Test comportamentali

Abitazione e formazione

In breve, i soggetti erano inizialmente abituati alle camere di prova e
imparato a rispondere su ciascuna delle leve retrattili per guadagnare cibo
ricompensa. Gli animali sono stati poi addestrati su una successione di versioni semplificate
del programma di slot machine che gradualmente è aumentato di complessità. UN
descrizione dettagliata di ciascuna fase di addestramento è fornita in Supplemento
Informazione.

Compito di slot machine

Uno schema di attività è fornito in Figure 1 . I tre fori centrali all'interno dell'array a cinque buche sono stati utilizzati nell'attività
(fori 2-4). Il topo ha iniziato ogni prova premendo la leva del rotolo.
Questa leva quindi si ritrasse e la luce nel foro 2 iniziò a lampeggiare a
frequenza di 2 Hz (Figura 1a). Una volta, il topo ha fatto una risposta di tipo nasale a questa apertura, la luce
all'interno impostato su on o off (sintetizzato d'ora in poi come '1' o '0') per il
resto del processo. A seconda dello stato di illuminazione del
luce, o un 20 kHz ('on') o 12 tono KHZ ('off') suonato per 1 s, dopo di che la luce nel foro 3 ha cominciato a lampeggiare (Figura 1b). Ancora una volta, una risposta del naso ha causato l'accensione o lo spegnimento della luce e ha innescato la presentazione di un 1 s 20/12 tono kHZ, dopo di che la luce nel foro 4 ha cominciato a lampeggiare (Figura 1c).
Una volta che il topo ha risposto nella buca 4 e la luce all'interno si è messa su o
spento, di nuovo accompagnato dal tono pertinente, sia la raccolta che il lancio
leve sono state presentate (Figura 1d ed e).

Il topo è stato quindi tenuto a rispondere su una o l'altra leva e l'optimum
la scelta è stata indicata dallo stato di illuminazione delle luci nei fori
2-4. Nelle prove di vittoria, tutte e tre le luci erano impostate su on (1,1,1) e a
risposta sulla leva di raccolta consegnata pellet di zucchero 10 (Figura 1d). Se una delle luci si è impostata su spento (ad es. Figura 1e), quindi una risposta sulla leva di raccolta porta a un 10 s
periodo di tempo durante il quale non è stato possibile guadagnare un premio. L'uso di
tre fori attivi hanno prodotto otto possibili tipi di prova (Figura 1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)), la cui incidenza è stata distribuita in modo pseudo-casuale uniformemente
durante la sessione su un programma 8 a rapporto variabile. Se il topo ha scelto
la leva del rotolo su qualsiasi prova, quindi il premio potenziale o il timeout era
cancellato, e un nuovo processo ha avuto inizio. Quindi, nelle prove di vittoria, l'ottimale
la strategia era di rispondere sulla leva di raccolta per ottenere il programma
ricompensa, mentre nelle prove di perdita, la strategia ottimale era invece quella
rispondere sulla leva del rotolo e avviare una nuova prova. Se il topo ha scelto di farlo
raccogliere, entrambe le leve ritirate fino alla fine della consegna del premio/time-out
periodo, dopo di che è stata presentata la leva del rotolo e il ratto potrebbe
avvia la prossima prova. Il compito era interamente autonomo in questo
gli animali non erano tenuti a fare nessuna delle risposte entro un
finestra temporale particolare; se necessario, il programma continuerà ad aspettare
affinchè l'animale faccia la prossima risposta valida nella sequenza fino a
la fine della sessione. L'unico punto in cui il topo potrebbe fallire
completare una prova era quindi se la sessione si è conclusa a metà.
Gli animali hanno ricevuto cinque sessioni di test giornaliere a settimana fino a
I modelli statisticamente stabili di risposta erano stati stabiliti
cinque sessioni (numero massimo di sessioni per raggiungere i criteri,
comprese tutte le sessioni di allenamento: 49-54). Gli animali erano considerati avere
hanno acquisito con successo l'attività se hanno completato> 50 prove per
sessione e realizzato <50% raccogliere risposte su prove di perdita netta (0,0,0).

L'attuale paradigma è simile a un precedente tentativo di modellare il gioco delle slot machine nei ratti (Peters et al, 2010),
in che gli animali dovevano scegliere tra una leva di raccolta e
leva di "rotazione" o "rotazione" a seconda del modello di luce. Tuttavia, nel
relazione di Peters et al (2010), il foro precedente doveva essere illuminato per il successivo
luce da accendere. Di conseguenza, i soggetti potrebbero risolvere il
discriminazione frequentando esclusivamente l'ultima luce illuminata nel
sequenza. Nello studio attuale, gli animali erano anche tenuti a
nosepoke nei buchi di risposta per assicurarsi che stessero frequentando, o
almeno di fronte, le luci dello stimolo durante il processo.

Sfide farmacologiche

Una volta stabilito il comportamento di base stabile, è stata determinata la risposta ai seguenti composti: d-anfetamina (0, 0.6, 1.0, 1.5 mg/kg), eticlopride (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg), SCH 23390 (0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg), quinpirolo (0, 0.0375, 0.125, 0.25 mg/kg) e SKF 81297 (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg). I farmaci sono stati somministrati 10 min prima del test secondo una serie di disegni quadrati latini bilanciati a diagramma per dosi AD: ABCD, BDAC, CABD, DCBA; p.329 (Cardinal e Aitken, 2006). Ogni farmaco/salino
il giorno di test è stato preceduto da un giorno di riferimento senza farmaci e seguito da un giorno
su cui gli animali non sono stati testati. Gli animali sono stati testati senza farmaci per a
almeno una settimana 1 tra ogni serie di iniezioni per consentire il ripristino di una linea di base comportamentale stabile.

Estinzione e reintegrazione

L'estinzione/il test di reintegrazione era di un disegno simile a quello usato nell'auto-somministrazione di farmaci
esperimenti. Lo scopo di questa manipolazione era osservare se il compito
le prestazioni si estinguerebbero più lentamente se si presentassero sperimentazioni quasi missive
erano presenti, in linea con alcune relazioni nella letteratura umana (Kassinove e Schare, 2001; Maclin et al, 2007).
Le prove near miss sono state definite come qualsiasi tipo di prova su cui due di
tre fori attivi sono stati illuminati (vedere la sezione risultati per la logica).
A seguito del completamento di tutte le sfide farmacologiche, gli animali
sono stati divisi in due gruppi abbinati sia per il numero di prove
completato e il modello di raccogliere le risposte osservate attraverso diversi
tipi di prova. Entrambi i gruppi hanno quindi eseguito l'attività slot machine in
estinzione, durante la quale una raccolta di risposta dopo un processo di vittoria non è più
risultato nella consegna della ricompensa. Per un gruppo di ratti, prove near-miss
sono stati omessi dal gioco. L'incidenza di vittorie e prove chiare è stata
mantenuto uguale tra i due gruppi. Dopo le sessioni di estinzione 10, tutti i ratti
sono stati reintegrati nell'attività standard per slot machine per un ulteriore 10
sessioni durante le quali le prove di vittoria sono state ancora una volta premiate. Più rapido
il reintegro potrebbe essere indicativo di un maggiore coinvolgimento nello slot
compito della macchina Durante entrambi i test sono stati presentati due esperimenti quasi mancati
reintegrazione.

