Maggiore connettività funzionale tra corteccia prefrontale e sistema di ricompensa nel gioco patologico (2013)

• Pubblicato: dicembre 19, 2013
• DOI: 10.1371 / journal.pone.0084565

Correzione

Astratto

Il gioco d'azzardo patologico (PG) condivide le caratteristiche cliniche con i disturbi dell'uso di sostanze ed è quindi discusso come una dipendenza comportamentale. Recenti studi di neuroimaging su PG riportano cambiamenti funzionali nelle strutture prefrontali e nel sistema di ricompensa mesolimbico. Mentre uno squilibrio tra queste strutture è stato correlato al comportamento di dipendenza, non è chiaro se la loro disfunzione nel PG si rifletta nell'interazione tra loro. Abbiamo affrontato questa domanda utilizzando l'fMRI a riposo a connettività funzionale in soggetti maschi con PG e controlli. La connettività funzionale basata sul seme è stata calcolata utilizzando due regioni di interesse, basate sui risultati di un precedente studio di morfometria basato su voxel, situato nella corteccia prefrontale e nel sistema di ricompensa mesolimbico (giro frontale medio destro e striato ventrale destro).

I pazienti con PG hanno dimostrato una maggiore connettività dal giro frontale medio destro allo striato destro rispetto ai controlli, che era anche positivamente correlata con l'aspetto non pianificante di impulsività, fumo e craving nel gruppo PG.

Inoltre, i pazienti con PG hanno dimostrato una ridotta connettività dal giro frontale medio destro ad altre aree prefrontali rispetto ai controlli.

Lo striato ventrale destro ha dimostrato una maggiore connettività al giro destro superiore e al giro medio frontale e al cervelletto sinistro nei pazienti con PG rispetto ai controlli. L'aumentata connettività al cervelletto era correlata positivamente al fumo nel gruppo PG.

I nostri risultati forniscono ulteriori prove per le alterazioni della connettività funzionale in PG con una maggiore connettività tra regioni prefrontali e il sistema di ricompensa, simili alle variazioni di connettività riportate nel disturbo da uso di sostanze.

Cifre

 

  

Citazione: Koehler S, Ovadia-Caro S, van der Meer E, Villringer A, Heinz A, Romanczuk-Seiferth N, et al. (2013) Aumento della connettività funzionale tra corteccia prefrontale e sistema di ricompensa nel gioco patologico. PLoS ONE 8 (12): e84565. doi: 10.1371 / journal.pone.0084565

Editor: Yu-Feng Zang, Hangzhou Normal University, Cina

Ricevuto: August 3, 2013; Accettato: Novembre 15, 2013; Pubblicato il: Dicembre 19, 2013

Copyright: © 2013 Koehler et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito secondo i termini del Creative Commons Attribution License, che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l'autore e la fonte originali siano accreditati.

finanziamento: Lo studio è stato finanziato da "Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz, Berlino", Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), scuola di specializzazione 86 "Berlin School of Mind and Brain" (Koehler e Ovadia-Caro) e Minerva Stiftung (Ovadia-Caro) . Andreas Heinz ha ricevuto finanziamenti per la ricerca dalla Fondazione tedesca per la ricerca (Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597 / 4-3; 7-3; 13-1; 14-1; 15-1; Excellence Cluster Exc 257 & STE 1430 / 2-1) e il Ministero federale tedesco dell'Istruzione e della ricerca (01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152 e 01 GS 08). I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell'analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

Interessi conflittuali: Gli autori hanno letto la politica della rivista e hanno i seguenti conflitti: Andreas Heinz ha ricevuto borse di ricerca illimitate da Eli Lilly & Company, Janssen-Cilag e Bristol-Myers Squibb. Tutti gli altri autori hanno dichiarato che non esistono interessi concorrenti. Il coautore Daniel Margulies è un membro del comitato editoriale di PLOS ONE. Ciò non altera l'adesione degli autori a tutte le politiche di PLOS ONE sulla condivisione di dati e materiali.

Introduzione

Il gioco d'azzardo patologico (PG) è un disturbo psichiatrico caratterizzato da comportamenti di gioco disadattivi persistenti e ricorrenti. È considerato una dipendenza comportamentale dal momento che condivide caratteristiche cliniche come la brama e la perdita di controllo con disturbi da uso di sostanze [1]. Nel DSM-5 [2], La PG è stata inclusa insieme ai disturbi da uso di sostanze nella categoria diagnostica di "Uso di sostanze e disturbi da dipendenza".

