Disregolazione fronto-striatale nella tossicodipendenza e nel gioco d'azzardo patologico: incoerenze coerenti? (2013)

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1. introduzione

Le attuali concettualizzazioni della tossicodipendenza sono fortemente informate dalla base neurobiologica del comportamento motivato, con un focus principalmente sull'elaborazione appetitiva. Diverse teorie psicologiche sono state proposte per caratterizzare i cambiamenti nell'elaborazione appetitiva che predispongono allo stato di dipendenza o descrivono la transizione alla tossicodipendenza. Ad esempio, il deficit di ricompensa ipotesi (Blum et al., 2012; Coming and Blum, 2000) propone che un'insensibilità legata al tratto al rinforzo naturale predisponga l'individuo all'assunzione di droghe come mezzo di compensazione. Salienza incentivante or sensibilizzazione conti (Robinson e Berridge, 1993, 2008) propongono che la risposta del cervello alle droghe d'abuso diventi potenziata rispetto all'uso ripetuto, in modo che la ricerca di droghe arrivi a dominare il comportamento diretto verso un obiettivo rispetto a comportamenti sani e ricompensati. Negli ultimi dieci anni, gli studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) su popolazioni dipendenti sono diventati il ​​mezzo centrale per arbitrare tra questi account, poiché i sistemi di ricompensa cerebrale possono essere analizzati efficacemente con una serie di sonde di attivazione popolari, come il Monetary Incentive Delay Task di Knutson (MIDT ) (Knutson et al., 2001). In un certo senso, questi esperimenti dimostrano una notevole coerenza, in quanto localizzano in modo affidabile la disregolazione nella dipendenza da regioni innervate dalla dopamina nel settore striato e mediale della corteccia prefrontale (mPFC). comunque, il direzione di effetto è vistosamente incoerente, con esperimenti multipli di alta qualità che indicano entrambi ipo-attività o hyper-attività delle stesse regioni di ricompensa (Hommer et al., 2011). Il primo obiettivo del presente articolo è considerare alcune delle caratteristiche di progettazione di questi esperimenti che possono determinare la direzione dell'effetto osservato.

Il secondo obiettivo è considerare la categoria più ampia di disturbi da dipendenza che sarà riconosciuta all'interno del DSM5, che viene specificamente proposto per includere il gioco d'azzardo patologico (da rinominare "Disordered Gambling") come forma prototipica di dipendenza comportamentale. I primi studi di neuroimaging sul gioco d'azzardo patologico sono stati pubblicati nella metà degli 2000 (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), e nel corso dell'ultimo anno questo campo è maturato con la segnalazione di quattro dei più forti studi sulla risonanza magnetica fmri fino ad oggi (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Come per gli studi sulla tossicodipendenza, queste carte nel gioco d'azzardo patologico hanno isolato le regioni dello striato e dell'mPFC come giace al centro di questa rete perturbata, ma ancora una volta, la direzione degli effetti tra i quattro studi è incoerente. Nel considerare questi risultati, evidenzieremo le caratteristiche del gioco d'azzardo patologico che crediamo ne faccia un valido modello sperimentale per il campo delle dipendenze e la leva che può essere fornita da questa malattia per risolvere la natura della disregolazione nell'elaborazione del rinforzo nella tossicodipendenza .

2. Teorie psicologiche della tossicodipendenza

I circuiti motivazionali erano originariamente implicati nella dipendenza dall'osservazione che le droghe d'abuso aumentano la trasmissione di dopamina all'interno di questi circuiti (Saggio, 2004). L'obiettivo principale di queste teorie è stato l'elaborazione appetitiva che regola l'approccio comportamentale e il controllo inibitorio di questi comportamenti di approccio (Bechara, 2005; Goldstein e Volkow, 2002; Jentsch e Taylor, 1999). In questo quadro, la dipendenza può essere correlata sia ad un aumento del comportamento di approccio a stimoli correlati alla droga, sia ad una diminuzione del controllo inibitorio. Mentre le concettualizzazioni moderne riconoscono entrambi i processi, i conti alternativi variano nel peso che essi offrono a ciascuno. Inoltre, i conti enfatizzano in modo differenziale sia i fattori di vulnerabilità che caratterizzano la predisposizione (premorbosa) alla dipendenza, sia i processi di transizione dal consumo casuale alla dipendenza completa. Criticamente, le teorie descritte di seguito fanno previsioni diverse sul fatto che gli individui dipendenti possano mostrare una risposta neurale aumentata, normale o ridotta a stimoli correlati alla dipendenza o a stimoli appetitivi non correlati alla droga. Tali previsioni sono altamente suscettibili di test con fMRI.

L'ipotesi della deficienza della ricompensa prevede che la suscettibilità alla dipendenza provenga da un sistema dopaminergico insensibile o inefficace (Coming and Blum, 2000). In questo stato, le ricompense naturali produrranno solo una risposta attenuata, in modo tale che uno stimolo gratificante non guiderà il sistema dopaminergico alla soglia richiesta per attivare la `` cascata di ricompensa '' del cervelloBlum et al., 2012), e le normali esperienze non avrebbero un impatto adeguato sul comportamento motivato. Di conseguenza, l'individuo cercherebbe esperienze più forti - incluso, ma non limitato a prendere droghe - per guidare il rilascio di dopamina e attivare la cascata della ricompensa. L'ipotesi della deficienza della ricompensa è derivata da dati genetici che dimostrano che una variante del gene del recettore D2 della dopamina (Taq1A DRD2) era più diffusa nei pazienti con dipendenza da alcol (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) ed era associato a uno stato ipo-dopaminergico. Questo genotipo è stato successivamente collegato ad altri disturbi da dipendenza, incluso il gioco d'azzardo patologico (Coming et al., 1996, 2001). Lo stato critico ipo-dopaminergico può verificarsi anche attraverso percorsi ambientali come un'esposizione prolungata allo stress (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). Nell'uomo, gli studi sulla tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno dimostrato che il rilascio dopaminergico provocato dal metilfenidato è inferiore nei soggetti dipendenti, rispetto ai controlli (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Tuttavia, mentre questi risultati suggeriscono uno stato ipo-dopaminergico nel cervello dipendente, la causalità non può essere stabilita. Lo stato ipo-dopaminergico può rappresentare una vulnerabilità pre-morbosa, o potrebbe essere una conseguenza del consumo cronico di droghe.