farmaci

Tutte le dosi di farmaco sono state calcolate come sale e sciolte in 0.9% salina sterile. Tutti i farmaci sono stati preparati freschi ogni giorno e somministrati per via intraperitoneale in un volume di 1 mg/ml. Eticlopride cloridrato, SCH 23390 cloridrato e quinpirolo
cloridrato sono stati acquistati da Sigma-Aldrich (Oakville, Canada). SKF
L'idrobromuro 81297 è stato acquistato da Tocris Bioscience (Ellisville,
MO). DL'emisolfato di amfetamina è stato acquistato con l'esenzione da Health Canada da Sigma-Aldrich UK (Dorset, Inghilterra).

Analisi dei dati

Le seguenti variabili sono state analizzate per ciascun tipo di prova: la percentuale
di prove su cui gli animali premevano la leva di raccolta (l'arcoseno
trasformato), la latenza media per rispondere sulla leva di raccolta, e
la latenza di rispondere in ogni apertura quando la luce era all'interno
lampeggiante. È stato anche analizzato il numero di prove completate per sessione.
La latenza di scegliere la leva del rotolo dopo ogni prova non è stata inclusa
nell'analisi formale poiché questa misura è stata distorta dal più alto
incidenza di risposte di raccolta errate, con conseguente 10 s
penalità di tempo, su alcuni tipi di prove, e il tempo necessario per consumare lo zucchero
pellet su prove di vittoria. Tutti i dati sono stati sottoposti a soggetti interni
analisi delle misure ripetute della varianza (ANOVA), condotta usando SPSS
software (SPSS v16.0, Chicago, IL).

Durante l'allenamento, la scelta della leva di raccolta e la raccolta della latenza della leva sono state analizzate in cinque
sessione (settimanale) bin con sessione (cinque livelli) e tipo di prova (otto
livelli) come fattori all'interno dei soggetti. Una linea di base stabile è stata definita come la
mancanza di un effetto significativo di sessione o tipo di prova × sessione
interazione. Per determinare l'impatto del numero di luci
illuminato, indipendentemente dalla posizione spaziale, i dati sono stati raggruppati
2-light trial ((1,1,0), (1,0,1) e (0,1,1)) e prove a luce singola
((1,0,0), (0,1,0) e (0,0,1)). L'ANOVA è stata quindi eseguita con la sessione
e luci illuminate (livelli 4, 0-3) come fattori all'interno dei soggetti. Il
la latenza per rispondere alla matrice è stata prima sottoposta all'ANOVA con
sessione, tipo di prova e foro (livelli 3) come fattori all'interno dei soggetti. Nel
per determinare se la risposta al foro successivo è stata influenzata da
l'illuminazione del foro precedente, la latenza media a cui rispondere
il foro centrale se il primo foro era impostato su on o off è stato calcolato,
indipendentemente dal tipo di prova. Allo stesso modo, la latenza media per rispondere
l'ultima buca se il foro centrale era impostato su on o off è stato determinato.
Questi dati sono stati quindi sottoposti all'ANOVA con sessione, foro (due livelli:
medio e ultimo) e lo stato del foro precedente (due livelli: acceso e spento) come
fattori all'interno dei soggetti. Le prove completate per sessione sono state analizzate da a
semplice ANOVA con sessione come unico fattore all'interno dei soggetti. Il
la risposta alle diverse sfide farmacologiche è stata analizzata utilizzando
metodi ANOVA simili, ma il fattore di sessione è stato sostituito con una dose
fattore.

I dati delle sessioni di estinzione e reintegrazione 10 sono stati analizzati allo stesso modo da ANOVA in contenitori 3-4, con il
aggiunta di gruppo (livelli 2) come fattore tra soggetti. Come analisi
di tutte le altre variabili è stata confusa dal fatto che non tutte le prove
erano presenti tipi per entrambi i gruppi, l'unica variabile analizzata dal
le sessioni di estinzione erano il numero di prove completate. In tutte le analisi,
il livello di significatività era fissato a p<0.05. Se la probabilità del verificarsi di un evento è risultata <0.1, l'osservazione è stata descritta come una tendenza.

RISULTATI

Prestazioni di riferimento

Quattro animali sono stati esclusi dall'analisi a causa del mancato rispetto del
seguenti criteri di apprendimento: questi ratti non hanno eseguito almeno 50
prove per sessione, né hanno fatto meno di 50% raccogliere errori su prove di perdita netta (0,0,0). Il numero finale di ratti inclusi nello studio era quindi 12.

Scegli la leva

Nelle prove di vittoria, i topi hanno risposto sulla leva di raccolta praticamente 100% del tempo, garantendo in tal modo la consegna della ricompensa programmata (Figura 2a e b).
Al contrario, se nessuna delle luci si accende (una perdita "chiara"), i ratti
ha mostrato una forte preferenza per la leva del rullo ora vantaggiosa. Però,
anche su tali evidenti processi di perdita, i ratti rispondevano erroneamente al
raccogliere la leva su circa 20% di prove. La preferenza per la leva di raccolta variava significativamente tra gli altri tipi di prova (Figura 2b, tipo di prova: F_7, 77=56.75 p<0.01). Il fattore predittivo più chiaro del modello di scelta osservato è stato il grado a
che il processo assomigliava a una vittoria, come illustrato dal forte positivo
correlazione osservata tra il numero di luci illuminate e il
percentuale di raccolta delle risposte (Figura 2a).