Un componente fondamentale della dipendenza è una diminuzione dell'autoregolamentazione, ovvero la ridotta capacità di controllare e fermare il comportamento di assunzione di sostanze. Una riduzione dell'autoregolamentazione può essere ulteriormente descritta come un pregiudizio comportamentale verso il perseguimento di benefici immediati anziché il raggiungimento di obiettivi a lungo termine [3,4]. Le funzioni esecutive, che consentono l'abdicazione della soddisfazione immediata dei bisogni, sono state correlate all'attività della corteccia prefrontale (PFC) [5]. Il comportamento immediato alla ricerca della ricompensa è stato collegato alle regioni del sistema mesolimbico, poiché aree subcorticali come lo striato ventrale (incluso il nucleo accumbens) sono altamente attive durante l'elaborazione della ricompensa [6]. Gli studi che utilizzano la risonanza magnetica funzionale (fMRI) riportano una connessione funzionale tra lo striato ventrale e le parti mediali della PFC [7-9]. Recentemente, Diekhof e Gruber [3] ha dimostrato una correlazione negativa nelle risposte cerebrali tra il PFC e le aree del sistema di ricompensa (cioè, nucleus accumbens e area tegmentale ventrale) quando i soggetti erano in conflitto tra un obiettivo a lungo termine e una ricompensa immediata. Inoltre, l'abdicazione di successo della ricompensa immediata è stata accompagnata da un aumento del grado di accoppiamento negativo tra PFC e aree di ricompensa. Nel loro insieme, la scoperta di Diekhof e Gruber suggerisce che la capacità di inibire il pregiudizio comportamentale verso il piacere immediato è legata all'interazione tra PFC e il sistema di ricompensa.

In linea con i risultati di cui sopra, gli studi di risonanza magnetica funzionale hanno trovato alterazioni funzionali nella PFC e nel sistema mesolimbico nella dipendenza da sostanze. Le persone tossicodipendenti mostrano una disfunzione PFC con una correlata diminuzione delle prestazioni durante le mansioni esecutive [10]. All'interno del sistema di ricompensa, un'eccessiva sensibilità (cioè, risposte cerebrali potenziate) agli stimoli correlati alla droga [11-13] e ridotta attività cerebrale a premi non farmacologici [13-16] è stato descritto in soggetti con dipendenza da alcol e nicotina e l'aumento dell'attività cerebrale in risposta a ricompense non farmacologiche è stato riscontrato in soggetti con dipendenza da cocaina [17]. Tenendo conto di tali alterazioni, è stato suggerito uno squilibrio tra l'attività cerebrale prefrontale e la funzione mesolimbica per contribuire al comportamento di dipendenza [18,19].

Cambiamenti funzionali nel sistema di ricompensa mesocampo e PFC sono stati riportati anche in PG. I pazienti con PG hanno dimostrato una diminuzione dell'attivazione prefrontale ventromediale durante un'attività di inibizione [20], che indica una disfunzione del lobo frontale ed è in linea con precedenti studi comportamentali sulla funzione esecutiva e sul processo decisionale in PG [21-24]. Inoltre, i pazienti con PG mostravano una diminuita attivazione prefrontale quando ottenevano una ricompensa monetaria [25-27] e aumento dell'attivazione prefrontale dorsolaterale in risposta a video e immagini con scene di gioco [28,29], suggerendo cambiamenti nell'elaborazione degli stimoli che indicano la ricompensa. Di conseguenza, gli studi che utilizzano potenziali legati agli eventi suggeriscono un'ipersensibilità frontale mediale per premiare i giocatori problematici [30,31]. Alterazioni nell'elaborazione della ricompensa sono state trovate anche nello striato ventrale: i pazienti con PG hanno mostrato un'attivazione attenuata durante l'anticipazione della ricompensa monetaria [25,32], mentre è stata segnalata una maggiore attività per i giocatori problematici [33]. I pazienti con PG hanno anche dimostrato una diminuita attivazione quando hanno ottenuto una ricompensa monetaria [27], e una maggiore attivazione in risposta alle immagini con scene di gioco [29], indicando risposte cerebrali alterate all'interno del sistema di ricompensa per gli stimoli correlati al gioco d'azzardo. Questi risultati suggeriscono che i pazienti con PG mostrano alterazioni disfunzionali indipendentemente nelle strutture cerebrali prefrontali e mesolimbiche.