Un modello contrastante, salienza incentivante, si concentra anche sulla segnalazione dopaminergica del comportamento di approccio (Robinson e Berridge, 1993, 2001, 2008), ma prevede che il cervello dipendente esista in uno stato iper-dopaminergico. La stimolazione esogena del sistema dopaminico è nota per causare un aumento dell'attività dopaminergica che è resistente all'abituazione, a differenza della risposta ai benefici naturali (Di Chiara, 1999). Attraverso la somministrazione ripetuta la risposta dopaminergica diventa sensibilizzata (Robinson e Becker, 1986). Inoltre, l'associazione ripetuta del farmaco (che innesca una grande risposta dopaminergica) con stimoli ambientali associati (ad esempio, l'ausilio di farmaci), porta questi stimoli ad acquisire maggiore salienza e catturare l'attenzione, al di là degli stimoli naturalmente gratificanti (Robinson e Berridge, 1993). A differenza dell'ipotesi della deficienza della ricompensa, non vi è alcun requisito per un'anomalia pre-morbosa nell'elaborazione di ricompense naturali, poiché la dipendenza si sviluppa come conseguenza del rilascio di dopamina esogeno. I modelli animali hanno fornito molto supporto a questo modello (ad es. Di Ciano, 2008; Harmer e Phillips, 1998; Taylor e Horger, 1999); per esempio, i ratti pre-esposti alla cocaina hanno mostrato un apprendimento facilitato quando associavano un nuovo stimolo con un rinforzo condizionato che era precedentemente associato alla cocaina (Di Ciano, 2008). Tuttavia, le prove dirette negli esseri umani sono state meno convincenti. Ad esempio, gli studi PET indicano a riduzione nei recettori della dopamina striatale in individui dipendenti (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), implicando a ipo-sensibile sistema dopamina. Robinson and Berridge (2008) postula che la sensibilizzazione possa essere espressa solo all'interno di determinati contesti psicologici, come l'ambiente di assunzione abituale di droghe piuttosto che in un nuovo ambiente come uno scanner cerebrale, rendendo l'ipotesi difficile da testare con il neuroimaging funzionale.

La terza classe di modello enfatizza una deficienza del controllo inibitorio top-down dell'assunzione di farmaci, con uno spostamento del focus neuroanatomico sottostante dallo striato al PFC (Bechara, 2005). L'innalzamento dei tratti nell'impulsività e la loro controparte neuropsicologica, il loro scarso controllo inibitorio, possono predisporre la sperimentazione iniziale della droga e le transizioni all'abuso e alla dipendenza (Verdejo-García et al., 2008). Allo stesso modo, è stato suggerito che l'adolescenza possa rappresentare un periodo critico di maturazione, durante il quale aumentati livelli di impulsività dei tratti lasciano un individuo vulnerabile allo sviluppo di una dipendenza (Chambers et al., 2003). L'ipotesi di impulsività non dà alcun peso particolare al rinforzo correlato al farmaco, e quindi si prevedono cambiamenti simili nella dipendenza dall'elaborazione di ricompense naturali. Inoltre, sottolineando il controllo top-down della risposta, l'ipotesi di impulsività può facilmente accogliere la possibilità che la dipendenza possa essere associata ad una ridotta sensibilità a avverso conseguenze, al posto di o in aggiunta a qualsiasi alterazione nel trattamento appetitivo. L'mPFC ha dimostrato di essere fondamentale per mantenere un'inibizione efficace nei modelli animali, poiché le lesioni di questa regione risultano in una maggiore impulsività (Gill et al., 2010). Nell'uomo, uno studio di risonanza magnetica strutturale in soggetti sani ha riportato che il volume di mPFC nell'uomo era correlato a misure di impulsività (Cho et al., 2012). Il modello di dipendenza da inibizione di risposta alterata e salienza (I-RISA) di dipendenza (Goldstein e Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) è stato sviluppato per integrare l'aumentata salienza degli stimoli correlati alla droga come risultato del consumo ripetuto di farmaci (in linea con il modello di salienza incentivante) e delle deficienze pre-morbose dell'impulsività e del controllo dall'alto verso il basso che lasciano un individuo suscettibile di dipendenza .

I tre gruppi di modelli formulano predizioni differenziate sulla base neurale della dipendenza e in particolare su aumenti o diminuzioni dell'attività correlata alla ricompensa nei gruppi dipendenti rispetto ai controlli. In termini di attività dopaminergica subcorticale, l'ipotesi della deficienza di ricompensa si propone a riduzione nell'elaborazione correlata alla ricompensa, che influirebbe in modo analogo sul trattamento appetitivo correlato al farmaco e non correlato alla droga. Le ipotesi di incentivazione saliente e impulsività prevedono che la risposta dopaminergica sottocorticale agli stimoli correlati alla droga sia è aumentato; tuttavia, questi due resoconti differiscono nelle loro previsioni sulla risposta a stimoli appetitivi non correlati alla droga: la salienza degli incentivi è efficacemente agnostica su tali stimoli, mentre l'ipotesi di impulsività predice un'ipersensibilità generalizzata della rete di ricompensa subcorticale. Inoltre, l'ipotesi di impulsività contiene un ruolo importante per la funzione mPFC, che dovrebbe essere ridotta e associata al controllo inibitorio carente. L'ipotesi di impulsività adatta anche meglio qualsiasi cambiamento nella risposta neurale a eventi avversi.