Quindi, la presenza di putativi segnali "vinci" su prove di perdita in modo lineare
aumentato la probabilità che il ratto risponda come se il processo fosse a
vincere la prova e creare una risposta collettiva disadattativa. In questo modo, tale
raccogliere risposte errate potrebbe riflettere un processo simile a a
effetto "near-miss". Questo effetto è più forte nelle prove di perdita di luce 2, in
che la preferenza per la leva di raccolta è significativamente superiore a
possibilità, e anche superiore a quella osservata per perdite di luce 1 o chiare
perdite (luci illuminate: F_3, 33=245.23 p<0.01; 2 vs 1-luci: F_1, 11=143.57 p<0.01; 2 vs Luci 0: F_1, 11=249.20 p<0.01), sebbene sia ancora significativamente inferiore a quello osservato durante le prove vinte (2 vs Luci 3: F_3, 33=128.92 p

Sebbene il numero complessivo di luci illuminate per prova sia un migliore predittore di raccogliere la scelta della leva rispetto all'illuminazione di una qualsiasi luce
In particolare, tendeva ad esserci qualche variazione tra i tassi di errore su
1-light (tipo di prova: F_2, 22=3.061 p=0.067) e perdite di luce 2 (tipo di prova: F_2, 22=3.717 p=0.041)
potenzialmente indicando la posizione spaziale dei fori esatti
illuminato potrebbe influenzare la propensione dei ratti verso la raccolta o il rotolo
leva. Numericamente, si è verificato il numero più alto di risposte errate
quando fu illuminata l'ultima luce. È possibile che un attenzionale
il pregiudizio potrebbe essersi sviluppato a questa apertura, probabilmente a causa della sua chiusura
vicinanza nello spazio e tempo alla leva di raccolta. Tuttavia, confrontando il
1-perdite di luce, l'illuminazione della luce finale della serie ha portato a a
più alto tasso di errore rispetto all'illuminazione del foro centrale ((0,1,0) vs (0,0,1): F_1, 11=5.026 p=0.047), ma non il primo foro ((1,0,0) vs (0,0,1): F_1, 11=2.682
NS). Allo stesso modo, se il foro finale non è stato illuminato in una luce 2
perdita, è stato osservato un tasso di errore più basso rispetto a una perdita in cui
i primi e i fori finali sono stati impostati su on ((1,1,0) vs (1,0,1): F_1, 44=7.643 p=0.018), ma non se sono state illuminate solo le ultime due luci ((1,1,0) vs (0,1,1): F_1, 44=2.970
NS). Sulla base delle analisi statistiche, sarebbe quindi
sembra che un segnale di vittoria nel mezzo della sequenza sia meno potente
di uno alla fine o all'inizio, ma l'illuminazione di un particolare
il foro non è sufficiente, di per sé, per determinare la scelta della leva.
Indipendentemente dal presentare gli spunti in un ordine casuale, piuttosto che da sinistra a
giusto, migliorerebbe questi effetti resta da determinare.

Latenze di risposta

In contrasto con la distribuzione di raccogliere le risposte della leva, la latenza a
rispondere sulla leva di raccolta non varia a seconda della luce
modello (tabella supplementare S1: tipo di prova: F_7, 77=0.784
NS). La latenza di risposta in ogni buca successiva è diminuita costantemente
dal primo all'ultimo buco attraverso il processo, indipendentemente dal
tipo di prova (tabella supplementare S2: buca: F_2, 22=17.773 p<0.01, tipo di prova: F_7, 77=1.724
NS). Da una prospettiva teorica, se l'illuminazione di una luce nel
la sequenza è stata interpretata come un segnale di rinforzo positivo, quindi questo
l'esito dovrebbe facilitare la successiva risposta. Quindi, ci si potrebbe aspettare
una diminuzione della latenza per rispondere nel buco successivo se il
il foro precedente si era attivato. Al contrario, la latenza di rispondere al
il prossimo buco dovrebbe aumentare se il foro precedente si fosse spento. In ordine
per verificare se questo era il caso, la latenza di rispondere al
il foro centrale è stato analizzato a seconda che il primo foro fosse stato impostato su
acceso o spento, indipendentemente dal tipo di prova. Allo stesso modo, la latenza di rispondere
all'ultima buca è stato analizzato a seconda dello stato del foro centrale.
All'inizio della formazione, c'era un effetto significativo del precedente
stato del foro sulla velocità di risposta, in quanto i ratti hanno richiesto più tempo
rispondere nel buco successivo se il foro precedente si era disattivato
piuttosto che su (Figura 2c; settimana precedente foro stato 1: F_1, 11=6.105 p=0.031; -settimana 2: F_1, 11=10.779 p=0.007).
Tuttavia, una volta stabilito un modello di base di scelta stabile,
questo effetto non era più significativo (settimana 3: stato foro precedente: F_1, 11=0.007, NS).

Prove completate

Il numero medio di prove completate per sessione una volta un comportamento comportamentale stabile
la linea di base era stata raggiunta 71.0 ± 3.61 (SEM). Nel corso del
esperimento, questo numero è gradualmente aumentato (Tabella Supplementare S3),
che potrebbe essere indicativo di un miglioramento generale dell'impegno con
test ripetuti. Tuttavia, la distribuzione complessiva di collect
le risposte per tipo di prova sono rimaste costanti.

Effetto della somministrazione di anfetamine sulle prestazioni del compito

L'anfetamina aumentava selettivamente il numero di risposte raccolte in perdita
prove, ma questo dipendeva dal numero di luci accese come indicato
da una significativa interazione tra dose e il numero di luci
illuminato (Figura 3a; dose × luci illuminate- tutte le dosi: F_9, 99=3.636 p=0.001).
L'analisi degli effetti semplici ha dimostrato che l'anfetamina è dose-dipendente
aumento delle risposte raccolte in seguito a chiare perdite (dose: F_3, 33=4.923 p=0.006; salino vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=9.709 p=0.01; salino vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=7.014 p=0.023) e si è registrata una tendenza all'aumento degli errori di raccolta su studi di perdita di luce 1 (dose: F_3, 33=3.128 p=0.039; salino vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=3.510 p=0.09).
Riguardo a quest'ultima osservazione, la capacità di amplificare l'anfetamina
raccogliere errori era statisticamente significativo solo quando l'ultima luce
era illuminato (Figura 3b; dose × tipo di prova: F_21 231=2.521 p=0.022; dose (0,0,1): F_3, 33=3.234 p=0.035; (0,1,0): F_3, 33=0.754, NS; (1,0,0): F_3, 33=2.169, NS).