L'interazione funzionale tra il sistema prefrontale e mesolimbico può essere esplorata utilizzando la connettività funzionale a riposo - cioè la correlazione temporale del segnale fMRI spontaneo dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (BOLD) tra le aree del cervello. I modelli di connettività funzionale intrinseca sono correlati con modelli simili a quelli attivati ​​durante l'attività correlata ai compiti [34,35]. La fMRI a riposo ha il vantaggio aggiuntivo per una popolazione clinica di non richiedere l'esecuzione del compito e una durata della scansione relativamente breve (<10 minuti) [36]. Recentemente, studi fMRI a riposo hanno riportato cambiamenti nella connettività funzionale nei disturbi da uso di sostanze [37-47]. Alcuni di questi studi suggeriscono modelli di connettività alterata tra i nodi di controllo cognitivo come PFC laterale, corteccia cingolata anteriore e aree parietali [39,41,46] e alterazioni nella connettività dallo striato ventrale [38,41,43-45] con risultati misti sui modelli di connettività di PFC e striato ventrale. Una maggiore connettività funzionale tra lo striato ventrale e la PFC orbitofrontale è stata trovata negli utilizzatori di eroina cronica [41]. Al contrario, un altro studio con individui dipendenti da oppioidi [44] ha osservato una ridotta connettività funzionale tra nucleo accumbens e PFC orbitofrontale. Inoltre, studi sull'abuso / dipendenza da cocaina hanno dimostrato un aumento della connettività funzionale tra lo striato ventrale e la PFC ventromediale [45] e ridotta connettività interemisferica prefrontale [39]. Insieme, questi studi a riposo dimostrano che l'interazione tra PFC e il sistema di ricompensa mesolimbica è alterata nei pazienti con disturbi da uso di sostanze.

Ad oggi, poco è noto sulle alterazioni di connettività funzionale in una dipendenza comportamentale come PG. Una prima indicazione per una alterata connettività funzionale fronto-striatale in PG è stata trovata in uno studio esplorativo a riposo di Tschernegg et al. [48]. Utilizzando un approccio grafico-teorico, hanno osservato un aumento della connettività funzionale tra caudato e cingolato anteriore nei pazienti con PG rispetto ai controlli. Tuttavia, non è chiaro se i pazienti con PG dimostrino alterazioni simili nell'interazione tra PFC e la struttura centrale del sistema di ricompensa (cioè lo striato ventrale) come riflesso dai risultati della connettività funzionale nelle dipendenze correlate alla sostanza. Per quanto a nostra conoscenza, nessuno studio di questo tipo su PG è stato ancora pubblicato. Pertanto, il presente studio esamina i modelli di connettività funzionale nel sistema prefrontale e mesolimbico nei pazienti con sintomi di PG. L'analisi della connettività funzionale era basata su regioni di interessi definite esternamente ("semi") situate nel giro centrale del tronco e dello striato ventrale, che erano basate sui risultati di uno studio precedente sulla morfometria basata su voxel (VBM) [49]. Poiché gli studi di attivazione di PG hanno trovato un'associazione tra la gravità dei sintomi [27] così come l'impulsività [25] e l'evidenza di alterazione funzionale del cervello, abbiamo ipotizzato che queste misure comportamentali e il comportamento del fumo come marker aggiuntivo per il comportamento di dipendenza sarebbero correlati all'alterazione funzionale delle reti rilevanti nel gruppo PG.

Materiali e Metodi

Dichiarazione etica

Lo studio è stato eseguito in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e approvato dal Comitato Etico della Charité - Universitätsmedizin Berlin. Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto prima della partecipazione.

Partecipanti

Dati di 19 pazienti PG (età media 32.79 anni ± 9.85) e 19 controlli (età media 37.05 anni ± 10.19), che hanno partecipato a uno studio fMRI presso la Charité - Universitätsmedizin Berlin (vedere Metodi supplementari in File S1), sono stati utilizzati per l'analisi fMRI a riposo. I pazienti PG sono stati reclutati tramite pubblicità su Internet e avvisi nei casinò. Non erano né in uno stato astinente né in cerca di cure. La diagnosi per PG si basava su un questionario tedesco per il comportamento di gioco ("Kurzfragebogen zum Glücksspielverhalten", KFG) [50]. Il questionario contiene articoli 20 ed è basato sui criteri di diagnosi DSM-IV / ICD-10 per PG. Il cut-off per PG è impostato su punti 16. Abbiamo anche applicato il Gambling Symptom Assessment Scale (G-SAS) [51] come misura aggiuntiva della gravità dei sintomi. Nessuno dei pazienti o dei controlli di PG aveva una storia nota di qualsiasi disturbo neurologico o disturbo psichiatrico attuale di Axis-I compresa la dipendenza da droghe o alcol, come verificato da un'intervista secondo l'Intervista clinica strutturata per il disturbo dell'asse I di DSM-IV (SCID-I) [52]. I controlli non hanno mostrato alcun sintomo di gioco grave come confermato dalla KFG.

Handedness è stata misurata dal Edinburgh Handedness Inventory [53]. Abbiamo raccolto informazioni su anni di istruzione scolastica, numero di sigarette al giorno, alcol al mese in grammi e intelligenza fluida valutata con il test delle matrici del test Wechsler Intelligence per adulti [54]. I fumatori non sono stati autorizzati a fumare per 30 minuti prima della sessione di scansione.