Mentre molte di queste predizioni si oppongono intuitivamente, bisogna tenere a mente che la dipendenza è un disturbo dinamico con fasi temporali distinte. I modelli distinti possono preferibilmente spiegare lo stato vulnerabile e la disposizione all'iniziazione del farmaco (deficit di ricompensa) o la transizione all'assunzione di droghe compulsive (salienza incentivante). Una volta che la dipendenza viene istanziata, c'è un ulteriore modello ciclico, dall'abbuffata / intossicazione al ritiro e l'affetto negativo, alla preoccupazione e all'anticipazione (Koob e Le Moal, 1997). Queste fasi probabilmente influenzeranno i sistemi motivazionali in modo diverso; mentre l '"alto" durante l'intossicazione è caratterizzato da una maggiore trasmissione striatale della dopamina (Volkow et al., 1996), e il ritiro è associato all'ipoattività delle stesse vie (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Quindi, l'eterogeneità clinica e la tempistica dei test relativi all'ultimo uso di droghe possono avere un effetto pronunciato sui compiti correlati alla ricompensa. Alcuni modelli ibridi recenti hanno iniziato a integrare i concetti attraverso diversi stadi della dipendenza (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). L'ipotesi di incentivazione della salienza riconosce che le debolezze disposizionali nella funzione esecutiva possono spiegare perché solo un sottoinsieme di individui esposti a droghe che provocano dipendenza sviluppano una dipendenza (Robinson e Berridge, 2008). Il modello di dopamina a due fattori di Leyton (2007) propone che i circuiti motivazionali siano iperattivi in ​​risposta a stimoli legati alla dipendenza, ma che ciò possa portare a una svalutazione nel tempo di segnali appetitivi non correlati alla droga, in modo tale che l'elaborazione neurale di ricompense naturali possa essere intatta nello stato premorboso ma ridotta in gruppi dipendenti.

3. Usando la risonanza magnetica per studiare la base neurale della dipendenza

Il segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) misurato durante la risonanza magnetica fornisce un marker indiretto dell'attività neurale derivante da cambiamenti nel flusso ematico cerebrale, che a loro volta riflettono l'aumento delle richieste di energia che risultano dall'attività neurale. Data l'attenzione sulle teorie psicologiche della dipendenza dalla trasmissione di dopamina, è importante riconoscere che il segnale fMRI è a diversi passi rimosso dai neuroni dopaminergici della rete di ricompensa, in modo tale che le deduzioni sui cambiamenti dell'attività dopaminergica dovrebbero essere fatte con estrema cautela.

Le vie della dopamina hanno origine nei nuclei del mesencefalo dopaminergico, sebbene questi nuclei siano difficili da visualizzare con fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), e la maggior parte degli studi si concentra invece su regioni che ricevono input dal mesencefalo dopaminergico: lo striato dorsale e ventrale e molti settori della corteccia prefrontale. Queste regioni sono più grandi, meno inclini al rumore fisiologico e il segnale BOLD è pensato per correlarsi meglio con i potenziali di campo locali che riflettono input dendritici alla regione e all'attività degli interneuroni locali (Logothetis, 2003). Mentre i cambiamenti nell'attività funzionale di questo "circuito di ricompensa" sono stati interpretati come una modulazione degli input dopaminergici sottostanti, una regione come lo striato riceve molti input e contiene molti neuromodulatori oltre alla dopamina. Quando si interpretano i risultati dell'fMRI in termini di ipo o iperattività, si deve anche essere consapevoli che la fMRI non è in grado di discriminare tra attività neurale eccitatoria e inibitoria, e quindi una regione potrebbe essere "iperattiva" come risultato di un aumento netto dell'inibitore attività.

Fortunatamente, non stiamo interpretando i risultati dell'fMRI in isolamento. Uno studio seminale di imaging multimodale ha correlato le misure PET del rilascio di dopamina ad un compito ricompensato contro le risposte fMRI legate all'evento durante l'anticipazione della ricompensa negli stessi partecipanti (Schott et al., 2008). Il rilascio di dopamina nello striato ventrale predisse la grandezza dei cambiamenti di segnale BOLD sia nel mesencefalo dopaminergico che nello striato ventrale. I dati di traduzione da animali sperimentali aiutano anche a confermare le interpretazioni dei risultati di imaging; per esempio evidenziando suddivisioni funzionali nello striato e PFC che sono al limite della risoluzione spaziale di fMRI. Questo lavoro associa lo striato dorsale principalmente con l'acquisizione di associazioni risposta-ricompensa (Balleine e O'Doherty, 2010; Vedi anche O'Doherty et al., 2004) e formazione dell'abitudine (Haber e Knutson, 2010; Yin e Knowlton, 2006) mentre lo striato ventrale è implicato nell'anticipazione e nella previsione legate alla ricompensa e nel vigore della risposta (Balleine e O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). Dissociazioni simili possono essere presenti in PFC, con la regione orbitofrontale mediale e la porzione rostrale del cingolo anteriore implicata nelle rappresentazioni del valore dello stimolo, in contrasto con il cingolato dorsale anteriore che tiene associazioni di valori di azione (Rushworth et al., 2011).