Anche l'anfetamina aumentava selettivamente la latenza per rispondere sulla leva di raccolta
sugli stessi tipi di prova su cui riscuotere significativamente più errati
errori sono stati fatti (tabella supplementare S1, dose × tipo di prova tutte le dosi: F_21 231=2.010 p=0.007; salino vs 1.0 mg/kg: F_7, 77=2.529 p=0.021; salino vs 1.5 mg/kg: F_7, 77=3.720 p=0.002; (0,0,0): F_3, 33=4.892 p=0.006; - (0,0,1): F_3, 33=3.764 p=0.02).
Al contrario, l'anfetamina generalmente diminuiva la latenza a cui rispondere
le aperture indipendentemente dal tipo di prova (Tabella Supplementare S2,
dose: F_3, 33=12.649 p=0.0001; tipo di prova: F_7, 77=1.652, NS; salino vs 0.6 mg/kg: dose: F_1, 11=7.977 p=0.017; salino vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=10.820 p=0.017; salino vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=12.888 p=0.004).
Inoltre, l'anfetamina tendeva a rendere i ratti più veloci a rispondere in a
buca se il foro precedente era impostato su on piuttosto che spento, che ricorda
il loro comportamento durante l'acquisizione del compito (Figura 3c; dose × stato precedente del foro: F_3, 33=2.710 p=0.096; precedente stato del foro salino: F_1, 11=0.625, NS; -1.5 mg/kg: F_1, 11=7.052 p=0.022). L'anfetamina non ha alterato le prove totali completate per sessione (tabella supplementare S3; dose: F_3, 33=1.385
NS). L'anfetamina ha quindi aumentato la velocità di risposta al
array, in particolare seguendo un segnale positivo (luce illuminata), ancora
compromesso l'uso del modello di luce per guidare la scelta della leva, tale che
raccogliere le risposte sono state fatte nonostante gli indicatori minimi o nulli che premiano
era probabile

Effetto del D₂ Antagonista del recettore Eticlopride sulle prestazioni del compito

La dose massima di eticlopride ha ridotto il numero medio di studi
completato a meno di 20, quindi questa dose non è stata inclusa nel
analisi. Tutti i dati sono forniti in Informazioni supplementari
(Figura supplementare S1, tabelle supplementari S1-S3). Anche se il termine
'D₂ 'recettore' è usato qui per chiarezza, si riconosce che sia l'eticlopride che il quinpirolo si legano con minore affinità con altri D₂recettori simili a quelli (D₃ e D₄), e che alcuni di questi risultati possono essere attribuiti ad azioni al D₂ famiglia di recettori piuttosto che alla D₂ recettore in particolare.

L'eclopropride non ha influenzato la proporzione delle risposte raccolte fatte a prescindere
il numero di luci illuminate per prova (dose × luci illuminate: F_6, 66=1.489, NS) o il pattern di luce esatto (dose × tipo di prova: F_14 154=1.182, NS). La dose più elevata di eticlopride tendeva ad aumentare la latenza per rispondere sulla leva di raccolta (dose: F_2, 22=3.306 p=0.056; salino vs 0.03 mg/kg: dose: F_1, 11=12.544 p=0.005). Entrambe le dosi hanno aumentato la latenza per rispondere alla matrice (dose: F_2, 22=15.797 p<0.01; dose salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=7.322 p=0.02; salino vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=19.462 p<0.01) e ha ridotto significativamente il numero di studi completati (dose: F._2, 22=31.790 p<0.01; soluzione salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=11.196 p=0.007; salino vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=43.949 p<0.01; prove completate 0.01 mg/kg: 59.0 ± 6.22; -0.03 mg/kg: 17.67 ± 4.06). Questo schema di dati indica che il D₂ antagonista del recettore generalmente diminuiva l'attività motoria, piuttosto che
che colpisce in modo specifico qualsiasi aspetto cognitivo del compito pertinente
la decisione di rispondere sulla leva di raccolta.

Effetto del D₁ Antagonista del recettore SCH 23390 su Task Performance

Tutti i dati sono forniti in Informazioni supplementari (Figura supplementare S2, Tabelle supplementari S1-S3).

SCH 23390 non ha influenzato la preferenza per la leva di raccolta indipendentemente da
il numero di luci illuminate (dose × si accende: F_9, 99=0.569, NS) o tipo di prova specifico (dose × tipo di prova: F_21 231=0.764, NS). Sebbene la dose massima abbia aumentato la latenza per rispondere sulla leva di raccolta (dose: F_3, 33=5.968 p=0.002; salino vs 0.01 mg/dose di kg: F_1, 11=10.496 p<0.01) e ha aumentato la latenza per rispondere all'array (dose: F._3, 33=4.603 p=0.008), anche il numero di studi completati sotto questa dose è diminuito drasticamente (studi completati con 0.01 mg/kg: 20.7 ± 5.0; dose: F_3, 33=40.66 p=0.0001; salino vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=60.601 p=0.0001).
Quindi, simile agli effetti dell'eticlopride, la dose più alta
l'uscita motoria moderatamente diminuita, tuttavia non ha influenzato alcun cognitivo
aspetti del compito.

Effetto del D₂ Agonist Quinpirole su Task Performance

La dose massima di quinpirolo ha ridotto il numero medio di studi completati a meno di 20, pertanto questa dose non è stata inclusa nell'analisi.

Il quinpirolo ha aumentato in modo significativo la proporzione di risposte di raccolta errate effettuate sia su "quasi-miss"
prove e chiare prove di perdita (Figura 4a; dose × luci illuminate: F_6, 66=7.586 p=0.002; salino vs 0.0375 mg/kg: F_3, 33=8.163 p=0.0001; salino vs 0.125 mg/kg: dose × luci illuminate F_3, 33=14.865 p=0.0001).
Rompere i dati con il preciso schema di luci, significativo
effetti del farmaco sono stati osservati su tutti i tipi di prova ad eccezione delle prove di vittoria (Figura 4b; dose: F_2, 22=16.481 p=0.0001; dose × tipo di prova: F_14 154=4.746 p=0.0001; dose (1,1,1) F_2, 22=1.068, NS tutti gli altri tipi di prova F> 3.25, p
Confrontando le due dosi di farmaco, la dose più alta sembrava indurre a
maggiore aumento degli errori di raccolta, in particolare su prove 0-light
(0.0375 vs 0.125 mg/kg: dose × tipo di prova: F_7, 77=2.880 p=0.01).

Quinpirole ha anche aumentato la latenza per rispondere sulla leva di raccolta, indipendentemente
di tipo di prova o dose (tabella supplementare S1; dose: F_2, 22=14.035 p=0.0001, dose × tipo di prova: F_14 154=0.475, NS; salino vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=18.563 p=0.001; salino vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=30.540 p=0.0001).
Allo stesso modo, entrambe le dosi hanno aumentato la latenza per rispondere alla matrice
indipendentemente dal tipo di prova (Tabella Supplementare S2; dose: F_2, 22=8.986 p=0.001; dose × tipo di prova: F_14 154=1.500, NS; salino vs 0.0375 mg/dose di kg: F_1, 11=9.891 p=0.009; salino vs 0.125 mg/dose di kg: F_1, 11=20.08 p=0.001) o lo stato di illuminazione del foro precedente (Figura 4c; dose × stato precedente del foro: F_2, 22=0.291
NS). Entrambe le dosi di quinpirolo hanno anche diminuito il numero di prove
completato in misura analoga (Supplementary Table S3; prove completate
-0.0375 mg/kg: 47.08 ± 5.8; -0.125 mg/kg: 40.92 ± 3.8; dose: F_2, 22=44.726 p=0.0001; salino vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=45.633 p=0.0001; salino vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=57.513 p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=1.268
NS). In breve, sebbene il quinpirolo abbia ridotto la produzione motoria, entrambi
le dosi portano ad un aumento delle risposte di raccolta errate su prove di perdita
che erano particolarmente pronunciati sulle perdite di 1-light e 2-light.