L'impulsività è stata misurata utilizzando la versione tedesca della Barratt Impulsiveness Scale-Version 10 (BIS-10) [55], che contiene elementi 34 suddivisi in tre sottoscrienti di impulsività: non pianificatorio, impulsività motoria e cognitiva. Dopo la scansione fMRI, il desiderio di gioco d'azzardo (craving) è stato misurato da una scala analogica visiva (VAS), in cui i partecipanti hanno risposto a cinque domande relative al craving (ad esempio, "Quanto è forte la tua intenzione di giocare?") Segnando una linea tra un 0 ('' not at all '') a 100% ('' estremamente forte '').

Per l'analisi della connettività funzionale della regione seme centrale frontale, sono stati analizzati tutti i soggetti 38. I gruppi non differivano nell'educazione, nell'intelligenza fluida, nelle abitudini al fumo, nell'assunzione di alcool o nelle mani (Tabella 1). In termini di abitudine al gioco, i pazienti con 17 PG usavano principalmente le slot machine e due pazienti PG erano gli scommettitori.

Per l'analisi della connettività funzionale della regione di seme striatale ventrale, abbiamo dovuto escludere cinque pazienti con PG e un soggetto di controllo a causa della mancanza di copertura completa del cervello in quella zona (vedere analisi dei dati fMRI); questi sottogruppi sono costituiti da pazienti 14 PG (età media 31.29 anni ± 9.09) e controlli 18 (età media 36.50 anni ± 10.19). I gruppi non differivano nell'educazione, nell'intelligenza fluida, nelle abitudini al fumo, nell'assunzione di alcool o nelle mani (Tabella 1). Tredici pazienti affetti da PG usavano principalmente le slot machine e un paziente PG era uno scommettitore.

Acquisizione MRI

L'imaging è stato eseguito su un 3 Tesla Siemens Magnetom Tim Trio (Siemens, Erlangen, Germania) presso la Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlino, Germania. Per la sessione di imaging funzionale, sono stati utilizzati i seguenti parametri di scansione: tempo di ripetizione (TR) = 2500 ms, tempo di eco (TE) = 35 ms, flip = 80 °, matrice = 64 * 64, campo visivo (FOV) = 224 mm, dimensione voxel = 3.5 * 3.5 * 3.0, 39 sezioni, 120 volumi.

Ai fini della registrazione anatomica dei dati funzionali, abbiamo acquisito una scansione anatomica utilizzando una magnetizzazione tridimensionale preparata con eco a gradiente rapido (3D MPRAGE) con i seguenti parametri: TR = 1570 ms, TE = 2.74 ms, flip = 15 °, matrice = 256 * 256, FOV = 256 mm, dimensione voxel = 1 * 1 * 1 mm³, Fette 176.

analisi dei dati fMRI

Le immagini sono state pre-elaborate e analizzate utilizzando sia la libreria del software FMRIB (FSL, http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl) che l'analisi delle neuroimmagini funzionali (AFNI, http://afni.nimh.nih.gov/afni/). La pre-elaborazione si basava sugli script 1000 Functional Connectomes (www.nitrc.org/projects/fcon_1000). Sono state eseguite le seguenti fasi di preelaborazione: correzione del tempo di slice, correzione del movimento, levigatura spaziale con un filtro spaziale gaussiano a larghezza intera di 6 mm a metà del filtro spaziale gaussiano massimo, filtro passa banda (0.009 - 0.1 Hz) e normalizzazione a 2 * 2 * 2 mm³ Modello del cervello di Montreal Neurological Institute (MNI) -152. Segnale proveniente da regioni di non interesse: la sostanza bianca e il segnale del liquido cerebrospinale sono stati rimossi usando la regressione. Il segnale globale non è stato rimosso poiché è stato recentemente dimostrato che questa fase di pre-elaborazione può indurre differenze di gruppo falsi-positivi [56].

Le regioni seme per l'analisi della connettività funzionale sono state definite sulla base dei risultati di un precedente studio VBM utilizzando i dati strutturali dei partecipanti dallo studio corrente [49]. In questo studio, i pazienti PG hanno dimostrato un aumento della sostanza grigia locale centrata nel giro frontale medio destro (x = 44, y = 48, z = 7, 945 mm³) e striato ventrale destro (x = 5, y = 6, z = -12, 135 mm³). Nell'analisi della connettività funzionale, le sfere sono state definite nei punti di picco delle differenze della materia grigia (Figure 1 ). I raggi della sfera sono stati scelti in modo tale che l'area significativa dell'analisi VBM corrispondesse alla dimensione della sfera. Per il seme prefrontale, abbiamo usato un raggio di 6 mm (880 mm³, 110 voxel). Per il seme striatale ventrale, abbiamo usato un raggio di 4 mm (224 mm³, 28 voxel). A causa della perdita di segnale nella corteccia orbitofrontale e nelle strutture subcorticali adiacenti, abbiamo dovuto escludere sei soggetti dall'analisi della connettività funzionale per il seme striatale ventrale (Figura S1). Un soggetto è stato escluso se ci fosse meno del 50% di voxel all'interno della regione seme.