4. Elaborazione neurale della ricompensa nella tossicodipendenza

Hommer et al. (2011) fornire una panoramica autorevole e approfondita dei dati di neuroimaging che si basano sulle deficienze di ricompensa e sulle ipotesi di impulsività, pubblicati fino a 2010. La loro conclusione è che mentre l'evidenza del PET di riduzione della disponibilità di D2 della dopamina e del rilascio di dopamina indotto dallo stimolante indotto dalla tossicodipendenza favorisce fortemente l'ipotesi della deficienza della ricompensa (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), la più numerosa letteratura sull'fMRI dell'elaborazione della ricompensa comprende rapporti di aumenti e diminuzioni nell'elaborazione della ricompensa nei disturbi dell'uso di sostanze in misura approssimativamente uguale. Documenti recenti hanno continuato questo modello di incoerenza. Comuni a molti campi di ricerca nella fMRI, una serie di compiti diversi sono usati per investigare le basi neurali della dipendenza. Tuttavia, questo non può essere l'unica spiegazione delle differenze osservate, poiché l'ipo-reattività e iper-reattività sono state osservate in compiti apparentemente simili. Prendiamo in considerazione due recenti studi con il task di incentivo monetario (MIDT), un compito semplice e standardizzato sviluppato per indagare i processi correlati alla ricompensa nello striato ventrale, con particolare attenzione all'anticipazione della ricompensa. Uno studio sui fumatori adolescenti ha trovato a inferiore risposta striatale ventrale durante l'anticipazione della ricompensa, rispetto ai non fumatori e a negativo. correlazione con la frequenza del fumo, in accordo con l'ipotesi della deficienza della ricompensa (Peters et al., 2011). Nessuna differenza di gruppo è stata trovata durante l'elaborazione dei risultati. Tuttavia, nel primo studio di utilizzare il MIDT in dipendenza da cocaina, Jia et al. (2011) osservato migliorata reattività bilaterale ventrale e dorsale striale per premiare l'esito di anticipazione e ricompensa e questa iper-reattività ha previsto risultati terapeutici peggiori (astinenza auto-riferita, tossicologia urinaria) al follow-up di due mesi. Anche in tutti gli studi condotti su consumatori di stupefacenti con la stessa sostanza preferita, la direzione dell'effetto viene completamente invertita in diversi studi; per esempio, nella dipendenza da alcol (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) o consumatori di cannabis (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (vedi Hommer et al., 2011 per la descrizione completa di questi studi).

Alcune delle incongruenze nel campo sono probabilmente dovute a fattori clinici o demografici che fungono da moderatori, come le differenze tra le classi di farmaci (ad esempio, stimolanti vs oppiacei) (McNamara et al., 2010), Genere (Potenza et al., 2012), o status di ricerca del trattamento (Stippekohl et al., 2012). I criteri di inclusione sono ovviamente importanti; per esempio, il gruppo target nel Peters et al.'s (2011) studio sono stati adolescenti che hanno riferito di aver fumato almeno una sigaretta negli ultimi 30 giorni, mentre Jia et al. (2011) inclusi i consumatori di cocaina che cercano un trattamento per la dipendenza. Pertanto, le somiglianze nella progettazione delle attività devono essere valutate in base alle principali differenze nella fase e nella gravità della dipendenza. Anche negli studi degli utenti che preferiscono lo stesso farmaco, ci possono essere differenze drammatiche nei criteri di inclusione. Ad esempio, negli studi sulla dipendenza da alcol, Beck et al. (2009) ed Wrase et al. (2007) esclusi i partecipanti con una storia di uso di droghe illecite, mentre Bjork et al. (2008) inclusi i consumatori di droghe illegali. La lunghezza dell'astinenza è variabile in modo simile e si nota che influisce sulle risposte neuronali agli stimoli correlati ai farmaci (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Diverse variabili nella progettazione di task fMRI possono anche influenzare la direzione degli effetti. Date le proprietà temporali del segnale BOLD, la struttura sperimentale può avere un significato ancora maggiore rispetto all'eterogeneità clinica ed è stata favorita come una delle principali spiegazioni per i risultati incoerenti rivisti da Hommer et al. (2011). Anche all'interno di un compito apparentemente standardizzato come il MIDT, si può essere sorpresi dal numero di varianti sottili esistenti (vedi Fig. 1). Alcuni rapporti massimizzano la potenza nel contrasto appetitivo solo confrontando gli stimoli premiati con gli stimoli non premiati (Peters et al., 2011), mentre altri includono una condizione di perdita (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Studi su volontari sani hanno chiaramente stabilito la sensibilità della risposta striatale a questi fattori contestuali (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): ad esempio, un risultato zero-win viene elaborato in modo diverso nelle attività in cui è possibile sostenere la perdita. La scelta delle condizioni di base sarà determinante per determinare se le differenze di gruppo riflettono aumenti o diminuzioni apparenti dell'attività. Guardando la letteratura sul MIDT finora discussa, la linea di base utilizzata è spesso una cue o un risultato neutro (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), ma alcuni studi prendono linee di base alternative come l'intervallo tra prove (Nestor et al., 2010).

 

Fig. 1

Differenze strutturali tra due compiti tipici utilizzati per indagare l'elaborazione appetitiva nella dipendenza. a) Un compito di supposizione adattato da Yacubian et al. (2006), e usato da van Holst et al. (2012) nello studio dei giocatori d'azzardo patologici. In ogni prova, ...