Effetto del D₁ Agonista del recettore SKN 81297 sulle prestazioni delle attività

Tutti i dati sono forniti in Informazioni supplementari (figura supplementare
S3, tabelle supplementari S1-S3). SKF 81297 ha avuto un effetto molto scarso
esecuzione del compito. La percentuale di risposte raccolte è rimasta
invariato (dose: F_3, 33=0.086, NS; dose × tipo di prova: F_21 231=1.185, NS; dose × luci illuminate: F_9, 99=1.516, NS) come ha fatto la latenza per premere la leva di raccolta (dose: F_3, 33=0.742, NS; dose × tipo di prova: F_21 231=0.765, NS). La dose più alta ha marginalmente ridotto il numero di studi completati (dose F_3, 33=4.764 p=0.007, salino vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=10.227 p=0.008) e aumentato la latenza per rispondere alla matrice indipendentemente dallo stato illuminato di uno qualsiasi dei fori (dose: F_3, 45=4.644 p=0.007; salino vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=15.416 p=0.002; dose × stato precedente del foro: F_3, 33=2.047, NS).

Estinzione e reintegrazione

Quando raccogli le risposte dopo che le prove di vittoria non venivano più ricompensate, tutti i ratti
ha mostrato una diminuzione costante del numero di prove completate (Figura 5a; giorno: F_9, 90=50.3 p<0.01). La presenza o l'assenza di prove `` near miss '' a 2 luci non ha alterato il tasso di estinzione (giorno × gruppo: F_9, 90=0.503, NS; gruppo: F_1, 10=0.365
NS). Tuttavia, quando le prove di vittoria erano ancora una volta indicatori validi
ricompensa era disponibile, il numero di prove completate ha cominciato ad aumentare
e gli animali si sono ripresi nel compito. Sebbene entrambi i gruppi di animali fossero
eseguendo un numero comparabile di prove dopo le sessioni 10, l'iniziale
il tasso di "reintegrazione" del gioco delle slot machine era più rapido nei ratti
che non aveva sperimentato prove near-miss durante l'estinzione (Figura 5a; giorni 1-3: sessione × gruppo: F_2, 20=4.310 p=0.028; giorni 4-6: sessione × gruppo: F_2, 20=4.677 p=0.022; giorni 7-10 sessione × gruppo: F_3, 30=1.323
NS). Nonostante questa differenza nel numero di prove completate, il
proporzione di raccogliere le risposte della leva fatte sui vari tipi di prova,
e la latenza per premere la leva di raccolta, non differiva tra il
gruppi in qualsiasi fase durante il ripristino (giorni 1-3, 4-6 e 7-10:
sessione × gruppo, sessione × gruppo × tipo di prova, tutti i F <2.1, NS). Anche
nei primi giorni 3 di test, la distribuzione delle risposte raccolte
attraverso i vari tipi di prova è molto simile a quello visto prima
estinzione (Figura 5b).

All'aumentare del numero di prove completate per sessione, la latenza a
la risposta alla matrice è diminuita, ma questo è stato osservato nella stessa misura
in entrambi i gruppi (Tabella Supplementare S2; giorni 1-3: sessione: F_2, 20=14.182 p=0.0001; sessione × gruppo: F_2, 20=1.772
NS; giorni 4–6, 7–10: sessione, sessione × gruppo: tutti F <2.3, NS).
Tuttavia, gli animali che non erano stati esposti a prove "quasi-missanti" durante
l'estinzione era molto più sensibile allo stato di illuminazione del
buco precedente durante queste prime sessioni di reintegrazione, nel senso che loro
tendeva a rispondere più velocemente se la luce precedente era impostata su piuttosto che su
spento (Figura 5c giorni 1-3: sessione × precedente stato buco × gruppo: F_2, 20=3.798 p=0.04; sessione di gruppo "no near miss" × stato del foro precedente: F_2, 10=3.583 p=0.067; sessione di gruppo "near-miss" × stato del foro precedente: F_2, 10=0.234
NS). Quindi, anche se la presenza o l'assenza di prove near-miss ha fatto
non influenzare superficialmente il tasso di estinzione, animali che non avevano
gli esperimenti di quasi-esperimento con esperienza in condizioni di non ricompensa sono stati più rapidi
per impegnarsi nuovamente nell'attività.

DISCUSSIONE

Gli account cognitivi del gioco d'azzardo propongono che l'esperienza di quasi vincere può sostenere il comportamento di gioco e può promuovere PG in individui vulnerabili (Reid, 1986; Griffiths, 1991; Clark, 2010). Qui, mostriamo che i ratti sono in grado di eseguire un compito complesso di discriminazione condizionale (CD) che è strutturalmente analogo a una semplice slot machine. Rats ha appreso che l'illuminazione di tutte e tre le luci nell'array segnalava che la ricompensa era disponibile se veniva fatta una risposta sulla leva di raccolta, mentre fare questa risposta dopo qualsiasi altro schema di luce avrebbe portato ad un 10 s time out. Gli animali riuscirono con successo a discriminare se una risposta sulla leva di raccolta fosse vantaggiosa per la maggior parte delle prove. Tuttavia, i ratti effettuavano costantemente un alto tasso di risposte di raccolta errate quando due delle tre luci erano illuminate, e queste erano le uniche prove in cui il tasso di errore era consistentemente e marcatamente più alto del caso. Tale errata risposta suggerisce che gli esperimenti con luce 2 producono un effetto quasi mancato, in quanto sono interpretati come più simili a una vittoria che a una perdita nonostante la mancanza di rinforzo consegnato. Sia l'anfetamina che la D₂ l'agonista del recettore Quinpirolo ha aumentato gli errori di raccolta negli studi non vincenti, suggerendo che un aumento della segnalazione DA può aumentare l'aspettativa di consegna della ricompensa in studi di perdita.

In contrasto con la nostra precedente constatazione che l'eticlopride ha migliorato le prestazioni di un'attività di gioco del ratto (rGT; Zeeb et al, 2009), il D₂ antagonista del recettore non ha alterato il comportamento sul compito di slot machine. Til suo confronto rudimentale supporta l'ipotesi che i composti farmaceutici non avranno necessariamente effetti simili su tutte le forme di comportamento di gioco (Grant e Kim, 2006). Tuttavia, è anche importante notare che il D₂ L'antagonista del recettore aloperidolo ha effetti diversi sul gioco delle slot machine nei controlli sani vs quelli con PG (Zack e Poulos, 2007; Tremblay et al, 2010) e occorre prestare attenzione durante l'estrapolazione tra modelli animali e popolazioni di pazienti umani. Inoltre, sebbene questo paradigma roditore condivida alcune caratteristiche chiave con una semplice slot machine, ci sono alcune ovvie differenze che dovrebbero essere riconosciute. Ad esempio, i ratti non sono in grado di regolare le dimensioni della scommessa, né scelgono di rischiare un importo maggiore per la possibilità di un maggiore pay-off, anche se tali contingenze sono una caratteristica di alcune slot machine commerciali (Kassinove e Schare, 2001; Weatherly et al, 2004; Harrigan e Dixon, 2010).