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Figura 1. Posizione delle regioni seed per l'analisi della connettività funzionale

 

Giro centrale medio destro: x = 44, y = 48, z = 7, raggio di 6 mm. Sementi striatali ventrale destra: x = 5, y = 6, z = -12, raggio di 4 mm.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g001

Abbiamo condotto un'analisi di connettività funzionale voxel-wise per ogni regione di seme. I corsi di tempo medio sono stati estratti da ciascuna regione seme per ciascun soggetto e i coefficienti di correlazione lineare tra il corso temporale della regione seme e il corso temporale per tutti gli altri voxel nel cervello sono stati calcolati utilizzando il comando 3dFIM + AFNI. I coefficienti di correlazione sono stati quindi trasformati in z-valori che usano il Fisher r-To-z trasformazione. Il z-valori sono stati utilizzati per l'interno e tra analisi di gruppo. Per ogni gruppo, un campione t- sono stati effettuati test per ciascuna regione di seme al fine di fornire mappe di correlazione all'interno di ciascun gruppo. I confronti di gruppo per ciascuna regione di seme sono stati eseguiti utilizzando due campioni t-test. Per tenere conto delle differenze relative alla materia grigia nella connettività funzionale, che potrebbe essere dovuta all'utilizzo di regioni seme basate sui risultati VBM, abbiamo usato il singolo volume materia grigia come covariata voxel-wise (vedere Risultati supplementari in File S1 ed Tabella S1 per i risultati dell'analisi della connettività funzionale senza regressione della materia grigia, e Figura S2 ed Figura S3 per un'illustrazione sia dell'analisi con che dell'analisi senza regressione della materia grigia). I risultati a livello di gruppo per le mappe di connettività sono stati superati a z-score> 2.3, corrispondente a p <.01. Per tenere conto del problema dei confronti multipli, abbiamo eseguito una correzione per cluster utilizzando la teoria del campo casuale gaussiana implementata in FSL e una correzione di Bonferroni per il numero di semi.

Al fine di esaminare se i cambiamenti nella connettività funzionale all'interno del gruppo PG fossero correlati a impulsività, gravità dei sintomi e abitudine al fumo, abbiamo estratto la media z-valore per i cluster significativi e soglia (due cluster per seme frontale medio destro e due gruppi per seme striatale ventrale destro) per ciascuno dei pazienti con PG. Poi il z-valori sono stati correlati con le misure di self-report di interesse (BIS-10 totale e sottoscri, KFG, G-SAS, VAS craving, numero di sigarette al giorno).

Infine, abbiamo testato la correlazione tra i due semi per il sottocampione calcolando la correlazione di Pearson tra i corsi temporali estratti.

Analisi dei dati comportamentali

Dati clinici, socio-demografici e psicometrici, nonché l'associazione tra z-valori e misure self-report di interesse, sono stati analizzati utilizzando SPSS Statistics 19 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). I confronti di gruppo sono stati effettuati utilizzando due campioni t-test (a due code). Le correlazioni sono state calcolate utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson e di Spearman. È stata utilizzata una probabilità di errore alfa di <05.

Risultati

Dati clinici e psicometrici

Abbiamo trovato punteggi significativamente più alti per la severità del gioco d'azzardo (KFG, G-SAS), il craving per il gioco d'azzardo (VAS) e l'impulsività (BIS-10) nei pazienti con PG rispetto ai controlli (Tabella 1).

Connettività dal giro frontale medio destro (N_controlli = 19, N_PGpatients 19 =)

In entrambi i gruppi (Figure 2 ed Tabella 2), la massima connettività dal giro frontale medio destro è stata trovata nell'emisfero destro attorno al seme, che si estendeva al PFC destro così come l'insula destra, lo striato, il giro angolare, la corteccia occipitale laterale e il giro supramarginale. Inoltre, una significativa connettività positiva dal giro frontale medio destro è stata trovata nella sua regione omologa controlaterale (PFC laterale sinistra) che si estende fino all'insula sinistra. La connettività negativa è stata trovata al giro cingolato posteriore sinistro che si estende al polo temporale sinistro e regioni in entrambi gli emisferi come giro linguale, corteccia intracalcarina, polo occipitale, precuno, giro pre e postcentrale, giro frontale superiore, talamo, giro cingolato bilaterale, e cervelletto.