Un problema più sottile esiste nella struttura di prova del compito, al fine di disgiungere le varie fasi psicologiche all'interno di un processo. In un tipico compito appetitivo, potrebbero verificarsi quattro fasi (vedi Fig. 1): la presentazione di un segnale motivazionale che crea un'aspettativa positiva, neutra o negativa su quella prova, la risposta comportamentale del partecipante a quel segnale, una fase anticipatoria (un ritardo o un giro più interessante di una ruota) e infine il consegna del risultato. Senza un'adeguata separazione temporale di queste fasi ('jitter'), differenze di gruppo che sono rilevato il risultato potrebbe infatti essere guidato da anormalità che sanguinano attraverso le fasi precedenti, dato il lenta andamento del segnale BOLD. Pertanto, cambiamenti nella deliberazione o assunzione di rischi durante la fase di risposta, o cambiamenti nell'elaborazione anticipatoria, potrebbero confondere gli effetti sui risultati. Come è ampiamente noto dal lavoro su animali sperimentali, è probabile che il segnale dopaminergico si sposti nel corso di un compito appetitivo dalla ricompensa stessa (cioè la fase di esito) a stimoli che predicono quei premi (cioè le fasi di spunto o anticipazione). Nella pletora di varianti utilizzate nella ricerca sulle dipendenze, la durata complessiva del compito può essere notevolmente ridotta rimuovendo questi intervalli intermittenti e presentando almeno alcuni degli stadi in rapida successione (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Al contrario, altri esperimenti hanno specificamente inserito finestre nervose per isolare, ad esempio, l'attività di preparazione motoria (nota per reclutare regioni striatali) dall'anticipazione della ricompensa (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), o premiare l'anticipazione dall'esito della ricompensa. Tuttavia, anche prendendo in considerazione questo aspetto critico, negli studi che hanno rallentato l'anticipazione e l'esito, possiamo ancora vedere la variabilità dell'eventualità che si verifichino differenze di gruppo nell'anticipazione (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) o all'esito della ricompensa (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Un altro punto metodologico riguarda la natura del premio stesso. La maggior parte degli studi sull'elaborazione dei premi nella tossicodipendenza ha utilizzato il rinforzo monetario (inclusi tutti gli studi con il MIDT). Mentre i motivi per usare il rinforzo monetario attraverso la psicologia sperimentale sono chiari (ad esempio, chiari effetti motivazionali e la capacità di modellare guadagni e perdite all'interno dello stesso dominio), il denaro è un rinforzo complesso. In primo luogo, il suo valore è appreso, anche se presto nella vita in modo tale che, da adulta, il cervello possa considerare il denaro alla pari con i premi primari. Il suo valore soggettivo differisce tra gli individui in funzione della ricchezza (l '"effetto Bernoulli"; cfr Tobler et al., 2007 per l'istanziazione neurale di questo fenomeno), e deriva dalla sua capacità di essere scambiato per altri beni di valore (cioè, è fungibile). Ciò crea un problema specifico negli studi sulla dipendenza, poiché il denaro acquisito in un contesto sperimentale può quindi essere successivamente scambiato per la droga di abuso, ponendolo a un livello alquanto ambiguo di incentivazione saliente. Non è chiaro se debba essere considerato come un'indicazione legata alla dipendenza, o una ricompensa naturale.

Date queste difficoltà con l'uso del rinforzo monetario negli studi sulla tossicodipendenza, un progetto utile per ottenere un effetto leva tra le ipotesi psicologiche concorrenti è quello di impiegare segnali appetitivi non finanziari (e non legati alla droga) come l'erotismo oi gusti piacevoli. Questi studi hanno generato un modello più uniforme di ipo-reattività nelle regioni legate alla ricompensa (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Ad esempio, utilizzando immagini erotiche delle serie affettive internazionali in un gruppo relativamente grande di soggetti maschi dipendenti dalla cocaina, Asensio et al. (2010) trovato una rete molto simile reclutata da segnali appetitivi nei due gruppi, ma ridotta attivazione nello striato dorsale e ventrale e PFC dorsomediale nel gruppo cocaina. Questi studi supportano l'ipotesi della deficienza della ricompensa, ma possono anche essere accomodati in varianti di salienza incentivante (es. Leyton, 2007) che consentono la sensibilizzazione degli stimoli correlati alla droga per guidare un'attenuazione nella risposta ai rinforzi naturali.

5. Gioco d'azzardo patologico

Sin dalla sua inclusione nel DSM-III in 1980, il gioco d'azzardo patologico è stato raggruppato nei disordini del controllo degli impulsi, insieme alla cleptomania, alla piromania e alla tricotillomania. La proposta DSM5 per riclassificarla nella categoria delle dipendenze (Holden, 2010; Petry, 2010) è stato suggerito da diverse linee di ricerca, inclusa l'evidenza empirica di una vulnerabilità legata alla tossicodipendenza condivisa (es. Lind et al., 2012; Lobo e Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) e sostanziali somiglianze nella base neuronale rivelate principalmente dalla fMRI (Leeman e Potenza, 2012; Potenza, 2008). Oltre ad essere il "portabandiera" per il comportamentale dipendenze, crediamo che il gioco d'azzardo patologico fornisca anche un modello importante per il campo delle dipendenze in modo più ampio, per almeno due ragioni. La prima ragione riguarda il problema intrattabile di "pollo e uova" nella ricerca sulle dipendenze (vedi Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). Il consumo cronico della maggior parte delle droghe d'abuso è associato a grossi cambiamenti strutturali nel cervello, tali che le firme neurali della vulnerabilità premorbosa non possono essere dissociate dai cambiamenti avvenuti come conseguenza del consumo di droga. Una tale neurotossicità evidente dovrebbe essere assente nel gioco d'azzardo patologico, e infatti due studi recenti che hanno utilizzato la morfometria basata su voxel non sono stati in grado di rilevare cambiamenti significativi nei volumi di materia grigia o bianca nei giocatori patologici (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), in contrasto con le riduzioni drammatiche e generalizzate della materia grigia in un gruppo abbinato con dipendenza da alcol (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). Un'ulteriore complicazione derivante dallo stesso effetto è che i confronti di gruppo dell'attività funzionale contro i controlli sani possono essere confusi da differenze strutturali di volume, dove tali effetti sono presenti nelle dipendenze da farmaci. A dire il vero, nei giocatori patologici, il ciclo regolare di vincere e perdere può forse generare più sottili neuro-adattabile cambiamenti che potrebbero non essere facilmente rilevabili con i protocolli di imaging strutturale. Tuttavia, somiglianze fenotipiche tra giocatori d'azzardo patologici e gruppi con dipendenze da droghe, come l'imprudenza caratteristica e le sonde neuropsicologiche di processi decisionali rischiosi, possono essere più allineati con i meccanismi di vulnerabilità rispetto alle sequele neurotossiche del consumo cronico di droghe.