Inoltre, ai ratti era richiesto di fermare ciascuna luce individualmente, piuttosto che aspettare che tutte e tre le luci si impostassero dopo una singola risposta. Questa caratteristica avrebbe potuto coinvolgere in modo differenziale i meccanismi alla base dell'apprendimento strumentale a scapito del comportamento di approccio (pavloviano) pensato per sostenere aspetti del gioco d'azzardo delle slot machine (Reid, 1986; Griffiths, 1991). Detto questo, alcuni moderni giochi di slot machine offrono una varietà di opportunità per gli umani di intervenire per interrompere direttamente i giri di bobina e influenzare i tempi di eventi altrimenti casuali (Harrigan, 2008). Non sopportando le limitazioni di cui sopra, quindi, oGli esperimenti dimostrano che gli studi sulla perdita che assomigliano alle vittorie possono accentuare l'espressione comportamentale dell'aspettativa di ricompensa nei ratti in un modo descritto dalle teorie cognitive del comportamento di gioco e che questo effetto è suscettibile di almeno due manipolazioni dell'attività della dopamina.

Si potrebbe argomentare che la percentuale più alta di risposte raccolte osservate negli studi di perdita di luce 2 potrebbe essere sorta semplicemente perché gli animali hanno lottato per discriminare tra questi e gli esperimenti con luce 3 a livello percettivo, piuttosto che riflettere le differenze nell'interpretazione cognitiva del risultati di prova. Sebbene la somiglianza percettiva debba, de facto, contribuire agli effetti visti qui, ci sono diversi motivi per supporre che i nostri risultati non sono artefatti di discriminazioni compromesse tra i modelli di luce. Innanzitutto, in condizioni di base, era chiaro che gli animali erano in grado di discriminare in modo affidabile tra esito vincente e quasi mancato come evidenziato dal numero significativamente maggiore di risposte raccolte dopo quest'ultimo rispetto al primo. In secondo luogo, è stato osservato un numero diverso di risposte di raccolta errate a seguito di esiti diversi consistenti in due sole luci accese (cf (1,1,0) vs (1,0,1)), indicando nuovamente che i ratti potevano discriminare in modo affidabile tra i vari schemi luminosi. In terzo luogo, le dosi di quinpirolo che hanno prodotto aumenti così marcati dei tassi di errore nelle sperimentazioni near-miss non pregiudicano l'accuratezza della rilevazione del target sul task a tempo di reazione seriale a cinque scelte, una misura ben convalidata di attenzione visuospaziale (Winstanley et al, 2010). Tali dati tendono a escludere la possibilità che la nostra dimostrazione di effetti near-miss sull'aspettativa di ricompensa nei ratti possa essere attribuita semplicemente alle difficoltà nella discriminazione visiva.

In alternativa, è possibile che le risposte errate sulla leva di raccolta a seguito di quasi incidenti riflettano semplicemente gli effetti vestigiali dell'addestramento precedente; man mano che la complessità del compito veniva gradualmente aumentata nelle diverse fasi di addestramento, c'erano casi in cui veniva consegnata la ricompensa se solo una o due luci erano accese. Tuttavia, ancora una volta, la scoperta che le risposte di raccolta dei ratti non sono state distribuite in modo uniforme nelle prove a 2 luci è contro questa possibilità: il modello
(1,0,1) non è mai stato associato ad un risultato gratificante durante l'allenamento, tuttavia le risposte erano più frequenti in questo tipo di prova. Inoltre, a causa dei ripetuti test richiesti per le sfide farmacologiche, gli animali hanno sperimentato centinaia di perdite di luce 2 non rinforzate nel corso dell'esperimento rispetto al numero relativamente piccolo di
premiati test 2-luce sperimentati in alcune sessioni di allenamento. Non è raro che gli animali siano modellati per dare una risposta durante l'allenamento, che poi sono obbligati a inibire successivamente in un compito cognitivo (ad esempio durante l'apprendimento della strategia (Floresco et al, 2008)). È quindi improbabile che il periodo limitato di rinforzo ricevuto durante l'allenamento possa spiegare la persistente preferenza per la leva di raccolta nelle prove near-miss.

I dati di latenza della risposta indicano anche che i ratti erano entrambi in grado di rilevare lo stato di illuminazione dei fori e erano sensibili alle conseguenze, in quanto quando un particolare foro si era disattivato, rispondendo
nel foro successivo è stato più lento. Tuttavia, questo effetto era solo
osservato in precedenza durante l'allenamento, prima che le prestazioni del compito si stabilizzassero. Di
questa metrica, sembrerebbe quindi che gli animali diventino meno
sensibile al feedback momento per momento fornito durante una prova come
la formazione continua, anche se tali informazioni potrebbero determinare se
la ricompensa era alla fine disponibile. Si è tentati di utilizzare tali dati per
sostengono che l'esecuzione del compito è diventata più "automatica" o compulsiva
col tempo (Jentsch e Taylor, 1999; Robbins e Everitt, 1999).
Tuttavia, i ratti sono rimasti profondamente sensibili alla cancellazione di
ricompensa attesa come evidenziato dal forte calo delle prove completate
durante l'estinzione. Questi dati potrebbero indicare che le prestazioni erano ancora
in gran parte diretto verso l'obiettivo piuttosto che abituale, anche se questo rimane da essere
confermato utilizzando un test più impegnativo, come la svalutazione piuttosto che
omettendo il premio atteso (Balleine e Dickinson, 1998).
Contrariamente ad alcuni rapporti precedenti in soggetti umani, l'estinzione del compito
le prestazioni non erano più lente in presenza di prove near-miss.
Tuttavia, i mancati incidenti non ritardano sempre l'estinzione, e questo effetto
sembra dipendere in modo critico dalla frequenza degli eventi near-miss (Kassinove e Schare, 2001) e il numero di giochi effettuati (Maclin et al, 2007).
Il paradigma dell'estinzione usato qui, mentre tipico nel design per un
esperimento di teoria dell'apprendimento animale, non è paragonabile al tipo di
estinzione sperimentata durante alcuni episodi di gioco in cui vince
semplicemente non riescono a verificarsi. È quindi necessario un ulteriore lavoro per determinare
se le sperimentazioni near-miss influenzano il tasso di estinzione nei ratti utilizzando a
insieme più simile di parametri a quelli usati nell'umano pertinente
studi.