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Figura 2. Connettività funzionale del seme frontale medio destro

 

Pattern di correlazioni significativamente positive (spettro rosso) e negative (spettro blu) con il giro frontale medio destro (seme rappresentato in verde) in tutti i soggetti e all'interno dei gruppi. Confronto di gruppo per correlazioni significative: pazienti PG <controlli e pazienti PG> controlli (spettro viola). Tutte le mappe hanno una soglia a z-punti> | 2.3 | (cluster-saggio corretto utilizzando la teoria del campo casuale gaussiano e Bonferroni corretto per il numero di semi). N_controlli = 19, N_PGpatients = 19.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g002

Contrasti di gruppo (Figura 2, Figura 3A e Tabella 2) ha rivelato una maggiore connettività dal giro frontale medio destro allo striato destro per i pazienti con PG rispetto ai controlli. Il picco voxel di questo contrasto è nel putamen con il grappolo che si estende nel globo pallido, caudato dorsale, insula e talamo. Diminuzione della connettività è stata trovata alla corteccia cingolata anteriore destra estendendosi al giro frontale bilaterale superiore e paracingolato nei pazienti PG rispetto ai controlli.

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Figura 3. Differenze di gruppo nella connettività funzionale dei semi

 

Spettacolo di trame z-valori per i cluster significativi di differenza (cerchiati in giallo). Numero di soggetti per la regione centrale dei semi del giro medio destro A): N_controlli = 19, N_PGpatients = 19, e per la regione di seme striatale destro ventrale B): N_controlli = 18, N_PGpatients = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g003

Le differenze di gruppo sono rimaste coerenti utilizzando sottogruppi che includevano solo individui con copertura striatale completa (N_controlli = 18, N_PGpatients = 14; risultati non mostrati).

Connettività dallo striato ventrale destro (N_controlli = 18, N_PGpatients 14 =)

In entrambi i gruppi (Figure 4 ed Tabella 2), la massima connettività dallo striato destro ventrale è stata trovata intorno al seme e nella regione dell'omologo controlaterale, compreso il nucleo bilaterale accumbens e il giro subcalloso, e si estende al caudato bilaterale, al putamen, all'amigdala, al PFC ventromediale e ai poli frontali e temporali. La connettività negativa è stata trovata nel giro precentrale destro estendendosi al paracingolato bilaterale, al centro frontale frontale, al giro frontale inferiore e superiore, al giro postcentrale destro, e alle aree emisferiche sinistre come il polo frontale, l'insula e l'opercolo frontale e centrale. Connettività negativa è stata trovata anche nel giro linguale sinistro che si estende al giro linguale destro e regioni nel cervelletto bilaterale e giro fusiforme occipitale bilaterale, e nel giro supramarginal bilaterale che si estende a lobulo parietale superiore, corteccia occipitale laterale bilaterale, precuneus e giro angolare.

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Figura 4. Connettività funzionale del seme striatale destro ventrale

 

Pattern di correlazioni significativamente positive (spettro rosso) e negative (spettro blu) con lo striato ventrale destro (seme rappresentato in verde) in tutti i soggetti e all'interno dei gruppi. Confronto di gruppo per correlazioni significative: pazienti PG> controlli (spettro viola). Si noti che i controlli di contrasto> pazienti PG non erano significativi. Tutte le mappe hanno una soglia a z-punti> | 2.3 | (cluster-saggio corretto utilizzando la teoria del campo casuale gaussiano e Bonferroni corretto per il numero di semi). N_controlli = 18, N_PGpatients = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g004

Contrasti di gruppo (Figura 4, Figura 3B e Tabella 2) ha rivelato una maggiore connettività dallo striato ventrale destro al cervelletto sinistro e al giro frontale superiore destro, che si estende al giro frontale medio destro e al giro paracingolare bilaterale nei pazienti PG rispetto ai controlli.

Correlazione con misure di auto-segnalazione

Il mezzo z-valori in cluster di differenza significativa tra i due gruppi sono stati utilizzati per testare le correlazioni con le misure comportamentali all'interno del gruppo PG (4 cluster). Sono state trovate correlazioni positive per la connettività tra il seme frontale medio destro e lo striato (per il contrasto dei controlli PG>) e la sottoscala BIS-10 non pianificante, l'abitudine al fumo (numero di sigarette al giorno) e i punteggi del craving (Figura 5A). Abbiamo anche trovato una correlazione positiva per la connettività tra il seme striatale ventrale destro e il cervelletto (per il PG> controlla il contrasto) e l'abitudine al fumo (Figura 5B). Poiché le abitudini al fumo non erano normalmente distribuite, abbiamo calcolato anche il coefficiente di correlazione di Spearman per questa variabile. Per la media seme medio frontale z-scopri la correlazione era ancora significativa, rS =. 52, p = .021. Per il seme ventrale destro striatale significa z-scopri, abbiamo ottenuto un risultato marginale significativo, rS =. 51, p = .06. Non abbiamo trovato alcuna correlazione significativa per le altre sottoscale BIS-10 e BIS-10 e per KFG e G-SAS.