Il secondo tipo di intuizione che può essere ricavata dalla ricerca sul gioco patologico riguarda la natura del rinforzo negli studi di neuroimaging. L'esperienza delle vincite finanziarie e il comportamento strumentale per ottenere tali risultati sono le caratteristiche distintive del gioco d'azzardo e le fasi chiave di condizionamento nello sviluppo del gioco d'azzardo patologico (Blaszczynski e Nower, 2002). Pertanto, nella ricerca in individui con gioco d'azzardo patologico, la "merceologia" abusata è ora congruente con la capacità sperimentale di rinforzo monetario nei compiti basati sulla ricompensa. Sfortunatamente, la crescente letteratura che ha usato compiti monetari in giocatori patologici soffre della stessa eterogeneità che abbiamo descritto sopra nella tossicodipendenza. Un primo studio pionieristico da Reuter et al. (2005) ha utilizzato un compito di indovinello a due scelte per confrontare la risposta del cervello alle vittorie rispetto alle perdite nei giocatori patologici. La variazione del segnale nello striato ventrale e nella PFC mediale ventrale (vmPFC) è stata ridotta nei giocatori patologici e correlata negativamente alla gravità del gioco d'azzardo. Tuttavia, questo studio non ha utilizzato una condizione di esito neutro e ha modellato solo l'attività correlata ai risultati in ciascuna prova. La base di riferimento utilizzata era la perdita di risultati, quindi qualsiasi differenza di gruppo poteva essere guidata da entrambe le modifiche nell'elaborazione di perdita o guadagno. Un pattern alquanto simile è stato riportato nel PFC ventrolaterale per il feedback su un compito di apprendimento inverso nei giocatori patologici (de Ruiter et al., 2009).

In studi più recenti che mettono a nudo le dinamiche temporali all'interno di una sperimentazione, emerge un modello più complicato. Van Holst et al. (2012b) ha usato un gioco di scelta probabilistico che ha variato sia l'entità e la probabilità della ricompensa potenziale attraverso gli studi, sia la modellizzazione delle risposte cerebrali durante la fase di anticipazione (vedere Fig. 1). I giocatori d'azzardo patologici hanno mostrato una maggiore risposta al contrasto di magnitudo (vinto 5 euro rispetto a vincere 1 euro) nello striato dorsale, rispetto ai controlli, e lo striato dorsale e OFC hanno anche monitorato il valore atteso relativo al guadagno in misura maggiore nei giocatori patologici. Tuttavia, in un documento contemporaneo, Balodis et al. (2012a) ha riportato una riduzione dei circuiti fronto-striatali utilizzando il MIDT in giocatori d'azzardo patologici. Il loro compito ha permesso la separazione temporale dell'anticipo e del risultato, e durante l'attesa, i giocatori hanno mostrato un'attività ridotta nello striato ventrale e vmPFC in tutte le condizioni di aspettativa (guadagni e perdite). Al ricevimento di un guadagno finanziario, i giocatori patologici hanno anche mostrato una diminuzione dell'attività vmPFC.

Le disparità tra questi due risultati sono inizialmente sconcertanti, ma ci sono alcune importanti differenze di design tra gli esperimenti che possono fornire indizi di più ampia rilevanza per il campo delle dipendenze. In primo luogo, mentre i compiti erano entrambi di rinforzo monetario, la forma precisa di presentazione era molto diversa (Leyton e Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) usato carte da gioco realistiche e immagini di denaro reale (vedi Fig. 1), mentre Balodis et al. (2012a) non ha comportato uno scenario di gioco realistico e ha dichiarato l'importo da vincere o perdere in un semplice formato di testo. Un giocatore patologico può concepibilmente sperimentare il primo compito come evocativo del gioco reale, mentre il secondo compito potrebbe non essere strettamente associato al comportamento di dipendenza, nonostante la disponibilità di rinforzo monetario. Leyton e Vezina (2012) suggerire che i processi di salienza degli incentivi possono essere specifici solo per una serie ristretta di stimoli che sono intimamente legati alla dipendenza. Vi sono inoltre ulteriori differenze tra i due compiti oltre ai segnali, inclusi i tempi e le analisi del processo. Van Holst et al. (2012b) usato un contrasto di anticipazione grande ricompensa contro anticipazione piccola ricompensa, mentre Balodis et al. (2012a) usato un contrasto categoriale con un periodo di anticipazione neutrale come riferimento. Chiaramente le differenze di gruppo nell'elaborazione dei cambiamenti di magnitudo durante l'anticipazione sono distinte dalle differenze di gruppo nell'elaborazione dell'anticipazione di un risultato positivo rispetto a un risultato neutro.