Sebbene l'assenza di prove near-miss ha fatto
non influenzare il corso del tempo di estinzione, reintegrazione nel compito
le prestazioni erano più rapide in questo gruppo, e questi topi erano di più
sensibile allo stato di illuminazione dei fori di risposta durante il
prime poche sedute Quindi, se gli stimoli near-miss non fossero stati esplicitamente
in coppia con uno stimolo vincente svalutato, i processi near-miss hanno mantenuto il loro
capacità di evocare una rappresentazione di un risultato positivo e rinvigorire
comportamento. Sembrerebbe quindi che la salienza incentivante di a
lo stimolo near-miss non viene automaticamente aggiornato quando il valore edonico
di una vittoria diminuisce. L'idea che i sistemi di valori edonici e incentive
può essere disconnesso è un principio centrale della sensibilizzazione agli incentivi
ipotesi di dipendenza, in cui sono associati gli stimoli ambientali
la droga viene ad esercitare una notevole influenza sul comportamento nonostante il
diminuzione del piacere associato all'assunzione di droga (Robinson e Berridge, 1993; Wyvell e Berridge, 2000, 2001).
Sarà interessante determinare, quindi, se quasi mancato
gli stimoli hanno un ruolo simile nel facilitare il gioco d'azzardo come
gli indizi associati ai farmaci fanno riferimento all'abuso di sostanze, promuovendo la ricaduta
e brama anche dopo periodi di astinenza (Dackis e O'Brien, 2001).
Possiamo esplorare questa idea in modo esplicito in ulteriori esperimenti, per esempio
osservando se le sperimentazioni near-miss in luce 2 possono migliorare la reintegrazione
anche se le prove di vittoria sono assenti. I risultati presentati qui suggeriscono anche
che rompe l'associazione tra prove near-miss e gratificante
i risultati potrebbero limitare il mantenimento del comportamento di gioco. Nel
esperimento corrente, questo è stato fatto accoppiando ripetutamente studi quasi-miss
con stimoli di vittoria non rinforzati, un evento che può essere difficile
presentare in modo convincente ai giocatori d'azzardo umani. Tuttavia, il lavoro recente mira a
rompere queste associazioni tramite la formazione CD ha dato incoraggianti
risultati (Zlomke e Dixon, 2006; Dixon et al, 2009), suggerendo che questa potrebbe essere una relazione importante per il target da una prospettiva terapeutica.

L'esposizione ripetuta a farmaci che provocano dipendenza può indurre uno stato iper-dopaminergico, e questa segnalazione A aberrante si pensa che sottolinei la maggiore sensibilità agli stimoli condizionati osservati nei soggetti dipendenti dal farmaco (Berridge e Robinson, 1998). Allo stesso modo, la PG può anche comportare segnalazione di ricompensa alterata attraverso la distruzione dei path DA (Reuter et al, 2005) e la somministrazione ripetuta della terapia con agonisti DA può indurre la PG in alcuni pazienti parkinsoniani (Voon et al, 2009). I resoconti psicologici suggeriscono che le caratteristiche strutturali delle slot machine, compresi i near-miss, le basse esigenze cognitive e gli alti tassi di gioco, potrebbero promuovere il gioco eccessivo o compulsivo (Breen e Zimmerman, 2002; Harrigan, 2008; Choliz, 2010). TIl sistema DA può quindi avere un ruolo importante nel mediare l'impegno con le slot machine, ei dati qui presentati forniscono un supporto per questa ipotesi.

La somministrazione dell'anfetamina psicostimolante, che potenzia le azioni di DA, è diminuita
la latenza di rispondere alla matrice, in particolare dopo la presentazione di un segnale di vittoria (luce accesa). Questa osservazione si adatta alla ben nota capacità dell'anfetamina acuta di aumentare la risposta ai segnali condizionati (Robbins, 1978; Beninger et al, 1981; Robbins et al, 1983; Mazurski e Beninger, 1986). In effetti, l'aumento delle risposte raccolte a seguito della somministrazione di anfetamine potrebbe essere semplicemente un altro esempio della capacità di questo farmaco
aumentare la risposta pre-potente per la ricompensa, come esemplificato dall'aumento
tassi di risposta sul rinforzo differenziale dei programmi a bassa velocità (Segale, 1962; Sanger, 1978) e risposta prematura elevata sul task a tempo di reazione seriale a cinque scelte (Cole e Robbins, 1987; Harrison et al, 1997).
Tuttavia, sebbene ciò possa avere un ruolo negli effetti osservati,
l'anfetamina non ha aumentato la preferenza per la leva di raccolta su tutti
tipo di prova. Se gli effetti di anfetamina sorgono attraverso un aumento
guidare per rispondere sulla leva accoppiata alla ricompensa, quindi dovrebbe essere
osservato indipendentemente dal pattern di luce. In effetti, solo questo effetto
ha raggiunto un significato su alcune prove di perdita di luce 1 e chiare perdite, vale a dire
in prove in cui il minor numero di stimoli condizionati positivamente (uno stimolo
associato alla consegna della ricompensa: CS+) eravamo presenti. Inoltre, le risposte errate della leva di raccolta indotte dall'anfetamina sono state fatte più lentamente, potenzialmente indicative di un maggiore conflitto decisionale, e di nuovo contrastando ogni suggerimento che gli animali fossero semplicemente perseveranti nella scelta della risposta associata alla ricompensa (Robbins, 1976). Quindi, sebbene gli animali appaiano ipersensibili allo stato di illuminazione delle singole luci, la capacità delle anfetamine di migliorare la risposta per ricompensa o stimoli gratificanti non è sufficiente per spiegare gli effetti del farmaco sulla scelta della leva.

Tuttavia, l'anfetamina è stata segnalata per indurre deficit su un compito CD, tale che
gli animali non potevano usare gli spunti per determinare quale azione fosse appropriata (Dunn et al, 2005).
Un po 'simile agli effetti di latenza di risposta che abbiamo osservato qui, il
le informazioni affettive codificate dai segnali usati nel CD erano ancora in corso
elaborato, come indicato dal trasferimento intatto da Pavloviano a strumentale (Dunn et al, 2005).
Gli effetti delle anfetamine sul compito delle slot machine potrebbero quindi essere
attribuito a prestazioni CD compromesse. Tuttavia, le menomazioni del CD
causato da anfetamina sono invertiti dalla co-somministrazione di un D₁, ma non un D₂, antagonista (Dunn and Killcross, 2006), suggerendo che l'accuratezza delle prestazioni del CD è influenzata da D₁-attività indipendente La scoperta che D₁-selettivo
composti non influenzano la preferenza per la leva di raccolta può indicare
quella difficoltà manifesta nell'elaborare le regole condizionali non può interamente
spiegare gli effetti dell'anfetamina. Inoltre, le prestazioni del compito non lo erano
globalmente compromessa: gli animali erano ancora 100% accurato nelle prove di vittoria, e il loro tasso di errore era invariato su
maggioranza dei tipi di prova. Dato che il più grande aumento di errori è stato
osservato su prove di clear-loss che erano meno, piuttosto che la maggior parte, simili
per vincere, sembra anche improbabile che l'anfetamina agisca ampliandosi
il gradiente di generalizzazione dello stimolo, sebbene questo farmaco sia stato trovato
aumentare gli errori falsi positivi su un compito di discriminazione visiva (Hampson et al, 2010).