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Figura 5. Correlazioni positive significative per i modelli di connettività

 

I grafici di dispersione mostrano correlazioni significative tra la media z-valori dei cluster con soglia del gruppo che contrastano pazienti PG> controlli e abitudine al fumo (numero di sigarette al giorno [cig / d]), la sottoscala BIS non pianificata e la VAS per il desiderio. Numero di pazienti PG per la regione del seme del giro frontale medio destro A): N_PGpatients = 19, e per la regione di seme striatale destro ventrale B): N_PGpatients= 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g005

Correlazione tra il giro frontale medio destro e lo striato ventrale destro (N_controlli = 18, N_PGpatients 14 =)

I gruppi non differivano significativamente nei valori di correlazione tra i semi striatali prefrontale e ventrale.

Discussione

Abbiamo scoperto che i pazienti con PG dimostrano una maggiore connettività funzionale tra le regioni del sistema PFC e del sistema mesolimbico di ricompensa, oltre a una ridotta connettività nell'area del PFC. In particolare, i pazienti con PG hanno dimostrato una maggiore connettività tra il giro frontale medio destro e lo striato destro rispetto ai controlli, che era positivamente correlato con il punteggio non pianificato della BIS, il fumo e il craving. La riduzione della connettività è stata trovata nei pazienti con PG dal giro frontale medio destro ad altre aree prefrontali. È importante sottolineare che a livello di gruppo abbiamo osservato la connettività funzionale dallo striato ventrale alle parti della PFC orbitale, che riproducono modelli di connettività precedentemente segnalati [7,8,57].

Uno squilibrio tra la funzione prefrontale e il sistema di ricompensa mesolimbica è stato suggerito per contribuire al comportamento di dipendenza [18,19] sulla base di studi condotti su pazienti che hanno segnalato una funzione alterata del PFC [10], così come i cambiamenti funzionali nelle aree del sistema di ricompensa come lo striato ventrale [11-16]. Simile alla nostra scoperta di una maggiore connettività funzionale tra PFC e striato, Tschernegg et al. [48] ha osservato un aumento della connettività funzionale fronto-striatale nei pazienti con PG rispetto ai controlli che utilizzano un approccio teorico grafico. Anche la connettività funzionale intrinseca alterata tra la PFC e il sistema di ricompensa è stata riportata per il disturbo da uso di sostanze [41,44,45,58]. Una maggiore connettività tra il PFC ventromediale / orbitofrontale e lo striato ventrale è stata trovata negli utilizzatori di eroina cronica [41] e gli utenti astinenti di cocaina [45]. L'interazione alterata tra le strutture prefrontali e il sistema di ricompensa mesolimbico in PG condivide un'organizzazione funzionale simile a queste dipendenze legate alla sostanza, suggerendo un pathomechanism più generale per disturbi correlati ad un aumento del comportamento patologico abituale.

Inoltre, abbiamo riscontrato una diminuzione della connettività funzionale tra il giro frontale medio destro e altre aree prefrontali (cioè, la corteccia cingolata anteriore destra che si estende al giro bilaterale superiore e il giro paracingolare) nei pazienti con PG rispetto ai controlli. Insieme ai risultati degli studi di imaging e comportamentali su PG che riportano una diminuzione dell'attività PFC ventromediale [20,59] e compromissione della funzione esecutiva e del processo decisionale [21-24], la nostra scoperta suggerisce un'alterazione dell'organizzazione funzionale del PFC. Tuttavia, non abbiamo riscontrato differenze tra i pazienti con PG e i controlli per l'intelligenza fluida, un costrutto che è stato associato alla funzione del lobo frontale [60], suggerendo che l'alterazione osservata nella connettività non influisce sulla capacità cognitiva complessiva e potrebbe piuttosto essere specifica per il processo patologico di base. La connettività alterata all'interno della PFC è in linea con le anomalie prefrontali riportate nell'attivazione dell'attività [10] e studi di risonanza magnetica funzionale a riposo su disturbo da uso di sostanze [39,41] e PG [48]. Inoltre, potrebbe contribuire all'interazione alterata tra PFC e un'area centrale del sistema di ricompensa cerebrale, lo striato ventrale, e potrebbe influenzare la modulazione prefrontale top-down delle aree cerebrali legate alla ricompensa.