Inoltre, le differenze di gruppo descritte da van Holst et al. (2012b) ed Balodis et al. (2012a) gli studi si riferiscono a distinti settori dello striato. Il miglioramento dorsale attività striatal in studio di van Holst (2012b) potrebbe essere interpretato come la prova che i giocatori d'azzardo sono inclini a formare associazioni di risultati d'azione durante il gioco d'azzardo, mentre l'ipo-reattività nel ventrale striato nel Balodis et al. (2012a) lo studio potrebbe indicare l'inflessibilità per aggiornare i valori della ricompensa (per la discussione vedi Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Quindi, il ruolo delle suddivisioni striatali separate può essere critico nell'interpretazione di questi risultati.

Altri studi di neuroimaging suggeriscono che le differenze di gruppo tra giocatori d'azzardo patologici e controlli possono dipendere da specifiche condizioni di compito. Uno studio fMRI sul blackjack ha indicato un miglioramento del giro frontale inferiore e dell'attività del talamo nei giocatori problematici solo durante prove ad alto rischio; non sono state osservate differenze di gruppo durante studi a basso rischio (Miedl et al., 2010). Questi risultati sono stati corroborati con EEG, in cui i giocatori problematici hanno mostrato un'ampiezza positiva rispetto alla corteccia frontale su studi premianti ad alto rischio, mentre nessuna differenza di gruppo è stata osservata in studi a basso rischio (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Questi risultati sono in linea con il suggerimento di Leyton e Vezina (2012), che i processi di incentivazione saliente nei giocatori d'azzardo possono diventare molto specifici per una serie ristretta di opportunità ad alto rischio.

La rilevanza specifica del rinforzo monetario per il gioco d'azzardo patologico consente anche un confronto diretto della ricompensa "additiva" con i premi naturali, come cibo o stimoli sessuali. Questo ha costituito la logica alla base di un terzo recente esperimento nel gioco d'azzardo patologico, confrontando la risposta neurale con ricompense finanziarie e ricompense visive erotiche, usando un compito di ritardo incentivante (Sescousse et al., 2010). Durante l'attesa, i giocatori d'azzardo patologici hanno mostrato a ridotto risposta neurale nello striato ventrale per ricompense erotiche rispetto ai controlli, in linea con lo studio sulla dipendenza da cocaina sopra descritto (Asensio et al., 2010). Durante l'attesa, non c'era differenza nella risposta ai premi finanziari. Tuttavia, durante la fase di esito, la risposta neurale ai risultati finanziari è stata è aumentato nei giocatori patologici rispetto ai controlli nella corteccia orbitofrontale. Questo modello di risultati non è ben accolto da nessuna delle ipotesi per la dipendenza delineate sopra, se prese da sole. Piuttosto, i dati supportano un modello a due processi, in cui l'iper-reattività ai premi di dipendenza conduce un'attenuazione della risposta ai premi naturali (Leyton, 2007) o laddove la carenza iniziale della ricompensa è integrata da un processo di salienza incentivante a spunti legati alla dipendenza (Blum et al., 2012). Si noti che entrambi i meccanismi presuppongono un processo di sensibilizzazione incentivante guidato solo dal comportamento, senza input di dopamina esogeno. Un passo logico successivo per separare queste possibilità sarebbe quello di identificare un gruppo ad alto rischio per il gioco d'azzardo patologico, come i parenti di primo grado, per isolare completamente i marcatori di vulnerabilità.

Lo studio recente conclusivo sui giocatori patologici ha adottato un approccio computazionale per considerare le rappresentazioni neurali della ricompensa in funzione delle variazioni del ritardo alla ricompensa (sconto temporale) e dell'incertezza della ricompensa (probabilità di attualizzazione) (Miedl et al., 2012). I fenomeni comportamentali sottostanti sono ben consolidati: nel problema del gioco d'azzardo e della tossicodipendenza, vi è una maggiore attualizzazione dei premi ritardati (cioè una preferenza per la ricompensa immediata) e una riduzione scontata dei premi incerti (cioè, minore avversione al rischio) (Madden et al., 2009). Il Miedl et al. (2012) l'esperimento ha titolato il valore soggettivo per entrambe le scelte ritardate e probabilistiche per ciascun individuo, e questi valori erano quindi correlati in modo affidabile all'attività cerebrale nello striato ventrale. I giocatori d'azzardo patologici mostravano rappresentazioni di valore maggiore nello striato ventrale nel compito di attualizzazione temporale, ma rappresentazioni a valore ridotto durante il compito di scontro di probabilità, rispetto ai controlli. Questi risultati implicano una distorsione delle funzioni di valore che riguardano i premi al tempo e l'incertezza nei giocatori problematici, e questi compiti basati sulla scelta convergono sulla stessa fisiopatologia di base rivelata dai compiti motivazionali nel lavoro di cui sopra.