Una spiegazione degli effetti delle anfetamine è che la capacità dello stimolante di potenziare la segnalazione DA ha modificato le rappresentazioni del risultato dello stimolo, portando a un bias nel rispondere agli stimoli come se
sono stati abbinati con ricompensa. A sostegno di questo suggerimento, il D₂ l'agonista del recettore Quinpirolo ha avuto effetti piuttosto simili all'anfetamina, aumentando in modo dose-dipendente il numero di errori di raccolta in studi di perdita, anche se questo effetto è stato più pronunciato su studi 1 e 2-light piuttosto che chiare perdite alla dose più bassa. Per quanto riguarda il fatto che questo effetto possa riflettere un aumento della risposta pre-potente per la ricompensa, le dosi più basse di quinpirolo qui usate non aumentano la risposta differenziale a un CS+ (Beninger e Ranaldi, 1992), e diminuire piuttosto che aumentare la risposta prematura su 5CSRT (Winstanley et al, 2010). Presentazione di un CS+ porta ad un picco nella liberazione DA, mentre l'annullamento di una ricompensa attesa porta ad una pausa nell'attività dopaminergica (Schultz et al, 1997; Gan et al, 2010). Data questa premessa generale, è possibile che l'illuminazione costante di un buco di risposta lampeggiante produca un aumento transitorio di DA, mentre nessun cambiamento o forse un calo in DA si otterrebbe se un foro fosse impostato su OFF. Questi segnali potrebbero costituire la base di un errore di predizione della ricompensa che pregiudicherebbe la scelta verso le leve di raccolta o di rotazione, come suggerito dalla risposta dei neuroni dopaminergici a stimoli predittivi complessi di ricompensa nelle scimmie (Nomoto et al, 2010).

In modelli recenti, è stato suggerito che l'eccessiva attivazione di D₂ i recettori potrebbero compromettere la discriminazione di informazioni salienti da irrilevanti riducendo il rapporto segnale-rumore e impedendo l'appropriata sintonizzazione della risposta phasic DA (Floresco et al, 2003; Seaman e Yang, 2004). Come tale, la risposta dopaminergica ad uno stimolo di perdita sarebbe simile a quella osservata dopo uno stimolo di vittoria, spingendo gli animali verso la selezione della leva di raccolta. In recenti studi di neuroimaging del gioco di slot machine, l'attivazione della regione dopaminergica del mesencefalo in risposta a una quasi-miss è stata correlata positivamente con il livello di severità del gioco d'azzardo nei giocatori ricreativi (Chase e Clark, 2010), e la distribuzione dei segnali era più simile a risultati vincenti in giocatori d'azzardo patologici, ma perdendo esiti in sani controlli non patologici (Habib e Dixon, 2010). Collettivamente, questi risultati suggeriscono che l'attività all'interno del sistema DA contribuisce in modo significativo alla propensione a giocare in modo disadattivo. Per quanto riguarda il morbo di Parkinson, è stato suggerito che la sovrastimolazione cronica di D₂ i recettori, prevalentemente all'interno dei percorsi indiretti, impediscono il rilevamento di cali nell'attività della dopamina che seguono risultati errati, e quindi promuovono il gioco d'azzardo nei soggetti vulnerabili (Frank et al, 2004; Frank e Claus, 2006). Alla luce di queste osservazioni, un obiettivo di ricerca futuro è quello di
determinare se la capacità del quinpirolo di promuovere la raccolta di risposte su prove di perdita deriva dall'incapacità di rilevare un errore di previsione negativo (insensibilità alla punizione) o dalla generazione di un'aspettativa di ricompensa positiva, o entrambi.

In precedenza è stato riportato che i trial near miss, sebbene avversivi, aumentano il desiderio di continuare a giocare alle slot machine (Kassinove e Schare, 2001; Riparo et al, 2003; Maclin et al, 2007), e questo può influenzare la velocità con cui i soggetti iniziano il prossimo gioco. Sfortunatamente, la latenza di rispondere sulla leva del rullo potrebbe
non essere utilizzato per valutare la motivazione ad iniziare il prossimo processo, in quanto questa misura è stata influenzata dal tempo impiegato per consumare il pellet di zucchero dopo una vittoria e il 10 s periodi di time-out causati da una risposta di raccolta errata. Includere un intervallo tra prove, tale da richiedere una risposta separata della leva del rullo per iniziare la prova successiva, potrebbe migliorare la validità di questo
misura, e ci permettono di determinare se un particolare tipo di prova ha influenzato la volontà di iniziare una nuova sperimentazione. Una registrazione accurata di questa variabile potrebbe anche rivelare se manipolazioni che hanno modificato il numero di prove completate, e/o scelta influenzata della leva di raccolta, ha modulato in modo diverso questo aspetto dell'incarico.

Modellizzazione dei processi di gioco negli animali e nell'uomo, compresi i pregiudizi cognitivi che conferiscono vulnerabilità ai disturbi patologici (Ladouceur et al, 1988; Toneatto et al, 1997), potrebbe fornire nuove opportunità per determinare i circuiti neurali e i sistemi di neurotrasmettitori che mediano la spinta a giocare (Campbell-Meiklejohn et al, 2011). La dimostrazione che i ratti possono svolgere un compito simile a una slot machine e mostrare evidenza di un effetto quasi mancato, può indicare che i ratti sono sensibili ad alcuni degli errori cognitivi che si ritiene contribuiscano a mantenere il comportamento di gioco (Clark, 2010; Griffiths, 1991; Reid, 1986). I dati riportati qui indicano anche che DA, via D₂ recettori, potrebbe avere un ruolo significativo nel modulare l'aspettativa di ricompensa durante il gioco con le slot machine. In concomitanza con le indagini cliniche, questo approccio può sostanzialmente migliorare la nostra comprensione del gioco d'azzardo ricreativo e problematico e facilitare lo sviluppo di nuovi trattamenti per la PG.

Conflitto d'interesse

CAW ha già consultato Theravance su una questione non correlata. No
gli autori hanno altri conflitti di interesse o informazioni finanziarie da presentare. 

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