Al fine di esaminare se i risultati basati sulla connettività nei pazienti con PG siano associati a misure comportamentali, abbiamo esplorato la correlazione tra connettività funzionale delle reti rilevanti e impulsività, gravità dei sintomi e fumo all'interno del gruppo PG. Abbiamo trovato correlazioni positive tra il giro frontale medio destro e la connettività dello striato destro e l'impulsività non pianificatoria in aumento e brama per il gioco d'azzardo. Inoltre, il numero di sigarette al giorno era correlato positivamente con i punti di forza della connettività tra seme frontale medio destro e striato destro e con i punti di forza della connettività tra seme striatale destro ventrale e cervelletto. Le correlazioni positive suggeriscono che le alterazioni nella connettività funzionale sono correlate non solo alla brama, ma anche a un indicatore della capacità di pianificare il futuro - ad esempio, l'orientamento per presentare obiettivi e piaceri - e il comportamento sull'uso di sostanze come il fumo. Mentre Reuter et al. [27] ha mostrato che l'attività prefrontale striatale e ventromediale ventrale durante l'ottenimento di guadagni monetari nella gravità del gioco d'azzardo predetto da PG misurata dalla KFG, non ha trovato alcuna correlazione tra punteggi KFG e G-SAS e alterazioni nella connettività funzionale tra PFC e striato. Pertanto, i cambiamenti osservati nella connettività funzionale potrebbero riflettere meccanismi sottostanti che aumentano la probabilità di sviluppare comportamenti di gioco piuttosto che la gravità dei sintomi di PG stesso.

Le regioni seme utilizzate qui per l'analisi della connettività funzionale sono state lateralizzate all'emisfero destro. Ciò è dovuto al fatto che erano basati sui risultati del nostro precedente studio VBM [49] mostrando una differenza significativa nel volume di materia grigia locale centrato nella PFC destra e nello striato destro tra i pazienti con PG rispetto ai controlli abbinati. La giusta lateralizzazione è coerente con le prove precedenti che dimostrano che le funzioni esecutive prefrontali, come il controllo inibitorio, si trovano principalmente nell'emisfero destro [61-63]. Inoltre, il coinvolgimento del PFC giusto è stato dimostrato anche per l'autoregolamentazione [64-67]. Per quanto riguarda il sistema di ricompensa, gli studi di imaging su PG hanno riportato cambiamenti lateralizzati giusti durante l'elaborazione della ricompensa: sono state riscontrate alterazioni solo nello striato ventrale destro in risposta agli stimoli del gioco d'azzardo [29] nonché durante il trattamento del premio monetario [27].

Poiché i pazienti con PG non erano astinenti né in terapia, lo studio attuale è limitato nella sua generalizzabilità. Il confronto con altri studi sulla dipendenza da sostanze è difficile, in quanto sono stati ampiamente eseguiti su pazienti in stato astinente [39,45]. Inoltre, i dati acquisiti non consentono l'analisi delle relazioni causali tra le reti di connettività [68], che altrimenti fornirebbe ulteriore comprensione dell'interazione direzionale tra PFC e sistema di ricompensa mesolimbico.

In conclusione, i nostri risultati dimostrano alterazioni nella connettività funzionale in PG con una maggiore connettività tra le regioni del sistema di ricompensa e il PFC, simili a quelle riportate nei disturbi da uso di sostanze. Uno squilibrio tra la funzione prefrontale e il sistema di ricompensa mesolimbica in PG, e più in generale nella dipendenza, potrebbe trarre beneficio da interventi sia biologici che psicoterapeutici, come un comportamento cognitivo specializzato [69] o terapia eutimica [70] che si concentrano sulla normalizzazione delle interazioni di rete relative all'elaborazione dei premi.

informazioni di supporto

Ringraziamenti

Ringraziamo Caspar Dreesen, Eva Hasselmann, Chantal Mörsen, Hella Schubert, Noemie Jacoby e Sebastian Mohnke per il loro aiuto nel reclutamento dei soggetti e nell'acquisizione dei dati per questo studio. Vorremmo anche ringraziare tutti i soggetti per la partecipazione.

Contributi degli autori

Concepito e progettato gli esperimenti: SK EVDM AH AV NRS. Eseguiti gli esperimenti: SK NRS. Analizzati i dati: SK SOC DM. Reagenti / materiali / strumenti di analisi forniti: AH AV NRS DM. Ha scritto il manoscritto: SK SOC EVDM AH AV NRS DM. Reclutamento dei partecipanti: SK NRS.

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