6. Conclusione

Dal quadro complesso che è stato descritto sopra, è importante riconoscere la robusta localizzazione delle differenze di gruppo nella dipendenza dal circuito correlato alla ricompensa che comprende principalmente lo striato ventrale e la PFC mediale. È la direzione incoerente degli effetti all'interno di questo circuito che forma l'argomento di discussione, che rappresenta un grosso ostacolo nell'uso dei dati fMRI per l'aggiudicazione tra le teorie psicologiche della dipendenza. Un punto di vista potrebbe essere che i dati disponibili evidenziano chiaramente un menomazione in questo sistema, e che la direzione esatta potrebbe essere relativamente irrilevante. Tuttavia, la nostra opinione derivante dall'osservazione di questo corpus di ricerche è che decisioni metodologiche relativamente sottili a livello di progettazione del compito, struttura di prova e analisi possono avere un impatto critico sulle differenze di gruppo osservate. Sebbene questi principi siano ben riconosciuti nei libri di testo per immagini, vorremmo incoraggiare i ricercatori a essere consapevoli dell'idea che tali decisioni possono guidare le differenze di gruppo in direzioni completamente opposte e considerare queste influenze metodologiche prima di sostenere il supporto per una teoria sottostante. Diversi fattori potrebbero essere importanti a questo proposito: 1) l'inclusione di risultati positivi, negativi e neutri nello stesso compito, o il confronto di solo condizioni positive e neutre. I segnali o gli esiti neutrali (che costituiscono la condizione di base più standard) sono noti per essere elaborati in modo differente in questi due contesti (es. Nieuwenhuis et al., 2005); 2) i tempi di prova per quanto riguarda la segregazione temporale della scelta / risposta, l'anticipazione e l'elaborazione relativa ai risultati. Mentre si è tentati di dare la priorità alle attività più brevi, e il lavoro precoce in quest'area è spesso collassato in alcune fasi, è probabile che ciò finisca per ostacolare la coerenza; e 3) la natura degli stimoli appetitosi; e anche all'interno di attività che utilizzano lo stesso tipo di segnale apparente (ad esempio, risultati monetari), potrebbe esserci un'influenza significativa della rappresentazione grafica, come le immagini di monete rispetto al feedback testuale dei risultati monetari (vedere Fig. 1), che può essere sufficiente per guidare l'elaborazione correlata alla dipendenza.

Dati questi problemi di progettazione, la continua ricerca di neuroimaging funzionale sulla tossicodipendenza trarrebbe vantaggio da una più ampia gamma di progetti di studio. Per differenziare al meglio tra i modelli psicologici dominanti, tre tipi di design sono particolarmente potenti. È altamente probabile che gli indizi relativi ai farmaci siano elaborati in modo diverso rispetto ad altri segnali di appetito rilevanti per la dipendenza in individui dipendenti, sebbene pochi studi abbiano confrontato direttamente queste classi di stecca nello stesso disegno (vedere Sescousse et al., 2010 per un'eccezione). Data la complessità con l'uso del denaro come rinforzo fungibile nella tossicodipendenza, un approccio fruttuoso consiste nel misurare le risposte neurali a ricompense primarie come l'erotismo oi gusti piacevoli (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). In secondo luogo, è difficile districare le teorie psicologiche dominanti negli studi in gruppi di tossicodipendenti, dove i fattori di vulnerabilità premorbosi (come la ricompensa dell'iposensibilità) possono essere già stati alterati dai processi di transizione alla dipendenza, compresi i cambiamenti neurotossici e neuroadattivi indotti da cronica uso di droga. La ricerca in gruppi ad alto rischio in virtù della storia familiare, del genotipo o delle disposizioni della personalità come l'impulsività caratteristica, è necessaria per isolare i marcatori di vulnerabilità di per sé, e la ricerca sul gioco d'azzardo patologico può anche essere utile a questo proposito. Terzo, con l'enfasi storica sul lavoro mirato alla dopamina sul sistema appetitivo, molto meno il lavoro di neuroimaging ha cercato di quantificare l'elaborazione avversiva nella dipendenza. Tuttavia, numerosi studi psicofisiologici hanno descritto una risposta attenuata a segnali di avversione nelle dipendenze, compresi i deficit nel condizionamento della paura pavloviana (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002) e la negatività correlata all'errore (Franken et al., 2007). Mentre il lavoro preliminare sulla risonanza magnetica funzionale ha corroborato uno smorzamento dell'attività correlata alla perdita nello striato, nel cingolo anteriore e nell'insula nella tossicodipendenza (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), questi studi devono ancora prendere in considerazione aspetti come il tipo di rinforzo e lo stadio del trattamento (ad esempio, anticipazione rispetto al risultato) che vengono sollevati negli studi molto più numerosi sull'elaborazione appetitiva.

Infine, sottolineiamo le intuizioni offerte dalla ricerca sugli individui con gioco d'azzardo patologico all'interno del quadro delle dipendenze. Gli studi sui giocatori patologici possono rivelare le basi neurali della dipendenza in una malattia che non è confusa dagli effetti neurotossici pronunciati che risultano dall'abuso di sostanze; infatti esperimenti VBM recenti in giocatori patologici non hanno rilevato differenze strutturali significative (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). Inoltre, abbiamo evidenziato alcune delle complessità con l'uso del denaro come rinforzo negli studi sulla tossicodipendenza; vale a dire che è un rinforzatore istruito complesso che è scambiabile (almeno in linea di principio) per la droga di abuso. Data l'utilità pratica dell'uso del rinforzo monetario nei compiti di neuroimaging, il gioco d'azzardo patologico rappresenta una condizione in cui vi è una convergenza diretta tra il rinforzo del compito e il segnale di dipendenza: per i giocatori patologici denaro is una stecca correlata alla dipendenza. La letteratura fMRI sul gioco d'azzardo patologico è maturata negli ultimi due anni, e mentre il lavoro futuro è probabile che elabori importanti predittori clinici come la durata dell'astinenza e lo stato di ricerca del trattamento, che hanno ricevuto finora poca considerazione, sono già stati fatti progressi significativi . È importante sottolineare che l'astinenza non è richiesta per l'indagine sul gioco d'azzardo patologico, a causa della mancanza di effetti di intossicazione. Pertanto, ciò potrebbe offrire agli investigatori l'opportunità di indagare su tutte le fasi del ciclo di dipendenza. Poiché il gioco d'azzardo patologico viene ri-classificato con le dipendenze della sostanza nel prossimo DSM5, prevediamo ulteriori linee di convergenza dal gioco patologico alla tossicodipendenza e viceversa.

Le note

Riferimenti